EA016140B1 - Способ получения бисфуранового спирта - Google Patents

Способ получения бисфуранового спирта Download PDF

Info

Publication number
EA016140B1
EA016140B1 EA200802074A EA200802074A EA016140B1 EA 016140 B1 EA016140 B1 EA 016140B1 EA 200802074 A EA200802074 A EA 200802074A EA 200802074 A EA200802074 A EA 200802074A EA 016140 B1 EA016140 B1 EA 016140B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
reaction
solvent
bisfuran alcohol
bisfuran
Prior art date
Application number
EA200802074A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200802074A1 (ru
Inventor
Кеннет Р. Кроуфорд
Эрик Д. Дауди
Арнольд Гутиерес
Ричард П. Полняшек
Ричард Хун Чуй Юй
Original Assignee
Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джилид Сайэнс, Инк. filed Critical Джилид Сайэнс, Инк.
Publication of EA200802074A1 publication Critical patent/EA200802074A1/ru
Publication of EA016140B1 publication Critical patent/EA016140B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/42—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/38—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reaction of ammonia or amines with sulfonic acids, or with esters, anhydrides, or halides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4075—Esters with hydroxyalkyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4084—Esters with hydroxyaryl compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Предложен способ синтеза бисфуранового спирта.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к способам получения интермедиатов эфиров карбаматсульфонамидаминофосфорной кислоты.
Сведения о предшествующем уровне техники
СПИД является огромной проблемой общественного здоровья во всем мире. Хотя лекарства, направленные на вирусы ВИЧ широко используются и уже показали свою эффективность, их применение ограничивается токсичностью и появлением устойчивых штаммов. Способы анализа, способные определять наличие, отсутствие или количество вирусов ВИЧ используются на практике как для поиска ингибиторов, так и для диагностики наличия ВИЧ.
Традиционный способ для получения ингибитора ВИЧ протеазы (ИП) общей формулы I
Формула I является длительным с низким выходом около 1% и непостоянной воспроизводимостью, требует многочисленных стадий хроматографической очистки и использует нежелательные реагенты, такие как озон, цианоборгидрид натрия и гидрид трибутилолова. Соединения формулы I являются ингибиторами ВИЧ протеазы, что было показано и заявлено в \УО 2003/090690.
Способы получения бисфурановых спиртов, как интермедиатов, используемых при синтезе соединений формулы I, были описаны Рехесйк (Рсхссйк. М. с1.а1.. Тейайебгоп Ьейегз, 1986, 27, 3715) и С11О511 (ОЬозЬ, А.К. е1. а1., 1. Меб. Сйеш., 1994, 37, 2506; Ойокй, А.К. е1. а1., 1. Меб. Сйеш., 1996, 39, 3278; Ойокй, А.К. е1. а1., Тейайебгоп Ьейегк, 1995, 36, 505). На схеме 1 показан синтез бисфурановых спиртов по С11О511. А.К. е1. а1., Те1гайебгоп Ьейегк, 1995, 36, 505.
Традиционный способ включает много стадий и использует токсичные реагенты. По одному из этих способов (С11О511. А.К. е1. а1., Тейайебгоп Ьейега, 1995, 36, 505) разделение рацемической смеси достигалось обработкой иммобилизованным ферментом с последующим хроматографическим разделением.
Реактивные карбонатные эфиры были получены из бисфуранового спирта (I) и дипиридилкарбоната (С11О511. А.К. е1. а1., 1. Меб. Сйеш., 1996, 39, 3278) и п-нитрофенолхлорформиата (X. Сйеп е!.а1., Вюогдашс апб Мебюша1 Сйешщйу Ьейега, 1996, 6, 2847). Эти реагенты вводились в реакцию с соответствующими нуклеофилами, но не всегда проявляли достаточную реактивность и эффективность.
Существуют способы для получения хиральных галоспиртов из Ν-защищенных аминокислот (А1Ьеск, А. е1 а1., Тейайебгоп. 1994, 50, 6333). Способы превращения таких хлорсодержащих спиртов в карбаматные производные сульфонамида известны (Ма11к, А. е1 а1., \¥О 01/46120А1). Подобным образом, галогидрины также могут быть превращены в эпоксиды и затем в карбаматные производные сульфона
- 1 016140 мида (ГСО 03/090690). Получение карбаматных производных аминофосфорных кислот и их последующее превращение в моно- и диэфиры фосфорных кислот было описано в УатаисЫ, К. е! а1., 1. Огд. СНст.. 1984, 49. 1 158; УатаисЫ, К. е! а1.. 1. С1ет. 8ос. Регкт Тгаич 1,1986, 765.
Диэфиры аминоэтилфосфорной кислоты могут быть получены способом, включающим ацилирование аминофосфорной кислоты ацилгалидом или бензилхлорформиатом (СВ2С1), дающим соединения формулы VII.
ΟΒΖΝΗ. /ОН
5-он о
Формула VII
Соединения формулы VII могут быть активированы и сконденсированы с фенолом, образуя соединения формулы VIII.
Формула VIII
Соединения формулы VIII могут быть активированы и сконденсированы с вторым спиртом или фенолом, образуя IX.
Формула IX
Соединение формулы IX может быть деацилировано, образуя аминофосфонат формулы X
Формула X
Соединение формулы X может быть выделено в виде соли органической или неорганической кислоты.
Способ С11О511 для бисфурановых спиртов (Ойокй, А. К. е! а1, I. Огд. С1ет., 1995, 36, 505) требует использования гидрида трибутилолова и озона. Соединение формулы I в виде свободного основания является некристаллическим и гигроскопичным с ограниченной стабильностью в протонных растворите лях.
Таким образом, существует потребность в разработке синтеза более стабильных форм ИП формулы I. Также существует потребность в разработке более эффективных способов синтеза ИП формулы I.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предлагает усовершенствованный способ получения бисфуранового спирта формулы 0 ,ОН
Формула 0 включающий в себя реакцию между 2,3-дигидрофураном и гликолевым альдегидом или димером гликолевого альдегида в присутствии лантаноида или переходного металла в качестве катализатора с образованием бисфуранового спирта формулы 0.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Если не указано иного, следующие термины и фразы, используемые в данном документе, подразумевают следующие значения:
Когда используются торговые названия, заявители намерены независимо включать продукт торговой марки и активные фармацевтические ингредиенты продукта торговой марки.
Защитная группа означает фрагмент соединения, который маскирует или изменяет свойства функциональной группы или свойства соединения в целом. Химические защитные группы и стратегии защиты/снятия защиты хорошо известны специалистам. См. например Рго1есйуе Огоирк ίη Огдашс СНет181гу, Тйеобога ГС. Огеепе, 1о1т ГСйеу & 8опк, Ыс., №\ν Уогк, 1991. Защитные группы часто используются для маскировки реактивности определенных функциональных групп с целью способствования эффективности целевой химической реакции, например, создание и разрыв химических связей в регулярном и
- 2 016140 запланированном порядке. Защита функциональных групп в соединении кроме реактивности защищенной функциональной группы изменяет другие физические свойства, такие как полярность, липофильность (гидрофобность) и другие свойства, которые могут быть измерены обычными аналитическими способами. Химически защищенные интермедиаты могут в свою очередь быть биологически активными или неактивными.
Термин хиральный отностися к молекулам, которые обладают свойством несовместимости со своим зеркальным изображением, в то время как ахиральный отностися к молекулам, которые накладываются на свое зеркальное отображение.
Термин стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют одинаковое химическое строение, но отличаются расположением атомов или групп в пространстве.
Диастереомер относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, и молекулы которых не являются зеркальными отображениеми друг друга. Диастереомеры обладают разными физическими свойствами, такими как температура плавления, температура кипения, спектральными свойствами и реактивностью. Смеси диастереомеров могут быть разделены аналитическими способами высокого разрешения, такими как электрофорез и хроматография.
Термин энантиомеры относится к двум стереоизомерам соединения, которые несовместимы с зеркальными отображениями друг друга. Лантаноиды относятся к следующим элементам и их ионам: Ьа, Се, Рг, ΝΦ, Рт, 8т, Ей, СФ, ТЬ, Бу, Но, Ег, Тт, УЬ, Ьи.
Переходные металлы относятся к следующим элементам и их ионам: 8с, Τι, V, Сг, Мп, Ее, Со, N1, Си, Ζη, Υ, Ζγ, №, Мо, Тс, Ви, Вй, РФ, Ад, СФ, Н1, Та, А, Ве, О§, 1г, Р1, Аи, Нд.
Лиганды, входящие в металлсодержащий катализатор, могут быть хиральными, ахиральными или рацемическими.
Схемы и примеры
Общие аспекты этих иллюстративных способов описаны ниже и в примерах. Каждый из продуктов следующих способов необязательно отделяется, выделяется, и/или очищается перед его использованием в последующих процедурах.
Реакции окисления и восстановления, как правило, проводятся при температурах, близких к комнатной (около 20°С), хотя при восстановлении металлическими гидридами температуру часто понижают до 0°С - -100°С, растворители, как правило, являются апротонными для восстановления, но могут быть либо протонными, либо апротонными для окисления. Время реакции подбирают для достижения желаемой конверсии.
Реакции конденсации, как правило, проводят при температурах, близких к комнатной, хотя неравновесные, кинетически контролируемые конденсации часто также проводят при пониженных температурах (от 0°С до -100°С). Растворитель может быть либо протонным (обычно для равновесных реакций), либо апротонный (обычно для кинетически контролируемых реакций).
Стандартные синтетические процедуры, такие как азеотропная отгонка побочных продуктов реакции и использование безводных условий реакции (например, среда инертного газа) являются обычными в данной области и будут применяться, когда это возможно.
Термины обработанный, которым обрабатывают, обработка и подобные при использовании в связи с химической синтетической операцией означают контакт, смешивание, реагирование, позволение реагировать, приведение в контакт и другие термины, обычные в этой области для обозначения того, что один или более одного химических компонентов обработаны таким образом, чтобы превратить его(их) в один или более одного других химических компонентов. Это означает, что обработка соединения один соединением два является синонимом выражениям позволение соединению один реагировать с соединением два, контактирование соединения один с соединением два, реагирование соединения один с соединением два и другим выражениям, корректно употребляемым в области органического синтеза для обозначения того, что соединение один было обработано, прореагировало, оставлено реагировать и т.п. с соединением два. Например, обработка обозначает корректный и разумный способ, при котором органическим химическим реагентам позволяется реагировать. Если не указано другого, подразумеваются нормальные концентрации (от 0,01 до 10 М, обычно от 0,1 до 1 М), температуры (от -100 до 250°С, обычно от -78 до 150° С, наиболее обычно от -78 до 100°С, еще более обычно от 0 до 100° С), реакционные сосуды (обычно стеклянные, пластиковые или металлические), растворители, давление, среды (обычно воздушная для реакций, не чувствительных к кислороду и воде, или азот или аргон для реакций, чувствительных к кислороду или воде) и т.п. При выборе условий и аппаратуры для данного процесса используются знания о подобных реакциях, известных в области органического синтеза. В частности, человек, обладающий обычными навыками органического синтеза, подберет условия и аппаратуру для вероятного успешного выполнения химических реакций, основываясь на знаниях в этой области.
В каждой иллюстративной схеме может быть целесообразным разделение продкутов реакции друг от друга и/или от исходных материалов.
Целевой продукт на каждой стадии или серии стадий выделяют и/или очищают (в дальнейшем выделяют) до желаемой степени гомогенности способами, известными в данной области. Обычно такое выделение включает многоступенчатую экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси раство
- 3 016140 рителей, перегонку, сублимацию или хроматографию. Хроматография может использовать любой набор способов, включающих, например, хроматографию на нормальной или обращенной фазе, гельфильтрацию, ионобменную хроматографию, высоко, умеренно и низко эффективные жидкостные хроматографические способы и аппаратуру, аналитическую с небольшими загрузками, противоточную хроматографию псевдоподвижного слоя и препаративную толсто- и тонкослойную, а также способы тонкослойной и флэш-хроматографии на небольших загрузках.
Другой класс способов разделения включает обработку смеси реагентом, селективно связывающимся с целевым продуктом или другим способом делающим его выделяемым, но не связывающимся с исходными материалами, побочными продуктами реакции и т.п. Такие реагенты включают адсорбенты или абсорбенты, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ион-обменные смолы и так далее. В качестве альтернативы, реагент может быть кислотой - в случае основных материалов, основанием - в случае кислых материалов, связывающим реагентом, таким как антитела, связывающимися белками, селективными хелаторами, такими как краун-эфиры, жидкостно-жидкостные ион-экстрагирующие реагенты и так далее.
Отдельный стереоизомер, например энантиомер, практически свободный от своего стереоизомера, может быть получен путем разделения рацемической смеси с использованием такого способа, как образование диастереомеров при действии оптически активных разделяющих реагентов (81етеосйет151гу оГ СагЬои Сотроипбк. (1962) Ьу Е. Ь Е11е1, МсСга\у НШ; ЕосйтиНег, С. Н., (1975) 1. С’НготаЮдг.. 113:(3) 283302). Рацемические смеси хиральных соединений данного изобретения могут быть разделены и изолированы любым подходящим способом, включая: (1) образование ионных диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение дробной кристаллизацией или другими способами, (2) образование диастереомерных соединений с хиральным модифицирующими реагентами, разделение диастереомеров и превращение производных в чистые стереоизомеры и (3) прямое разделение достаточно чистых или обогащенных стереоизомеров в хиральных условиях.
Иллюстративные варианты осуществления
Типичный восстанавливающий агент, который может быть использован для превращения нитрильной группы в карбальдегидную группу, может быть найден в Ьатоск, Ктсйатб, С. Сотртейеиыуе Огдашс ТгащГогтабощ 2'1 Еб. 1999 1о1т Абеу аиб 8ои§ риЬйкйег, радек 1271-1272.
В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ получения бисфуранового спирта, включающий в себя:
прибавление дигидрофурана к димеру гликолевого альдегида в присутствии УЬ, Рг, Си, Ей или 8с в качестве катализатора с образованием бисфуранового спирта формулы 0
Формула 0
Таблица 1. Хиральные катализаторы при образовании бисфуранового спирта но
(-М (*М
- 4 016140
номер записи Условия Катали-затор Раство-ригель Превращен не (%) ГХ анализ [(-)-1 в (+)-1]
1 50°С, 5 ч УЪ (Ыс)3(+) дигидро- фуран 100 49 в 51
2 50®С, 5 ч УЬ (Ыс)з(-) дигидро- фуран 100 50 в 50
3 50°С, 5 ч Ей (Ь&)3 (+) дигидро- фуран 100 48 в 52
4 г.1, (комн. темп.), 20 ч УЬ(ГоО)э,8- бинафтол метил-третбутиловый эфир 100 50 в 50
5 50°С, 5 ч УЪ(1Гс)3,(+) дигидро- фуран 100 52 в 48
6 50°С, 5 ч Р1(1(С)3,(+) дигидро- фуран 100 56 в 44
7 50°С, 2,5 ч уъ[(Ю-(-)- ΒΝΡ]3 дигидро- фуран 100 60:60
8 ЗО’С, 12 ч УЬ[(К)-(-)- ΒΝΡζ дигидро- фуран 100 59:41
9 50°С, 5 ч ¥Ь[(Е)-(-)- ΒΝΡ]3 дигидро- фуран 100 65:35
10 г.1., 5 ч Си[РуЬох] дигидро- фуран лолимериз уется ΩΝΑ
И 50°С, 5 ч Си[РуЬох] дигидро- фуран полимериз уется ΟΝΑ
12 г.1., 5 ч Си[РуЪох] дихлорме-тан <5 ΟΝΑ
13 50*С, 5 ч Си[РуЬох] дихлорме-тан 0 ϋΝΑ
14 г.1., 20 ч Си[РуЬох дигидрофура н/дихлормета н 0 □ΝΑ
ГХ анализ был выполнен при превращении бисфуранового спирта в трифторацетат действием трифторуксусного ангидрида в ДХМ.
- 5 016140
Таблица 2. Применение скандиевого (III) катализатора и хиральных лигандов для прямого получения (-)-1 бисфуранового спирта
номер записи Катализатор Молярные % Лиганд Молярные % Температу ра (°С) Время (ч) Растворитель Превраще ние (% ) гх анализ [(-)в (+)]
1 3,4 7,5 Г.1. (3)5 дихлорме тан 100 79:21
2 3,4 3,6 -10 в (3)5 дихлорме тан 100 62:38
3 20,0 21,4 г.1. (3)24 дихлорме тан <10 ΝΑ
4 3,4 7,6 гл. (3)24 дихлорме тан <10 ΝΑ
5 3,4 7,5 Г.1. (3)5 дихлорме тан 100 78:22
6 3,35 9,37 50 (3)5 дихлорме тан <10 ΝΑ
7 3,35 9,37 Γ.ί. (3)5 тетрагидр офуран <10 ΝΑ
- 6 016140
8 3,35 9,37 г.1. (3)5 метилтрет-буги ловыи эфир/ диметоксиэтан <10 ΝΑ
9 3,35 9,37 0 (3)5 тетрагидр офуран 100 75:25
10 3,35 9,37 гХ. (3)5 МеСИ 100 74:26
11 6,7 18,74 Г.1. (3)5 дихлорме тан 100 82:18
12 10,0 60,0 ГХ. (3)5 дихлорме тан 100 82:18
13 6,7 18,74 гХ, (3)5 трифторт олуол <5 ΝΑ
14 6,7 18,74 0 (3)5 дихлорме тан 100 85:15
15 6,7 18,74 0 (3)6 СНС13 <10 ΝΑ
16 6,7 18,74 -78 (3)6 дихлорме тан 0 ΝΑ
17 6,7 18,74 -20 (3)6 дихлорме тан <5 ΝΑ
18 6,7 18,74 0 в-5 (5)68 дихлорме тан 100 82:18
ГХ анализ был выполнен при превращении бисфуранового спирта в трифторацетат действием трифторуксусного ангидрида в ДХМ.
Таблица 3. Применение катализаторов и хиральных лигандов для прямого получения (-)-1 бисфуранового спирта
- 7 016140
Номер Исполь- Катали- Неполна Лиганд Темпе- Врем Раств ГХ
записи зуемый катализатор затор Молярные % уемый Лиганд Молярные % ратура (°С) я(ч) орите ль анализ [(-)-1 в(+)- 1]
1 5с(ОТ1)8 3,4 2 7,5 г.1. (3)24 дихло рмета н Меззу
2 5с(ОТ1)3 3,4 2 7,5 ГЛ. (3)5 дихло рмета и 26:74
3 11-(01¾ 3,4 2 7,6 гл. (3)3 дихло рмета и 50:50
4 5с(ОТ1)3 3,4 2 12,0 гл. (3)5 дихло рмета и 23:77
5 8с(ОТ03 3,35 3 7,54 Г.1.. (3)5 дихло рмета и 51:49
6 Зс(ОТ()3 3,5 4 7,5 Г.1. (3)5 дихло рмета н 57:43
7 Си(ОТГ) 2 4,8 5 5,6 Г.1. (0,5)3 дихло рмета и 52:48
8 Си(ОТ1) г 5,6 5 13,97 г.1. (3)5 дихло рмета н 52:48
9 УЬ(ОТГ) 3 6,7 1 18,74 гЛ. (3)5 дихло рмета и 61:39
ГХ анализ был выполнен при превращении бисфуранового спирта в трифторацетат действием трифторуксусного ангидрида в ДХМ.
- 8 016140
Таблица 4. Применение колоночного способа для энантиомерного расщепления (+)-бисфуранового спирта
Липаза РБ-С I
Экстракция
Стеклянная
Линия
АегО'Экстра’
Номер Акти- Коли- Ско- Время Общее ГТревра Опти- Выход
записи вность чсство рость Удержи Время -1ЦСНИС ческая (%)
Липазы Липазы Потока -вання (я) (КОАс чистота
(Ед/г) (г) (мл/ми (мин) в КОН) (%ее)
Н) (110:1)
1 1925 18,6 17 1,8 10,5 1,5:1,0 97,2 32
2 1925 22,7 164 0,52 19,0 ΝΑ 98,2 42
3 1925 275,6 2000 0,8 14,5 1,2:1,0 97,2 33
€ О
Схема 1. Кинетический гидролиз бисфуранацетата, вызываемый липазой
ОН ОАс
Фосфатный буфер; поддерживать рН рН 7,2; вода; прн 7^.73
Липаза К5
МаОН(О^М)
Разделение Вода/ДХМ
РАс ъВыход 47%; 80% ее (соотношение (-) к (+) 90:10)
- 9 016140
Примеры он О -ХГ-^ 0¾ (±1 я Αη НаНСОэ/ОСМ, ТЕМРС\КВг, 0*С
2) ΝβΟΟΙ. * 10*С
3) Ν*ΒΗ4. ΕΙΟΗ ЛОЮО'С он
Липаза Р5-С •Дтапо Г; Ас2О; [>МБ; комн. темп.
ОН
Получение (3К,3а8,6аК)гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ола (1)
В реакционный сосуд загружают димер гликолевого альдегида (4,45 кг), катализатор УЬ(Го6)3 (0,29 кг) и дигидрофуран (20,5 кг). Содержимое перемешивают и нагревают до 50°С в течение приблизительно 5 ч. Реакционную смесь концентрируют до сырого масла, растворяют в насыщенном водном растворе ЫаНСОз (60 кг) и промывают дихлорметаном (6 кг). К водному слою прибавляют дихлорметан (58 кг), КВг (0,89 кг), ТЕМРО (0,116 кг) и смесь охлаждают до 0°С. К этой смеси медленно добавляют гипохлорит натрия (№1ОС1. приблизительно 11% С1, 55 кг). По окончании реакции органическому и водному слоям позволяют разделиться. Водный слой промывают дихлорметаном (29 кг). Органические слои объединяют и промывают водой, 10% НС1 с К1 и 10% тиосульфатом натрия. Органический слой высушивают над сульфатом натрия, отфильтровывают твердое вещество, и фильтрат охлаждают до температуры ниже 0°С. Поддерживая температуру реакционной смеси ниже 0°С, добавляют раствор боргидрида натрия (0,36 кг) в этаноле (7,1 кг). По завершении реакции для ее подавления добавляют уксусную кислоту (1,4 кг) и воду (13,4 кг). Смесь концентрируют вакуумной перегонкой. К полученной сырой маслообразно-полутвердой смеси добавляют этилацетат (31 кг). Органический слой высушивают над сульфатом натрия, отфильтровывают твердое вещество и концентрируют путем вакуумной перегонки, выделяя (±)-1 (рацемат гексагидрофуро [2,3-Ь] фуран-3-ола) в виде масла.
Ферментативное разрешение
Сырой маслообразный продукт обрабатывают диметиловым эфиром этиленгликоля (ΌΜΕ, 14,7 кг) и уксусным ангидридом (4,6 кг). Этот раствор многократно пропускают через колонку, набитую смесью Липазы Р8-С Атапо I (0,36 кг) и песка (6 кг). По окончании энантиомерного разрешения раствор концентрируют путем вакуумной перегонки. Для растворения продукта добавляют воду (18 кг) и раствор промывают дихлорметаном (28 кг). Продукт, содержащий водный слой, концентрируют путем вакуумной перегонки. Полученное масло растворяют в этилацетате (16 кг) и сушат над сульфатом натрия. Дополнительное количество продукта может быть выделено повторной экстракцией дихлорметанового слоя водой несколько раз. Объединенные водные фракции концентрируют путем вакуумной перегонки. Полученное масло растворяют в этилацетате, сушат над сульфатом натрия и отфильтровывают твердое вещество. Объединенные этилацетатные фракции концентрируют путем вакуумной перегонки, получая продукт (3К.,3а8,6аК) гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ол, (-)-(1) в виде масла (1,6 кг, 97% ее, выход 33%), загрязненный примерно 15 вес.% соответствующего ацетата.
Аналитические даные: '11 ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц) δ 5,52 (дд, 1Н), 4,25-4,15 (м, 1Н), 3,85-3,75 (м, 2Н), 3,7-3,6 (м, 1Н), 3,3 (т, 1Н), 2,75-2,65 (м, 1Н), 2,23- 2,13 (м, 1Н), 1,75-1,6 (м, 1Н).
Была сделана ссылка на определенный вариант осуществления изобретения, примеры которого иллюстрируются в описании, а также структурами и формулами. Хотя изобретение было описано на примере ограниченного числа вариантов осуществления, должно быть понятно, что изобретение не ограничивается этими вариантами осуществления. Наоборот, подразумевается, что изобретение покрывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в пределы действия настоящего изобретения, как определено в формуле изобретения.

Claims (12)

1. Способ получения бисфуранового спирта, имеющего структурную формулу 0 .ОН
Формула 0 включающий в себя проведение реакции 2,3-дигидрофурана и гликолевого альдегида или димера
- 10 016140 гликолевого альдегида в присутствии катализатора, содержащего лантаноид или переходный металл, с образованием бисфуранового спирта формулы 0.
2. Способ по п.1, в котором в качестве катализаторов используют комплексы УЬ, Рг, Си, Ей и 8с с лигандами, выбранными из
3. Способ по п.2, в котором в качестве катализаторов используют УЬ(ЬГс)3(+), УЬ(11Гс)3(-), Еи(Ыс)3(+), Еи(1Гс)3(-), УЬ(Гоб)3(+) и 8-бинафтол, УЬ(Йс)3(+), 8с(ОТГ)3 и (8)-руЬох и Рг(Йс)3(+) где М представляет собой УЬ, Рг, Си, Ей или 8с.
4. Способ по п.1, в котором реакцию проводят при температуре примерно от 0 до примерно 100°С.
5. Способ по п.1, в котором в качестве катализатора используют комплекс лантаноида или переходного металла с хиральным лигандом с получением бисфуранового спирта формулы 0, представляющего собой (3В,3а8,6аВ)-гексагидрофуро [2,3-Ь] фуран-3-ол.
6. Способ по п.5, в котором в качестве хирального лиганда используют
- 11 016140 где Ρΐι представляет собой фенил.
7. Способ по п.1, в котором реакцию проводят в присутствии растворителя.
8. Способ по п.7, в котором в качестве растворителя используют полярный апротонный раствори тель.
9. Способ по п.8, в котором в качестве полярного апротонного растворителя используют метилтрет-бутиловый эфир, дихлорметан или их смесь.
10. Способ по п.1, в котором реакцию проводят в присутствии растворителя, в качестве которого используют избыток 2,3-дигидрофурана.
11. Способ по п.1, в котором используют катализатор, содержащий §с.
12. Способ по п.1, в котором используют катализатор, содержащий УЬ.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200802074A 2006-03-29 2007-03-29 Способ получения бисфуранового спирта EA016140B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78712606P 2006-03-29 2006-03-29
PCT/US2007/007564 WO2007126812A2 (en) 2006-03-29 2007-03-29 Process for preparation of hiv protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200802074A1 EA200802074A1 (ru) 2009-02-27
EA016140B1 true EA016140B1 (ru) 2012-02-28

Family

ID=38323963

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200802074A EA016140B1 (ru) 2006-03-29 2007-03-29 Способ получения бисфуранового спирта
EA201100994A EA020088B1 (ru) 2006-03-29 2007-03-29 Способ получения производных бисфуранового спирта, соединения, соль, фармацевтическая композиция на ее основе, способ лечения или профилактики ретровирусных инфекций с ее помощью

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100994A EA020088B1 (ru) 2006-03-29 2007-03-29 Способ получения производных бисфуранового спирта, соединения, соль, фармацевтическая композиция на ее основе, способ лечения или профилактики ретровирусных инфекций с ее помощью

Country Status (25)

Country Link
US (4) US8173623B2 (ru)
EP (2) EP1999133B1 (ru)
JP (2) JP5430395B2 (ru)
KR (2) KR101429300B1 (ru)
CN (2) CN101448838B (ru)
AP (2) AP2757A (ru)
AU (1) AU2007245194B2 (ru)
BR (1) BRPI0710199A2 (ru)
CA (1) CA2647316C (ru)
DK (1) DK1999133T3 (ru)
EA (2) EA016140B1 (ru)
ES (2) ES2430557T3 (ru)
HK (2) HK1126756A1 (ru)
HR (2) HRP20080554B1 (ru)
IL (2) IL194122A (ru)
MX (1) MX2008012398A (ru)
NO (2) NO342102B1 (ru)
NZ (2) NZ571302A (ru)
PL (1) PL1999133T3 (ru)
PT (1) PT1999133E (ru)
SG (1) SG170794A1 (ru)
SI (1) SI1999133T1 (ru)
UA (1) UA97241C2 (ru)
WO (1) WO2007126812A2 (ru)
ZA (1) ZA200808046B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8921415B2 (en) 2009-01-29 2014-12-30 Mapi Pharma Ltd. Polymorphs of darunavir
ES2516916T3 (es) 2010-01-28 2014-10-31 Mapi Pharma Limited Procedimiento para la preparación de darunavir e intermedios de darunavir
CN102190638A (zh) * 2010-03-16 2011-09-21 中国科学院上海药物研究所 联芳基醇二胺类化合物、其药物组合物、制备方法及应用
CN102584748B (zh) * 2011-01-13 2015-02-11 浙江九洲药业股份有限公司 夫沙那韦中间体的制备方法
WO2012147104A1 (en) * 2011-04-26 2012-11-01 Mylan Laboratories Ltd Novel process for the preparation of etravirine
KR20200090975A (ko) * 2011-10-07 2020-07-29 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항-바이러스 뉴클레오티드 유사체의 제조 방법
EP2634180A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Lonza Ltd. Enzymatic process for the preparation of butyrolactones
CN103664976B (zh) * 2013-12-12 2015-11-04 惠州市莱佛士制药技术有限公司 一种顺式六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的制备方法
EP3104712B1 (en) * 2014-02-12 2020-05-06 Firmenich Incorporated Improved process for the synthesis of substituted 1-benzyl-3-(1-(isoxazol-4-ylmethyl)-1h-pyrazol-4-yl)imidazolidine-2,4-diones
KR20230130175A (ko) 2014-12-26 2023-09-11 에모리 유니버시티 Ｎ4-하이드록시시티딘, 이와 관련된 유도체 및 이의 항 바이러스적 용도
JP6435907B2 (ja) * 2015-02-16 2018-12-12 住友化学株式会社 ヘキサヒドロフロフラノール誘導体の製造方法
CN108610227B (zh) * 2016-12-10 2021-02-09 中国科学院大连化学物理研究所 一种制备双环芳香化合物的方法
AU2018378832B9 (en) 2017-12-07 2021-05-27 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
UA128041C2 (uk) 2019-01-25 2024-03-20 Браун Юніверсіті Спосіб лікування пов'язаного з віком запалення у пацієнта

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994026749A1 (en) * 1993-05-14 1994-11-24 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
WO2002067239A2 (en) * 2000-10-24 2002-08-29 Glaxo Group Limited Process for preparing intermediates of hiv protease inhibitors
US20040121316A1 (en) * 2002-04-26 2004-06-24 Gilead Sciences, Inc. Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
WO2005042772A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1369001A (en) * 1995-12-13 2001-03-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
ATE401298T1 (de) 1999-12-23 2008-08-15 Ampac Fine Chemicals Llc Verbessertes verfahren zur herstellung von 2s,3s- n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)- - nitrobenzenesulfonylamid hydrochlorid und anderen derivaten von 2-hydroxy-1,3-diamin
JP2004536546A (ja) 2001-07-20 2004-12-02 コーニンクレッカ　フィリップス　エレクトロニクス　エヌ　ヴィ 発振回路、斯かる発振回路を有するコンバータ、及び斯かるコンバータを有するプレコンディショニング装置
US20050239054A1 (en) * 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994026749A1 (en) * 1993-05-14 1994-11-24 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
WO2002067239A2 (en) * 2000-10-24 2002-08-29 Glaxo Group Limited Process for preparing intermediates of hiv protease inhibitors
US20040121316A1 (en) * 2002-04-26 2004-06-24 Gilead Sciences, Inc. Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
WO2005042772A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR20080108322A (ko) 2008-12-12
AP2008004641A0 (en) 2008-10-31
CA2647316C (en) 2013-05-28
CA2647316A1 (en) 2007-11-08
EP2570416A1 (en) 2013-03-20
CN101448838B (zh) 2012-07-04
KR101395377B1 (ko) 2014-05-14
PT1999133E (pt) 2013-10-16
US8173623B2 (en) 2012-05-08
UA97241C2 (ru) 2012-01-25
HRP20080554B1 (hr) 2014-11-21
KR20140021047A (ko) 2014-02-19
NO20084547L (no) 2008-12-22
DK1999133T3 (da) 2013-11-25
ES2430557T3 (es) 2013-11-21
ES2572001T3 (es) 2016-05-27
NZ596074A (en) 2013-03-28
CN102516259B (zh) 2014-12-10
BRPI0710199A2 (pt) 2012-03-06
US20080004242A1 (en) 2008-01-03
NO20180086A1 (no) 2008-12-22
SI1999133T1 (sl) 2013-10-30
HRP20140626A2 (hr) 2014-11-07
WO2007126812A2 (en) 2007-11-08
CN101448838A (zh) 2009-06-03
HRP20080554A2 (en) 2009-02-28
NO342102B1 (no) 2018-03-26
AU2007245194A1 (en) 2007-11-08
US20110065631A1 (en) 2011-03-17
MX2008012398A (es) 2008-12-17
CN102516259A (zh) 2012-06-27
US20120258935A1 (en) 2012-10-11
IL194122A (en) 2016-08-31
AP2013006690A0 (en) 2013-01-31
WO2007126812A3 (en) 2007-12-21
US8431745B2 (en) 2013-04-30
IL225167A (en) 2016-03-31
NZ571302A (en) 2011-11-25
PL1999133T3 (pl) 2014-01-31
JP2013082717A (ja) 2013-05-09
JP5430395B2 (ja) 2014-02-26
EA020088B1 (ru) 2014-08-29
EA201100994A1 (ru) 2012-03-30
ZA200808046B (en) 2009-06-24
AP2757A (en) 2013-09-30
EP1999133A2 (en) 2008-12-10
HK1126756A1 (en) 2009-09-11
JP2009531441A (ja) 2009-09-03
US20130172295A1 (en) 2013-07-04
NO342965B1 (no) 2018-09-10
EP1999133B1 (en) 2013-08-21
SG170794A1 (en) 2011-05-30
EP2570416B1 (en) 2016-03-16
KR101429300B1 (ko) 2014-08-11
HK1180311A1 (zh) 2013-10-18
EA200802074A1 (ru) 2009-02-27
AU2007245194B2 (en) 2013-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016140B1 (ru) Способ получения бисфуранового спирта
WO1995010266A1 (en) Nitrogen monoxide synthesis inhibitor
WO2020243754A1 (en) LIGAND-ENABLED ß-C(sp3)–H LACTONIZATION FOR ß-C–H FUNCTIONALIZATIONS
Czech et al. Cesium fluoride assisted synthesis of macrocyclic polyethers with aromatic subunits
KR100547958B1 (ko) 키랄 크라운에테르를 기저로한 ｌｃ용 키랄 고정상, 이의키랄 칼럼 및 이의 제조방법
EP2221300B1 (en) Methods for resolution of the mixture of the optical isomers, especially the racemate of pinocembrin
JP2006089493A (ja) 光学活性コバルト（ｉｉ）錯体
JPH0684367B2 (ja) フオルスコリン誘導体の新規製造法
CN117843525B (zh) (2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物及中间体的制备方法
JP6201823B2 (ja) ４’−ｏ−グルコシル−５−ｏ−メチルビサミノールの製造方法
JPS6218539B2 (ru)
CN1216023C (zh) 反式－（＋）－水合蒎醇制备方法
JP2000344758A (ja) （メタ）アクリル酸エステルの製造方法
JP4568002B2 (ja) 光学活性な２−フルオロ−１，３−ジオール誘導体およびその製造方法
CN114835694A (zh) 一种在水介质中合成手性3，4-二氢-2h-吡喃类化合物的方法
JP4334194B2 (ja) エクチナサイジン７８６およびその取得方法
JP2896612B2 (ja) スフィンゴシンの製造法および中間体
CN117843525A (zh) (2s,3r,4r)-4,5-二羟基异亮氨酸衍生物及中间体的制备方法
JPH03251577A (ja) 光学活性スチレンオキシドの立体化学反転法および光学活性グリコール誘導体の製法
Goel Synthesis of Novel Tröger’s Base-Derived Helical Scaffolds
US20060014939A1 (en) Novel C6-substituted furanoid sugar amino acids and improved process for preparing the same
CN118005596A (zh) 一种钯催化制备β-榄香烯色满醇类衍生物的方法
JP3210683B2 (ja) 異性体分離法
JPH0217198A (ja) ２’−デオキシ−β−シチジン誘導体およびその塩の製造法
JP5787980B2 (ja) イソセリン誘導体の調製方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU