EA020088B1 - Способ получения производных бисфуранового спирта, соединения, соль, фармацевтическая композиция на ее основе, способ лечения или профилактики ретровирусных инфекций с ее помощью - Google Patents
Способ получения производных бисфуранового спирта, соединения, соль, фармацевтическая композиция на ее основе, способ лечения или профилактики ретровирусных инфекций с ее помощью Download PDFInfo
- Publication number
- EA020088B1 EA020088B1 EA201100994A EA201100994A EA020088B1 EA 020088 B1 EA020088 B1 EA 020088B1 EA 201100994 A EA201100994 A EA 201100994A EA 201100994 A EA201100994 A EA 201100994A EA 020088 B1 EA020088 B1 EA 020088B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- mixture
- solution
- added
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 121
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 43
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 13
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 title description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 2
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 24
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 23
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 carbamate sulfonamide Chemical class 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100037580 Sesquipedalian-1 Human genes 0.000 description 6
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RCDXYCHYMULCDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-ol Chemical compound O1CCC2C(O)COC21 RCDXYCHYMULCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 4
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JZTPOMIFAFKKSK-UHFFFAOYSA-N O-phosphonohydroxylamine Chemical compound NOP(O)(O)=O JZTPOMIFAFKKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 4
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATFVTAOSZBVGHC-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde dimer Chemical compound OC1COC(O)CO1 ATFVTAOSZBVGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000587820 Homo sapiens Selenide, water dikinase 1 Proteins 0.000 description 3
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 3
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102100031163 Selenide, water dikinase 1 Human genes 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- GCSAXWHQFYOIFE-UHFFFAOYSA-N dipyridin-2-yl carbonate Chemical compound C=1C=CC=NC=1OC(=O)OC1=CC=CC=N1 GCSAXWHQFYOIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- XAMUDJHXFNRLCY-UHFFFAOYSA-N phenthoate Chemical compound CCOC(=O)C(SP(=S)(OC)OC)C1=CC=CC=C1 XAMUDJHXFNRLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QQVDJLLNRSOCEL-UHFFFAOYSA-N (2-aminoethyl)phosphonic acid Chemical compound [NH3+]CCP(O)([O-])=O QQVDJLLNRSOCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde Chemical compound OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001508691 Martes zibellina Species 0.000 description 2
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- FHLXUWOHGKLDNF-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OC(Cl)=O FHLXUWOHGKLDNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTSJNOQNKVDBM-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1C2CCOC2OC1 ULTSJNOQNKVDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAWHHRXCBUNWFI-UHFFFAOYSA-N 2-pentylpropanedioic acid Chemical class CCCCCC(C(O)=O)C(O)=O LAWHHRXCBUNWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQDJODAWOFNASI-UHFFFAOYSA-N 2-propylpropanedioic acid Chemical class CCCC(C(O)=O)C(O)=O VQDJODAWOFNASI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUNVUURNZNIDQC-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-3-yloxy)furan Chemical compound C1=COC=C1OC=1C=COC=1 CUNVUURNZNIDQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOAZMHGFECUTDE-UHFFFAOYSA-N CCCCCCC.[P] Chemical compound CCCCCCC.[P] NOAZMHGFECUTDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100201890 Caenorhabditis elegans rad-8 gene Proteins 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000701815 Homo sapiens Spermidine synthase Proteins 0.000 description 1
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001531478 Trigonium Species 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003945 chlorohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004185 countercurrent chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- CFPVQGQJRGIWSP-UHFFFAOYSA-N scandium(3+) Chemical compound [Sc+3] CFPVQGQJRGIWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- CDMIYIVDILNBIJ-UHFFFAOYSA-N triazinane-4,5,6-trithione Chemical compound SC1=NN=NC(S)=C1S CDMIYIVDILNBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
- C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C327/42—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
- C07C303/38—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reaction of ammonia or amines with sulfonic acids, or with esters, anhydrides, or halides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
- C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4075—Esters with hydroxyalkyl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4084—Esters with hydroxyaryl compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Предложен способ синтеза бисфурановых промежуточных соединений, полезных для получения противовирусных ингибиторов протеазы ВИЧ.
Description
Изобретение относится в основном к получению противовирусных соединений со свойствами против ВИЧ протеазы. Изобретение относится к способам получения эфиров карбаматсульфонамидаминофосфорной кислоты и их интермедиатов. Изобретение также отностися к новым интермедиатам, полученным данными способами. Эфиры карбаматсульфонамидаминофосфорной кислоты, полученные представленными способами, являются ингибиторами ВИЧ-протеазы, которые могут использоваться для лечения человеческого синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).
Сведения о предшествующем уровне техники
СПИД является огромной проблемой общественного здоровья во всем мире. Хотя лекарства, направленные на вирусы ВИЧ, широко используются и уже показали свою эффективность, их применение ограничивается токсичностью и появлением устойчивых штаммов. Способы анализа, способные определять наличие, отсутствие или количество вирусов ВИЧ, используются на практике как для поиска ингибиторов, так и для диагностики наличия ВИЧ.
Традиционный способ для получения ингибитора ВИЧ протеазы (ИП) общей формулы I
Формула I является длительным с низким выходом около 1% и непостоянной воспроизводимостью, требует многочисленных стадий хроматографической очистки, и использует нежелательные реагенты, такие как озон, цианоборгидрид натрия и гидрид трибутилолова. Соединения формулы I являются ингибиторами ВИЧ протеазы, что было показано и заявлено в ШО 2003/090690.
Способы получения бисфурановых спиртов как интермедиатов, используемых при синтезе соединений формулы I, были описаны Ре/есйк (Ре/есйк, М. Е!.а1., Те!гаЬебгоп Ьейегь, 1986, 27, 3715) и СЬозЬ (СЬозЬ, А.К. е!. а1., Е Меб. СЬет., 1994, 37, 2506; СЬозЬ, А.К. е!. а1., Е Меб. СЬет., 1996, 39, 3278; СЬозЬ, А.К. е!. а1., Те!гаЬебгоп Еейегь, 1995, 36, 505). На схеме 1 показан синтез бисфурановых спиртов по СЬозЬ, А.К. е!. а1., Те!гаЬебгоп Еейегь, 1995, 36, 505.
Традиционный способ включает много стадий и использует токсичные реагенты. По одному из этих способов (СЬозЬ, А.К. е!. а1., Те!гаЬебгоп Еейегь, 1995, 36, 505) разделение рацемической смеси достигалось обработкой иммобилизованным ферментом с последующим хроматографическим разделением.
Реактивные карбонатные эфиры были получены из бисфуранового спирта (I) и дипиридилкарбоната (СЬозЬ, А.К. е!. а1., Е Меб. СЬет., 1996, 39, 3278) и п-нитрофенолхлорформиата (X. СЬеп е!.а1., ВюогдаЫс апб Меб1С1па1 СЬет1§!гу Ее!!егз, 1996, 6, 2847). Эти реагенты вводились в реакцию с соответствующими нуклеофилами, но не всегда проявляли достаточную реактивность и эффективность.
Существуют способы для получения хиральных галоспиртов из Ν-защищенных аминокислот (А1Ьеск, А. е! а1., Те!гаЬебгоп, 1994, 50, 6333). Способы превращения таких хлорсодержащих спиртов в карбаматные производные сульфонамида известны (Майк, А. е! а1., ШО 01/46120АI). Подобным образом, галогидрины также могут быть превращены в эпоксиды и затем в карбаматные производные сульфонамида (ШО 03/090690). Получение карбаматных производных аминофосфорных кислот и их последующее превращение в моно- и диэфиры фосфорных кислот было описано в УатаисЫ, К. е! а1., Е Огд. СЬет., 1984, 49, 1 158; УатаисЫ, К. е! а1., Е СЬет. 8ос. Регкт Тгапз. 1,1986, 765.
- 1 020088
Диэфиры аминоэтилфосфорной кислоты могут быть получены способом, включающим ацилирование аминофосфорной кислоты ацилгалидом или бензилхлорформиатом (ΟΒΖΟΣ), дающим соединения формулы VII
ΟΒΖΝΗ.
Формула VII
Соединения формулы VII могут быть активированы и сконденсированы с фенолом, образуя соединения формулы VIII
ΟΒΖΝΗ.
/он Р—ОРЬ II
Формула VIII.
Соединения формулы VIII могут быть активированы и сконденсированы с вторым спиртом или фенолом, образуя IX
Ме
Формула IX.
Соединение формулы IX может быть деацилировано, образуя аминофосфонат формулы X
Формула X.
Соединение формулы X может быть выделено в виде соли органической или неорганической кислоты.
Способ СЙО8Й для бисфурановых спиртов (СЙО8Й, А.К. е! а1, I. Огд. Сйеш., 1995, 36, 505) требует использование гидрида трибутилолова и озона. Соединение формулы I в виде свободного основания является некристаллическим и гигроскопичным с ограниченной стабильностью в протонных растворителях.
Таким образом, существует потребность в разработке синтеза более стабильных форм ИП формулы I. Также существует потребность в разработке более эффективных способов синтеза ИП формулы I.
Сущность изобретения
Изобретение предлагает усовершенствованные способы получения производных бисфурановых спиртов, производных аминофосфонатов и способ получения диэфиров карбаматсульфонамидаминоэтилдиэтилфосфорной кислоты, применимых для лечения синдрома приобретенного иммунодефицита человека (СПИД).
В одном из вариантов осуществления изобретение предлагает способ получения бисфуранового спирта формулы 0:
.он
Формула 0 включающий в себя реакцию между 2,3-дигидрофураном и гликолевым альдегидом или димером гликолевого альдегида в присутствии лантаноида или переходного металла в качестве катализатора с образованием бисфуранового спирта формулы 0.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Если не указано иного, следующие термины и фразы, используемые в данном документе, подразумевают следующие значения.
Когда используются торговые названия, заявители намерены независимо включать продукт торговой марки и активные фармацевтические ингредиенты продукта торговой марки.
Защитная группа означает фрагмент соединения, который маскирует или изменяет свойства функциональной группы или свойства соединения в целом. Химические защитные группы и стратегии защиты/снятия защиты хорошо известны специалистам. См. например Рго!ес11уе Сгоир8 ΐπ Огдашс Сйеш181гу, Тйеобога Ш. Сгеепе, 1ойп Шйеу & 8оп8, ^с., №\ν Уогк, 1991. Защитные группы часто используются для маскировки реактивности определенных функциональных групп с целью способствования эффективности целевой химической реакции, например, создание и разрыв химических связей в регулярном и запланированном порядке. Защита функциональных групп в соединении кроме реактивности защищен
- 2 020088 ной функциональной группы, изменяет другие физические свойства, такие как полярность, липофильность (гидрофобность) и другие свойства, которые могут быть измерены обычными аналитическими способами. Химически защищенные интермедиа™ могут в свою очередь быть биологически активными или неактивными.
Термин хиральный относится к молекулам, которые обладают свойством несовместимости со своим зеркальным изображением, в то время как ахиральный относится к молекулам, которые накладываются на свое зеркальное отображение.
Термин стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют одинаковое химическое строение, но отличаются расположением атомов или групп в пространстве.
Диастереомер относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, и молекулы которых не являются зеркальными отображениями друг друга. Диастереомеры обладают разными физическими свойствами, такими как температура плавления, температура кипения, спектральными свойствами и реактивностью. Смеси диастереомеров могут быть разделены аналитическими способами высокого разрешения, такими как электрофорез и хроматография.
Термин энантиомеры относится к двум стереоизомерам соединения, которые несовместимы с зеркальными отображениями друг друга. Лантаноиды относятся к следующим элементам и их ионам: Ьа, Се, Рг, N6, Рт, 8т, Ей, Об, ТЬ, Оу, Но, Ег, Тт, УЬ, Ьи.
Переходные металлы относятся к следующим элементам и их ионам: 8с, Τι, V, Сг, Мп, Ее, Со, N1, Си, Ζη, Υ, Ζτ, №, Мо, Тс, Ки, КЬ, Рб, Ад, Сб, Н£, Та, V, Ке, О§, 1г, Р1, Аи, Нд.
Лиганды, входящие в металл-содержащий катализатор, могут быть хиральными, ахиральными или рацемическими.
Схемы и примеры
Общие аспекты этих иллюстративных способов описаны ниже и в примерах. Каждый из продуктов следующих способов необязательно отделяется, выделяется, и/или очищается перед его использованием в последующих процедурах.
Реакции окисления и восстановления, как правило, проводятся при температурах, близких к комнатной (около 20°С), хотя при восстановлении металлическими гидридами температуру часто понижают до 0 - (-100)°С, растворители, как правило, являются апротонными для восстановления, но могут быть либо протонными, либо апротонными для окисления. Время реакции подбирают для достижения желаемой конверсии.
Реакции конденсации, как правило, проводят при температурах, близких к комнатной, хотя неравновесные, кинетически контролируемые конденсации часто также проводят при пониженных температурах (от 0°С до -100°С). Растворитель может быть либо протонным (обычно для равновесных реакций), либо апротонный (обычно для кинетически контролируемых реакций).
Стандартные синтетические процедуры, такие как азеотропная отгонка побочных продуктов реакции и использование безводных условий реакции (например, среда инертного газа), являются обычными в данной области и будут применяться, когда эти возможно.
Термины обработанный, которым обрабатывают, обработка и подобные при использовании в связи с химической синтетической операцией означают контакт, смешивание, реагирование, позволение реагировать, приведение в контакт и другие термины, обычные в этой области для обозначения того, что один или более одного химических компонентов обработаны таким образом, чтобы превратить его (их) в один или более одного других химических компонентов. Это означает, что обработка соединения один соединением два является синонимом выражениям позволение соединению один реагировать с соединением два, контактирование соединения один с соединением два, реагирование соединения один с соединением два и другим выражениям, корректно употребляемым в области органического синтеза для обозначения того, что соединение один было обработано, прореагировало, оставлено реагировать и т.п. с соединением два. Например, обработка обозначает корректный и разумный способ, при котором органическим химическим реагентам позволяется реагировать. Если не указано другого, подразумеваются нормальные концентрации (от 0,01 М до 10 М, обычно от 0,1 М до 1 М), температуры (от -100 до 250°С, обычно от -78 до 150°С, наиболее обычно от -78 до 100°С, еще более обычно от 0 до 100°С), реакционные сосуды (обычно стеклянные, пластиковые или металлические), растворители, давление, среды (обычно воздушная для реакций, не чувствительных к кислороду и воде, или азот или аргон для реакций, чувствительных к кислороду или воде) и т.п. При выборе условий и аппаратуры для данного процесса используются знания о подобных реакциях, известных в области органического синтеза. В частности, человек, обладающий обычными навыками органического синтеза, подберет условия и аппаратуру для вероятного успешного выполнения химических реакций, основываясь на знаниях в этой области.
В каждой иллюстративной схеме может быть целесообразным разделение продкутов реакции друг от друга и/или от исходных материалов. Целевой продукт на каждой стадии или серии стадий выделяют и/или очищают (в дальнейшем выделяют) до желаемой степени гомогенности способами, известными в данной области. Обычно такое выделение включает многоступенчатую экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, перегонку, сублимацию или хроматографию. Хроматография может использовать любой набор способов, включающих, например, хроматографию на нормальной или
- 3 020088 обращенной фазе, гель-фильтрацию, ионобменную хроматографию, высоко, умеренно и низко эффективные жидкостные хроматографические способы и аппаратуру, аналитическую с небольшими загрузками, противоточную хроматографию псевдоподвижного слоя и препаративную толсто- и тонкослойную, а также способы тонкослойной и флэш-хроматографии на небольших загрузках.
Другой класс способов разделения включает обработку смеси реагентом, селективно связывающимся с целевым продуктом или другим способом, делающим его выделяемым, но не связывающимся с исходными материалами, побочными продуктами реакции и т.п. Такие реагенты включают адсорбенты или абсорбенты, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ион-обменные смолы и так далее. В качестве альтернативы, реагент может быть кислотой - в случае основных материалов, основанием - в случае кислых материалов, связывающим реагентом, таким как антитела, связывающимися белками, селективными хелаторами, такими как краун-эфиры, жидкостно-жидкостные ион-экстрагирующие реагенты и так далее.
Отдельный стереоизомер, например, энантиомер, практически свободный от своего стереоизомера, может быть получен путем разделения рацемической смеси с использованием такого способа, как образование диастереомеров при действии оптически активных разделяющих реагентов (81егеосйеш181гу о£ СагЬоп Сошроипбз. (1962) Ьу Е. Ь Е11е1, МсОга^ НШ; ЕосйшиНег, С. Н., (1975) 1. Сйгоша1о§г., 113:(3) 283302). Рацемические смеси хиральных соединений данного изобретения могут быть разделены и изолированы любым подходящим способом, включая: (1) образование ионных диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение дробной кристаллизацией или другими способами, (2) образование диастереомерных соединений с хиральным модифицирующими реагентами, разделение диастереомеров и превращение производных в чистые стереоизомеры и (3) прямое разделение достаточно чистых или обогащенных стереоизомеров в хиральных условиях.
Иллюстративные варианты осуществления
В одном варианте осуществления, изобретение предлагает соединение формулы С и его фармацевтически приемлемые соли:
1ВиО
Формула С
В другом варианте осуществления, изобретение предлагает способ получения соединения формулы М, включающий в себя:
а) обработку соединения формулы Е таким амином, как 1-амино-2-метилпропан
с образованием соединения формулы Е
Ь) обработку соединения формулы Е соединением формулы О
с образованием соединения формулы С
с) обработку соединения формулы С восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы М
Типичный восстанавливающий агент, который может быть использован для превращения нитриль
- 4 020088 ной группы в карбальдегидную группу может быть найден в Ьагоек, К1сЕагб, С. СошргеЬеп81уе Огдаше ТгапзГогшабопз 2пб Еб. 1999 1оЕп ^Пеу апб 8оп8 риЫ18Ьег, раде8 1271-1272.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение ^^сно
Формулы М:
М:
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ получения соединения формулы
Формула М
включающий в себя обработку соединения формулы С восстанавливающим реагентом с образованием соединения формулы М
Формула С
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ получения соединения формулы М, где восстанавливающим реагентом служит диизобутилалюминийгидрид.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ получения соединения формулы 0, включающий в себя обработку бисфуранового спирта формулы 0 дисукцинимидилкарбонатом с образованием соединения формулы Ь1
Формула М
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ получения соединения формулы 0, включающий в себя обработку бисфуранового спирта формулы 0 бис(п-нитрофенил)карбонатом или п-нитрофенолхлорформиатом с образованием соединения формулы Ь2
о.
Формула ί_2
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ получения соединения формулы
0, включающий в себя обработку бисфуранового спирта формулы 0 дипиридилкарбонатом с образованием соединения формулы Ь3
Формула 1_3
В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение, имеющее формулу Ν, и его фармацевтически приемлемые соли он
Формула Ν.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединение, имеющее формулу А, и его
- 5 020088 фармацевтически приемлемые соли
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ получения эфиров карбаматсульфонамидаминофосфорной кислоты, включающий в себя:
а) прибавление дигидрофурана к димеру гликолевого альдегида в присутствии УЬ, Рг, Си, Ей или 8с в качестве катализатора с образованием бисфуранового спирта формулы 0 дон
Формула 0
Ь) обработку продукта стадии (а) дисукцинимидилкарбонатом, бис(п-нитро)фенилкарботатом, пнитрофенолхлорформиатом или дипиридил карбонатом с образованием соединения формулы Ь1, формулы Е2, или формулы Е3 формулы Е соответственно,
с) обработку соединения формулы Е амином
с образованием соединения формулы Г
1ВиО.
Формула Р
б) обработку соединения формулы Г соединением формулы С
с образованием соединения формулы С
е) обработку соединения формулы С восстанавливающим реагентом с образованием соединения формулы М
ί) снятие защитной группы в соединении формулы М трифторуксусной кислотой, соляной кисло
- 6 020088 той, толуолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, бромоводородной кислотой или другими подходящими кислотами, как перечислено в Рго1есбуе Сгоирз ίη Огдашс СЬеш181гу. ТЬеобога Сгеепе, 1оЬп ^Пеу & 8опз, Отс., Ые^ Уогк, 1991, с образованием соединения формулы N
д) обработку соединения формулы N соединением формулы Ь, Ь2 или Ь3 с образованием соединения формулы А
Ь) обработку соединения формулы А соединением Формулы I
с образованием соединения формулы I
1) обработку соединения формулы I адипиновой кислотой с образованием соли формулы IV
В другом варианте осуществления изобретение предлагает соль, имеющую формулу IV:
Соль формулы IV была получена и имеет температуру плавления 118-121°С. Свободное основание соли формулы IV является ингибитором ВИЧ протеазы, как было показано и заявлено в Ж) 2003/090690, которая включена в документ посредством ссылки. Соль формулы IV также является ингибитором ВИЧ протеазы, пригодным для лечения ВИЧ инфицированных пациентов.
- 7 020088
Таблица 1. Хиральные катализаторы при образовании бисфуранового спирта о -ХГ---2 2 (-М {♦>!
| номер записи | Условия | Катализатор |
| 1 | 50еС, 5 ч | УЬ (Мс)з(+) |
| 2 | 50эС, 5 ч | ¥Ь (Мс)з(-) |
| 3 | 50еС, 5 ч | Ей (Мс)з (+) |
| 4 | гЛ. (комн. темп.), 20 ч | Υό(ΐοΰ)3,δбинафтол |
| 5 | 50еС, 5 ч | ¥Ь(1Гс)3,(+) |
| 6 | 502С, 5 ч | И(«С)3,(+) |
| номер записи | Условия | Катализатор |
| 7 | 50еС, 5 ч | УЬ[(Н)-(-)- ΒΝΡ]3 |
| 8 | 50еС, 5 ч | уЬ[(Н)-(-)- ΒΝΡ]3 |
| 9 | 50еС, 5 ч | УЬ[ЩМ-)- ΒΝΡ]3 |
| 10 | ГЛ., 5 ч | Си[РуЬох] |
| 11 | 50еС, 5 ч | Си[РуЬох] |
| 12 | гЛ., 5 ч | Си[РуЬох] |
| 13 | 50еС, 5 ч | Си[РуЬох] |
| 14 | г Л., 20 ч | Си[РуЬох] |
| Растворитель | Превращен ие (%) | ГХ анализ [(-)-1 в (+)И |
| ди гидрофуран | 100 | 49 в 51 |
| дигидрофуран | 100 | 50 в 50 |
| дигидрофуран | 100 | 48 в 52 |
| метилтретбутиловый эфир | 100 | 50 в 50 |
| ди гидрофуран | 100 | 52 в 48 |
| дигидрофуран | 100 | 56 в 44 |
| Раство- | Превращен | ГХ анализ |
| ритель | ие (%) | [(-)-1 в (+) И |
| дигидрофуран | 100 | 60:60 |
| дигидрофуран | 100 | 59:41 |
| дигидрофуран | 100 | 65:35 |
| дигидро- | полимеризу | ϋΝΑ |
| фуран | ется | |
| дигидро- | полимеризу | ϋΝΑ |
| фуран | ется | |
| дихлорметан | <5 | ϋΝΑ |
| дихлорметан | 0 | ϋΝΑ |
| дигидрофу ран/дихлор метан | 0 | ϋΝΑ |
ΌΝΆ - данные не доступны
ГХ анализ был выполнен при превращении бисфуранового спирта в трифторацетат действием трифторуксусного ангидрида в ДХМ.
- 8 020088
Таблица 2. Применение скандиевого (III) катализатора и хиральных лигандов для прямого получения (-)-1
Условия
| номер запис и | Катализатор Молярные % | Лиганд Моляр- ные % | Темпера тура (°С) | Время (ч) | Растворитель | Превращ ение (%) | гх анализ [(-)в (+)] |
| 1 | 3,4 | 7,5 | г.1. | (3)5 | дихлорме тан | 100 | 79:21 |
| 2 | 3,4 | 3,6 | -10 в | (3)5 | дихлорме тан | 100 | 62:38 |
| 3 | 20,0 | 21,4 | Г.1. | (3)24 | дихлорме тан | <10 | ΝΑ |
| 4 | 3,4 | 7,6 | г.1. | (3)24 | дихлорме тан | <10 | ΝΑ |
| 5 | 3,4 | 7,5 | Г.1. | (3)5 | дихлорме тан | 100 | 78:22 |
| 6 | 3,35 | 9,37 | 50 | (3)5 | дихлорме тан | <10 | ΝΑ |
| 7 | 3,35 | 9,37 | Γ.ί. | (3)5 | тетрагид рофуран | <10 | ΝΑ |
- 9 020088
ГХ анализ был выполнен при превращении бисфуранового спирта в трифторацетат действием трифторуксусного ангидрида в ДХМ.
- 10 020088
Таблица 3. Применение катализаторов и хиральных лигандов для прямого получения (-)-1
Катализатор, Лиганд
| Номер | Исполь | Катали- | Испол | Лиганд | Темпе | Врем | Раст | ГХ |
| записи | зуемый катализатор | затор Молярн ые % | ьзуем ый Лиганд | Моляр -ные % | ратур а(°С) | я(ч) | вори тель | анали з [(-)-1 в (+)И |
| 1 | 8с(0ТГ) 3 | 3,4 | 2 | 7,5 | г.1. | (3)24 | ДИХЛ орме тан | неочи Щ· |
| 2 | 8с(ОТ1) 3 | 3,4 | 2 | 7,5 | г.1. | (3)5 | ДИХЛ орме тан | 26:74 |
| Номер | Исполь | Катали- | Испол | Лиганд | Темпе | Врем | Раст | ГХ |
| записи | зуемый катализатор | затор Молярн ые % | ьзуем ый Лиганд | Моляр -ные % | ратур а(°С) | я(ч) | вори тель | анали з [(-)-1 в (+)- 11 |
| 3 | ТЬ(ОТТ) 3 | 3,4 | 2 | 7,6 | г.1. | (3)3 | ДИХЛ орме тан | 50:50 |
| 4 | 8с(ОТ1) 3 | 3,4 | 2 | 12,0 | г.1. | (3)5 | ДИХЛ орме тан | 23:77 |
| 5 | 8с(ОТ1) 3 | 3,35 | 3 | 7,54 | г.1. | (3)5 | ДИХЛ орме тан | 51:49 |
| 6 | 8с(ОТ1) 3 | 3,5 | 4 | 7,5 | г.1. | (3)5 | ДИХЛ орме тан | 57:43 |
| 7 | Си(ОТТ) 2 | 4,8 | 5 | 5,6 | г.1. | (0,5)3 | ДИХЛ орме тан | 52:48 |
| 8 | Си(ОТТ) 2 | 5,6 | 5 | 13,97 | г.1. | (3)5 | ДИХЛ орме тан | 52:48 |
| 9 | УЬ(ОТ1) 3 | 6,7 | 1 | 18,74 | г.1. | (3)5 | ДИХЛ орме тан | 61:39 |
- 11 020088
ГХ анализ был выполнен при превращении бисфуранового спирта в трифторацетат действием трифторуксусного ангидрида в ДХМ.
3
5
Таблица 4. Применение колоночного способа для энантиомерного расщепления (+)-бисфуранового спирта
(±Н рн
Липаза Р8-С I рн
0-1
ОАс
рн
Экстракция
(-И
АсгО, Экстракция
| Номер | Акти- | Коли- | Ско- | Время | Общее | Превра | Опти- | Выход |
| записи | вность | чество | рость | Удержи | Время | -щение | ческая | (%) |
| Липазы | Липазы | Потока | -вания | (ч) | (КОАс | чистота | ||
| (Ед/г) | (г) | (мл/ми | (мин) | в КОН) | (% ее) | |||
| н) | (10:1) | |||||||
| 1 | 1925 | 18,6 | 17 | 1,8 | 10,5 | 1,5:1,0 | 97,2 | 32 |
| 2 | 1925 | 22,7 | 164 | 0,52 | 19,0 | ΝΑ | 98,2 | 42 |
| 3 | 1925 | 275,6 | 2000 | 0,8 | 14,5 | 1,2:1,0 | 97,2 | 33 |
- 12 020088
Схема 1. Способ, используемый для получения бисфуранкарбонатов из бисфуранового спирта с использованием нового способа синтеза бисфурановых спиртов
Схема 2. Аминирование хлоргидринов до ВОС(ОВп)тирозина
| м он ° XX ^^^ОСНгРЬ Анал. ВЭЖХ 96,8 - 99,5 | н он г'' •·Β^^ίΗ | |
| - 1 -τχ. | ||
| V он X ΗΝ'νχ4^'Ν'δθ2^4 'τι сь. ^^ОСНгРП Анал. ВЭЖХ>99 | Мв5О3Н СНзСЫ | ^=^ОСН2РК |
- 13 020088
Схема 3. Реакция продкута, полученного по схеме 2, с бисфуранкарбонатом, полученный, как описано на схеме 1
” Анал. ВЭЖХ 96-98%
3ΝΕ13
10% Ρά/С I продувание Н2 I ЕЮАс, 5О°С
Анал. ВЭЖХ 97-98 Анал. ВЭЖХ 97-98
Схема 4
92%, Анал. ВЭЖХ >99
88%, Анал. ВЭЖХ 98,6
70-80%, Анал. ВЭЖХ 93-97
Схема 5
- 14 020088
Схема 6
КготазП
ΟΒΖΝ
Н этилацетат/ гептан смесь диастереомеров при фосфоре
Выход
250 д
760 д
Анал. ВЭЖХ
94.7
94.5
Выход
Анал. ВЭЖХ
99.2:0.8
99.2:0.8
98.9:1.1
99.1:0.9
96.1
95.7
486 д
435 д
Теперь изобретение будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.
Схема 8. Кинетический гидролиз бисфуранацетата, вызываемый липазой
Получение (3К,3а8,6аК) гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола (1).
В реакционный сосуд загружают димер гликолевого альдегида (4,45 кг), катализатор УЬ(1'об)3 (0,29 кг) и дигидрофуран (20,5 кг). Содержимое перемешивают и нагревают до 50°С в течение приблизительно 5 ч. Реакционную смесь концентрируют до сырого масла, растворяют в насыщенном водном растворе ПаНСО3 (60 кг) и промывают дихлорметаном (6 кг). К водному слою прибавляют дихлорметан (58 кг), КВг (0,89 кг), ТЕМРО (0,116 кг) и смесь охлаждают до 0°С. К этой смеси медленно добавляют гипохло
- 15 020088 рит натрия (КаОС1, приблизительно 11% С1, 55 кг). По окончании реакции органическому и водному слоям позволяют разделиться. Водный слой промывают дихлорметаном (29 кг). Органические слои объединяют и промывают водой, 10% НС1 с К1 и 10% тиосульфатом натрия. Органический слой высушивают над сульфатом натрия, отфильтровываюттвердое вещество, и фильтрат охлаждают до температуры ниже 0°С. Поддерживая температуру реакционной смеси ниже 0°С, добавляют раствор боргидрида натрия (0,36 кг) в этаноле (7,1 кг). По завершении реакции для ее подавления добавляют уксусную кислоту (1,4 кг) и воду (13,4 кг). Смесь концентрируют вакуумной перегонкой. К полученной сырой маслообразно-полутвердой смеси добавляют этилацетат (31 кг). Органический слой высушивают над сульфатом натрия, отфильтровывают твердое вещество и концентрируют путем вакуумной перегонки, выделяя (±)-1 (рацемат гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола) в виде масла. Ферментативное разрешение. Сырой маслообразный продукт обрабатывают диметиловым эфиром этиленгликоля (ΏΜΕ, 14,7 кг) и уксусным ангидридом (4,6 кг). Этот раствор многократно пропускают через колонку, набитую смесью Липазы Р8-С Атапо I (0,36 кг) и песка (6 кг). По окончании энантиомерного разрешения, раствор концентрируют путем вакуумной перегонки. Для растворения продукта добавляют воду (18 кг) и раствор промывают дихлорметаном (28 кг). Продукт, содержащий водный слой, концентрируют путем вакуумной перегонки. Полученное масло растворяют в этилацетате (16 кг) и сушат над сульфатом натрия. Дополнительное количество продукта может быть выделено повторной экстракцией дихлорметанового слоя водой несколько раз. Объединенные водные фракции концентрируют путем вакуумной перегонки. Полученное масло растворяют в этилацетате, сушат над сульфатом натрия и отфильтровывают твердое вещество. Объединенные этилацетатные фракции концентрируют путем вакуумной перегонки, получая продукт (3 В, 3а8, 6аВ) гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ол, (-)-(1) в виде масла (1,6 кг, 97% ее, выход 33%), загрязненный примерно 15 весовыми % соответствующего ацетата. Аналитические даные: 1Н ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц) δ 5,52 (дд, 1 Н), 4,25-4,15 (м, 1 Н), 3,85-3,75 (м, 2 Н), 3,7-3,6 (м, 1 Н), 3,3 (т, 1 Н), 2,75-2,65 (м, 1 Н), 2,23- 2,13 (м, 1 Н), 1,75-1,6 (м, 1 Н).
Получение (3В,3а8,6аВ)гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ил 4-нитрофенилкарбоната.
В реакционный сосуд помещают бис(4-нитрофенил)карбонат (2,58 кг) и дихлорметан (33,4 кг). К этому раствору добавляют (3В, 3а8, 6аВ) гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ол, (-)-1 (1,2 кг, 98,5% ее, загрязненный приблизительно 36% ацетата), растворенный в дихлорметане (6,7 кг). Добавляют триэтиламин (1,6 кг), и полученная реакционная смесь перемешивается при 20-25°С. По окончании реакции содержимое промывают водой (16,8 кг). Слои разделяют и дихлорметановый слой концентрируют путем вакуумной перегонки. Продукт, содержащий масло, растворяют в этилацетате (21,2 кг) и последовательно промывают водой, водным карбонатом калия и насыщенным солевым раствором. Этилацетатную фракцию сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают твердое вещество и фильтрат концентрируют путем вакуумной перегонки. Концентрированную смесь продуктов растворяют в этилацетате (9,3 кг) и нагревают до 45°С. Медленно добавляют гексан (6,7 кг) и конечную смесь медленно охлаждают до 0°С. Полученный мутный раствор отфильтровывают, получая 12 (конечный продукт реакции, показанной на стр. 35). Твердую лепешку промывают раствором этилацетата и гексана (1:1 по объему, 5,3 кг). Продукт высушивают до постоянного веса, получая 1,5 кг 12 (55%) в виде грязно-белого твердого вещества. Дополнительное количество продукта может быть получено концентрированием маточного раствора путем вакуумной перегонки и многократной перекристаллизацией. Аналитические данные: 1Н ЯМР (СЭС13,
300 МГц) δ 8,3 (д, 2 Н), 7,4 (д, 2 Н), 5,8 (д, 1 Н), 5,3-5,2 (м, 1 Н), 4,2-4,1 (м, 1 Н), 4,1-3,9 (м, 3 Н), 3,25-3,1 (м, 1 Н), 2,3-2,1 (м, 1 Н), 2,1-1,9 (м, 1 Н); Анал. ВЭЖХ = 98,5%.
Способ для соединения формулы 12, гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-илового эфира {(28,3В)-1-(4бензилоксибензил)-2-гидрокси-3-[изобутил-(4-метоксибензолсульфонил)амино]пропил}-[3В,3а8,6аВ]карбаминовой кислоты
Формула 27
Формула 11
Формула 12
В колбу помещают соединение формулы 27 (1,3 кг), а затем соединение формулы 11 (0,65 кг) и этилацетат и перемешивают, затем добавляют триэтиламин (0,65 кг) и диметиламинопиридин (24 г) и перемешивают при комнатной температуре несколько часов. Реакционную смесь последовательно промывают водой (8 кг), насыщенным водным раствором КаНСО3 (8 л), разбавленным водным раствором НС1 (8 л) и насыщенным солевым раствором (8 л). Реакционную смесь обрабатывают активированным углем
- 16 020088 (0,13 кг), перемешивают несколько часов, отфильтровывают через целит и промывают этилацетатом. Добавляют гептан (6 л), смесь перемешивают несколько часов и выделяют продукт фильтрованием, а затем промывают его смесью ЕЮ Ас/гептан 1:1. Продукт высушивают до постоянной массы, получая 1 кг соединения формулы 12 (70%) в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 127,5°С, чистота по ВЭЖХ 98,4. 'Н ЯМР (СБСЬ) 7,7- 7,75 (д, 2 Н), 7,26-7,48 (м, 5 Н), 7,12-7,20 (д, 2Н), 6,96-7,03 (д, 2Н), 6,856,94 (д, 2 Н), 5,65 (д, 1 Н), 5.3 (уш.д, 1 Н), 5,01 (с, 2 Н), 4,96-5,06 (уш, 1 Н), 3,63-3,96 (м, 7 Н), 3,84 (с, 3 Н), 2,62-3,20 (м, 7 Н), 1,8-1,95 (м, 1 Н), 1,40-1,69 (м, 2 Н), 0.95 (дд, 6 Н).
Способ для соединения формулы 13, гексагидро-[3К,3а8,6аК]-фуро[2,3-Ь]фуран-3-илового эфира {(18,2К)-2-гидрокси-1-(4-гидроксибензил)-3-[Х-изобутил-(Х-4-метоксибензолсульфонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты
Формула! 12 Формула 13
В колбу помещают соединение формулы 12(1 кг) и продувают колбу азотом. Добавляют влажный 10% вес. палладий на активированном угле (0,2 кг), колбу продувают азотом, добавляют этилацетат (10 л), и реакционную смесь нагревают до 50°С, затем реакционную смесь насыщают водородом в течение
2,5 ч до окончания реакции. Реакционную смесь продувают азотом, затем под азотом отфильтровывают через целит, затем промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют до 2,5 л и к теплому раствору добавляют гептан (7,5 л). Полученный мутный раствор охлаждают на ледяной бане, отфильтровывают, промывают н-гептаном и высушивают до постоянной массы, получая соединение формулы 13 в виде твердого вещества, 0,82 кг, т.пл.: два эндотерма 98,2 и 133,8°С, чистота по ВЭЖХ 97,4%. *Н ЯМР (СЭС13) 7,61-7,75 (д, 2Н), 7,01-7,10 (м, 2Н), 6,91-6,99 (д, 2Н), 6,63-6,79 (д, 2Н), 5,62 (д, 2Н), 5,51 (уш.с, 1Н), 4,96-5,09 (д, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,59-3,98 (м, 6Н), 2,62-3,18 (м, 7Н), 1,42-1,91 (м, 3Н), 0,78-0,95 (дд, 6Н).
Способ для соединения формулы 14, 4-(28,3К)-{2-([2К,38]-гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-(3К)-3илоксикарбониламино)-3-гидрокси-4-[Х-изобутил-(Х-4-метоксибензолсульфонил)амино]бутил}фенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты.
Формула 13 Формула 14
Соединение формулы 13 (0,82 кг) и дихлорметан (8 кг) были помещены в колбу и немного нагреты до растворения соединения формулы 13. В отдельную колбу поместили Ν-фенилтрифлимид (0,61 кг) и дихлорметан (2,6 кг) и немного нагрели до образования раствора. Раствор трифлирующего реагента был добавлен к раствору, содержащему соединение формулы 13, затем был добавлен карбонат цезия (0,55 кг), и перемешивание продолжалось при комнатной температуре в течение нескольких часов до завершения реакции. Добавили воду (4 кг), разделили слои, водный слой был снова экстрагирован дихлорметаном, объединенные органические фракции высушили над безводным сульфатом натрия. Раствор был профильтрован и сконцентрирован до небольшого объема, затем последовательно разбавлен метил-третбутиловым эфиром (7 л) и гептаном (16 л) и перемешивался при комнатной температуре до образования твердого вещества, которое было собрано и высушено до постоянной массы, давая соединение формулы 14 в виде твердого вещества, 0,68 кг, т.пл. 133,7°С, 19Р ЯМР (СЭС13)-73,5 мд, чистота по ВЭЖХ 97.2%. 'ί I ЯМР (СЭС13) 7,70-7,78 (д, 2Н), 7,29-7,38 (д, 2Н), 7,16-7,23 (д, 2Н), 6,96-7,06 (д, 2Н), 5,67 (д, 1Н), 4,95-5,04 (м, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,64-4,01 (м, 7Н), 2,78-3,21 (м, 7Н), 1,51-1,90 (м, 3Н), 0,87-0,97 (дд, 6Н).
Способ получения соединения формулы 15, [3К,3а8,6аК]-гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-илового эфира {(18,2К)-[1-(4-формилбензил)]-(2К)-2-гидрокси-3-^-изобутил-(^4-метоксибензолсульфонил) амино]пропил}карбаминовой кислоты
о
Формула 14 Формула 15
В колбу помещают соединение формулы 14 (0,15 кг), а затем Рб(ОАе)2 (0,06 кг), άρρρ (1,3бис(дифенилфосфино)пропан) (0,1 кг) и диметилформамид (1,9 кг) и последовательно несколько раз создают вакуум и продувают колбу азотом, затем нагревают под азотом в температурном интервале от 60 до
- 17 020088
65°С и добавляют хлорид лития (3 г). Смесь нагревают до 65-70°С и насыщают монооксидом углерода в течение 30 мин. К раствору добавляют триэтиламин (86 г), а затем медленно добавляют триэтилсилан (0,05 кг). Реакцию выдерживают при 65-70°С под атмосферой СО до завершения процесса. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (1,8 кг) и промывают водой (4 кг). Этилацетат вновь экстрагируют водой (1 кг) и объединенные водные фракции вновь экстрагируют этилацетатом (0,5 кг). Объединенные этилацетатные экстракты несколько раз промывают водой и фильтруют этилацетат через целит, разбавляя ацетонитрилом (0,2 кг). Добавляют НГ (48% в воде, 0,23 кг) и насыщенный ЫаНСО3 (3 кг), реакционную смесь разделяют и водный слой выбрасывают. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, фильтрат нагревают до температуры 50-55°С, обрабатывают тримеркаптотриазином (23 г) в течение нескольких минут, добавляют активированный уголь (10 г), смесь нагревают до 50-55°С по крайней мере 30 мин, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой целита. Фильтрат промывают насыщенным ЫаНСО3 (0,7 кг), отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и очищают остаток колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гептана. Фракции, содержащие целевой продукт формулы 15, собирают и концентрируют, получая не совсем белое твердое вещество, которое перекристаллизовывают, растворяя в диметиловом эфире этиленгликоля при повышенной температуре, медленно добавляя гептан, а затем охлаждая до комнатной температуры. Отфильтровывание твердого вещества, промывание его гептаном и высушивание до постоянной массы дает соединение формулы 15 в виде белого твердого вещества, 72%, 0,125 кг, т.пл. 140,2°С, чистота по ВЭЖХ 98,3%. 1Н ЯМР (СЭС13) 9,98 (с, 1Н), 7,80-7,85 (д, 2Н), 7,67-7,76 (д, 2Н), 7,39-7,45 (д, 2Н), 6,95-7,04 (д, 2Н), 5,65 (д, 1Н), 4,96-5,12 (м, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,64-4,02 (м, 7Н), 2,75-3,21 (м, 7Н), 1,72-1,89 (м, 11Н), 1,42-1,70 (м, 2Н), 0,84-0,98 (дд, 6Н).
Способ для соединения формулы 16, 2-(Ы-бензилоксикарбамоил)аминоэтилфосфорной кислоты №ОН Η’Ν—РОзН ------- αΒ2ΗΝ—РО,Н
ΟΒΖΟΙ. Н2О
АЕР Формула 16
В колбу помещают деионизованную воду (9 кг) и при перемешивании в инертных условиях добавляют поциями гидроксид натрия (2,7 кг), поддерживая температуру ниже 35°С.
Порциями в колбу помещают аминоэтилфосфорную кислоту (АЕР, 3 кг). В несколько порций добавляют бензилхлорформиат (5,6 кг), поддерживая температуру около 40°С. Смесь оставляют реагировать при комнатной температуре на несколько часов до завершения реакции. Смесь дважды экстрагируют этилацетатом (порции 16 кг). Водный слой подкисляют концентрированной НС1 до рН 1,3 и оставляют на несколько часов. Твердое вещество отделяют и промывают ацетонитрилом (2,3 кг). Затем твердое вещество и метанол (9,6 кг) помещают в колбу и обрабатывают смолой Ι)ο\\ό\ (8,7 кг), предварительно промытой водой и метанолом. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, фильтруют и промывают метанолом (3 кг). Фильтрат концентрируют до густого масла, разбавляют ацетонитрилом и неоднократно азеотропно отгоняют ацетонитрил до тех пор, пока остаточный метанол не будет удален. Раствор затем разбавляют ацетонитрилом, нагревают до растворения, фильтруют и оставляют постепенно остывать на ледяной бане. Твердое вещество отделяют, сушат до постоянной массы, получая соединение Формулы 16 (СВ7-ЛЕР), 4,8 кг, 77%, т.пл. 107°С, 31Р ЯМР (Э2О) 26,6 мд. 1Н ЯМР (Ώ20) 7,2-7,36 (уш.с, 5Н), 4,95 (уш.с, 2Н), 3,16-3,30 (м, 2Н), 1,78-1,94 (м, 2Н).
Способ для соединения формулы 17, фенил-2-(Ы-бензилоксикарбамоил)аминоэтилфосфонат
СВ7-ЛЕР (2,5 кг) и ацетонитрил перемешивали при нагревании до 60-65°С. В отдельной колбе нагревали фенол (4,5 кг) и ацетонитрил (3,5 кг) до получения раствора, и этот раствор добавляли к смеси СВ7-ЛЕР и перемешивали до образования раствора. К этому раствору добавляли взвесь диметиламинопиридина (ЭМЛР, 1,4 кг) в ацетонитриле (3,1 кг). В отдельную колбу помещали ацетонитрил (0,8 кг) и дициклогексилкарбодиимид (3 кг). Этот ДЦГК раствор добавляли к теплому АЕР раствору. Сразу после окончания прибавления реакционную смесь кипятили несколько часов до завершения реакции. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали, фильтрат сконцентрировали и разбавили водой (20 л) и водным ЫаОН. Раствор дважды экстрагировали этилацетатом (13,5 л). Водную фазу подкислили до рН 1, добавляя 6 М НС1, получившееся твердое вещество собрали и снова суспендировали в воде (19 л), и снова собрали и высушили до постоянной массы, получая соединение формулы 17 в виде белого твердого вещества, 2,47 кг, т.пл. 124°С, чистота по ВЭЖХ 99,2%. 31Р ЯМР (СЭС13) 29,8 мд (приблизительно 90%) и 28,6 мд (приблизительно 10%), относящиеся к ротамерам карбаматной функциональной группы. 1Н ЯМР (СЭС13) 7,05-7,40 (м, 10Н), 5,10 (уш.с, 2Н), 3,41-3,59 (м, 2Н), 2,01-2,20 (м, 2Н).
Способ для соединения формулы 18, фенил, (этил (8)-2-пропионил)-2-(Ы-бензнлоксикарбамоил)
- 18 020088 аминоэтилфосфоната
ΟΒΖΗΝ^χ^
СНэ /Γ'ΌΟζΕΙ ί^ΟΡίΊ
Формула 1в смесь диастереомеров при фосфоре
Соединение формулы 17 (4,8 кг) поместили в реактор вместе с толуолом (24 кг) и ДМФА (4 г). Смесь нагрели до 70°С. Медленно добавили 8ОС12, поддерживая внутреннюю температуру содержимого 67-72°С, затем реакционную смесь перемешивали при 75°С до завершения реакции. Раствор охладили до 45°С и сконцентрировали в вакууме примерно до половинного объема. В отдельном реакторе приготовили и охладили до -1°С сухой раствор (З)-этиллактата (1,9 кг), толуола (15 кг) и пиридина (1,5 кг). Медленно добавили хлорирующий раствор, поддерживая внутреннюю температуру от -3 до 3°С, а затем полученный раствор нагрели до 20°С и перемешивали до окончания реакции. Реакционную смесь вылили в водный раствор 10% лимонной кислоты (10 кг), слои разделили и органический слой промыли 10% водным ЫаН2РО4 (10 кг). Органический слой высушили над безводным сульфатам натрия (5 кг), концентрировали и упарили из этилацетата (4 кг), получая вязкое масло, которое очищали пропусканием через слой силикагеля (9,2 кг), элюируя смесью этилацетата и гептана. Фракции, содержащие соединение формулы 18, объединили и сконцентрировали, получая масло.
Растворитель заменили, дважды упарив с ацетонитрилом (2x3 кг), получая густую жидкость (4,7 кг, 80%) с чистотой по ВЭЖХ 98%, являющуюся смесью двух диастереомеров (верно для бензилхлорида).
Смесь изомеров разделяли на СЬгошазй силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гептана. Целевой изомер формулы 20 показал следующие физические свойства: масло, 31Р ЯМР (СЭС13) 26,1 (-90%) и 25.4 (-10%) принадлежащие ротамерам карбаматной функциональной группы; 1Н ΝΜΚ (СЭС13) 7,24-7,4 (м, 8Н), 7,14-7,21 (м, 2Н), 5,65 (уш.с, 1Н), 5,1 (с, 2Н), 5,02-5,06 (м, 1Н), 4,12-4,17 (кв, 2Н), 3,52-3,70 (м, 2Н), 2,15-2,36 (м, 2Н), 1,57 (д, 3Н), 1,22 (т, 3Н).
Способ для соединения формулы 19, фенил, (этил (8)-2-пропионил)-2-аминоэтилфосфоната, соли уксусной кислоты
В колбу помещают влажный 10% вес. палладий на активированном угле (0,28 кг), уксусную кислоту (0,15 л), соединение формулы 20 (0,56 кг) и этанол (5,6 л), и колбу продувают азотом примерно 30 мин. Реакционную смесь несколько часов насыщают водородом до поглощения исходного вещества. Реакционную смесь продувают азотом 60 мин, реакционную смесь фильтруют через целит и промывают этиловым спиртом (2 л). Фильтрат концентрируют при комнатной температуре до небольшого объема, разбавляют ацетонитрилом (5,6 л), концентрируют до половинного объема и обрабатывают активированным углем (0,3 кг), затем фильтруют через целит и промывают ацетонитрилом (2,5 л). Фильтрат упаривают при комнатной температуре, разбавляют ацетонитрилом и упаривают. Это повторяют несколько раз для удаления всего этанола и воды и наконец, раствор концентрируют до небольшого объема и хранят при 5°С. Упаривание аликвоты дает вещество в виде масла, 90%, 0,49 кг, 31Р ЯМР (СЭС13) 25,2. Материал использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Способ для соединения формулы 21 (3К,3а8,6аК)-гексагодрофуро[2,3-Ъ]фуран-3-иловый эфир 2[(28,3К)-4-[((4-метоксибензол) сульфонил)(2-метилпропил)амино]-3-гидроксибутил]-[[[[(фенокси) (2(2К) -пропионовой кислоты этиловый эфир)окси]фосфинил]этиламино]бензил]-карбаминовой кислоты, соль гександикарбоновой кислоты (1:1)
Формула 15
Формула 21
В колбу помещают соединение формулы 15 (0,5 кг), ацетонитрил (1,6 л) и раствор соединения формулы 19 (0,46 кг) в ацетонитриле (1 л), а затем ацетонитрил (2,4 л). Смесь перемешивают при комнатной температуре несколько часов. Порциями добавляют ЫаВН(ОАс)3 (0,27 кг) так, чтобы температура оставалась комнатной. Реакционную смесь перемешивают несколько часов до завершения реакции. Добавляют целит (0,24 кг), реакционную смесь фильтруют и промывают ацетонитрилом и изопропилацетатом.
- 19 020088
Фильтрат концентрируют до небольшого объема, разбавляют изопропилацетатом (12,5 л) и последовательно промывают три-четыре раза насыщенным КаНСО3 (7,5 л порция) и насыщенным солевым раствором (3,8 л), органический слой высушивают над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют до небольшого объема, разбавляют изопропилацетатом и азеотропно удаляют остаточную воду. Раствор разбавляют ацетонитрилом, подогревают и добавляют адипиновую кислоту (0,13 кг). Раствор постепенно охлаждают и собирают твердое вещество, которое промывают изопропилацетатом и получают соединение формулы 21 в виде твердого вещества, 0,69 кг, 79%, т.пл. 119°С, чистота по ВЭЖХ 95,3%. Спектральные данные согласуются с указанными в ссылке: 31Р ЯМР (ацетон-б6) 27,6; 13С ЯМР (ацетон-б6) мд
173,4; 170; 162,6; 155,0; 150,4; 137,9; 137,4; 130,7; 129,3; 129,2; 129,1; 127,6; 124,5; 120,4; 113,9; 108,9; 72,7; 72,6; 70,4; 70,4; 68,6; 60,7; 57,8; 55,6; 54,9; 52,8; 52,3; 45,1; 42,1; 34,9; 32,6; 26,5; 26,5; 25,4; 24,0; 19,2; 18,6; 13,1; 1Н ЯМР (ацетон ά-6) мд 7,80 (д, 2Н), 7,38 (т, 2Н), 7,29 (д, 2Н), 7,28 (д, 2Н), 7,26 (д, 2Н), 7,21 (т,
1Н), 2,97 (дт, 2Н), 2,91 (дд, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 2,70 (дд, 1Н), 2,33 (м,2Н), 2,24 (м,2Н), 2,04 (м, 1Н), 1,67 (м,
2Н), 1,51 (м, 2Н), 1,51 (д, 3Н), 1,21 (т, 3Н), 0,93 (д, 3Н), 0,89 (д, 3Н); ИК(КВг) см-1 3354, 3424, 3300-2400 (уш), 2959, 1755, 1703, 1599, 1497, 1308, 1343, 1 152, 991 , 950.
Способ для соединения формулы 21 Ь, (3К,3а8,6аК)-гексагодрофуро[2,3-Ь]фуран-3-иловый эфир 2[(28,3К)-4-[((4-метоксибензол)сульфонил)(2-метилпропил)амино]-3-гидроксибутил]-[[[[(фенокси)(2(2К)-пропионовой кислоты этиловый эфир)окси]фосфинил]этиламино]бензил]карбаминовой кислоты, соль бутандикарбоновой кислоты (1:1).
Получали растворением при перемешивании 7,8 г свободного основания соединения формулы 29 в горячем изопропилацетате (приблизительно 200 мл), обработкой янтарной кислотой (1 эквивалент), и, после образования раствора, постепенным охлаждением до комнатной температуры, а затем охлаждением несколько минут на ледяной бане; продукт отделяли, промывали изопропилацетатом и высушивали до постоянной массы, получая соль янтарной кислоты соединения формулы 21Ь, 7,7 г, 86%, чистота по ВЭЖХ 98,6%, т.пл. 106,5°С. 13С ЯМР (СПС13) 129,8; 129,4; 129,2; 124,9; 120,3; 114,1; 109,0; 70,9; 72,7; 71,4; 70,33; 70,28; 69,34; 69,30; 61,3; 56,51; 56,47; 55,3; 54,95; 52,24; 52,22; 51,74; 51,72; 44,93; 42,42; 30,65; 24,84; 24,79; 26,48; 25,42; 19,7; 19,6; 19,24; 13,7. 1Н ЯМР (СПС13) 7,75-7,79 (д, 2Н), 7,38-7,43 (д, 2Н), 7,33-7,36 (м, 2Н), 7,24-7,29 (д, 2Н), 7,15-7,0 (т, 1Н), 6,98-7,05 (4Н), 5,63 (д, 1Н), 5,00-5,08 (м, 1Н), 5,84-4,92 (м, 1Н), 4,09-4,18 (м, 3Н), 3,93-3,98 (м, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,79-3,92 (м, 4Н), 3,66-3,74 (м, 1Н), 3,22-3,56 (м, 4Н), 2,96-3,02 (м, 2Н), 2,51-2,83 (м, 10Н), 1,74-1,82 (м, 2Н), 1,6 (д, 3Н), 1,46-2,01 (3Н), 1,21 (т, 3Н), 1,83 (д, 3Н), 1,63 (д, 3Н).
Способ для соединения формулы 22 он
Формула10 пиридин дисукуинимидил дикарбонат
Формула22
В колбу помещают 14,8 г дисукцинимидилкарбоната, СН2С12(25 мл), 5,0 г соединения формулы 10 в виде раствора в СН2С12 (20 мл) и пиридин (7,8 мл). Раствор нагревают до слабого кипения несколько часов до завершения реакции. Нагревание убирают и добавляют воду (35 мл), смесь перемешивают несколько минут и слои разделяют. Органическую фазу последовательно промывают водой (35 мл) и на сыщенным солевым раствором (30 мл). Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток вновь растворяют в дихлорметане СН2С12 (13 мл) при нагревании и к теплому раствору добавляют гептан (10 мл). Смесь постепенно охлаждают примерно до 10°С, твердое вещество отфильтровывают, промывают гептаном и высушивают до постоянной массы, получая приблизительно 8,9 г, 87,5%.
В колбу помещают неочищенное соединение формулы 22 (106 г), активированный уголь (23 г) и толуол (5,7 кг). После перемешивания в течение 2 ч смесь фильтруют через целит и фильтрат упаривают, получая 100 г (94,3% возврата) соединения формулы 22 в виде грязно-белого твердого вещества. В колбу помещают соединение формулы 22 (12 г) и ацетон (24 г) и нагревают до 52°С до образования раствора.
При перемешивании к теплому раствору добавляют гептан (60 г). Смесь охлаждают за 2 ч примерно до 10°С, твердое вещество отделяют, промывают смесью ацетон:гептан 3:1 и высушивают до постоянной массы, получая соединение формулы 22, 11,4 г, 95% возврата, в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (СПС13) 5,75 (д, 1Н), 5,21-5,30 (дд, 1Н), 3,90-4,16 (м, 4Н), 3,07-3,18 (м, 1Н), 2,85 (с, 4Н), 2,10-2,22 (м, 1Н), 1,92-2,06 (м, 1Н).
Получение соединения формулы 24
- 20 020088
В колбу помещают соединение формулы 24 (10 г), питьевую воду (7,5 г, 13,5 экв.) и изобутиламин (22,08 г, 9,8 экв.), густую смесь нагревают до приблизительно 60°С и перемешивают при этой температуре до завершения реакции. Реакционную смесь обрабатывают 100 мл питьевой воды за приблизительно 30 мин, поддерживая внутреннюю температуру выше 55°С. Смесь охлаждают до 5°С за 1,5 ч и выдерживают при этой температуре еще 30 мин. Взвесь фильтруют, промывают 20 мл питьевой воды и высушивают до постоянной массы, получая соединение формулы 23, 10,94 г; 98,4%, чистота по ВЭЖХ 97,9%. 1Н ЯМР (СБС13) 7,55-7,62 (д, 2Н), 7,32-7,38 (д, 2Н), 4,62-4,72 (уш.с, 1Н), 3,78-3,90 (уш.м, 1Н), 3,42-3,50 (м, 1Н), 3,08-3,16 (дд, 1Н), 2,63-2,90 (м, 3Н), 2,42 (д, 2Н), 1,65-1,81 (м, 1Н), 1,35 (с, 9Н), 0, 93 (Д, 6Н).
Получение соединения формулы 25
Формула 23 Формула 25
В колбу помещают соединение формулы 23 (10,5 г), дихлорметан (63 мл) и триэтиламин (3,1 г, 1,05 экв.), и в течение приблизительно 10 минут добавляют раствор 4-метоксифенилсульфонил хлорида (6,1 г, 1,02 экв.) в дихлорметане (18 мл), поддерживая во время прибавления внутреннюю температуру менее 25°С. После завершения реакции (приблизительно 2 ч при комнатной температуре) добавляют 1 М водную НС1 (5 мл), перемешивают 5 мин и разделяют слои. К органической фазе добавляют 1 М водную №НСО3 (5 мл), смесь перемешивают 5 мин, слои разделяют и органическую фазу концентрируют до образования пены. Сырой продукт растворяют в 100 мл Е!ОН при 65°С, добавляют за период приблизительно 45 мин воду (120 мл), поддерживая внутреннюю температуру выше 57°С, и смесь постепенно охлаждают до 10°С примерно за 4,5 ч. Взвесь фильтруют и промывают 50 мл 30% водного Е!ОН, продукт высушивают до постоянной массы, получая 14,5 г, 98%, чистота по ВЭЖХ 99,86%. 1Н ЯМР (СОС13) 7,70-7,76 (д, 2Н), 7,55-7,64 (д, 2Н), 7,36-7,43 (д, 2Н), 6,96-7,04 (д, 2Н), 4,63-4,72 (уш.с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,72-3,90 (м, 2Н), 3,04-3,18 (м, 3Н), 2,79-3,01 (м, 3Н), 1,78-1,92 (м, 1Н), 1,62 (уш.с, 1Н), 1,35 (с, 9Н), 0,850,95 (дд, 6Н).
Способ для соединение формулы 26
Формула 25 Формула 26
В колбу при инертных условиях загружают соединение формулы 25 (35 г) и толуол (525 мл) и охлаждают до -20°С. Постепенно добавляют 1,5 М раствор ОГОАЕ-Н в толуоле (154 мл, 1,5 М, 3,5 экв.), поддерживая температуру ниже -10°С. Реакцию перемешивают при этой температуре несколько часов до ее завершения. Постепенно добавляют метанол (9,3 мл, 3,5 экв.), а затем -ТГФ (88 мл), и смесь нагревают до 0°С. В течение 5 мин добавляют водную лимонную кислоту (220 мл 40 вес.% лимонной кислоты, 7 экв., разбавленной 130 мл воды), затем смесь нагревают до приблизительно 60°С примерно 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, слои разделяют, и органический слой выливают в 175 мл 1 М НС1 и 35 мл воды. Делительную воронку споласкивают 105 мл ТГФ. Получившуюся смесь перемешивают при комнатной температуре примерно 1 ч, разбавляют ТГФ (35 мл), разделяют слои, органическую фракцию объединяют с 35 мл 1 М №НСО3 и перемешивают 30 мин. Слои разделяют, фильтруют через слой безводного сульфата магния (примерно 2 г) и промывают толуолом (35 мл). Раствор концентрируют и азеотропно отгоняют с толуолом три раза, чтобы уменьшить количество остаточного ТГФ. Конечный объем доводят примерно до 275 мл, и мутный раствор нагревают до приблизительно 65°С до образования раствора. Постепенно добавляют гептан (132 мл), и смесь постепенно за 4 ч охлаждают до комнатной температуры. Продукт отфильтровывают, промывают смесью толуол:гептан 2:1 и высушивают до постоянной массы, получая соединение формулы 26, 31 г, 88%, т.пл. 120,5°С, чистота по ВЭЖХ 99,6%. ‘Н ЯМР (СОС13) 10,0 (с, 1Н), 7,80-7,85 (м, 4Н), 7,27-7,50 (д, 2Н), 7,09-7,10 (д, 2Н), 5,99-6,07 (уш.д, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,78-3,93 (м, 3Н), 3,41-3,51 (дд, 1Н), 3,24-3,34 (дд, 1Н), 2,79-3,05 (м, 5Н), 1,29 (с, 9Н), 0,870,93 (дд, 6Н).
Способ для соединения формулы 15, [3Р,3а8,6аР]-гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-илового эфира
- 21 020088 {(18,2К)-[1-(4-формилбензил)]-(2К)-2-гидрокси-3-[№изобутил-^-4-метоксибензолсульфонил)амино]пропил}карбаминовой кислоты
Формула 26 Формула 15
В колбу помещают соединение формулы 26 (2,0 г) и 20 мл ТГФ. К раствору по каплям добавляют метансульфоновую кислоту. Раствор нагревают до 40°С до завершения реакции снятия защитной группы. Раствор охлаждают до 20°С, и в реактор добавляют Ν-метилимидазол (2,39 г). Затем прибавляют соединение формулы 22 (1,52 г) и реакционную смесь нагревают до 50°С до завершения реакции. Добавляют этилацетат (150 мл) и раствор последовательно промывают 0,5 М водной лимонной кислотой (20 г), 10% водным ΝαΗ2ΡΟ4 (20 г), насыщенным ΝαΗίΌ3 (20 г) и 10% водн. ΝαΗ2ΡΟ4 (20 г). Органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия (2 г), фильтруют и концентрируют до вязкого масла, которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гептана. Фракции, содержащие целевое соединение формулы 15, объединяют и концентрируют, получая белое твердое вещество, 95%, 2,13 г, чистота по ВЭЖХ 97%.
Была сделана ссылка на определенный вариант осуществления изобретения, примеры которого иллюстрируются в описании, а также структурами и формулами. Хотя изобретение было описано на примере ограниченного числа вариантов осуществления, должно быть понятно, что изобретение не ограничивается этими вариантами осуществления. Наоборот, подразумевается, что изобретение покрывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в пределы действия настоящего изобретения, как определено в формуле изобретения.
Claims (3)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение, имеющее структурную формулу СФормула С, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 2. Соединение, имеющее структурную формулу МФормула М, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 3. Соединение, имеющее структурную формулу N или его фармацевтически приемлемая соль.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US78712606P | 2006-03-29 | 2006-03-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201100994A1 EA201100994A1 (ru) | 2012-03-30 |
| EA020088B1 true EA020088B1 (ru) | 2014-08-29 |
Family
ID=38323963
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201100994A EA020088B1 (ru) | 2006-03-29 | 2007-03-29 | Способ получения производных бисфуранового спирта, соединения, соль, фармацевтическая композиция на ее основе, способ лечения или профилактики ретровирусных инфекций с ее помощью |
| EA200802074A EA016140B1 (ru) | 2006-03-29 | 2007-03-29 | Способ получения бисфуранового спирта |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200802074A EA016140B1 (ru) | 2006-03-29 | 2007-03-29 | Способ получения бисфуранового спирта |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20110065631A1 (ru) |
| EP (2) | EP2570416B1 (ru) |
| JP (2) | JP5430395B2 (ru) |
| KR (2) | KR101429300B1 (ru) |
| CN (2) | CN101448838B (ru) |
| AP (2) | AP2013006690A0 (ru) |
| AU (1) | AU2007245194B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0710199A2 (ru) |
| CA (1) | CA2647316C (ru) |
| DK (1) | DK1999133T3 (ru) |
| EA (2) | EA020088B1 (ru) |
| ES (2) | ES2430557T3 (ru) |
| HK (2) | HK1180311A1 (ru) |
| HR (2) | HRP20080554B1 (ru) |
| IL (2) | IL194122A (ru) |
| MX (1) | MX2008012398A (ru) |
| NO (2) | NO342102B1 (ru) |
| NZ (2) | NZ571302A (ru) |
| PL (1) | PL1999133T3 (ru) |
| PT (1) | PT1999133E (ru) |
| SG (1) | SG170794A1 (ru) |
| SI (1) | SI1999133T1 (ru) |
| UA (1) | UA97241C2 (ru) |
| WO (1) | WO2007126812A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200808046B (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8921415B2 (en) | 2009-01-29 | 2014-12-30 | Mapi Pharma Ltd. | Polymorphs of darunavir |
| CN102725295A (zh) | 2010-01-28 | 2012-10-10 | Mapi医药公司 | 制备达芦那韦和达芦那韦中间体的方法 |
| CN102190638A (zh) * | 2010-03-16 | 2011-09-21 | 中国科学院上海药物研究所 | 联芳基醇二胺类化合物、其药物组合物、制备方法及应用 |
| CN102584748B (zh) * | 2011-01-13 | 2015-02-11 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 夫沙那韦中间体的制备方法 |
| WO2012147104A1 (en) * | 2011-04-26 | 2012-11-01 | Mylan Laboratories Ltd | Novel process for the preparation of etravirine |
| BR112014011340A2 (pt) | 2011-10-07 | 2017-06-13 | Gilead Sciences Inc | métodos para a preparação de análogos de nucleotídeos antivirais |
| EP2634180A1 (en) | 2012-03-01 | 2013-09-04 | Lonza Ltd. | Enzymatic process for the preparation of butyrolactones |
| CN103664976B (zh) * | 2013-12-12 | 2015-11-04 | 惠州市莱佛士制药技术有限公司 | 一种顺式六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的制备方法 |
| US9936723B2 (en) | 2014-02-12 | 2018-04-10 | Senomyx, Inc. | Process for the synthesis of substituted 1-benzyl-3-(1-(isoxazol-4-ylmethyl)-1h-pyrazol-4-yl)imidazolidine-2,4-diones |
| KR20170123308A (ko) | 2014-12-26 | 2017-11-07 | 에모리 유니버시티 | Ｎ4-하이드록시시티딘, 이와 관련된 유도체 및 이의 항 바이러스적 용도 |
| JP6435907B2 (ja) * | 2015-02-16 | 2018-12-12 | 住友化学株式会社 | ヘキサヒドロフロフラノール誘導体の製造方法 |
| CN108610227B (zh) * | 2016-12-10 | 2021-02-09 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种制备双环芳香化合物的方法 |
| US11331331B2 (en) | 2017-12-07 | 2022-05-17 | Emory University | N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto |
| BR112021014576A2 (pt) | 2019-01-25 | 2021-10-05 | Brown University | Composições e métodos para tratamento, prevenção ou reversão de inflamação e distúrbios associados à idade |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994026749A1 (en) * | 1993-05-14 | 1994-11-24 | Merck & Co., Inc. | Hiv protease inhibitors |
| WO2002067239A2 (en) * | 2000-10-24 | 2002-08-29 | Glaxo Group Limited | Process for preparing intermediates of hiv protease inhibitors |
| US20040121316A1 (en) * | 2002-04-26 | 2004-06-24 | Gilead Sciences, Inc. | Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds |
| WO2005042772A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-12 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compositions for identifying therapeutic compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1369001A (en) * | 1995-12-13 | 2001-03-22 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| ATE401298T1 (de) | 1999-12-23 | 2008-08-15 | Ampac Fine Chemicals Llc | Verbessertes verfahren zur herstellung von 2s,3s- n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)- - nitrobenzenesulfonylamid hydrochlorid und anderen derivaten von 2-hydroxy-1,3-diamin |
| KR20040018489A (ko) | 2001-07-20 | 2004-03-03 | 코닌클리케 필립스 일렉트로닉스 엔.브이. | 발진 회로, 상기 발진 회로를 구비한 변환기 및 상기변환기를 구비한 프리콘디셔너 |
| US20050239054A1 (en) * | 2002-04-26 | 2005-10-27 | Arimilli Murty N | Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds |
-
2007
- 2007-03-29 CN CN2007800178888A patent/CN101448838B/zh active Active
- 2007-03-29 KR KR1020087026569A patent/KR101429300B1/ko active IP Right Grant
- 2007-03-29 EP EP12192910.3A patent/EP2570416B1/en active Active
- 2007-03-29 JP JP2009502946A patent/JP5430395B2/ja active Active
- 2007-03-29 PT PT77541340T patent/PT1999133E/pt unknown
- 2007-03-29 US US12/293,450 patent/US20110065631A1/en not_active Abandoned
- 2007-03-29 PL PL07754134T patent/PL1999133T3/pl unknown
- 2007-03-29 ES ES07754134T patent/ES2430557T3/es active Active
- 2007-03-29 NZ NZ571302A patent/NZ571302A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-03-29 WO PCT/US2007/007564 patent/WO2007126812A2/en active Application Filing
- 2007-03-29 CN CN201110315578.2A patent/CN102516259B/zh active Active
- 2007-03-29 NZ NZ596074A patent/NZ596074A/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-03-29 KR KR1020137034899A patent/KR101395377B1/ko active IP Right Grant
- 2007-03-29 EA EA201100994A patent/EA020088B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-03-29 EA EA200802074A patent/EA016140B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-03-29 MX MX2008012398A patent/MX2008012398A/es active IP Right Grant
- 2007-03-29 SG SG201102217-5A patent/SG170794A1/en unknown
- 2007-03-29 AP AP2013006690A patent/AP2013006690A0/xx unknown
- 2007-03-29 ES ES12192910T patent/ES2572001T3/es active Active
- 2007-03-29 DK DK07754134.0T patent/DK1999133T3/da active
- 2007-03-29 BR BRPI0710199-6A patent/BRPI0710199A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-03-29 AP AP2008004641A patent/AP2757A/xx active
- 2007-03-29 CA CA2647316A patent/CA2647316C/en active Active
- 2007-03-29 EP EP07754134.0A patent/EP1999133B1/en active Active
- 2007-03-29 US US11/729,522 patent/US8173623B2/en active Active
- 2007-03-29 SI SI200731323T patent/SI1999133T1/sl unknown
- 2007-03-29 UA UAA200811574A patent/UA97241C2/ru unknown
- 2007-03-29 AU AU2007245194A patent/AU2007245194B2/en active Active
-
2008
- 2008-09-16 IL IL194122A patent/IL194122A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-09-19 ZA ZA200808046A patent/ZA200808046B/xx unknown
- 2008-10-28 NO NO20084547A patent/NO342102B1/no unknown
- 2008-10-29 HR HRP20080554AA patent/HRP20080554B1/hr not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-06-10 HK HK13107502.1A patent/HK1180311A1/zh unknown
- 2009-06-10 HK HK09105198.0A patent/HK1126756A1/xx unknown
-
2012
- 2012-02-21 US US13/401,659 patent/US8431745B2/en active Active
- 2012-12-12 JP JP2012271186A patent/JP2013082717A/ja not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-02-27 US US13/779,188 patent/US20130172295A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-12 IL IL225167A patent/IL225167A/en not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-07-01 HR HRP20140626AA patent/HRP20140626A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2018
- 2018-01-17 NO NO20180086A patent/NO342965B1/no unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994026749A1 (en) * | 1993-05-14 | 1994-11-24 | Merck & Co., Inc. | Hiv protease inhibitors |
| WO2002067239A2 (en) * | 2000-10-24 | 2002-08-29 | Glaxo Group Limited | Process for preparing intermediates of hiv protease inhibitors |
| US20040121316A1 (en) * | 2002-04-26 | 2004-06-24 | Gilead Sciences, Inc. | Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds |
| WO2005042772A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-12 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compositions for identifying therapeutic compounds |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA020088B1 (ru) | Способ получения производных бисфуранового спирта, соединения, соль, фармацевтическая композиция на ее основе, способ лечения или профилактики ретровирусных инфекций с ее помощью | |
| CN105392772B (zh) | 奥格列汀的关键中间体的制备方法 | |
| CN107250100A (zh) | 制备nep抑制剂的工艺和中间体 | |
| JPH03504500A (ja) | 環式スルフエート類のルテニウム‐触媒製法 | |
| Jobson et al. | Stereoselective synthesis of (2 S, 3 R)-and (2 R, 3 S)-iodoreboxetine; potential SPECT imaging agents for the noradrenaline transporter | |
| WO2021002407A1 (ja) | フルオロアルキル基含有化合物とその製造方法 | |
| KR100547958B1 (ko) | 키랄 크라운에테르를 기저로한 ｌｃ용 키랄 고정상, 이의키랄 칼럼 및 이의 제조방법 | |
| WO2002038532A1 (fr) | Derive d'amine optiquement actif et methode de synthese | |
| CN107614496A (zh) | 制备氨基四氢吡喃化合物的方法 | |
| JP6560049B2 (ja) | レンツトレハロースａの製造方法、並びに前記製造方法に有用な化合物及びその製造方法 | |
| JP3778843B2 (ja) | 光学活性アミン誘導体および合成法 | |
| KR101492351B1 (ko) | 함불소 카바메이트기를 가지는 아미노산 아미드 유도체의 제조방법, 그 제조 중간체, 및 에틸렌디아민 유도체의 제조방법 | |
| JP2010248093A (ja) | 光学活性プロリン誘導体を有機分子触媒として用いる不斉反応 | |
| JP2007001877A (ja) | ４−フルオロプロリン誘導体の製造方法 | |
| WO2009016879A1 (ja) | 光学活性なｎ－（ハロプロピル）アミノ酸誘導体の製造方法 | |
| JP2008231022A (ja) | 光学活性カルバモイルピロリジン誘導体の製造方法 | |
| JP2000086624A (ja) | 光学活性なポリヒドロキシピロリジンとアレキシン 異性体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |