CN116396160B - 一种托品酸制备方法及使用托品酸制备硫酸阿托品的方法 - Google Patents

一种托品酸制备方法及使用托品酸制备硫酸阿托品的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种托品酸制备方法及使用托品酸制备硫酸阿托品的方法，所述托品酸的制备方法为：（1）在溶剂中，以雷尼镍作为催化剂，加热条件下，α‑甲酰基苯乙酸甲酯与氢气进行反应；（2）反应结束后，除去反应体系中的雷尼镍，碱性条件下进行降温水解，反应结束后，经后处理得到托品酸；用此托品酸，经“一锅法”制备得到阿托品，再经成盐工序制备得到硫酸阿托品。本发明选用α‑甲酰基苯乙酸甲酯为原料，采用更廉价的雷尼镍催化氢化和低温水解反应，制备得到托品酸，减少了杂质的产生，提高了收率；硫酸阿托品的制备方法，产品质量高、收率高，成本低，工艺操作简单，安全环保，更适合工业化生产。

Description

一种托品酸制备方法及使用托品酸制备硫酸阿托品的方法
技术领域
本发明涉及一种托品酸制备方法及使用托品酸制备硫酸阿托品的方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
托品酸又称为α-羟甲基苯乙酸或3-羟基-2-苯基丙酸，托品酸是一种重要的化工品原料，但是托品酸的价格比较贵，主要通过进口来购买，购买比较麻烦，因此开发一种托品酸制备方法具有重要的作用。
硫酸阿托品为阿托品的硫酸盐，为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，在水中极易溶解，在乙醇中易溶。可用于硫酸阿托品片、硫酸阿托品注射液及硫酸阿托品眼膏的制备。
在临床医学上，硫酸阿托品主要用来解除平滑肌痉挛、缓解内脏绞痛、改善循环和抑制腺体分泌，并扩大瞳孔，升高眼压，兴奋呼吸中枢。大剂量服用时可解除副交感神经对心脏的抑制，使心率加快。主要用于缓解内脏绞痛、休克抢救、心律失常、解救有机磷农药中毒、眼科用于散瞳及虹膜睫状体炎等症。
阿托品是从植物颠茄、洋金花或莨菪等提出的生物碱，也可人工合成。天然存在于植物中的左旋莨菪碱很不稳定，在提取过程中经化学处理得到稳定的消旋莨菪碱，即阿托品，然后阿托品成盐得到硫酸阿托品，提取和精制阿托品过程多用到毒性较大溶剂，操作繁琐，且提取得到产品杂质多，导致最终的阿托品品质低。
目前公开的硫酸阿托品的化学合成方法包括：
《全国原料药工艺汇编》中报道，托品醇和α-甲酰基苯乙酸甲酯进行酯交换反应，生成α-甲酰基苯乙酸托品酯，然后经硼氢化钾还原，成盐得硫酸阿托品。该方法的缺点是酯交换反应温度高，使用大量有毒溶剂，醛基发生副反应，产生杂质；硼氢化钾还原时反应不彻底，原料剩余，引入新的杂质。
《全国原料药工艺汇编》中报道，托品醇和乙酰托品酰氯反应得乙酰阿托品，再经水解、成盐得硫酸阿托品。该方法中乙酰托品酰氯的制备方法过于繁琐，每步反应都要进行后处理；且制备乙酰托品酰氯的重要中间体托品酸制备方法繁琐，用到甲醛气体等，最终托品酸的纯度和收率较低。
中国专利CN104402877A中公开了一种硫酸阿托品的制备方法，该专利中报道了由苯乙酸甲酯制备得苯乙酰氯，再与托品醇反应，然后利用多聚甲醛引入甲酰基，经还原制备得到阿托品，最后成盐得到硫酸阿托品。
该路线合成路线短，但是引入甲酰基时位阻较大，反应不彻底原料剩余多，杂质生成多，收率低，导致产品品质差。
中国专利CN113321648A中公开了由托品醇与α-甲酰基苯乙酸甲酯经酯交换反应，制备α-甲酰基苯乙酸托品酯，经钯碳催化还原，制备得阿托品，再经与乙醇稀释的硫酸成盐反应，制备得硫酸阿托品。该方法用钯碳还原醛基，但是钯碳为贵金属催化剂，催化成本更高；该方法中酯交换反应，温度高，副产物较多，收率低，且该反应用到了大量的毒性较高的溶剂，产生较多废溶剂，这都导致该路线收率及产品品质下降。
综上分析并结合实验室的小试研究发现制备硫酸阿托品制备过程中存在以下问题：1）已公开的托品酸的制备方法收率低，纯度低；托品酸收率低会导致整个硫酸阿托品合成成本的升高；低纯度的托品酸，会导致阿托品质量下降，需要研究获得高收率和高纯度托品酸的制备方法；2）托品醇在合成成本中占有较大的比重，需要提高托品醇的转化率；3）阿托品制备时，体系pH调至13-14后，会析出阿托品固体，直接分离该固体后，烘干过程，阿托品降解产物较多；4）阿托品制备的路线长，收率低、后处理繁琐和产品质量差，需要寻求后处理简单、收率高和提升阿托品质量的新工艺。
发明内容
本发明针对现有技术存在托品酸及硫酸阿托品纯度低、收率低、成本高的缺陷，提供一种托品酸制备方法及使用托品酸制备硫酸阿托品的方法，可以显著降低托品酸和硫酸阿托品杂质含量，同时提高了收率，降低了成本，使其更有利于工业化生产。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种托品酸制备方法，所述的制备方法为：
（1）在溶剂中，以雷尼镍作为催化剂，加热条件下，α-甲酰基苯乙酸甲酯与氢气进行反应；
（2）反应结束后，除去反应体系中的雷尼镍，碱性条件下进行降温水解，反应结束后，经后处理得到托品酸。
进一步的，步骤（1）中的加热条件为45-55℃，步骤（1）反应的压力条件为0.8-1.0MPa；步骤（2）中的降温水解条件为0-10℃。
进一步的，步骤（1）中所述的溶剂为甲醇和去离子水的混合溶剂，甲醇、去离子水与α-甲酰基苯乙酸甲酯的质量比为（1-2）：（1-1.5）：1，α-甲酰基苯乙酸甲酯与雷尼镍质量比为1：（0.2-0.3）；
步骤（2）中，通过加入碱提供碱性条件，α-甲酰基苯乙酸甲酯与碱的摩尔比为1：（1-1.1）。
进一步的，步骤（2）中的后处理过程为反应结束后，使用酸调节pH至6-7，蒸出甲醇，再次加入酸，pH至1-2，加入二氯甲烷，打浆，分离得到托品酸粗品，托品酸粗品再经二氯甲烷和水混合打浆，固液分离，烘干后得托品酸。
进一步的，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述的酸为盐酸、稀硫酸、醋酸或甲酸。
本发明还公开了一种硫酸阿托品的制备方法，使用所述托品酸进行硫酸阿托品的制备，所述的制备方法为：
S1、阿托品的制备
S1.1、在有机溶剂中，以DMF为催化剂，托品酸与乙酰氯反应制备得到乙酰托品酸溶液；
S1.2、向乙酰托品酸溶液中滴加二氯亚砜，进行反应，得到乙酰托品酰氯溶液；
S1.3、在有机溶剂中，托品醇与甲磺酸反应，得到托品醇甲磺酸盐浑浊液；
S1.4、托品醇甲磺酸盐浑浊液与乙酰托品酰氯溶液混合后，进行酯化反应，再经水解反应，反应结束后，经后处理得到阿托品；
S2、硫酸阿托品的制备
在溶剂中，阿托品与稀硫酸反应，反应结束后，经后处理得到硫酸阿托品。
进一步的，步骤S1中，托品酸、乙酰氯、二氯亚砜和DMF的摩尔比为1：（1.25-1.35）：（1.25-1.35）：（0.05-0.08）；托品醇与甲磺酸的摩尔比为1：（1-1.05）；托品醇与托品酸的摩尔比为1：（1.1-1.2）；
步骤S2中，通过加入28%-32%质量分数浓度的稀硫酸，使体系的pH为5-6。
进一步的，步骤S1中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、THF或1,4-二氧六环中的任意一种或其中两种的混合物；步骤S2中，所述的溶剂为丙酮。
进一步的，步骤S1.1-步骤S1.3的反应温度为20℃-30℃，步骤S1.4的反应温度为30℃-35℃；步骤S2的反应温度为27-32℃。
进一步的，步骤S1.4中，酯化反应结束后，加入稀盐酸进行水解反应，水解反应结束后，向体系中加入氢氧化钠溶液调节体系pH至13-14，析出白色固体，加入二氯甲烷或1,2-二氯乙烷或两者的混合溶剂萃取，有机相经水洗，蒸出部分溶剂进行浓缩，然后加入正庚烷进行重结晶精制，得到阿托品；
步骤S2中，阿托品加入溶剂中后，加入活性炭，活性炭的质量为阿托品质量的3%-5%（活性炭为常规普通的粉末活性炭，只要能实现脱色即可），体系升温至30-40℃，加热至阿托品全部溶解，热过滤，除去活性炭，然后控制体系内反应温度，向体系中缓慢滴加稀硫酸，反应结束后，降温并固液分离，将固体用丙酮淋洗，烘干，得到硫酸阿托品。
进一步的，烘干过程中，在-0.08~-0.09Mpa、50℃-70℃条件下实现烘干。
本发明的有益效果是：
（1）本发明选用α-甲酰基苯乙酸甲酯为原料，采用更廉价的雷尼镍催化氢化和低温水解反应，制备得到托品酸，减少了杂质的产生，提高了收率，选用二氯甲烷/水精制体系，杂质去除效率更高，减少了精制次数，提高了收率，降低了生产成本，托品酸纯度提高至99.0%以上，托品酸收率提高至90%以上。
（2）阿托品制备时，托品醇作为底物，适当增加乙酰托品酰氯用量，提高托品醇转化率，降低合成成本。而且通过托品醇作为底物，就会相应减少甲磺酸的用量，避免甲磺酸过量，从而避免生成基因毒杂质。
（3）阿托品制备时，体系pH调至13-14后，析出产品通过萃取水洗操作，减少了强碱性物质在阿托品中残留，避免了烘干时残留碱性物质引起的阿托品的降解反应，降解反应式如下：
。
（4）硫酸阿托品制备时，选用单一反应溶剂丙酮，同时选用28%-32%的稀硫酸参与反应，完成制备反应的同时可有效去除杂质，无需再次进行产品的重结晶制备，减少了产品的损失，所得产品纯度在99.75%以上，成盐收率能达95%以上，其成盐收率较目前公开文献报道的收率提高了10%。
附图说明
图1为实施例1制备的托品酸的MS图；
图2为实施例4制备的阿托品的MS图；
图3为实施例4制备的硫酸阿托品的1H-NMR图；
图4为图3中化学位移为1.0-5.4的硫酸阿托品的1H-NMR图；
图5为实施例4制备的硫酸氢氯吡格雷的13C-NMR图；
图6为图5中化学位移为25.0-69.0的硫酸氢氯吡格雷的13C-NMR图；
图7为图5中化学位移为130.0-177.0的硫酸氢氯吡格雷的13C-NMR图；
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式做详细说明。本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受公开的具体实施例的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有技术和科学术语与本发明所属技术领域的技术人员通常理解的含义相同。所使用的术语只为描述具体实施方式，不为限制本发明。
一种托品酸制备方法，所述的制备方法为：
（1）在溶剂中，以雷尼镍作为催化剂，加热条件下，α-甲酰基苯乙酸甲酯与氢气进行反应；
（2）反应结束后，除去反应体系中的雷尼镍，碱性条件下进行降温水解，反应结束后，经后处理得到托品酸。
托品酸的反应方程式为：
；
具体的，步骤（1）中的加热条件为45-55℃，步骤（1）反应的压力条件为0.8-1.0MPa；步骤（2）中的降温水解条件为0-10℃。
具体的，步骤（1）中所述的溶剂为甲醇和去离子水的混合溶剂，甲醇、去离子水与α-甲酰基苯乙酸甲酯的质量比为（1-2）：（1-1.5）：1，α-甲酰基苯乙酸甲酯与雷尼镍质量比为1：（0.2-0.3）；
步骤（2）中，通过加入碱提供碱性条件，α-甲酰基苯乙酸甲酯与碱的摩尔比为1：（1-1.1）。
具体的，步骤（2）中的后处理过程为反应结束后，使用酸调节pH至6-7，蒸出甲醇，再次加入酸，调节pH至1-2，加入二氯甲烷（二氯甲烷的加入量是α-甲酰基苯乙酸甲酯质量的2-3倍），打浆，分离得到托品酸粗品，托品酸粗品再经二氯甲烷和水混合打浆（该打浆过程用二氯甲烷、水与α-甲酰基苯乙酸甲酯的质量比为（2-3）:（1-2）:1），固液分离，烘干后得托品酸。
具体的，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述的酸为盐酸、稀硫酸（浓度为28%-32%的质量百分比）、醋酸或甲酸。
更具体的，将碱配成10-15%质量分数的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液加入到反应体系中提供碱性条件，以水溶液的方式加入，更利于体系的均匀性和体系内温度的控制。
一种硫酸阿托品的方法，所述的制备方法为：
S1、阿托品的制备
S1.1、在有机溶剂中，以DMF为催化剂，托品酸与乙酰氯反应制备得到乙酰托品酸溶液；反应方程式如下：
；
S1.2、向乙酰托品酸溶液中滴加二氯亚砜，进行反应，得到乙酰托品酰氯溶液；反应方程式如下：
；
S1.3、在有机溶剂中，托品醇与甲磺酸反应，得到托品醇甲磺酸盐浑浊液；反应方程式如下：
；
S1.4、托品醇甲磺酸盐浑浊液与乙酰托品酰氯溶液混合后，进行酯化反应，再经水解反应，反应结束后，经后处理得到阿托品；反应方程式如下：
；
S2、硫酸阿托品的制备
在溶剂中，阿托品与稀硫酸反应，反应结束后，经后处理得到硫酸阿托品。反应方程式如下：
；
具体的，步骤S1中，托品酸、乙酰氯、二氯亚砜和DMF的摩尔比为1：（1.25-1.35）：（1.25-1.35）：0.05-0.08；托品醇与甲磺酸的摩尔比为1：（1-1.05）；托品醇与托品酸的摩尔比为1：（1.1-1.2）；
步骤S2中，通过加入28%-32%质量分数浓度的稀硫酸，使体系的pH为5-6。
具体的，步骤S1中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、THF或1,4-二氧六环中的任意一种或其中两种的混合物；步骤S2中，所述的溶剂为丙酮。
具体的，步骤S1.1-步骤S1.3的反应温度为20℃-30℃，步骤S1.4的反应温度为30℃-35℃；步骤S2的反应温度为27-32℃。
具体的，步骤S1.4中，酯化反应结束后，加入稀盐酸进行水解反应，水解反应结束后，向体系中加入氢氧化钠溶液调节体系pH至13-14，析出白色固体，加入二氯甲烷或1,2-二氯乙烷或两者的混合溶剂萃取，有机相经水洗，蒸出部分溶剂进行浓缩，然后加入正庚烷进行重结晶精制，得到阿托品。
更具体的，稀盐酸的浓度为1mol/L（即1M），托品醇与稀盐酸的用量比例为1mol:1L。
具体的，步骤S2中，阿托品加入溶剂中后，加入活性炭，活性炭的质量为阿托品质量的3%-5%，体系升温至30-40℃，加热至阿托品全部溶解，热过滤，除去活性炭，然后控制体系内反应温度，向体系中缓慢滴加稀硫酸，反应结束后，降温并固液分离，将固体用丙酮淋洗，烘干，得到硫酸阿托品。
烘干过程中，在-0.08~-0.09Mpa、50℃-70℃条件下实现烘干。
一、托品酸制备实施例：
实施例1
（1）将100g甲醇、100g去离子水、100g的α-甲酰基苯乙酸甲酯(0.5612mol)、20g雷尼镍加入反应釜，氮气置换，通氢气加压，然后于50℃下，保压0.8-1.0MPa反应7小时；
（2）反应结束，排空滤出雷尼镍，加入氢氧化钠溶液（其中氢氧化钠为0.5612mol，氢氧化钠水溶液的浓度为10-15%），5℃水解，TLC监控反应，反应结束，使用盐酸调节pH至6-7，升温，减压蒸出甲醇，滴加盐酸，调节pH至1~2，加入200g二氯甲烷，打浆，分离，50g二氯甲烷冲洗滤饼，得到托品酸粗品，托品酸粗品再经200g二氯甲烷和100g水混合打浆，分离，50g二氯甲烷冲洗滤饼，得到托品酸精品，60℃真空烘干8小时后得托品酸；收率94%（以α-甲酰基苯乙酸甲酯计），水含量0.1%，HPLC纯度99.0%，托品酸MS [ M-1]-=165.03。托品酸的MS图如图1所示。
实施例2
（1）将150g甲醇、125g去离子水、100g的α-甲酰基苯乙酸甲酯(0.5612mol)、25g雷尼镍加入反应釜，氮气置换，通氢气加压，然后于45℃下，保压0.8-1.0MPa反应8小时；
（2）反应结束，排空滤出雷尼镍，加入氢氧化钠溶液（其中氢氧化钠为0.6173mol，氢氧化钠水溶液的浓度为10-15%），0℃水解，TLC监控反应，反应结束，使用稀硫酸调节pH至6-7，升温，减压蒸出甲醇，滴加稀硫酸，调节pH至1-2，加入250g二氯甲烷，打浆，分离，50g二氯甲烷冲洗滤饼，得到托品酸粗品，托品酸粗品再经250g二氯甲烷和150g水混合打浆，分离，50g二氯甲烷冲洗滤饼，得到托品酸精品，60℃真空烘干8小时后得托品酸；收率98%（以α-甲酰基苯乙酸甲酯计），HPLC纯度99.5%，托品酸MS [ M-1]-=165.03。
实施例3
（1）将200g甲醇、150g去离子水、100g的α-甲酰基苯乙酸甲酯(0.5612mol)、30g雷尼镍加入加入反应釜，氮气置换，通氢气加压，然后于55℃下，保压0.8-1.0MPa反应6小时；
（2）反应结束，排空滤出雷尼镍，加入氢氧化钾溶液（其中氢氧化钾为0.5612mol，氢氧化钾水溶液的浓度为10-15%），10℃水解，TLC监控反应，反应结束，调节pH至6-7，升温，减压蒸出甲醇，滴加盐酸，调节pH至1-2，加入300g二氯甲烷，打浆，分离，50g二氯甲烷冲洗滤饼，得到托品酸粗品，托品酸粗品再经300g二氯甲烷和200g水混合打浆，分离，50g二氯甲烷冲洗滤饼，得到托品酸精品，60℃真空烘干8小时后得托品酸；收率92%（以α-甲酰基苯乙酸甲酯计），水含量0.1%，HPLC纯度99.5%，托品酸MS [ M-1]-=165.03。
对比例1
采用实施例1相同的方法制备托品酸，不同之处在于将雷尼镍更换为钯炭催化剂。最终得到的托品酸收率为86.4%。
从实施例1和对比例1的实验数据比对可以看出，如果采用钯炭催化剂不仅催化成本高（钯炭价格远远高于雷尼镍），而且托品酸收率明显低于本发明所述方法中使用雷尼镍作催化剂。本发明方法中采用更廉价的雷尼镍催化氢化和低温水解反应，制备得到托品酸，减少了杂质的产生，提高了收率。
二、硫酸阿托品的制备
实施例4
S1、阿托品的制备
90.00g托品酸(0.542mol)、1.98g DMF（0.0271mol）、359g二氯甲烷，开启搅拌，控制体系内温度为20℃-25℃，开始滴加53.13g乙酰氯（0.677mol），控制体系内温度为20℃-30℃。乙酰氯加毕，24g二氯甲烷冲洗滴液漏斗。加毕，控制体系内温度为20℃-30℃（目标温度25℃），搅拌3小时，制得乙酰基托品酸溶液。保温反应毕，控制体系内温度为20℃-30℃（目标25℃），向乙酰基托品酸溶液中滴加入80.54g二氯亚砜(0.677mol)，滴毕，用23.9g二氯甲烷冲洗加料斗。加毕二氯亚砜，保温反应3小时，得到乙酰基托品酰氯溶液。
反应瓶中加入69.60g托品醇（0.493mol）、258g二氯甲烷，机械搅拌，得托品醇的无色澄清溶液，控温，缓慢滴加47.38g甲磺酸（0.493mol）。滴毕甲磺酸，24g二氯甲烷冲洗滴液漏斗。冲洗毕，保温1小时，得托品醇甲磺酸盐浊液。
将乙酰托品酰氯的溶液加入托品醇甲磺酸盐浊液中，24g二氯甲烷冲洗滴加漏斗，35℃-40℃保温反应。GC监控反应，反应结束，将反应液的温度降至30℃-35℃，滴加入稀盐酸，保温反应。HPLC监控反应，反应结束，加入330g二氯甲烷，滴加氢氧化钠溶液，至体系pH为13-14，分液，水相转入原三口瓶，加入330g二氯甲烷，萃取，分液，合并两次萃取有机相，用去离子水洗涤有机相两次，蒸出部分溶剂，得淡黄色液体，控温，缓慢滴加入582g正庚烷，加毕正庚烷，缓慢降温至0℃-5℃，保温搅拌2小时，抽滤，125g正庚烷淋洗滤饼1次，得白色颗粒状固体，减压，55℃-60℃条件下，烘干3小时，得到阿托品127.19g，收率91%（以托品醇计），取样HPLC纯度99.27%，送检MS[ M+1]+=290.28。阿托品的MS图如图2所示。
S2、硫酸阿托品的制备
在2L三口瓶中投入90.00g阿托品(0.3110mol)、630g丙酮及2.7g活性炭，开启搅拌，升温至30-40℃，加热至阿托品全部溶解，热过滤，除活性炭，15g丙酮冲洗三口瓶，滤液趁热转入另一预热好的三口瓶中，控制体系内温度为27℃-32℃，缓慢滴加稀硫酸，调节体系pH至5-6，滴毕稀硫酸，35g丙酮冲洗滴液漏斗。体系内温度降至12℃-17℃，保温反应0.25小时-0.5小时，抽滤，用216g丙酮淋洗滤饼，滤饼于-0.08~-0.09MPa，50℃-70℃条件下，烘干至丙酮残留不超过0.5%，且水含量为2.0%-4.0%（KF法），停止烘干，得到ASE成品98.97g，为白色结晶性固体，收率91.6%（ASE-1计），产品HPLC纯度99.75%，丙酮残留0.0026%，水含量3.8%（KF法），含量99.8%（折干），产品送检核磁（H1 C13 ），核磁图如图3-7所示。
反应滤液及淋洗滤液中有机溶剂仅含有丙酮，该滤液及淋洗液经精馏回收，丙酮可继续用于硫酸阿托品制备反应，溶剂回收率达80%，可显著降低原料成本。
实施例5
S1、阿托品的制备
1L三口瓶中投入90.00g托品酸(0.542mol)、2.77g DMF（0.0379mol）、359g1,2-二氯乙烷，开启搅拌，体系内温度为20℃-25℃，开始滴加55.25g乙酰氯（0.704mol），控制体系内温度为20℃-30℃。乙酰氯加毕，24g 1,2-二氯乙烷冲洗滴液漏斗。加毕，控制体系内温度为20℃-30℃（目标温度25℃），搅拌2小时，制得乙酰基托品酸溶液。保温反应毕，控制体系内温度为20℃-30℃（目标25℃），向乙酰基托品酸溶液中滴加入83.76g二氯亚砜(0.704mol)，滴毕，用23.9 g 1,2-二氯乙烷冲洗加料斗。加毕二氯亚砜，保温反应5小时，乙酰基托品酸基本反应完全，得乙酰基托品酰氯溶液。
三口瓶中加入66.51g托品醇（0.471mol）、258g 1,2-二氯乙烷，机械搅拌，得托品醇的无色澄清溶液，控温，缓慢滴加46.63g甲磺酸（0.485mol）。滴毕甲磺酸，24g 1,2-二氯乙烷冲洗滴液漏斗。冲洗毕，保温0.5小时，得托品醇甲磺酸盐浊液。
将乙酰托品酰氯的溶液加入托品醇甲磺酸盐浊液中，24g 1,2-二氯乙烷冲洗滴加漏斗，控制体系内温度为35℃-40℃，保温反应。GC监控反应，反应结束，将反应液的温度降至30℃-35℃，滴加入稀盐酸，保温反应，HPLC监控反应，反应结束，加入330g 1,2-二氯乙烷，滴加氢氧化钠溶液，至体系pH为13-14，分液，水相转入原三口瓶，加入330g 1,2-二氯乙烷，萃取，分液，合并两次萃取有机相，用去离子水洗涤有机相两次（每次洗涤用500g去离子水），减压，30℃-35℃蒸出部分溶剂，得淡黄色油状物，缓慢滴加556g正庚烷，正庚烷加毕，降温至0℃-5℃，保温搅拌3小时，体系为白色浑浊状，抽滤，用119g正庚烷淋洗滤饼1次，得白色颗粒状固体，减压，55℃-60℃条件下，烘干3小时，停止烘干，得到阿托品129.48g，为近白色固体，收率95%（以托品醇计），HPLC纯度99.90%。
S2、硫酸阿托品的制备
在2L三口瓶中投入90.00g阿托品(0.3110mol)、765g丙酮及2.7g活性炭，开启搅拌，升温至30-40℃，加热至阿托品全部溶解，热过滤，除活性炭，15g丙酮冲洗三口瓶，滤液趁热转入另一预热好的2L三口瓶中，控体系内温度为27℃-32℃，缓慢滴加稀硫酸，调节体系pH至5-6，滴毕稀硫酸，35g丙酮冲洗滴液漏斗。体系内温度降至12℃-17℃，保温反应0.25小时，抽滤，用216g丙酮淋洗滤饼，滤饼于-0.08~-0.09MPa，50℃-70℃条件下，烘干至丙酮残留不超过0.5%（GC顶空法测试）水含量为2.0%-4.0%（KF法），停止烘干，得到ASE成品102.22g，为白色固体，收率94.6%（ASE-1计），产品HPLC纯度99.87%，丙酮残留0.0026%，水含量3.4%（KF法），含量99.8%。
实施例6
S1、阿托品的制备
1L三口瓶中投入90.00g托品酸(0.542mol)、3.17g DMF（0.0434mol）、359g氯仿，开启搅拌，体系内温度为20℃-25℃，开始滴加57.38g乙酰氯（0.731 mol），控制体系内温度为20℃-30℃。乙酰氯加毕，24g氯仿冲洗滴液漏斗。加毕，控制体系内温度为20℃-30℃（目标温度25℃），搅拌2小时，制得乙酰基托品酸溶液。保温反应毕，控制体系内温度为20℃-30℃（目标25℃），向乙酰基托品酸溶液中滴加入86.99g二氯亚砜(0.731mol)，滴毕，用23.9g氯仿冲洗加料斗。加毕二氯亚砜，保温反应2小时，得乙酰基托品酰氯溶液。
2L三口瓶中加入63.83g托品醇（0.452mol）、258g氯仿，机械搅拌，得托品醇的无色澄清溶液，控温，缓慢滴加45.65g甲磺酸（0.475mol）。滴毕甲磺酸，24g氯仿冲洗滴液漏斗。冲洗毕，保温1小时，得托品醇甲磺酸盐浊液。
将乙酰托品酰氯的溶液加入托品醇甲磺酸盐浊液中，24g氯仿冲洗滴加漏斗，35℃-40℃保温反应。GC监控反应，反应结束，将反应液的温度降至30℃-35℃，滴加入稀盐酸，保温反应，HPLC监控反应，反应结束，加入330g二氯甲烷和1,2-二氯乙烷的混合溶剂（二氯甲烷和1,2-二氯乙烷质量比为1：1），滴加氢氧化钠溶液，至体系pH为13-14，分液，水相转入原三口瓶，加入330g二氯甲烷和1,2-二氯乙烷的混合溶剂（二氯甲烷和1,2-二氯乙烷质量比为1：1），萃取，分液，合并两次萃取有机相，用去离子水洗涤有机相两次（每次洗涤用500g去离子水），减压，30℃-35℃蒸出部分溶剂，得淡黄色液体，控温，开始缓慢滴加入533g正庚烷。加毕正庚烷，降温至0℃-5℃，保温搅拌3小时，体系为白色浑浊状，抽滤，用115g正庚烷淋洗滤饼1次，得白色颗粒状固，减压，55℃-60℃条件下，烘干3小时，得到阿托品125.57g，为近白色固体，收率96%（以托品醇计），HPLC纯度99.20%。
S2、硫酸阿托品的制备
在2L三口瓶中投入90.00g阿托品(0.3110mol)、900 g丙酮及3.5g活性炭，开启搅拌，升温至30-40℃，加热至阿托品全部溶解，热过滤，除机械杂质，15g丙酮冲洗三口瓶，滤液趁热转入另一预热好的2L三口瓶中，控制体系温度为27℃-32℃，缓慢滴加稀硫酸，调节体系pH至5-6，滴毕稀硫酸，35g丙酮冲洗滴液漏斗。降温至12℃-17℃，保温反应0.5小时，抽滤，用216g丙酮淋洗滤饼，滤饼于-0.08~-0.09MPa，50℃-70℃条件下，烘干至丙酮残留不超过0.5%（GC顶空法测试）水含量为2.0%-4.0%（KF法），停止烘干，得到ASE成品103.51g，为白色固体，收率95.8%（ASE-1计），产品HPLC纯度99.95%，丙酮残留0.0035%，水含量3.2%（KF法），含量99.9%。
对比例2
采用实施例4相同的方法制备阿托品，不同之处在于，更改托品醇的用量，使托品醇与托品酸的摩尔比为1.1：1，即使用0.596mol的托品醇，则同时甲磺酸的加入量也是0.596mol。最终，阿托品的收率为88%（以托品醇计），HPLC纯度98.10%。
从实施例4和对比例2的实验数据比对可以看出，本发明所述方法中，以托品醇为底物降低原料成本，同时更利于得到高收率、高纯度的阿托品，从而利于下一步硫酸阿托品的制备，因为通过将托品醇作为底物，就会相应减少甲磺酸的用量，避免甲磺酸过量，从而避免生成基因毒杂质，提高产品纯度，更利于药物的质量控制及成本控制。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合穷举，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围，本发明的保护范围以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.一种托品酸制备方法，其特征在于，所述的制备方法为：
（1）在溶剂中，以雷尼镍作为催化剂，加热条件下，α-甲酰基苯乙酸甲酯与氢气进行反应；加热条件为45-55℃；
（2）反应结束后，除去反应体系中的雷尼镍，碱性条件下进行降温水解，反应结束后，经后处理得到托品酸；降温水解条件为0-10℃；
步骤（1）中所述的溶剂为甲醇和去离子水的混合溶剂，甲醇、去离子水与α-甲酰基苯乙酸甲酯的质量比为（1-2）：（1-1.5）：1；
步骤（2）中的后处理过程为：反应结束后，使用酸调节pH至6-7，蒸出甲醇，再次加入酸，调节pH至1-2，加入二氯甲烷，打浆，分离得到托品酸粗品，托品酸粗品再经二氯甲烷和水混合打浆，固液分离，烘干后得托品酸。
2.根据权利要求1所述一种托品酸制备方法，其特征在于，步骤（1）反应的压力条件为0.8-1.0MPa。
3.根据权利要求1所述一种托品酸制备方法，其特征在于，α-甲酰基苯乙酸甲酯与雷尼镍质量比为1：（0.2-0.3）；
步骤（2）中，通过加入碱提供碱性条件，α-甲酰基苯乙酸甲酯与碱的摩尔比为1：（1-1.1）。
4.根据权利要求3所述一种托品酸制备方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述的酸为盐酸、稀硫酸、醋酸或甲酸。
5.一种硫酸阿托品的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：采用权利要求1-4任意一项所述的托品酸制备方法制备托品酸；
S1、阿托品的制备
S1.1、在有机溶剂中，以DMF为催化剂，托品酸与乙酰氯反应制备得到乙酰托品酸溶液；
S1.2、向乙酰托品酸溶液中滴加二氯亚砜，进行反应，得到乙酰托品酰氯溶液；
S1.3、在有机溶剂中，托品醇与甲磺酸反应，得到托品醇甲磺酸盐浑浊液；
S1.4、托品醇甲磺酸盐浑浊液与乙酰托品酰氯溶液混合后，进行酯化反应，再经水解反应，反应结束后，经后处理得到阿托品；
步骤S1.4中，酯化反应结束后，加入稀盐酸进行水解反应，水解反应结束后，向体系中加入氢氧化钠溶液调节体系pH至13-14，析出白色固体，加入二氯甲烷或1,2-二氯乙烷或两者的混合溶剂萃取，有机相经水洗，蒸出部分溶剂进行浓缩，然后加入正庚烷进行重结晶精制，得到阿托品；
S2、硫酸阿托品的制备
在溶剂中，阿托品与稀硫酸反应，反应结束后，经后处理得到硫酸阿托品；步骤S2中，所述的溶剂为丙酮，稀硫酸为28%-32%质量分数浓度的稀硫酸。
6.根据权利要求5所述一种硫酸阿托品的制备方法，其特征在于，步骤S1中，托品酸、乙酰氯、二氯亚砜和DMF的摩尔比为1：（1.25-1.35）：（1.25-1.35）：（0.05-0.08）；托品醇与甲磺酸的摩尔比为1：（1-1.05）；托品醇与托品酸的摩尔比为1：（1.1-1.2）；
步骤S2中，通过加入稀硫酸，使体系的pH为5-6。
7.根据权利要求5所述一种硫酸阿托品的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、THF或1,4-二氧六环中的任意一种或其中两种的混合物。
8.根据权利要求5所述一种硫酸阿托品的制备方法，其特征在于，步骤S1.1-步骤S1.3的反应温度为20℃-30℃；步骤S1.4的酯化反应温度为35℃-40℃，水解反应温度为30℃-35℃；步骤S2的反应温度为27-32℃。
9.根据权利要求5所述一种硫酸阿托品的制备方法，其特征在于，步骤S2中，阿托品加入溶剂中后，加入活性炭，活性炭的质量为阿托品质量的3%-5%，体系升温至30-40℃，加热至阿托品全部溶解，热过滤，除去活性炭，然后控制体系内反应温度，向体系中缓慢滴加稀硫酸，反应结束后，降温并固液分离，将固体用丙酮淋洗，烘干，得到硫酸阿托品，其中烘干条件为：在-0.08~-0.09Mpa、50℃-70℃条件下实现烘干。
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