CN114213337A - 一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及化学制药的领域，具体涉及一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺，采用多步合成法，以氯乙酯和已经为初步合成原料合成中间体1，在此基础上通过与苄胺反应合成中间体2，继续与三乙胺、2‑溴丙二醛合成反应制备得到中间体3，中间体3在氮气环境下与乙醇钠以及琥珀酸二乙酯反应制得中间体4，中间体4与乙腈以及乙酸酐反应合成得到关键中间体A。本申请提出的反应路线，反应条件温和，工艺简单并且各反应步骤多为常规反应，可以有效降低制备成本，提高产率。
Description
技术领域
本申请涉及化学制药的领域，尤其是涉及一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺。
背景技术
苯并咪唑是一种有机化合物，其化学式为C7H6N2，化学结构式为：
苯并咪唑类药物是人工合成的一类多环芳香杂环化合物，广泛应用于动物和水产养殖业，用于预防和治疗寄生虫感染，部分该类药物还用于农作物收获前后控制真菌感染。在临床应用上，苯并咪唑类药物具有驱虫谱广、驱虫效果好、毒性低等特点，并且还具有一定的人杀灭幼虫和虫卵的作用，是目前应用最多、最广的抗寄生虫药物之一。另外，据国内外文献报道，大量苯并咪唑类衍生物具有良好的抗胃溃疡药效，可以有效治疗胃溃疡患者。
化合物3-苄基-7-羟基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸是上述苯并咪唑类药物作为抗胃溃疡药物的一种关键中间体A，其结构式如下：
目前国内外对于化合物3-苄基-7-羟基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸的合成工艺仍处于探索阶段，并与其相关的有效、低成本合成方式的文献报道，合成成本很高，生产效率低下。
发明内容
为了降低3-苄基-7-羟基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸的生产成本，提高生产效率，本申请提供一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺。
本申请提供的一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺采用如下的技术方案：
一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺，包括以下步骤：
S1.中间体1的合成：在-12～-8℃温度下，将氯乙酯缓慢加入乙腈和甲醇的混合物中，搅拌反应12～13h，蒸出溶剂，提取，过滤，洗涤，干燥后得到中间体1；
S2.中间体2的合成：在-12～-8℃温度下，将中间体1缓慢加入苄胺和甲醇混合物中，在3～7℃下搅拌保温2.5～3h，蒸出溶剂，提取，过滤，洗涤，干燥得到中间体2；
S3.中间体3的合成：将三乙胺缓慢加入中间体2、异丙醇和2-溴丙二醛的混合物中，升温至83～87℃，回流保温12～13h，蒸出溶剂，提取，干燥，过滤，洗涤，浓缩得到中间体3；
S4.中间体4的合成：在氮气环境下，将乙醇钠缓慢加入乙醇中；加入琥珀酸二乙酯，然后升温至53～57℃，缓慢添加中间体3，搅拌保温2.5～3h，蒸出溶剂，提取，过滤，洗涤，减压浓缩，真空干燥得到中间体4；
S5.关键中间体A的合成：将中间体4和乙腈混合，升温至78～82℃，缓慢加入乙酸酐，搅拌保温3h，蒸出溶剂，残留物中加入甲醇，减压浓缩，继续加入甲醇，冷却至0℃，缓慢加入氢氧化钠溶液，加热至78～82℃，回流保温2～2.5h，冷却至23～27℃，去离子水稀释，调节pH至4.0～4.5，过滤，洗涤，干燥，得到关键中间体A。
通过采用上述技术方案，采用逐步合成法，以乙腈和氯乙酯作为起始原料，通过调整反应流程的参数，可以缩短中间体1的合成周期并提高其收率，在进一步合成后续中间体的过程中，通过优选反应参数和调整反应过程，使得中间体2的纯度以及中间体4的收率得到有效的提升，降低合成过程中的成本。最终得到的关键中间体A呈黄色至棕色的粉末状，产品外观颜色减淡，关键中间体A的含量有效提升。
可选的，步骤S1中添加氯乙酯过程中反应温度不超过7℃。
通过采用上述技术方案，控制反应过程中的温度在较低的温度范围，有利于氯乙酯的充分反应。
可选的，步骤S1中，蒸馏温度为28～32℃，蒸馏残留物使用丙酮进行提取，提取过程控制温度为3～7℃，然后在氮气环境下进行过滤后用丙酮洗涤。
通过采用上述技术方案，在28～32℃温度下将混合物中的甲醇等溶剂去除，然后使用丙酮提取有效成分，提取温度控制在低温环境，减少提取过程中杂质溶于丙酮中，然后继续用丙酮洗涤，进一步去除杂质。
可选的，步骤S2中，蒸馏温度为38～42℃，蒸馏残留物使用丙酮提取，过滤后使用丙酮洗涤。
可选的，步骤S3中，蒸馏温度为48～52℃，蒸馏残留物中加入二氯甲烷和水提取，然后分离有机相，将水相倒入二氯甲烷中，在硫酸钠上分离干燥，过滤后用二氯甲烷洗涤。
通过采用上述技术方案，蒸馏残留物中残留的杂质在水和二氯甲烷中的溶解度不同，通过二氯甲烷溶解去除蒸馏残留物中的杂质，产物溶解于水相中，第二次将水相倒入二氯甲烷中进行第二次杂质的分离去除，得到纯净度较高的产物，产物继续用二氯甲烷进行洗涤进一步去除杂质，提高产物的纯度。
可选的，步骤S4中，将中间体3先溶于乙醇中，然后再添加至混合物中。
通过采用上述技术方案，中间体3在乙醇中具有良好的溶解性，将中间体3溶解于乙醇中后在进行添加，可以有效提升中间体3在混合物中的分散均匀性和反应程度，促进产物的合成。
可选的，步骤S4中，蒸馏温度为48～52℃，提取，过滤，洗涤，减压浓缩，干燥包括如下步骤：蒸馏残留物中加入水和二氯甲烷进行提取，提取确实调节混合液的pH至5.0～5.5，分离有机相，水相加入二氯甲烷后在硫酸钠上分离和干燥，二氯甲烷洗涤，减压浓缩；浓缩残留物添加甲基乙基酮提取，浓缩，过滤，甲基乙基酮洗涤，真空干燥。
可选的，步骤S5中，蒸馏温度为48～52℃，蒸馏至乙酸酐完全去除后结束蒸馏过程。
通过采用上述技术方案，乙酸酐会影响后续产物的水解反应，需要尽可能将混合物中的乙酸酐完全蒸馏去除，降低对后续反应过程的影响。
可选的，步骤S5中，使用乙酸调节混合液的pH，过滤后产物使用甲醇和去离子水洗涤。
综上所述，本申请包括以下至少一种有益技术效果：
1.本申请技术方案提供的苯并咪唑类药物中间体的生产工艺，通过调整合成过程中的工序和参数，采用分步合成法，有效地合成3-苄基-7-羟基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸，得到苯并咪唑类药物的关键中间体，合成成本低，合成过程中，可以有效降低中间1的合成周期，提升各中间产物的纯度和收率，提升合成效率；
2.本申请技术方案提供的苯并咪唑类药物中间体的生产工艺，制备方法合理简单，以氯乙酯和乙腈为起始原料，通过多步反应得到关键中间体A，有效缩短了反应步骤，提高总收率，有利于生产成本控制，并且合成过程适用于工业化大规模生产，具有良好的经济效益，应用前景广泛。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
实施例
实施例1
本实施例公开一种苯并咪唑类药物中间体的合成工艺，包括以下步骤：
S1.在1L玻璃反应器中，加入37.8g乙腈和68.3g甲醇搅拌混合均匀，将反应物冷却至-10±2℃，在搅拌下缓慢加入84.2g氯乙酯，控制反应温度不超过3℃，搅拌保温12h；在30±2℃下蒸出溶剂，蒸馏残留物中加入237.6g丙酮搅拌得到悬浮液，将悬浮液在5±2℃下搅拌保温3h；在氮气条件下，过滤分离悬浮液，使用65.6g丙酮进行洗涤，然后在40±2℃下真空干燥5h，获得白色粉末的中间体1。
中间体1收得75.2g，产率为76％。
反应路线如下：
S2.在2L玻璃反应器中，在搅拌下，加入78.4g苄胺和634.8g甲醇；将反应混合物冷却至-10±2℃；在-10℃下加入80.2g中间体1；在5±2℃下搅拌3小时；反应过程进行IPC检查，当苄胺斑点在薄层色谱板上消失时，停止反应；在40±2℃蒸出溶剂；在该残留物中，加入317.1g丙酮形成悬浮液，将形成的悬浮液在25±2℃下搅拌5小时；过滤分离出悬浮液，用63.4g丙酮洗涤；将得到的化合物在40±2℃的真空中干燥12小时，获得呈白色粉末状的产品得到中间体2。
中间体2收得121.6g，产率为90％，HPLC纯度≥85％。
反应路线如下：
S3.将121.6g中间体2和90.4g 2-溴丙二醛加入3L玻璃反应器中，与355.2g异丙醇搅拌混合形成悬浮液；将121.2g三乙胺缓慢添加到悬浮液中，加热至85±2℃；回流保温12小时；反应过程进行IPC检查，当中间体2的斑点在薄层色谱板上消失时结束反应；在50±2℃下蒸出溶剂，在残留物中搅拌加入1202.1g二氯甲烷和903.9g去离子水，将有机相分离，在45.2g硫酸钠上分离干燥，过滤，用150.2g二氯甲烷洗涤，滤液在40±2℃减压下浓缩，获得棕色产品，得到中间体3。
中间体3收得102.7g，产率为88％。
反应路线如下：
S4.在5L玻璃反应器中，在氮气环境下加入250.4g乙醇，然后缓慢加入53.3g乙醇钠，搅拌1小时；加入131.4g琥珀酸二乙酯，加热至55±2℃，在此温度下，将107.9g中间体3溶于255.4g乙醇后缓慢加入，溶液添加时间控制在3-4h，在此条件下继续搅拌3h；在50±2℃下蒸出溶剂；在蒸馏残留物中，在搅拌下加入1435.1g二氯甲烷和1079.0g去离子水，使用盐酸将pH调节至约5.0，并搅拌1小时；将有机相分离，将有机相在54.0g硫酸钠上分离和干燥，用173.7g二氯甲烷过滤和洗涤；将滤液在40±2℃的减压下浓缩，在残留物加入434.3g甲基乙基酮，并在40±2℃下减压浓缩；在该残留物中，继续加入1086g甲基乙基酮形成悬浮液，将悬浮液在25±2℃下搅拌3小时；过滤分离出悬浮液，用173.7g甲基乙基酮，将得到的化合物在40±2℃真空干燥12小时，获得淡黄色至浅棕色粉末的产品，得到中间体4。
中间体4收得55.9g，产率为31％，HPLC纯度≥95％。
反应路线如下：
S5.在5L玻璃反应器中，在搅拌下加入61.9g中间体4和243.4g乙腈搅拌混合均匀，将反应溶液加热至80±2℃，然后缓慢加入53.9g乙酸酐，添加时间1h，搅拌保温3h；反应混合物在50±2℃下蒸出溶剂，去除掉混合物中的酸酐得到中间体5；在蒸馏残留物中加入98.1g甲醇，并在50±2℃减压浓缩；在浓缩残留物中，加入526.4g甲醇并搅拌得到悬浮液，将悬浮液冷却至0℃，在此温度下，缓慢加入37.7g氢氧化钠溶液，将反应混合物加热至80±2℃，回流加热2小时；反应过程进行IPC检查，通过HPLC，当关键中间体A与中间体5的面积比不大于1％时，结束反应。将反应混合物冷却至25±2℃；搅拌并加入664.6g去离子化水，使用乙酸pH调整至约4.0，并搅拌3小时，搅拌速度为90rpm；过滤分离出悬浮液，用105.3g甲醇和132.9g去离子水洗涤，在45±2℃的热空气干燥器中干燥12小时，得到黄色至棕色粉末，得到关键中间体A。
关键中间体A收到45.3g，产率为85％，HPLC纯度≥99％。
反应路线如下：
实施例2
实施例2提供一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺，与实施例1的区别在于，中间体1的制备方法如下：
S1.在1L玻璃反应器中，加入37.6g乙腈和70.3g甲醇搅拌混合均匀，将反应物冷却至-10±2℃，在搅拌下缓慢加入86.2g氯乙酯，控制反应温度不超过5℃，搅拌保温12h；在30±2℃下蒸出溶剂，蒸馏残留物中加入237.6g丙酮搅拌得到悬浮液，将悬浮液在5±2℃下搅拌保温3h；在氮气条件下，过滤分离悬浮液，使用59.4g丙酮进行洗涤，然后在40±2℃下真空干燥5h，获得白色粉末的中间体1。其余均与实施例1保持一致。
中间体1收得80.2g，产率为80％。
实施例3
实施例3提供一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺，与实施例2的区别在于，中间体3的制备方法如下：
将121.6g中间体2和90.4g 2-溴丙二醛加入3L玻璃反应器中，与355.2g异丙醇搅拌混合形成悬浮液；将121.2g三乙胺缓慢添加到悬浮液中，加热至85±2℃；回流保温12小时；反应过程进行IPC检查，当中间体2的斑点在薄层色谱板上消失时结束反应；在50±2℃下蒸出溶剂，在残留物中搅拌加入1202.1g二氯甲烷和903.9g去离子水，然后将有机相分离，并将水相倒入1051.8g二氯甲烷中；将有机相在45.2g硫酸钠上分离干燥，过滤，用150.2g二氯甲烷洗涤，滤液在40±2℃减压浓缩，获得棕色产品，得到中间体3。其余均与实施例2保持一致。
中间体3收得107.9g，产率为90％。
实施例4
实施例4提供一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺，与实施例3的区别在于，中间4的制备方法如下：
在5L玻璃反应器中，在氮气环境下加入255.4g乙醇，然后缓慢加入51.3g乙醇钠，搅拌1小时；加入131.4g琥珀酸二乙酯，加热至55±2℃，在此温度下，将107.9g中间体3溶于255.4g乙醇后缓慢加入，溶液添加时间控制在3-4h，在此条件下继续搅拌3h；反应过程进行IPC检查，通过HPLC，当中间体4与中间体3的面积比不大于2.0％时，改变反应；在50±2℃下蒸出溶剂；在蒸馏残留物中，在搅拌下加入1435.1g二氯甲烷和1079.0g去离子水，使用盐酸将pH调节至5.0，并搅拌1小时；然后将有机相分离，并将水相倒入717.6g二氯甲烷中，将反应混合物搅拌30min；将有机相在54.0g硫酸钠上分离和干燥，用173.7g二氯甲烷过滤和洗涤；将滤液在40±2℃的减压下浓缩，在残留物加入434.3g甲基乙基酮，并在40±2℃下减压浓缩；在该残留物中，继续加入1086g甲基乙基酮形成悬浮液，将悬浮液在25±2℃下搅拌3小时；过滤分离出悬浮液，用173.7g甲基乙基酮，将得到的化合物在40±2℃真空干燥12小时，获得淡黄色至浅棕色粉末的产品，得到中间体4。其余均与实施例3保持一致。
中间体4收得61.9g，产率为35％，HPLC纯度≥98％。
以上均为本申请的较佳实施例，并非依此限制本申请的保护范围，故：凡依本申请的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本申请的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1.中间体1的合成：在-12～-8℃温度下，将氯乙酯缓慢加入乙腈和甲醇的混合物中，搅拌反应12～13h，蒸出溶剂，提取，过滤，洗涤，干燥后得到中间体1；
S2.中间体2的合成：在-12～-8℃温度下，将中间体1缓慢加入苄胺和甲醇混合物中，在3～7℃下搅拌保温2.5～3h，蒸出溶剂，提取，过滤，洗涤，干燥得到中间体2；
S3.中间体3的合成：将三乙胺缓慢加入中间体2、异丙醇和2-溴丙二醛的混合物中，升温至83～87℃，回流保温12～13h，蒸出溶剂，提取，干燥，过滤，洗涤，浓缩得到中间体3；
S4.中间体4的合成：在氮气环境下，将乙醇钠缓慢加入乙醇中；加入琥珀酸二乙酯，然后升温至53～57℃，缓慢添加中间体3，搅拌保温2.5～3h，蒸出溶剂，提取，过滤，洗涤，减压浓缩，真空干燥得到中间体4；
S5.关键中间体A的合成：将中间体4和乙腈混合，升温至78～82℃，缓慢加入乙酸酐，搅拌保温3h，蒸出溶剂，残留物中加入甲醇，减压浓缩，继续加入甲醇，冷却至0℃，缓慢加入氢氧化钠溶液，加热至78～82℃， 回流保温2～2.5h，冷却至23～27℃，去离子水稀释，调节pH至4.0～4.5，过滤，洗涤，干燥，得到关键中间体A。
2.根据权利要求1所述的一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺，其特征在于：步骤S1中添加氯乙酯过程中反应温度不超过7℃。
3.根据权利要求2所述的一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺，其特征在于：步骤S1中，蒸馏温度为28～32℃，蒸馏残留物使用丙酮进行提取，提取温度控制为3～7℃，然后在氮气环境下进行过滤后用丙酮洗涤。
4.根据权利要求1所述的一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺，其特征在于：步骤S2中，蒸馏温度为38～42℃，蒸馏残留物使用丙酮提取，过滤后使用丙酮洗涤。
5.根据权利要求1所述的一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺，其特征在于：步骤S3中，蒸馏温度为48～52℃，蒸馏残留物中加入二氯甲烷和水提取，然后分离有机相，将水相倒入二氯甲烷中，收集有机相在硫酸钠上分离干燥，过滤后用二氯甲烷洗涤。
6.根据权利要求1所述的一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺，其特征在于：步骤S4中，将中间体3先溶于乙醇中，然后再添加至混合物中。
7.根据权利要求6所述的一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺，其特征在于：步骤S4中，蒸馏温度为48～52℃，提取，过滤，洗涤，减压浓缩，干燥包括如下步骤：蒸馏残留物中加入水和二氯甲烷进行提取，提取确实调节混合液的pH至5.0～5.5，分离有机相，并将水相加入二氯甲烷，收集有机相在硫酸钠上分离和干燥， 二氯甲烷洗涤，减压浓缩；浓缩残留物添加甲基乙基酮提取，浓缩，过滤，甲基乙基酮洗涤，真空干燥。
8.根据权利要求1所述的一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺，其特征在于：步骤S5中，蒸馏温度为48～52℃，蒸馏至乙酸酐完全去除后结束蒸馏过程。
9.根据权利要求1所述的一种苯并咪唑类药物中间体的生产工艺，其特征在于：步骤S5中，使用乙酸混合液的pH，过滤后产物使用甲醇和去离子水洗涤。
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|---|---|---|---|---|
| CN115745838A (zh) * | 2022-10-27 | 2023-03-07 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种脒类化合物及n-苄基乙脒盐酸盐的合成方法 |
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