CN114436930A - 一种Boc-L-羟脯氨酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种Boc‑L‑羟脯氨酸的合成方法，包括以下步骤：1)取L‑羟基脯氨酸，溶于水中；2)搅拌条件下，滴加二羰基二叔丁酯；3)搅拌条件下，滴加氢氧化钠水溶液至pH值大于7，升温至40‑45℃，至反应结束；4)降温至0‑5℃，调节pH值至2.0‑2.5，析出目标产物。本发明合成过程无需使用有机溶剂，避免产生污染，制备得到的目标产物单杂≤0.1％，可有效满足医药合成的要求。

Description

一种Boc-L-羟脯氨酸的合成方法
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及一种Boc-L-羟脯氨酸的合成方法。
背景技术
羟脯氨酸是一种很重要的有机小分子催化剂，以羟脯氨酸为原料生产的Boc-L-羟脯氨酸是一种重要的医药中间体中间体，很多上市药物及活性成分中含有这个片段。Boc-L-羟脯氨酸是Microcolin B的中间体，Microcolin B是一种非常有效的酰基肽，含有脯氨酸的有效免疫抑制剂。Boc-L-羟脯氨酸也是多尼培南的中间体，多尼培南为β-内酰胺类中碳青霉烯类抗生素，用于治疗各种炎症。
经文献查询，目前合成Boc-L-羟脯氨酸的方法使用丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷作为溶剂，在碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠等无机碱或在有机碱三乙胺的条件下合成，随后经蒸馏、萃取、析晶得到产品。这些合成过程大量使用有机溶媒，且操作繁琐。此外，现有技术生产的Boc-L-羟脯氨酸纯度普遍只有98％-99％，这也导致后续中间体质量受影响。
因此，如何设计一种简单、绿色环保的合成方法，以期获得高纯度的Boc-L-羟脯氨酸，是本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种Boc-L-羟脯氨酸的合成方法，合成过程无需使用有机溶剂，避免产生污染，制备得到的目标产物单杂≤0.1％，可有效满足医药合成的要求。
本发明的技术方案是：一种Boc-L-羟脯氨酸的合成方法，包括以下步骤：
1)取L-羟基脯氨酸，溶于水中；
2)搅拌条件下，滴加二羰基二叔丁酯；
3)搅拌条件下，滴加氢氧化钠水溶液至pH值大于7，升温至40-45℃，至反应结束；
4)降温至0-5℃，调节pH值至2.0-2.5，析出目标产物。
优选的，步骤1)L-羟基脯氨酸在室温条件下，通过搅拌溶于水中，L-羟基脯氨酸和水的质量比为1：2。
优选的，步骤2)滴加的二羰基二叔丁酯和L-羟基脯氨酸的质量比为1.66：1，滴加温度为25-30℃。
优选的，步骤3)滴加的氢氧化钠水溶液浓度为25wt％，氢氧化钠水溶液和L-羟基脯氨酸的质量比为1.33：1，滴加温度为25-30℃，滴加时间为1-1.5h。
优选的，步骤4)通过滴加盐酸调节pH至2.0-25，盐酸浓度为3M，滴加温度为0-5℃。
进一步的，步骤4)析出的目标产物经过滤，滤饼用水淋洗后，经干燥得到目标产品。
优选的，水与L-羟基脯氨酸的质量比为1:1。
进一步的，所述干燥为鼓风干燥，干燥温度为40-45℃，干燥时间为6h。
采用上述技术方案具有以下有益效果：
1、本发明合成方法利用L-羟基脯氨酸作为原料，以水作为溶剂，以二羰基二叔丁酯作为酸酐，在碱性条件下，L-羟基脯氨酸上的氨基作为亲核基团进攻二羰基二叔丁酯的一个羧基中的碳，然后二羰基二叔丁酯的另一个羧基离去，形成一个酰胺，一个羧酸，羧酸分解成叔丁醇和二氧化碳，通过盐酸调节体系pH使Boc-L-羟脯氨酸析出。
2、本发明合成方法通过L-羟基脯氨酸易溶于水(25℃，36.1％)，Boc-L-羟脯氨酸不溶于水的特性，反应完毕后盐酸调节体系pH至2.0-2.5，Boc-L-羟脯氨酸大量析出，抽滤，滤饼用水淋洗2次，水将残留在滤饼中的微量L-羟基脯氨酸及叔丁醇除去，得到的Boc-L-羟脯氨酸的纯度可达到99.9％以上，且分离简单、提取方便，不需要繁琐的步骤。
经申请人试验验证，采用本发明合成方法制备得到的Boc-L-羟脯氨酸，纯度达到99.9％以上，单杂≤0.1％，满足医药合成的要求。
下面结合具体实施例作进一步的说明。
附图说明
图1为实施例1制备得到的Boc-L-羟脯氨酸的色谱图；
图2为实施例2制备得到的Boc-L-羟脯氨酸的色谱图；
图3为实施例3制备得到的Boc-L-羟脯氨酸的色谱图。
具体实施方式
本发明中，使用的L-羟基脯氨酸来源于无锡必康生物工程有限公司(纯度≥99％，水分≤0.1％)，使用的二羰基二叔丁酯来源于河北博泽化工有限责任公司(纯度≥98.0％)，使用的氢氧化钠来源于宁夏金昱元广拓能源有限公司(含量≥98.0％)，使用的盐酸来源于重庆市映天辉氯碱化工有限公司(含量≥30.0％)。
实施例1
在1000mL三口瓶中加入L-羟基脯氨酸(100g，0.76mmol，1.0eq)与水(200mL)溶解，26℃搅拌30min；
室温下滴加二羰基二叔丁酯(166g，0.76mmol，1.0eq)，滴加完毕后，开始滴加25wt％的氢氧化钠水溶液133.5g，控温26℃至pH＝8.79；
升温至40℃搅拌3.8h，待反应完毕后，体系降温至0℃；
向三口瓶中滴加3M盐酸调节体系pH＝2.25，析出大量白色固体，继续搅拌30min，抽滤，滤饼用水50g淋洗2次，抽至无液滴，得湿品；
将湿品置于鼓风干燥箱中42℃鼓风干燥6h，得白色结晶性固体167.5g，收率94.98％，HPLC纯度99.929％。
实施例2
在1000mL三口瓶中加入L-羟基脯氨酸(100g，0.76mmol，1.0eq)与水(200mL)溶解，25℃搅拌30min；
室温下滴加二羰基二叔丁酯(166g，0.76mmol，1.0eq)，滴加完毕后，开始滴加25wt％氢氧化钠水溶液132.7g，控温27℃至pH＝8.87；
升温至43℃搅拌4h，待反应完毕后，体系降温至2℃；
向三口瓶中滴加3M盐酸调节体系pH＝2.18，析出大量白色固体，继续搅拌30min，抽滤，滤饼用水50g淋洗2次，抽至无液滴，得湿品；
将湿品置于鼓风干燥箱中40℃鼓风干燥6h，得白色结晶性固体169.1g，收率95.89％，HPLC纯度99.920％。
实施例3
在1000mL三口瓶中加入L-羟基脯氨酸(100g，0.76mmol，1.0eq)与水(200mL)溶解，25℃搅拌30min；
室温下滴加二羰基二叔丁酯(166g，0.76mmol，1.0eq)，滴加完毕后，开始滴加25wt％氢氧化钠水溶液133.6g，控温28℃至pH＝8.63；
升温至40℃搅拌4h，待反应完毕后，体系降温至0℃；
向三口瓶中滴加3M盐酸调节体系pH＝2.12，析出大量白色固体，继续搅拌30min，抽滤，滤饼用水50g淋洗2次，抽至无液滴，得湿品；
将湿品置于鼓风干燥箱中45℃鼓风干燥6h，得白色结晶性固体171.2g，收率97.07％，HPLC纯度99.924％。

Claims (8)

1.一种Boc-L-羟脯氨酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)取L-羟基脯氨酸，溶于水中；
2)搅拌条件下，滴加二羰基二叔丁酯；
3)搅拌条件下，滴加氢氧化钠水溶液至pH值大于7，升温至40-45℃，至反应结束；
4)降温至0-5℃，调节pH值至2.0-2.5，析出目标产物。
2.根据权利要求1所述的Boc-L-羟脯氨酸的合成方法，其特征在于，步骤1)L-羟基脯氨酸在室温条件下，通过搅拌溶于水中，L-羟基脯氨酸和水的质量比为1：2。
3.根据权利要求1所述的Boc-L-羟脯氨酸的合成方法，其特征在于，步骤2)滴加的二羰基二叔丁酯和L-羟基脯氨酸的质量比为1.66：1，滴加温度为25-30℃。
4.根据权利要求1所述的Boc-L-羟脯氨酸的合成方法，其特征在于，步骤3)滴加的氢氧化钠水溶液浓度为25wt％，氢氧化钠水溶液和L-羟基脯氨酸的质量比为1.33：1，滴加温度为25-30℃，滴加时间为1-1.5h。
5.根据权利要求1所述的Boc-L-羟脯氨酸的合成方法，其特征在于，步骤4)通过滴加盐酸调节pH至2.0-25，盐酸浓度为3M，滴加温度为0-5℃。
6.根据权利要求1所述的Boc-L-羟脯氨酸的合成方法，其特征在于，步骤4)析出的目标产物经过滤，滤饼用水淋洗后，经干燥得到目标产品。
7.根据权利要求6所述的Boc-L-羟脯氨酸的合成方法，其特征在于，水与L-羟基脯氨酸的质量比为1：1。
8.根据权利要求6所述的Boc-L-羟脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述干燥为鼓风干燥，干燥温度为40-45℃，干燥时间为6h。
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