WO2012031573A1

WO2012031573A1 - 光学异构的千金藤啶碱及其衍生物的制备方法

Info

Publication number: WO2012031573A1
Application number: PCT/CN2011/079586
Authority: WO
Inventors: 朱富强; 张佩璇
Original assignee: 山东特珐曼医药原料有限公司; 上海特化医药科技有限公司
Priority date: 2010-09-10
Filing date: 2011-09-13
Publication date: 2012-03-15
Also published as: CN102399166A; CN102399166B

Abstract

提供了一种如通式（I）所示的化合物，其中各取代基的定义如说明书中所述。还提供了制备该化合物的方法，该化合物在制备左旋千金藤啶碱（L-SPD）化合物中的应用，以及制备方法中的中间体。

Description

光学异构的千金藤啶碱及其衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及光学异构的四氢原小檗碱类化合物（THPBs) 的制备方法及其中间体。更具体而言，涉及结构式如下文通式所示的化合物、其制备方法、其用于制备光学异构的 THPBs 化合物及其衍生物的方法，以及制备 THPBs化合物及其衍生物的中间体。

背景技术

四氢原小檗碱类化合物（tetrahydroprotoberberines, THPBs)为天然存在的异喹啉类生物碱，该类天然生物碱具有广泛的药理活性，如拮抗多巴胺受体、抗肿瘤、抗菌、抗心率失常、镇痛等活性。其中，左旋千金藤啶碱

( 1-Stepholidine, 1-SPD)为临床应用的偏头痛治疗药。近年研究发现，以 1-SPD 为代表的结构如式（A)所示的一类 THPBs化合物为多巴胺受体配体，目前已应用于神经系统疾病，尤其是抗精神分裂症的研究及治疗

(WO2007/006212) , 并有望开发成药。然而， 1-SPD为天然产物，植物资源有限，且全合成难度大，因此，以 1-SPD为代表的一类 THPBs化合物的高效、批量合成就显得尤为重要。另一方面， THPBs化合物的母环结构含有一个手性碳原子（14-C) , 因此，具有左旋及右旋两种光学异构体。而多数情况下，具有光学异构体的药物中的两种对映体的生物效应及药理作用有很大差别，且天然存在的 THPBs化合物多为左旋异构体，因此，寻找简便、高效的合成 TH 一光学异构体的方法就具有重要意义。

天然存在的 THPBs 化合物多以左旋光学异构体存在，虽然文献已有 THPBs化合物（包括 1-SPD)的合成报道，但多为外消旋体的合成。已有 THPBs 化合物的合成方法如下：

( 1 ) 通过 Mannich 反应构建四氢原小檗碱母环（Collection Czechoslov.Chem.Commun., 1977, 42:2207), 但有 40〜60%的产物为 11-位取代的结构如式（B) 所示的异构体化合物。且本法仅适用于制备 9-位为 OH 的化合物，当 9-位为 -OCH3时无法通过本法环合而得。而且，该方法反应路线旋体，难以拆分。

B

(2)通过 Bischler-Napieralski反应环合而制备，但也多为外消旋体的制备，未见拆分报道。

(3 ) 采用手性催化剂制备左旋异构体化合物（Eur. J. Org. Chem. 2005, 2689-2693 , J. Org. Chem.2009,74, 9225-9228 但是，手性催化剂价格昂贵，反应条件要求苛刻，且为毫克级化合物的制备，难以实现目标化合物的批量制备，同时也存在反应路线长，收率低的问题。

因此，急需对 THPBs化合物，尤其是 /-SPD的合成工艺进行改进，以达到高效、批量制备的目的。发明内容

为至少解决现有技术中存在的技术问题之一，本发明人致力于寻找条件温和、操作简便、收率高、成本低、安全环保、适合克级至公斤级制备 THPBs 化合物外消旋体、光学纯的单一手性对映体的方法。由此制备了结构式如下文通式所示的化合物，并采用通式化合物简便而高效地合成了 THPBs 化合物及其单一光学异构体。本发明提供了一种可以批量制备外消旋、特别是制备单一手性对映体 THPBs化合物的方法，尤其适用于 9-位为烃基及烃氧基取代的 THPBs化合物的合成。因此，本发明的目的在于提供一种通式所示的化合物。

本发明的另一目的在于提供所述通式所示化合物的制备方法。

本发明的又一目的在于提供通式所示化合物用于制备 THPBs 化合物及其衍生物的用途。

本发明的还一目的在于提供制备 THPBs化合物及其衍生物的中间体。

供如下通式 (I)所示的化合物：

其中，

Z为 C1或 Br;

Ri为 C1〜C10烷基或芳基取代的 C1〜C3烷基；

R₂和彼此相同或不同地为 C1〜C10烷基、 C2〜C10链烯基、 C2〜C10 链炔基、芳基、芳基取代的 C2〜C10链烯基或芳基取代的 C2〜C10链炔基;

1 ₄为 11、 C1〜C10烷基、甲酰基、 C1〜C10烷酰基、芳基取代的 Cl〜

C10烷酰基、芳酰基（Ar- )、 C1〜C10烷氧羰基、芳基取代的 C1〜C10烷氧羰基、被 C1〜C10烷基或芳基取代的磺酰基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基或其他羟基保护基。

其中，所述的芳基为苯基或杂芳基；所述芳基非必需地被 1〜3个选自卤素、硝基、 C1~C3烷基或 C1~C3烷氧基中的取代基取代，所述杂芳基为含有 1〜3个N、 S或 0的五元或六元杂芳基，例如噻唑基、吡唑基、吡啶基或咪唑基等。

在本发明优选的实施方案中，对于通式所示的化合物，优选的是： Ri为 C1〜C10烷基或芳基取代的 C1〜C3烷基；

R₂和 R₃彼此相同或不同地为 C1〜C4烷基、 C2〜C5链烯基、 C2〜C5 链炔基或苯基； 1 ₄为11、 C1〜C10烷基、甲酰基、 C1〜C10烷酰基、芳酰基（Ar- )、 _Ci〜 CIO烷氧羰基、芳基取代的 C1〜C10烷氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基。

其中，所述的芳基为苯基或杂芳基；所述芳基非必需地被 1〜3个选自卤素、硝基、 C1~C3烷基或 C1~C3烷氧基中的取代基取代，所述杂芳基为含有 1 ~ 3 ^ N, S、或 0的五元或六元杂芳基，例如噻唑基、吡唑基、吡啶基或咪唑基等。

在本发明优选的实施方案中，对于通式所示的化合物，优选的是： Ri为 C1〜C5烷基或苄基，所述苄基非必须地被 1〜3个选自卤素、硝基、

C1~C3烷基或 C1~C3烷氧基中的取代基取代；

R₂和彼此相同或不同地为甲基、乙基、正丙基、异丙基或苯基；

为 11、 C1〜C5烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基。

在本发明特别优选的实施方案中，对于通式所示的化合物，优选的是： N-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4-羟基 -2-氯甲基 -3-甲氧基苯基）乙酰胺； AL(4-苄氧基 -3 -甲氧基苯乙基) -2-(4-甲酰氧基 -2-氯甲基 -3-甲氧基苯基)乙酰胺； N-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4-乙酰氧基 -2-氯甲基 -3-甲氧基苯基）乙酰胺； N-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4-丙酰氧基 -2-氯甲基 -3-甲氧基苯基) 乙酰胺； N-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4-苯甲酰氧基 -2-氯甲基 -3-甲氧基苯基:)乙酰胺； N-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4-乙氧羰基氧基 -2-氯甲基 -3-甲氧基苯基)乙酰胺; N-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4-叔丁氧羰基氧基 -2-氯甲基 -3—甲氧基苯基)乙酰胺；或 N-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4-苄氧羰基氧基 -2-氯甲基 -3-甲氧基苯基)乙酰胺。

根据本发明的另一目的，本发明提供通式所示化合物的制备方法。该方法包括如下歩骤：

其中， Z、、 R₂、 R₃和 R₄的定义如前。反应路线和制备方法详细说明如下：

式（II) 化合物为取代苯乙胺类化合物，是商业可供原料，也可按照文献方法（Journal of Organic Chemistry, 67(10), 3425-3436; 2002 ) 制备。

式（III)化合物为取代苯并二氢异吡喃 -3-酮类化合物，可由下述式（IX) 化合物经脱苄基反应制备（所述脱苄基反应可参照下文式（VIII) 化合物的制备方法），反应式如下：

IX III 其中， Bn表示苄基， R₃定义如前。

式（IX ) 化合物是商业可供原料，也可按照文献（Journal of Organic Chemistry, 42 ( 18) , 2989-2996;1977 ) 方法制备。

( 1 ) 上述式（IV) 化合物的制备：将式（II) 化合物与式（III) 化合物混合，经胺解反应生成式（IV) 所示的酰胺化合物。

更具体地说，式（II) 化合物与式（III) 化合物混合，在适当的反应溶剂中、适当的温度下反应生成式（IV) 所示的酰胺化合物，根据情况也可加入碱或酸催化反应。所述反应溶剂为 ^〜 ₅低级醇类溶剂、芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂或其他溶剂。其中，所述 ^〜 ₅低级醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇等；所述芳烃类溶剂例如苯、甲苯、硝基苯等；所述醚类溶剂例如四氢呋喃（THF)、乙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环等；所述卤代烃类溶剂例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；所述其他溶剂例如二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亚砜（DMSO)、吡咯烷酮类、六甲基磷酰胺、丙酮等。所述反应温度为室温到加热回流温度。另外，若加入碱或者酸催化反应时，所述碱或酸催化剂分别包括有机碱、无机碱、有机酸、无机酸或 Lewis酸。其中，所述有机碱例如醇钠、醇钾、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺、吡啶等；所述无机碱例如 K₂C0₃、Na₂C0₃、Cs₂C0₃、 NaOH、 KOH、 CsOH , Ba(OH)₂、 Mg(OH)₂、 Ca(OH)₂、 Sr(OH)₂、 KHC0₃等；所述有机酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、磺酸等；所述无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸等；所述 Lewis酸例如三氟化硼（BF₃)、三氯化铝（A1C1₃) 等。本反应优选在 (^〜(^低级醇类溶剂或甲苯中加热回流进行反应。更优选采用乙醇、异丙醇、甲苯为溶剂。

(2)上述式（V)化合物（即 R₄=H的式（I)化合物）的制备：由式（IV) 化合物经卤化反应生成式（V) 化合物。

更具体地说，是在 ¾化试剂存在条件下，在适当溶剂中经^化反应生成式（V) 化合物。所述卤化试剂包括氯化试剂和溴化试剂，其中，氯化试剂包括三氯化磷（PC1₃)、五氯化磷（PC1₅)、草酰氯、氯化亚砜（SOCl₂) 等，溴化试剂包括三溴化磷（PBr₃)、五溴化磷（PBr₅)、液溴、溴化氢等，更优选草酰氯、氯化亚砜；所述反应温度为 -20°C到加热回流温度；反应溶剂为常用惰性溶剂，如卤代烃、芳烃、酯类、醚类或其他溶剂，或直接以液态的氯化试剂做溶剂。其中，所述卤代烃例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；所述芳烃例如苯、甲苯、硝基苯等；所述酯类溶剂例如乙酸乙酯等；所述醚类溶剂例如乙醚、 THF、二氧六环等；其他溶剂例如 DMF等。所述直接以液态的氯化试剂做溶剂例如以草酰氯、氯化亚砜等做溶剂。更优选以卤代烃类或直接以所述液态氯化试剂做溶剂。

(3 ) 上述式（I) 化合物的制备：由式（V) 化合物与试剂 R₄X经羟基保护反应，生成式（I) 所示的化合物。所述试剂 R₄X为相应的酰氯（即 R₄C1)、酰溴（即 R₄Br)、酸酐（g卩 (R₄CO)₂0)、酸（R₄OH)、醇 (R₄OH) 或酚； R₄ 定义如前。所述羟基保护基为常用的保护基，包括但不限于酰基保护基、烷基保护基等，优选酰基保护基，包括甲酰基、 C1〜C10烷酰基、芳基取代的 C1〜C10烷酰基、芳酰基、 C1〜C10烷氧羰基、芳基取代的 C1〜C10烷氧羰基、被烷基或芳基取代的磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基。更具体地，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基等。采用试剂 R₄X 与式（V) 所示的化合物反应，适当时候加入碱或酸催化，或采用缩合剂进行缩合。此外，也可采用实验室其他常规上酚羟基保护基的方法。其中，所述碱包括有机碱（例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等）以及无机碱（例如氢氧化物、碳酸盐等），所述酸例如盐酸、硫酸等。所用反应溶剂为 ¾代烃（二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷）、醚类（乙醚、 THF、二氧六环、乙二醇二甲醚）、芳烃类（例如甲苯、苯等）。所述缩合剂包括 Ν,Ν'-羰基二咪唑（CDI)、 Ν,Ν'- 二环己基碳二亚胺（DCC)、 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺（EDCI)、 EDCI/HOBt ( 1 -羟基苯并三氮唑）等，适当时可加入 4-二甲氨基吡啶（ DMAP ) 催化。反应温度、反应时间不限。

本发明提供一种用于制备通式（I) 所示化合物的化合物，用通式（III) 表不：

其中，定义如前。

本发明还提供了一种制备通式（I) 所示化合物的中间体，用通式（IV)

其中，、 R₂、 R₃定义如前。

根据本发明的又一目的，本发明提供通式所示化合物在制备 THPBs 类化合物中的应用及制备 THPBs类化合物的具体方法。在本发明中， THPBs 类化合物包括式（VI)、（(S)-VII)、（(R)-VII)、式（VIII) , 其中，式（VIII) 所示化合物包括其外消旋体（(RS)-VIII)、光学纯的单一手性异构体（(S)-VIII、 (R)-VIII) o特别地，通式 (I)所示化合物可用于制备光学纯的 SPD手性异构体 ( 1-SPD、 d-SPD) 以及 SPD的衍生物。反应路线如下：

(RS)-VIII (S)-VIII (R)-VIII 其中， Z、、 R₂、 R₃和 R₄的定义如前。

反应路线和制备方法详细说明如下：

( 1 ) 上述式（VI) 化合物的制备：上述式（I) 化合物经一歩或多歩反

其中， Z、、 R₂、 R₃和 R₄的定义如前，

更具体地，上述式（I) 化合物经 Bischler-Napieralski反应环合后，所得产物可不经分离纯化直接经还原、关环反应生成式（VI ) 化合物。

其中， Z、、 R₂、 R₃和 R₄的定义如前。

即式（I) 化合物经 Bischler-Napieralski反应环合后，得到式（X) 化合物和 /或式（XI)化合物，式（X)化合物再经还原反应、关环反应生成式（VI) 化合物，或式（XI) 化合物经还原反应直接生成式（VI) 化合物；或者所述式（I)化合物经 Bischler-Napieralski环合、还原反应后，得到式（XII)化合物，式（XII) 化合物再经关环反应生成式（VI) 化合物；或者由式（I) 化合物经一锅反应得到式（VI) 化合物。更具体地，所述 Bischler-Napieralski环合反应在三氯氧磷（P0C1₃)、三溴氧磷（POBr₃)、 PC1₅ PC1₃ PBr₃ S0C1₂、三光气、草酰氯等试剂存在下在适当的反应溶剂中反应。所述反应溶剂可以为卤代烃（例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷)、烷烃、酯类（例如乙酸乙酯）、芳烃（例如甲苯、苯）、乙腈、丙酮、醚类（THF、乙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环）等溶剂，或直接以上述液态卤化试剂为溶剂。其中，反应试剂优选 P0C1₃ POBr₃ , 反应溶剂优选乙腈、苯、甲苯或直接以液态卤化试剂为溶剂（例如 P0C1₃)。所述反应温度为室温到加热回流温度。反应时间不限， TLC或 HPLC检测反应完全即可。

所述还原反应为采用适当还原剂在适当反应溶剂中反应。其中，所述还原剂为金属硼氢化物（例如硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂）、红铝等，优选硼氢化钠、硼氢化钾。所述反应溶剂为质子性溶剂，例如 <^〜(^₅低级醇类溶剂、水任意一种或多种上述溶剂的混合溶剂。所述 ^〜 ₅低级醇类溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇等。反应溶剂优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、水及其混合溶剂。反应温度为 -20 °C到加热回流。

所述关环反应是在碱存在下，在适当反应溶剂中反应生成式（VI) 化合物。所述碱为有机碱、无机碱，所述无机碱例如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢卜

特别说明的是，通过改变该歩反应条件（例如还原剂用量、溶剂、反应温度、反应时间等，尤其是还原剂的用量）可以得到 R₄不为 H的式（VI) 化合物，也可直接得到 R₄ 为 H 的式（VI ) 化合物。后者相当于 Bischler-Napieralski环合、还原、关环、脱 R₄保护基反应一锅进行。

( 2 ) 上述式（CS VII) 化合物和式 ( (R)-VII) 化合物的制备：式 ( VI) 化合物在光学拆分剂存在条件下经光学拆分歩骤得到式（C )-VII ) 和式 ( (R)-VII ) 所示的单一对映异构体化合物。

更具体地，式（VI ) 化合物在酸性拆分剂存在下，在合适的溶剂中与拆分剂生成两种非对映异构体的盐，所得非对映异构体盐由于溶解度的差异而可以通过过滤等手段分离，再将所得的盐用合适的碱游离脱去拆分剂，从而得到光学纯的式（cs vn) 化合物和式（(R)-VII) 化合物。在拆分中，可直接用相应的光学拆分剂拆分以分别得到式（C )-VII) 化合物或式（(R)-VII) 化合物；也可用拆分一种手性异构体后剩余的另一种非对映异构体盐富集的母液经用碱游离后再与相应的另一构型的拆分剂反应，拆分得到另一单一手性异构体。这两种异构体分别可得到 10 %〜40 %左右的收率，光学纯度可达 90%〜100 %。其中，所述酸性拆分剂例如 (+)-樟脑酸、 β-苹果酸、 L-扁桃酸、 L-樟脑 -10-磺酸、 L-脯氨酸、 Ν-乙酰 -L-异亮氨酸、 D-(+)-二苯甲酰酒石酸或其水合物、 D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、 D-O-酒石酸二异丙酯、 D-O-酒石酸二甲酯、 D-O-酒石酸二乙酯、 D-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、 D-酒石酸、（+)-二乙酰酒石酸、 L-O-二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、 L-(+)-酒石酸二异丙酯、 L-O-二苯甲酰酒石酸或其水合物、 L-(+)-酒石酸二甲酯、 L-(+)-酒石酸二乙酯、 L-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、 L-酒石酸、（-)-二乙酰酒石酸等。所述拆分溶剂包括醇类溶剂、水、乙腈、芳烃类溶剂、卤代烃类、烃类、醚类、酮类、酯类或 DMF、 DMSO、六甲基磷酰胺等溶剂中任意一种或多种溶剂的混合溶剂。其中，所述醇类溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、乙二醇等；所述芳烃类溶剂例如苯、甲苯、硝基苯等；所述卤代烃类例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；所述烃类溶剂例如正己烷、环己烷等；所述醚类溶剂例如乙醚、 THF、二氧六环、乙二醇二甲醚、石油醚等；所述酮类溶剂例如吡咯烷酮类、丙酮等；所述酯类溶剂例如乙酸乙酯等。优选醇类、水、醚类、酮类的单一溶剂或任意两种或两种以上的混合溶剂。

(3 ) 上述式（VIII ) 化合物的制备，包括单一光学异构体（CS VIII、

(R)-viii)及消旋体（ο¾¾-νιπ) 的制备：将式（VI) 化合物脱除保护基得到式（(R -VIII) 所示的外消旋化合物；将式（cs vn) 化合物和式（(R)-vn) 化合物脱除保护基分别得到相应的式（cs vni) 和式（w-vin ) 所示的单一对映异构体化合物。其中，、 R₄保护基可分别脱除也可同时脱除。

更具体地，当 R₄为 H 时，根据保护基的性质，式（VI ) 化合物和式 (CS VII)、 ( (R)-VII ) 化合物可以通过催化氢化、酸解、 Lewis 酸催化等方式将保护基脱除。优选酸解条件，酸可以为盐酸、氢溴酸、甲酸、硫酸、乙酸，溶剂可以为醇类溶剂、乙酸、甲酸，更优选盐酸 /乙醇条件。反应温度为冰浴温度到加热回流温度。若选用氢化方式脱除保护基，可以为催化氢化，催化剂为雷尼镍（Raney-Ni) , 钯炭催化剂（Pd-C)、 Pt0₂等，所用溶剂为醇类、醚类、酯类、卤代烃类、醋酸、 DMF、 DMSO等，并且适当时可以加入酸，使反应在酸性条件下（例如浓盐酸 /水、硫酸 /水、氢溴酸 /水等）进行。氢化可以为常压氢化也可为加压氢化，反应温度、反应时间不限。采用 Lewis 酸脱除保护基时，可采用三溴化硼、三氯化硼、三氟化硼。溶剂为烷烃类、芳烃类、醚类、卤代烃类，反应温度为 -80°C到室温。反应时间不限。

当 R₄不为 H时，保护基仍按上述方法脱除， R₄的酯类保护基可通过酸水解、碱水解、催化氢化等方式脱除。所述的酸包括有机酸、无机酸，所述的碱包括有机碱、无机碱。所述的水解方法、催化氢化均为化学反应中的常规方法。

特别说明，由式（I)化合物制备式（VIII)化合物的过程中，当式（VI) 化合物的 R₄=H时，可从式（VI)化合物按上述歩骤（2) 的拆分方法直接用拆分剂拆分得到式（C )-VII) 和式（(R)-VII)后，再按歩骤（3) 的方法脱去保护基得到式（CS)-VIII) 和式（(R)-VIII) 化合物。

当式（VI)化合物的 R₄不为 H时，可从式（VI)化合物按上述歩骤（2) 的拆分方法直接用拆分剂拆分得到式（0S)-VII) 和式（0^-VII) 后，再按歩骤（3) 的方法脱去和保护基得到式（CS VIII) 和式（(R)-VIII) 化合物；也可由式（VI) 化合物先经歩骤（3) 的脱保护反应，选择性脱去 R₄保护基得到式（VI' ) 化合物（即 R₄为 H的式（VI) 化合物）后，再按上述歩骤（2) 的拆分方法用拆分剂拆分得到式（c )-vir ) 和式（(R)-vn' )，最后按歩骤（3 )的脱保护基反应脱去保护基得到式（CS VIII)和式（(R)-VIII) 化

本发明又提供了一种化合物，用通式（VI) 表

其中， R!、 R₂、 R₃和 R₄的定义如前。

在本发明的一个优选实施方式中，通式（VI) 所示化合物为：

2-苄氧基 -10-羟基 -3,9-二甲氧基 -5,8,13,13a-四氢 -6H-二苯并 [a, g]喹嗪； 2-苄氧基 -10-甲酰基 -3,9-二甲氧基 -5,8,13, 13a-四氢 -6H-二苯并 [a, g]喹嗪； 2-苄氧基 -10-乙酰基 -3,9-二甲氧基 -5,8, 13, 13a-四氢 -6H-二苯并 [a, g]喹嗪； 2-苄氧基 -10-丙酰基 -3,9-二甲氧基 -5,8,13, 13a-四氢 -6H-二苯并 [a, g]喹嗪；或

2-苄氧基 -10-苯甲酰基 -3,9-二甲氧基 -5,8,13,13a-四氢 -6H-二苯并 [a, g]喹嗪。

本还提供下式（X) 所示的新化合物：

其中， Z、 R₂、和1 4的定义如前。

本所示的新化合物:

其中， Z、 R!、 R₂、 R₃和 R₄的定义如前。

本发明还提供下式（XII) 所示的新化合物:

其中， Z、、 R₂、 R₃和 R₄的定义如前。

(S)-VII 或（R)-VII

其中，、 R₂、和1 4的定义如前。

在本发明的又一个优选实施方式中，当 R₂和为甲基， R₄为 H时，下述式（(S)-VIIIa) 化合物即为 1-SPD, 则 SPD的外消旋体及其左旋、右旋单一异构体的合成方法如下：

(RS)-Vllla( i/-SPD) (R)-Vlla (R)-Vllla( i-SPD)

其中， Z、和1 4的定义如前。

采用与前述 THPBs 的合成相同的方法，可以得到外消旋 SPD (即 (R^-SPD， /-SPD )，左旋 SPD ( (^-SPD， /-SPD )，右旋 SPD ( (R)-SPD， -SPD )。

反应路线和制备方法详细说明如下：

式（Ila) 化合物为取代苯乙胺类化合物，为商业可供原料，也可按照文献方法（Journal of Organic Chemistry, 67(10), 3425-3436; 2002 ) 制备。

式（Ilia) 化合物为 7-羟基 -8-甲氧基苯并二氢异吡喃 -3-酮，由 7-苄基 -8- 甲氧基苯并二氢异吡喃 -3-酮经脱苄反应制备。其中，脱苄方法详见前述式 (IX) 化合物经脱苄基反应制备式（III) 化合物的方法。 7-苄基 -8-甲氧基苯并二氢异吡喃 -3-酮为商业可供原料，也可按照文献（Journal of Organic Chemistry, 42(18), 2989-2996; 1977) 方法制备。

(1)上述式（IVa)化合物的制备：式（Ila)化合物和式（Ilia)化合物参照前述式（IV)化合物的制备方法经胺解反应得到式（IVa)所示的酰胺化合物；

(2) 上述式（Va) 化合物的制备：由式（IVa) 酰胺化合物参照前述式 (V) 化合物的制备方法经氯化反应制得式（Va) 所示的化合物；

(3) 上述式（la) 化合物的制备：由式（Va) 化合物参照前述式（I) 化合物的制备方法由羟基保护反应制得式（la) 所示的化合物；

(4)上述式（Via)化合物的制备：由式（la)化合物参照前述式（VI) 化合物的制备方法由环合、还原、关环反应（必要时）制得式（Via)所示的化合物；环合、还原、关环可分歩进行也可一锅进行；

(5) 上述式 (CS VIIa)、 ((R)-VIIa) 化合物的制备：由式 (Via) 化合物参照前述式（C)-VII)、 ((R)-VII) 化合物的制备方法经光学拆分制得式

((^-Vlla) 和（(R)-VIIa) 所示化合物；

(6)上述式（VIIIa)、（CS VIIIa)、 ((R)-VIIIa)化合物的制备：式（Via) 化合物参照前述式（νπι)、（( -νιπ)、 ((R)-VIII) 化合物的制备方法经脱保护基的反应制得式（VIIIa)、（CS)-VIIIa)、 ((R)- Villa) 所示的化合物，即 SPD的外消旋体、左旋体、右旋体。

各歩具体反应条件同上述（νπι)、（( -νπι)、（(R)-VIII)化合物的制备方法。

本发明所述的制备光学异构的千金藤啶碱及其衍生物的制备方法的优点：

(1) 因为在式（VI) 化合物的制备过程中不存在环合位点选择性问题，定位效应好，无 11-位取代的副产物生成，因此所制备的产物收率高、纯度好。

(2)该方法克服了 Mannich反应不能用于 9-烷氧基取代的 THPBs化合物合成的缺点，尤其适用于 9-烷氧基取代 THPBs化合物的制备。 ( 3 ) 与采用金属手性试剂进行不对称合成的方法相比，本发明制备 THPBs化合物单一手性对映体的方法为拆分方法，反应条件温和，整个工艺操作简单，所用试剂及溶剂均为常规试剂，无需用到昂贵的金属手性试剂，成本大大降低，且后处理简单，无需柱层析，产品光学纯度高、收率好。可以高效、方便地制造 THPBs化合物手性分子的单一异构体。

(4)双羟基的 SPD外消旋体难以用拆分剂拆分，而且目前文献未见 SPD 拆分的报道。本发明所提供的方法以及本工艺选择的拆分工艺可高效、方便地进行拆分，且收率高，产物光学纯度高。同时，本发明所提供的方法避免了采用手性合成所导致的合成难度大，路线长，反应条件苛刻，成本高等问题，完全可以用于目标化合物的批量制备，适于工业化生产。

总之，通过本发明，实现了 SPD及其衍生物的外消旋体、左旋体、右旋体全新的合成路线，条件温和，操作简易，安全有效。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一歩阐述，以下实施方式只以举例的方式描述本发明。很明显，本领域普通技术人员可在本发明的范围和实质内，对本发明进行各种变通和修改。需要了解的是，本发明意欲涵盖在所附权利要求书中包括的变通和修改。制备实施例 1： 7 基 -8-甲氧基苯并二氢异吡喃 -3-酮的制备[ (Ilia)所示化合物，其中代表甲基， R₄代表氢]

将 7-苄氧基 -8-甲氧基苯并二氢异吡喃 -3-酮 (式 (IX) 化合物， R₃代表甲基）（50g)， Raney-Ni (催化量）加入到乙醇（500ml) 中，通入氢气，反应 3〜8小时， TLC (薄层色谱）检测反应完全后，滤掉催化剂，滤液减压浓缩至干，得标题化合物 III (33g)，收率 96.6%。可不经纯化直接用于下歩反应。粗品经重结晶后用于分析。 ifiNMR (300MHz, CDC13)5: 3.62 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.10 (brs, 1H), 5.38 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.93 (s, 1H)。 EI-MS(m/z): 194(M⁺)。

制备实施例 2： V-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4 基 -2^甲基 -3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备 [通式（IV)所示化合物，其中代表苄基， R₂代表甲基， R₃代表甲基， R₄代表氢]

将制备实施例 1 的化合物 7-羟基 -8-甲氧基苯并二氢异吡喃 -3-酮（式 III 化合物）（20g) 加到乙醇（100ml) 中，加入 3-甲氧基 -4-苄氧基苯乙胺（式 Π化合物）（26.6g, leq)，加热回流反应 6〜8小时， TLC检测反应完全后，浓缩去除乙醇，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，所得固体过滤、干燥，得到标题化合物 IV (39.5g)，收率 85%; ifiNMR (300MHz, CDC13)5: 2.69 (t, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.65 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.06 (s, 2H), 6.53 (dd, 1H), 6.66 (s, 1H), 6·76〜6·85 (m, 3H),7.30〜7.45(m, 5H)。 ESI-MS(m/z):

制备实施例 3： V-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4 基 -2^甲基 -3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备 [通式（IV)所示化合物，其中代表苄基， R₂代表甲基，代表甲基， R₄代表氢]

将制备实施例 1 的化合物 7-羟基 -8-甲氧基苯并二氢异吡喃 -3-酮（式 III 化合物）（0.68g) 加入甲苯（10ml) 中，加入 3-甲氧基 -4-苄氧基苯乙胺（式 Π化合物）（0.9g, leq)，加热回流反应 6〜8小时， TLC (薄层色谱）检测反应完全后，浓缩掉甲苯，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，所得固体过滤、干燥，得到标题化合物 IV ( 1.3g)，收率 82%。制备实施例 4 ： V-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4-羟基 -2-氯甲基 -3- 甲氧基苯基)乙酰胺的制备 [通式（V) 所示化合物，其中代表苄基， R₂代表甲基，代表甲基， R₄代表氢]

将制备实施例 2 的标题化合物 N-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4-羟基 -2-羟甲基 -3-甲氧基苯基)乙酰胺（30g) 加入到二氯甲烷（150ml) 中，冰水浴下滴入氯化亚砜（6.1ml)，约 0.5〜1小时反应完毕，反应液减压浓缩至干，得到标题化合物 V的粗品。该粗品可不经纯化直接用于下歩反应。粗品经纯化后用于分析。 iHNMR (300MHz, CDC13)5: 2.67 (brs, 2H), 3.46 (brs, 2H), 3.62 (brs, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.60 (brs, 1H), 6.46 (d, 1H), 6·63〜6·85 (m, 4H), 7.28〜7.45(m, 5H)。 EI-MS(m/z): 470(M⁺), 472 (M+2)。制备实施例 5： V-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4-乙酰氧基 -2-氯甲基 -3- 甲氧基苯基)乙酰胺的制备 [通式（I) 所示化合物，其中代表苄基， R₂代表甲基，代表甲基， R₄代表乙酰基]

将制备实施例 4所得的 N-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4-羟基 -2-氯甲基 -3-甲氧基苯基)乙酰胺（式 V化合物）（粗品）溶于二氯甲烷（150ml)，再加入吡啶（8ml) 和乙酸酐（8ml)，室温搅拌反应 7〜9小时， TLC检测反应完全后，反应液用水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液减压浓缩溶剂至干，得标题化合物 I的粗品。该粗品用二氯甲烷-石油醚重结晶，得到标题化合物 I (25g)，制备实施例 4、 5两歩总收率 74%。 ifiNMR (300MHz, CDC13)5: 2.34 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 3.42—3.49 (q, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)_: 3.88 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.45 (brs, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.97 (q, 2H), 7.30〜7.45(m, 5H)。 ESI-MS(m/z): 512·3(Μ+1)。制备实施例 6： V-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4-乙酰氧基 -2-氯甲基 -3- 甲氧基苯基)乙酰胺的制备 [通式（I) 所示化合物，其中代表苄基， R₂代表甲基，代表甲基， R₄代表乙酰基]

将制备实施例 2 的标题化合物 N-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4-羟基 -2-羟甲基 -3-甲氧基苯基)乙酰胺（200g) 加入到二氯甲烷（1000ml) 中，冰浴下滴入氯化亚砜（41ml)，约 1 小时反应完毕，反应液减压浓缩至干，残余物溶于二氯甲烷（1000ml) , 再加入吡啶（55ml) 和乙酸酐（55ml)，室温搅拌反应 7〜9小时， TLC检测反应完全后，反应液用水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液减压浓缩溶剂至干，用二氯甲烷 -石油醚重结晶，得到标题化合物 I (183g)，两歩总收率 81%。制备实施例 7： V-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4-乙酰氧基 -2-氯甲基 -3- 甲氧基苯基)乙酰胺的制备 [通式（I) 所示化合物，其中代表苄基， R₂代表甲基，代表甲基， R₄代表乙酰基]

将制备实施例 2 的标题化合物 N-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4-羟基 -2-羟甲基 -3-甲氧基苯基:)乙酰胺（10g)溶于氯化亚砜，搅拌约 0.5〜1小时反应完毕，反应液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯，再减压浓缩至干。残余物加入二氯甲垸（50ml)，再加入乙酰氯（3.2ml) 和三乙胺（9.6ml)，常温搅拌反应 5〜6小时， TLC检测反应完全后，用 1N 盐酸洗一次，饱和 NaHC0₃ 洗，有机层用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压浓缩溶剂，再用二氯甲垸- 石油醚重结晶，得到标题化合物 I (8g:>，两歩总收率 70.5% (以式 IV化合物计）。制备实施例 8： V-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4-丙酰氧基 -2-氯甲基 -3- 甲氧基苯基)乙酰胺的制备 [通式（I) 所示化合物，其中代表苄基， R₂代表甲基，代表甲基， R₄代表丙酰基]

将制备实施例 2 的标题化合物 N-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4-羟基 -2-羟甲基 -3-甲氧基苯基)乙酰胺（10g) 加入到二氯甲垸（50ml) 中，冰浴下滴入氯化亚砜（2ml)，约 0.5〜1小时反应完毕，反应液减压浓缩至干，加入二氯甲垸（50ml)，再加入丙酰氯（5.8ml) 和三乙胺（9.6ml)，常温搅拌反应 6〜8小时， TLC检测反应完全后，用 1N 盐酸洗一次，饱和 NaHC0₃洗，有机层用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压浓缩溶剂，粗品用二氯甲垸- 石油醚重结晶，得到标题化合物 I (8.5g)，收率 75%。 ifiNMR (300MHz, CDC13)5: 1.15 (t, 3H), 2.39 (q, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.45—3.49 (q, 2H), 3.62 (s, 2H)_: 3.85 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.40 (brs, IH), 6.51 (dd, IH), 6.69(s, IH), 6.78 (d, IH), 6.99 (q, 2H), 7.30〜7.45(m, 5H)。 EI-MS(m/z): 525

制备实施例 9： 2-苄氧基 -10 基 -3，9-二甲氧基 -5，8，13，13a-四氢 -6 f-二苯并 [a, _g】喹嗪的制备 [通式（VI)所示化合物，其中代表苄基， R₂代表甲基，代表甲基， R₄代表氢]

将实施例 5所得的 N-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4-乙酰氧基 -2-氯甲基 -3-甲氧基苯基)乙酰胺（21g)加到乙酸乙酯（ 150ml)中，加入 POCl₃ ( 6ml) , 加热回流两小时， TLC 检测反应完毕后，浓缩去溶剂。残余物加入甲醇 (150ml), 冰水浴下加入 NaBH₄ ( 1.84g) 还原。反应结束后用 5N 的 NaOH 调 pH至 9〜10，再加热回流 1.5个小时，冷却，抽滤，滤饼用甲醇洗，得到标题化合物 ( 12.5g) , 收率 73%。 ifiNMR (300MHz, CDC13)S: 2.65—2.70 (m, 3H), 3.06〜3.19(m, 3H), 3·53〜3·58 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.19 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.43 (brs, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.80 (s, 2H), 7.31— 7.47(m, 5H)。 ESI-MS(m/z): 418.3 (M+l)。制备实施例 10： 2-苄氧基 -10 基 -3，9-二甲氧基 -5，8，13，13a-四氢 -6 f-二苯并 [a, _g】喹嗪的制备 [通式（VI)所示化合物，其中代表苄基， R₂代表甲基，代表甲基， R₄代表氢]

将实施例 8所得的 N-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4-丙酰氧基 -2-氯甲基 -3-甲氧基苯基)乙酰胺（5g) 加到乙腈（40ml) 中，加入 P0C1₃ ( 1.4ml) , 加热回流两小时， TLC检测反应完毕后，浓缩去溶剂。残余物加入乙醇 (40mi>，冰水浴下加入 KBH₄ ( lg)还原。反应结束后用饱和碳酸钾水溶液调 pH至 9〜 10，再加热回流 2小时，冷却，抽滤，得到标题化合物（2.85g)，收率 70%。制备实施例 11： 2-苄氧基 -10-乙酰氧基 -3,9-二甲氧基 -5，8，13，13a-四氢 -6 /- 二苯并 [a, _g】喹嗪的制备 [通式（VI) 所示化合物，其中代表苄基， R₂代表甲基，代表甲基， R₄代表乙酰基]

将实施例 5所得的 N-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4-乙酰氧基 -2-氯甲基 -3-甲氧基苯基)乙酰胺（5g) 加到甲苯（40ml) 中，加入 P0C1₃ ( 1.5ml) , 加热回流 2~3 小时， TLC 检测反应完毕后，浓缩去溶剂。残余物加入甲醇 (40ml), 冰水浴下加入 NaB¾ ( 15g)，后改为室温搅拌， TLC检测跟踪反应。反应结束后加入水搅拌，减压浓缩去甲醇，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析，得标题化合物（2.2g)，收率 49%。 EI-MS(m/z): 459 (M⁺)。制备实施例 12： 2-苄氧基 -10 基 -3,9-二甲氧基 -5，8，13，13a-四氢 -6 /-二苯并 [a, _g】喹嗪的制备 [通式（VI)所示化合物，其中代表苄基， R₂代表甲基，代表甲基， R₄代表氢]

将实施例 11所得的标题化合物（lg) 加入 5N 的 NaOH水溶液，再加热回流 1.5个小时，冷却，调 pH中性，析出固体用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物（0.77g)，收率 84.8%。制备实施例 13： (-)-2-苄氧基 -10 基 -3,9-二甲氧基 -5，8，13，13a-四氢 -6 f- 二苯并 [a, g】喹嗪的制备 [通式（C )-VII) 所示化合物，其中代表苄基， R₂ 代表甲基，代表甲基， R₄代表氢]

将按照实施例 9方法制备的 2-苄氧基 -10-羟基 -3,9-二甲氧基 -5,8, 13, 13a- 四氢 -6/7-二苯并 [a, g]喹嗪（2g)和 L-酒石酸（0.68g)加入到甲醇和乙二醇二甲醚混合溶剂（20ml) 中，加热回流，缓慢降到室温继续搅拌 1小时，析出固体，抽滤（滤液可保留用于实施例 17的化合物 (R)-VII的制备），滤物为 2- 苄氧基 -10-羟基 -3,9-二甲氧基 -5,8, 13, 13a-四氢 -6/7-二苯并 [a, g]喹嗪与 L-酒石酸成盐的产品（1.2g)，手性 HPLC检测，光学纯度 91.7%，再用 15ml混合溶剂重结晶一次，得到 0.94g，光学纯度 94%(HPLC)，收率 35%。所得产品再用碳酸钾游离，得到标题所述的单一手性异构体化合物（0S)-VII)。制备实施例 14： (-)-2-苄氧基 -10 基 -3,9-二甲氧基 -5，8，13，13a-四氢 -6 /- 二苯并 [a, g】喹嗪的制备 [通式（C )-VII) 所示化合物，其中代表苄基， R₂ 代表甲基，代表甲基， R₄代表氢]

将按照实施例 9方法制备的 2-苄氧基 -10-羟基 -3,9-二甲氧基 -5,8, 13, 13a- 四氢 -6/7-二苯并 [a, g]喹嗪（2g) 和 L-O-二对甲基苯甲酰酒石酸（2g) 加入到乙醇-乙酸乙酯的混合溶剂（30ml)中，加热回流，缓慢降到室温继续搅拌，析出的固体抽滤，得到 2-苄氧基 -10-羟基 -3,9-二甲氧基 -5,8, 13, 13a-四氢 -6/7- 二苯并 [a, g]喹嗪与 L- (-) -二对甲基苯甲酰酒石酸成盐的产品，同法再重结晶 1-2次直至手性 HPLC检测产品光学纯度 97%，光学纯度检测合格的样品再用碱游离，得到标题所述的单一手性异构体化合物（CS)-VII) ( 0.45g)，收率 22.5%，光学纯度 98.2 %。制备实施例 15： (-)-2-苄氧基 -10 基 -3,9-二甲氧基 -5，8，13，13a-四氢 -6 /- 二苯并 [a, g】喹嗪的制备 [通式（C )-VII) 所示化合物，其中代表苄基， R₂ 代表甲基，代表甲基， R₄代表氢]

将按照实施例 9方法制备的 2-苄氧基 -10-羟基 -3,9-二甲氧基 -5,8, 13, 13a- 四氢 -6/7-二苯并 [a, g]喹嗪（2g)和 L-酒石酸（0.68g)加入到乙醇和异丙醇混合溶剂（20ml) 中，加热回流，缓慢降到室温继续搅拌，逐渐析出固体，抽滤，得到 2-苄氧基 -10-羟基 -3,9-二甲氧基 -5,8,13,13a-四氢 -6/7-二苯并 [a, g]喹嗪与 L-酒石酸成盐的产品，同法再重结晶 1~2次直至手性 HPLC检测产品光学纯度 97%。光学纯度检测合格的样品再用碱游离，得到标题所述的单一手性异构体化合物（0S)-VII) (0.74g)，收率 37%，光学纯度 98.5%。制备实施例 16： (+)-2-苄氧基 -10 基 -3,9-二甲氧基 -5，8，13，13a-四氢 -6 /- 二苯并 [a, g】喹嗪的制备 [通式（(R)-VII) 所示化合物，其中代表苄基， R₂ 代表甲基，代表甲基， R₄代表氢]

将按照实施例 9方法制备的 2-苄氧基 -10-羟基 -3,9-二甲氧基 -5,8,13,13a- 四氢 -6/7-二苯并 [a, g]喹嗪 (2g) 和 D-(+)-酒石酸 (0.7g) 加入到甲醇 (10ml) 中，加热回流 2小时，缓慢降到室温继续搅拌，有固体析出，析出的固体过滤，得到 2-苄氧基 -10-羟基 -3,9-二甲氧基 -5,8,13,13a-四氢 -6/7-二苯并 [a, g]喹嗪与 D-(+)-酒石酸成盐的产品，同法再重结晶 1次直至手性 HPLC检测产品光学纯度 97%，光学纯度检测合格的样品再用碱游离，得到标题所述的单一手性异构体化合物（(R)-VII) (0.81g)，收率 40.5%，光学纯度 97.5%。制备实施例 17： (+)-2-苄氧基 -10 基 -3,9-二甲氧基 -5，8，13，13a-四氢 -6 /- 二苯并 [a, g】喹嗪的制备 [通式（(R)-VII) 所示化合物，其中代表苄基， R₂ 代表甲基，代表甲基， R₄代表氢]

将实施例 13的拆分母液用碳酸钾游离，所得产物（0^-VII为主）和 D-(+)- 二苯甲酰酒石酸（0.7g) 加入到甲醇（10ml) 中，加热回流 1小时，缓慢降到室温继续搅拌，有固体析出，析出的固体过滤，得到 2-苄氧基 -10-羟基 -3,9- 二甲氧基 -5,8,13,13a-四氢 -6/7-二苯并 [a, g]喹嗪与 D-(+)-二苯甲酰酒石酸成盐的产品，同法再重结晶 1〜2次直至手性 HPLC检测产品光学纯度 97%，光学纯度检测合格的样品再用碱游离，得到标题所述的单一手性异构体化合物 ((R)-VII) (0.71g)，收率 35.5% (以实施例 13投入的消旋体 2g计），光学纯度 97.5%。

制备实施例 18： (-)-2,10-二羟基 -3,9-二甲氧基 -5，8，13，13a-四氢二苯并 [a，_g】喹嗪（/-SPD) 的合成 [通式（C)-VIII)所示化合物，其中代表氢， R₂代表甲基， R₃代表甲基， R₄代表氢]

将实施例 13 制备的单一手性异构体 β-2-苄氧基 -10-羟基 -3,9-二甲氧基 -5,8,13,13a-四氢 -6/7-二苯并 [a, g]喹嗪 ( 0.6g) 加到乙醇 ( 8ml) 中，再加入浓盐酸（8ml)加热回流 1小时， TLC检测反应完毕后，减压浓缩后加入水（2ml)，先用 20%NaOH，后用碳酸氢钠调 pH=7左右，抽滤，滤物干燥，得到标题化合物（0S VIII，也即 /-SPD) (0.42g)，收率 89%。手性 HPLC检测，光学纯度 99.5%。制备实施例 19： (-)-2,10-二羟基 -3,9-二甲氧基 -5，8，13，13a-四氢 -6 /-二苯并 [a，_g】喹嗪（/-SPD) 的合成 [通式（C )-VIII)所示化合物，其中代表氢，

R₂代表甲基，代表甲基， R₄代表氢]

将按照实施例 9方法制备的 2-苄氧基 -10-羟基 -3,9-二甲氧基 -5,8,13,13a- 四氢 -6/7-二苯并 [a, g]喹嗪（20g)和 L-酒石酸（6.8g)加入到甲醇和乙二醇二甲醚混合溶剂（200ml) 中，加热回流，缓慢降到室温继续搅拌 1~2 小时，析出固体，抽滤，滤物为 2-苄氧基 -10-羟基 -3,9-二甲氧基 -5,8,13,13a-四氢 -6/7- 二苯并 [a, g]喹嗪与 L-酒石酸成盐的产品，同法再重结晶 1次，得产品 10.9g，手性 HPLC检测产品光学纯度为 94%，收率 40%。

将该产品加到乙醇（100ml) 中，再加入浓盐酸（100ml)回流 1~2小时， TLC检测反应完毕后，减压浓缩，再加入水（30ml)，先用 20%NaOH，后用碳酸氢钠调 pH=7左右，所得固体抽滤，滤物干燥，得到标题化合物（CS)-VIII，也即 /-SPD) ( 5.8g) o 手性 HPLC检测，光学纯度 99.57%，收率 92.5%。制备实施例 20： (-)-2,10-二羟基 -3,9-二甲氧基 -5，8，13，13a-四氢二苯并 [a，_g】喹嗪（/-SPD) 的合成 [通式（C )-VIII)所示化合物，其中代表氢，

R₂代表甲基，代表甲基， R₄代表氢]

将按照实施例 13 方法制得的单一手性异构体 β-2-苄氧基 -10-羟基 -3,9- 二甲氧基 -5,8,13,13a-四氢 -6/7-二苯并 [a, g]喹嗪（化合物 0S VII) ( lg) 加到甲醇（30ml) 中，加入 Raney-Ni，通入氢气进行催化氢化， TLC检测反应完全后，滤除 Raney-Ni，滤液减压浓缩至干，经重结晶得标题化合物（CS VIII，也即 /-SPD) (0.74g)，收率 94%。手性 HPLC检测，光学纯度 99%。制备实施例 21： (+)-2，10-二羟基 -3,9-二甲氧基 -5，8，13，13a-四氢二苯并 [a，_g】喹嗪 -SPD)的合成 [通式（(R)-VIII)所示化合物，其中代表氢，

R₂代表甲基，代表甲基， R₄代表氢]

将按照实施例 16 方法制得的单一手性异构体 (+)-2-苄氧基 -10-羟基 -3,9- 二甲氧基 -5,8,13,13a-四氢 -6/7-二苯并 [a, g]喹嗪（化合物 (R)-VII) ( lg)加到乙醇（40ml) 中，加入 Raney-Ni，通入氢气进行催化氢化， TLC检测反应完全后，滤除 Raney-Ni，滤液减压浓缩至干，经重结晶得标题化合物（(R)-VIII，也即 ίΖ-SPD) (0.72g)，收率 92%。手性 HPLC检测，光学纯度 99%。制备实施例 22： (+)-2,10-二羟基 -3,9-二甲氧基 -5，8，13，13a-四氢二苯并 [a，_g】喹嗪 -SPD)的合成 [通式（(R)-VIII)所示化合物，其中代表氢，

R₂代表甲基，代表甲基， R₄代表氢]

将按照实施例 16 方法制得的单一手性异构体 (+)-2-苄氧基 -10-羟基 -3,9- 二甲氧基 -5,8,13,13a-四氢 -6/7-二苯并 [a, g]喹嗪（化合物 (R)-VII) ( lg)参照实施例 18 的方法用盐酸 /乙醇脱苄基得标题化合物（(R)-VIII，也即 6 -SPD ) (0.69g)，收率 88%。手性 HPLC检测，光学纯度 99.2%。制备实施例 23： 2,10-二羟基 -3,9-二甲氧基 -5，8，13，13a-四氢 -6 /-二苯并 [a, g】喹嗪（ -SPD) 的合成 [通式（ο^ νπι) 所示化合物，其中代表氢，

R₂代表甲基，代表甲基， R₄代表氢]

将按照实施例 9方法制得的 2-苄氧基 -10-羟基 -3,9-二甲氧基 -5,8,13,13a- 四氢 -6/7-二苯并 [a, g]喹嗪（化合物 VI) ( lg) 加到乙醇（40ml) 中，加入 Raney-Ni, 通入氢气进行催化氢化， TLC检测反应完全后，滤除 Raney-Ni，滤液减压浓缩至干，经重结晶得标题化合物（C^S VIII，也即 i /-SPD) (0.7g)，收率 89%

δ: 2·59〜2·75(3Η, m, CH₂)、 3·03〜3·11(1Η, m, CH₂)、 3·17〜3·22(1Η, m, CH₂)、 3·28〜3·34(1Η, m, CH₂)、 3·48〜3·52(2Η, brd, CH₂ and CH), 3.80(3H, s,OCH₃)、3.82(3H, s, 0CH₃)、4.18(1H, d, CH₂)、6.66(1H, s, Ph-H)、 6.72(1H, d, Ph-H)、 6.74(1H, s, Ph-H)、 6.79(1H, d, Ph-H)。 MS(EI): /z 327[M]⁺。制备实施例 24： 2-苄氧基 -10 基 -3,9-二甲氧基 -5，8，13，13a-四氢 -6 f-二苯并 [a, _g】喹嗪的制备 [通式（VI)所示化合物，其中代表苄基， R₂代表甲基，代表甲基， R₄代表氢]

将实施例 5所得的 N-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4-乙酰氧基 -2-氯甲基 -3-甲氧基苯基)乙酰胺（21g)加到乙酸乙酯（ 150ml)中，加入 P0C1₃ ( 6ml) , 加热回流两小时， TLC检测反应完毕后，浓缩去溶剂。柱层析纯化，分别得到式（X)化合物和式（XI) 化合物。其中，式（X)化合物 [其中 Z代表氯，代表苄基， R₂代表甲基，代表甲基， R₄代表乙酰基]的 ESI-MS(m/z)_: 494.5 (M+1); 式（XI) 化合物 [其中 Z代表氯，代表苄基， R₂代表甲基，代表甲基， R₄代表乙酰基]的 ESI-MS(m/z): 458·4 (M+l)。

将上述式（X) 化合物加入甲醇 (150ml)，冰水浴下加入 NaBH₄ ( 1.84g) 还原。反应结束后用 5N 的 NaOH调 pH至 9〜10，再加热回流 1.5个小时，冷却，抽滤，滤饼用甲醇洗，得到标题化合物式（VI) 化合物。

将上述式（XI)化合物加入甲醇 (150ml)，冰水浴下加入 NaBH₄ (2当量）还原。反应结束后用 5N 的 NaOH调 pH至 9〜10，再加热回流 1.5个小时，冷却，抽滤，滤饼用甲醇洗，得到标题化合物式（VI) 化合物。尽管已经对本发明的具体实施方式进行了描述，但对本领域普通技术人员来说，显然在不脱离由如下权利要求所限定的本发明实质和范围的情况下，可对本发明进行各种变通和修改。

Claims

权利要求

1、一种如下通式所示的化合物：

其中，

Z为 C1或 Br;

Ri为 C1〜C10烷基或芳基取代的 C1〜C3烷基；

1 ₄为 11、 C1〜C10烷基、甲酰基、 C1〜C10烷酰基、芳基取代的 Cl〜 C10烷酰基、芳酰基、 C1〜C10烷氧羰基、芳基取代的 C1〜C10烷氧羰基、被 C1〜C10烷基或芳基取代的磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基；

其中，所述芳基为苯基或杂芳基，所述芳基非必需地被 1〜3个选自卤素、硝基、 C1~C3烷基或 C1~C3烷氧基中的取代基取代，所述杂芳基为含有 1〜 3个N、 S或 0的五元或六元杂芳基。

2、根据权利要求 1所述的通式所示的化合物，其特征是：

Ri为 C1〜C10烷基或芳基取代的 C1〜C3烷基；

R₂和 R₃彼此相同或不同地为 C1〜C4烷基、 C2〜C5链烯基、 C2〜C5 链炔基或苯基；

1 ₄为11、 C1〜C10烷基、甲酰基、 C1〜C10烷酰基、芳酰基、 C1〜C10 烷氧羰基、芳基取代的 C1〜C10烷氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基；

其中，所述的芳基为苯基或杂芳基，所述芳基非必需地被 1〜3个选自卤素、硝基、 C1~C3烷基或 C1~C3烷氧基中的取代基取代，所述杂芳基为含有 1 ~ 3个N、 S、或 0的五元或六元杂芳基。

3、根据权利要求 1所述的通式所示的化合物，其特征是：

Ri为 C1〜C5烷基或苄基，所述苄基非必须地被 1〜3个选自卤素、硝基、 C1~C3烷基或 C1~C3烷氧基中的取代基取代； R₂和 R₃彼此相同或不同地为甲基、乙基、正丙基、异丙基或苯基；为 11、 C1〜C5烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基。

4、根据权利要求 ι〜3中任一项所述的通式 ω所示的化合物，其特征是，所述化合物为： N-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4-羟基 -2-氯甲基 -3-甲氧基苯基:)乙酰胺； N-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基:) -2-(4-甲酰氧基 -2-氯甲基 -3 -甲氧基苯基)乙酰胺； N-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4-乙酰氧基 -2-氯甲基 -3-甲氧基苯基)乙酰胺； N-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4-丙酰氧基 -2-氯甲基 -3-甲氧基苯基)乙酰胺； Λ 4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4-苯甲酰氧基 -2-氯甲基 -3-甲氧基苯基)乙酰胺； N-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基) -2-(4-乙氧羰基氧基 -2- 氯甲基 -₃-甲氧基苯基)乙酰胺; AL(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4-叔丁氧羰基氧基 -2-氯甲基 -3-甲氧基苯基:)乙酰胺；或 N-(4-苄氧基 -3-甲氧基苯乙基 )-2-(4- 苄氧羰基氧基 -2-氯甲基 -3-甲氧基苯基:)乙酰胺。

5、一种如权利要求 ι〜4中任一项所述的通式 ω所示化合物的制备方法，其特征是，反应路线如下：

其中， Z、、 R₂、 R₃和 R₄的定义同权利要求 1，

反应歩骤如下：

( 1 )将式（II)化合物与式（III)化合物混合，经胺解反应生成式（IV) 酰胺化合物；

(2) 上述式（IV) 酰胺化合物经卤化反应生成式（V) 化合物； (3 )上述式（V)化合物经羟基保护反应，即与试剂 R₄X反应，生成式 (I)化合物，其中 R₄X为酰氯 R4C1、酰溴 R₄Br、酸酐（R₄CO) ₂0、酸 R₄OH、醇 R₄OH或酚。

6、根据权利要求 5所述的通式①所示化合物的制备方法，其特征是，所述歩骤（1 ) 中，所用反应溶剂为 C1〜C5的醇类溶剂、芳烃类溶剂、醚类溶剂、 ¾代烃类溶剂或其他溶剂；

所述歩骤（2) 中，所用卤化试剂为氯化试剂或者溴化试剂，所用反应溶剂包括所述液态的 ¾化试剂或常用惰性溶剂；

所述歩骤（3 )中所用的羟基保护基包括酰基保护基或烷基保护基，即所述试剂 R₄X为相应的酰氯 R₄C1、酰溴 R₄Br、酸酐（R₄CO) ₂0、酸 R₄OH、醇 R4OH或酚，反应条件为非必须地加入酸或碱催化反应，或采用缩合剂进行缩合；所用的反应溶剂为卤代烃、醚类或芳烃类。

7、根据权利要求 6所述的通式①所示化合物的制备方法，其特征是，所述歩骤（1 ) 中，所述 C1〜C5的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇或异戊醇；所述芳烃类溶剂为苯、甲苯或硝基苯；所述醚类溶剂为 THF、乙醚、乙二醇二甲醚或二氧六环；所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；所述其他溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡咯烷酮类、六甲基磷酰胺或丙酮；

所述歩骤（2 ) 中，所述氯化试剂为三氯化磷、五氯化磷、草酰氯或氯化亚砜，所述溴化试剂为三溴化磷、五溴化磷、液溴或溴化氢，所述常用惰性溶剂包括卤代烃、芳烃、酯类、醚类或二甲基甲酰胺；所述卤代烃为二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；所述芳烃为苯、甲苯或硝基苯；所述酯类为乙酸乙酯; 所述醚类溶剂例如乙醚、 THF或二氧六环；所述直接用于做溶剂的液态的卤化试剂为草酰氯或氯化亚砜；

所述歩骤（3 )中的羟基保护基为酰基保护基；用于催化反应的所述碱为有机碱或无机碱；所述缩合剂为 CDI、 DCC、 EDCI或 EDCI/ HOBt, 可选地加入 DMAP催化。

8、根据权利要求 6或 7所述的通式所示化合物的制备方法，其特征是，所述歩骤（1 ) 中，反应溶剂包括 <^〜(^₅的醇类溶剂或甲苯，反应温度为加热回流；所述歩骤（2) 中，氯化试剂为草酰氯或氯化亚砜；反应溶剂为卤代烃类或所述液态 ¾化试剂；

所述歩 )中，羟基保护基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基；所述碱为吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化物或碳酸盐；所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙醚、 THF、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲苯或苯。

9、根据权利要求 6所述的通式①所示化合物的制备方法，其特征是，所述歩骤（1 ) 中进一歩包括加入碱或酸催化剂催化反应，其中，所述碱催化剂包括有机碱或无机碱，所述酸催化剂包括有机酸、无机酸或 Lewis酸。

10、根据权利要求 9所述的通式①所示化合物的制备方法，其特征是，所述有机碱包括醇钠、醇钾、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺或吡啶；所述无机碱包括 K₂C0₃、 Na₂C0₃、 Cs₂C0₃、 NaOH、 KOH、 CsOH、 Ba(OH)₂、 Mg(OH)₂、 Ca(OH)₂, Sr(OH)₂或 KHC0_{3 ;}所述有机酸包括甲酸、乙酸、三氟乙酸或磺酸；所述无机酸包括盐酸、硫酸或磷酸；所述 Lewis酸包括三氟化硼或三氯化铝。

11、一种用于制备权利要求 1所述的通式（I)所示化合物的化合物，用通式（II

其中，定义如权利要求 1。

12、根据权利要求 11所述的式 (III)所示化合物，其特征是，式（III) 化合物由（IX) 化合物经脱苄基反应制备：

其中， R₃定义如权利要求 1。

13、一种制备权利要求 1 所述的通式（I) 所示化合物的中间体，用通 (IV) 表示：

其中，、 R₂、 R₃定义如权利要求 1。

14、一种采用权利要求 1所述的通式①所示化合物来制备 THPBs类化合物的方法，其中， THPBs化合物包括式（VI)、（CS VII)、 ((R)-VII)和（VIII), 式（VIII) 所示化合物包括其外消旋体（(Λ¾-νΐΙΙ)、光学纯的单一手性异构体（CS VIII)、（(R)-VIII), 其特征是，反应路线如下：

(RS)-VIII (S)-VIII (R)-VIII 其中， Z、、 R₂、 R₃和 R₄的定义如权利要求 1，

反应歩骤如下：

( 1 ) 上述式（I) 化合物经 Bischler-Napieralski环合反应、还原反应、关环反应生成式（VI) 化合物，或者经 Bischler-Napieralski环合反应、还原反应生成式（VI) 化合物；

(2 ) 上述式（VI) 化合物在光学拆分剂存在条件下经光学拆分得到式 ( (S)-VII) 和式（(R)-VII) 所示的单一对映异构体化合物；

(3 )将上述式（(S)-VII)或式（(R)-VII)所示化合物经脱保护基反应分别得到式（(S)-VIII) 或式（(R)-VIII) 所示的单一对映异构体化合物；将上述式（VI) 化合物直接经脱保护基反应得到式（(RS)-VIII) 所示的外消旋化合物。

15、一种采用权利要求 1 所述的通式①所示化合物来制备式（VI) 化合物的方法，其特征是，由通式（I)所示化合物通过一歩或多歩反应得到式 (V

其中， Z、、 R₂、 R₃和 R₄的定义如权利要求 1，

具体歩骤为：所述式（I) 化合物经 Bischler-Napieralski反应环合后，所得产物不经分离纯化直接经还原反应、关环反应生成式（VI) 化合物；或者反应为分歩进行：

其中， Z、、 R₂、 R₃和 R₄的定义如权利要求 1。

更具体的歩骤为：所述式（I) 化合物经 Bischler-Napieralski反应后，得到式（X) 化合物和 /或式（XI) 化合物，式（X) 化合物再经还原反应、关环反应生成式（VI)化合物，或式（XI)化合物经还原反应直接生成式（VI) 化合物；或者所述式（I) 化合物经 Bischler-Napieralski反应、还原反应后，得到式（XII)化合物，式（XII)化合物再经关环反应生成式（VI)化合物；或者由式（I) 化合物经一锅反应得到式（VI) 化合物。

16、根据权利要求 14 或 15 所述的制备方法，其特征是，所述 Bischler-Napieralski环合反应所用试剂为 POCl₃、 POBr₃、 PC1₅、 PC1₃、 PBr₃、 SOC12、三光气或草酰氯；所用溶剂为卤代烃、烷烃、酯类、芳烃、乙腈、丙酮、醚类或直接以所述液态的卤化试剂为溶剂。

17、根据权利要求 14或 15所述的制备方法，其特征是，所述还原反应的还原剂为金属硼氢化物或红铝，反应溶剂为包括 C1〜C5低级醇、水中任意一种或多种混合的质子性溶剂。

18、根据权利要求 14或 15所述的制备方法，其特征是，所述关环反应是在碱存在下反应。

19、根据权利要求 14 或 15 所述的制备方法，其特征是，所述

Bischler-Napieralski环合反应在 POCl₃或 POBr₃存在下进行，所用溶剂包括二氯甲垸、氯仿、二氯乙垸、垸烃、乙酸乙酯、甲苯、苯、乙腈、丙酮、 THF、乙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环或所述卤化试剂；所述还原反应所用的还原剂为金属硼氢化物或红铝，其中所述金属硼氢化物包括硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂；反应溶剂为 C1〜C5低级醇类溶剂、水以及任意两种及以上上述溶剂的混合溶剂，其中所述 C1〜C5低级醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇或异戊醇；反应温度为冰浴到加热回流；所述关环反应是在碱存在下反应生成式（VI) 化合物，其中所述碱为有机碱或无机碱，所述无机碱为氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。

20、一种采用通式 (VI)所示化合物来制备（(S)-VII)、 ( (R)-VII) 化合物的方法，其特征是，单一对映的光学异构体式（(S)-VII)化合物和式（(R)-VII) 化

其中，、 R₂、 R₃和 R₄的定义如权利要求 1。

21、根据权利要求 14或 20所述的方法，其特征是，所述拆分反应所用的光学拆分剂为酸性拆分剂，包括 (+)-樟脑酸、苹果酸、 L-扁桃酸、 L-樟脑 -10-磺酸、 L-脯氨酸、 N-乙酰 -L-异亮氨酸、 D-(+)-二苯甲酰酒石酸或其水合物、 D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、 D-O-酒石酸二异丙酯、 D-O- 酒石酸二甲酯、 D-O-酒石酸二乙酯、 D-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、 D-酒石酸、 (+)-二乙酰酒石酸、 L-O-二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、 L-(+)- 酒石酸二异丙酯、 L-O-二苯甲酰酒石酸或其水合物、 L-(+)-酒石酸二甲酯、 L-(+)-酒石酸二乙酯、 L-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、 L-酒石酸或二乙酰酒石酸。

22、根据权利要求 14或 20所述的制备方法，其特征是，所述拆分反应所用的拆分溶剂包括醇类溶剂、水、乙腈、芳烃类溶剂、 ¾代烃类、烃类、醚类、酮类、酯类、 DMF、 DMSO、六甲基磷酰胺中的任意一种或多种的混合溶剂。

23、根据权利要求 14或 20所述的制备方法，其特征是，所用的光学拆分剂为 D-(+)-二苯甲酰酒石酸或其水合物、 D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、 D- (-) -酒石酸二异丙酯、 D- (-) -酒石酸二甲酯、 D- (-) -酒石酸二乙酯、 D-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、 D-酒石酸、（+)-二乙酰酒石酸、 L- (-) - 二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、 L-(+)-酒石酸二异丙酯、 L-O-二苯甲酰酒石酸或其水合物、 L-(+)-酒石酸二甲酯、 L-(+)-酒石酸二乙酯、 L-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、 L-酒石酸或二乙酰酒石酸；所用的拆分溶剂包括醇类溶剂、水、乙腈、卤代烃类、醚类、酮类、酯类、 DMF、 DMSO、六甲基磷酰胺中的任意一种或多种的混合溶剂，其中所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇或乙二醇，所述芳烃类溶剂为苯、甲苯或硝基苯，所述卤代烃类为二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；所述烃类溶剂为正己烷或环己烷，所述醚类溶剂为乙醚、 THF、二氧六环、乙二醇二甲醚或石油醚，所述酮类溶剂为吡咯烷酮类或丙酮，所述酯类溶剂为乙酸乙酯。

24、根据权利要求 14或 20所述的制备方法，其特征是，式（(S)-VII) 化合物的制备所用拆分剂包括 L-O-二苯甲酰酒石酸或其水合物、 L-O-二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、 L-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、二甲基 -L-酒石酸或 L-酒石酸。

25、根据权利要求 14所述的制备方法，其特征是，歩骤（3 ) 中，同时或分别脱除保护基和 R₄保护基，所述的脱保护基反应包括采用催化氢化、酸解或 Lewis酸催化脱除保护基，以及采用酸水解、碱水解、催化氢化方式脱除 R₄保护基。

26、根据权利要求 25所述的制备方法，其特征是，所述的酸解中，酸可以为盐酸、氢溴酸、甲酸、硫酸或乙酸，溶剂可以为醇类溶剂、乙酸或甲酸。

27、根据权利要求 26所述的制备方法，其特征是，所述的酸解中，酸为盐酸，溶剂为乙醇。

28、根据权利要求 25所述的制备方法，其特征是，所述的催化氢化中，所用催化剂包括雷尼镍、钯炭催化剂或二氧化铂，所用溶剂为醇类、醚类、酯类、卤代烃类、醋酸、 DMF或 DMSO。

29、根据权利要求 28所述的制备方法，其特征是，所述催化氢化进一歩包括加入酸的歩骤，从而使反应在酸性条件下进行，其中，所述酸包括盐酸、硫酸或氢溴酸。

30、根据权利要求 25所述的制备方法，采用 Lewis酸脱除保护基时，采用三溴化硼、三氯化硼或三氟化硼，溶剂为烷烃类、芳烃类、醚类或卤代烃类。

31、根据权利要求 25所述的制备方法，采用酸或碱水解脱除保护基时，所述酸包括有机酸、无机酸，所述碱包括有机碱、无机碱。

一种化合物，用通式（VI) 表示：

VI

其中，、 R₂、 R₃和 R₄的定义如权利要求 1。

33、根据权利要求 32所述的通式 (VI)所示化合物，其特征是，所述化合物为：

2-苄氧基 -10-羟基 -3,9-二甲氧基 -5,8,13,13a-四氢 -6H-二苯并 [a, g]喹嗪； 2-苄氧基 -10-甲酰基 -3,9-二甲氧基 -5,8,13, 13a-四氢 -6H-二苯并 [a, g]喹嗪； 2-苄氧基 -10-乙酰基 -3,9-二甲氧基 -5,8,13, 13a-四氢 -6H-二苯并 [a, g]喹嗪； 2-苄氧基 -10-丙酰基 -3,9-二甲氧基 -5,8,13, 13a-四氢 -6H-二苯并 [a, g]喹嗪；或

34、一用通式（X) 表示：

其中， Z、、 R₂、 R₃和 R₄的定义如权利要求 1

一种化合物，用通式（XI) 表示：

XI

其中， Z、、 R₂、 R₃和 R₄的定义如权利要求 1

36、一种化合物，用通式（XII) 表示：

其中， Z、、 R₂、 R₃和 R₄的定义如权利要求 1

一类化合物，用下式

(S)-VII 或（R)-VII 其中: Ri, R₂、 R₃和 R₄的定义如权利要求 1。

38、 ― -种制备 SPD化合物的外消旋体、左旋体及右旋体的方法，其特征反应路线如下:

(RS)-Vllla(d/-SPD) (R)-Vlla (R)-Vllla( i-SPD)

其中， Z、和的定义如权利要求 1，

反应歩骤如下：

(a)将式（Ila)化合物与式（Ilia)化合物混合，经胺解反应制得式（IVa) 的酰胺化合物；

(b) 上述式（IVa) 酰胺化合物经氯化反应制得式（Va) 化合物；

(c) 上述式（Va) 化合物经羟基保护反应制得式（la) 化合物；

(d) 上述式（la) 化合物经 Bischler-Napieralski环合反应、还原反应、关环反应生成式（Via) 化合物；环合、还原、关环为分歩进行或一锅进行；

( e ) 上述式（Via ) 化合物经光学拆分剂拆分制得式（(S)-VIIa ) 和 ( (R)-VIIa) 所示的单一手性异构体化合物；

( f) 将所得式（VIa)、（(S)-VIIa)、 ( (R)-VIIa) 化合物经脱除保护基反应制得所述式（dl-SPD )、（1-SPD)、 (d-SPD ) 的化合物。

39、根据权利要求 38所述制备方法，其特征是，歩骤（e) 中，所述光学拆分剂为 D-(+)-二苯甲酰酒石酸或其水合物、 D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、 D- (-) -酒石酸二异丙酯、 D-O-酒石酸二甲酯、 D- (-) -酒石酸二乙酯、 D-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、 D-酒石酸、（+)-二乙酰酒石酸、 L- (-) -二对甲基苯甲酰酒石酸或其水合物、 L-(+)-酒石酸二异丙酯、 L-O-二苯甲酰酒石酸或其水合物、 L-(+)-酒石酸二甲酯、 L-(+)-酒石酸二乙酯、 L-对甲氧基二苯甲酰酒石酸或其水合物、 L-酒石酸、（-) -二乙酰酒石酸。

40、根据权利要求 38或 39所述制备方法，其特征是，歩骤（e) 中，所用的拆分溶剂包括醇类溶剂、水、乙腈、芳烃类溶剂、 ¾代烃类、烃类、醚类、酮类、酯类或 DMF、 DMSO、六甲基磷酰胺溶剂中任意一种或多种溶剂的混合溶剂。