KR20090071589A - 통증 및 지질 대사 장애의 치료에 유용한 아제티딘 및 아제티돈 유도체 - Google Patents

통증 및 지질 대사 장애의 치료에 유용한 아제티딘 및 아제티돈 유도체 Download PDF

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KR20090071589A
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Abstract

본원에는 화학식 I의 화합물이 기재되어 있다. 또한, 화학식 I의 화합물을 사용하여 통증을 치료하는 방법 및 콜레스테롤 흡수를 억제하는 방법이 기재되어 있다.
화학식 I
Figure 112009021399737-PCT00160
위의 화학식 I에서,
Z1은 -CH2- 또는 -C(O)-이고,
R4 및 R5는 탄소 쇄(임의로 함께 C2 브릿지를 형성할 수 있다)이며,
u 및 v는 합계가 3 내지 5로 되도록, 독립적으로 0 내지 3의 정수이고,
R2는 헤테로아릴이며,
R1 및 R3은 본원에서 정의한 바와 같다.
아제티딘, 아제티돈, 콜레스테롤 흡수 억제, 통증 치료.

Description

통증 및 지질 대사 장애의 치료에 유용한 아제티딘 및 아제티돈 유도체 {AZETIDINE AND AZETIDONE DERIVATIVES USEFUL IN TREATING PAIN AND DISORDERS OF LIPID METABOLISM}
만성 통증, 특히 염증성 및 신경병성 통증의 치료는 충족되지 않은 의학적 요구가 높은 분야이다. 신경병성 통증은 통증 감각에 관여하는 뉴런의 과흥분성을 야기하는 신경 손상이다. T-전류가 통증 경로의 뉴런에 존재한다. T형 칼슘 채널 차단제가 신경병성 통증의 전임상적 모델에서 효과적이다.
NPC1L1(Niemann-Pick C1-like)은 콜레스테롤 흡수의 중요한 매개인자로서 확인되었다. 콜레스테롤 흡수 억제제 에제티미베가 NPC1L1을 표적으로 하는 것으로 입증되었다.
지질 대사 장애, 당뇨병, 혈관 질환, 탈수초 및 비알콜성 지방간 질환을 스피로사이클릭 아제티디논 유도체로 치료하는 것이 기재되어 있다. 소장에서 콜레스테롤 흡수를 억제하는 스피로사이클릭 아제티디논 유도체가 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들면, 미국 특허 제RE 37,721호; 제5,631,356호; 제5,767,115호; 제5,846,966호; 제5,698,548호; 제5,633,246호; 제5,656,624호; 제5,624,920호; 제5,688,787호; 제5,756,470호; 미국 특허공보 제2002/0137689호; 국제 공개특 허공보 제WO 02/066464호; 제WO 95/08522호 및 제WO 96/19450호에 기재되어 있다. 상기한 각각의 공보들은 참고로 인용되어 있다. 당업계에서는 이들 화합물이, 예를 들면, 이들 화합물을 단독으로 또는 콜레스테롤 생합성 억제제와 같은 제2 화합물과 함께 투여함으로써 죽상경화 관상 질환을 치료하는 데 유용하다고 한다.
국제 공개특허공보 제WO 2005/000217호는 항비만제와 항이상지질혈증제와의 조합물을 투여함을 포함하는 이상지질혈증 치료를 위한 병용요법을 기재하고 있다. 국제 공개특허공보 제WO 2004/110375호는 항비만제와 항당뇨병제와의 조합물을 투여함을 포함하는 당뇨병 치료를 위한 병용요법을 기재하고 있다. 미국 특허공보 제2004/0122033호는 식욕억제제 및/또는 대사 속도 증진제 및/또는 영양소 흡수 억제제의 조합물을 투여함을 포함하는 비만 치료를 위한 병용요법을 기재하고 있다. 미국 특허공보 제2004/0229844호는 니코틴산 또는 또 다른 니코틴산 수용체 효능제와 DP 수용체 길항제와의 조합물을 투여함을 포함하는 죽상경화증 치료를 위한 병용요법을 기재하고 있다. 또한, 하나 이상의 콜레스테롤 저하제 및/또는 하나 이상의 H3 수용체 길항제/역 효능제를 포함하는 유효량의 치료학적 조성물을 투여함으로써 포유동물에서 비알콜성 지방간 질환을 치료하는 방법이 공지되어 있다.
발명의 요지
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체를 제공한다:
Figure 112009021399737-PCT00001
위의 화학식 I에서,
Z1은 -CH2- 또는 -C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1은 -페닐 또는 -벤질이며, 여기서, 페닐 그룹은 헤테로아릴 환 또는 헤테로사이클로알킬 환에 융합될 수 있고, 페닐 그룹 또는 벤질 그룹의 페닐 환은 -R9, -OH, -CF3, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, -SH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -할로, -알콕시, -알킬, -알킬티오, -CH2NHC(0)(CH2)10C(0)NHCH2-(CH(OH))4-CH2OH, 하이드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -CN, -NH(알킬), -N(알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH(알킬), -SO2N(알킬)2, -SO2-알킬, -SO2-아릴, -아실, -알콕시카보닐, -C(O)NH2, -S(0)-알킬, -NHC(O)-알킬, -C(=NH)NH2, -페닐, -벤질, -O-페닐, -C≡C-CH2NR14R24, -C≡C-CH2C(O)OR25, -알킬렌-NR14R26, -O-벤질, -PO3H2, -SO3H, -B(OH)2, 당, 폴리올, 글루쿠로나이드 또는 당 카바메이트로부터 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 임의로 독립적 으로 치환될 수 있거나; 또는 R1은 -(CH2)n-페닐이고, 여기서, 페닐 그룹은 헤테로아릴 환 또는 헤테로사이클로알킬 환에 융합될 수 있으며, 페닐 그룹은 -R7, -R8 또는 -R11로부터 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
R2는
(1) 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜, 피리미디닐, 벤조이미다졸릴- 및 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 환 시스템 치환체로 치환된 헤테로아릴)),
(2) 헤테로사이클로알케닐(예를 들면, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로옥사졸릴 및 치환된 헤테로사이클로알케닐(예를 들면, 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 환 시스템 치환체로 치환된 헤테로사이클로알케닐));
(3) 화학식
Figure 112009021399737-PCT00002
의 치환된 사이클로부텐디온:
[여기서, RB는 각각 독립적으로 H, 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C4 알킬 또는 C1 내지 C2 알킬), 치환된 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 치환된 알킬 또는 C1 내지 C4 치환된 알킬 또는 C1 내지 C2 치환된 알킬), 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 하나 이 상의 RB는 H 이외의 것이며,
치환된 알킬 잔기는 각각 독립적으로, (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬 및 (p) -P(O)(O-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(즉, 적어도 하나, 예를 들면, 1 내지 3개)의 치환체로 치환되고;
치환된 아릴 잔기는 각각 독립적으로, (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬, (p) -P(O)(O-알킬)2 및 (q) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(즉, 적어도 하나, 예를 들면, 1 내지 3개)의 치환체로 치환되며;
치환된 헤테로아릴 잔기는 각각 독립적으로, (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬, (p) -P(O)(O-알킬)2 및 (q) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(즉, 적어도 하나, 예를 들면, 1 내지 3개)의 치환체로 치환된다];
(4) 화학식
Figure 112009021399737-PCT00003
의 티아디아졸:
[여기서, RB는 각각 독립적으로 H, 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬 또는 C1 내지 C4 알킬 또는 C1 내지 C2 알킬), 치환된 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 치환된 알킬 또는 C1 내지 C4 치환된 알킬 또는 C1 내지 C2 치환된 알킬), 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 하나 이상의 RB는 H 이외의 것이며, m은 0, 1 또는 2이고,
치환된 알킬 잔기는 각각 독립적으로, (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬 및 (p) -P(O)(O-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(즉, 적어도 하나, 예를 들면, 1 내지 3개)의 치환체로 치환되고;
치환된 아릴 잔기는 각각 독립적으로, (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬, (p) -P(O)(O-알킬)2 및 (q) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(즉, 적어도 하나, 예를 들면, 1 내지 3개)의 치환체로 치환되며;
치환된 헤테로아릴 잔기는 각각 독립적으로, (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬, (p) -P(O)(O-알킬)2 및 (q) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(즉, 적어도 하나, 예를 들면, 1 내지 3개)의 치환체로 치환된다] 및;
(5) 치환된 헤테로아릴(여기서, 치환된 헤테로아릴은 (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬, (P) -P(O)(O-알킬)2 및 (q) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(즉, 적어도 하나, 예를 들면, 1 내지 3개)의 치환체로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 -아릴 또는 -헤테로아릴이고, 여기서, 아릴 그룹은 헤테로아릴 환 또는 헤테로사이클로알킬 환에 융합될 수 있고, 아릴 그룹은 -할로, -OH, -OR23, -알킬, -알콕시, -SH, -티오알킬, -N(R14)2, -NO2, -CN, -CF3, -OC(O)R14, -OC(O)-R14, -C(O)OR14, -C(O)O-R14, R6-아릴-, R7, R8, R9 또는 R10으로부터 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 헤테로아릴 그룹은 R3이 -2-피리딜, -3-피리딜, 치환되지 않은 페닐 또는 4-클로로-페닐이 아니도록 1 내지 5개의 R6 그룹으로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
R4는 각각의 발생시, -CH2-, -CH(알킬)-, -C(알킬)2-, -C(O)-, -CH(치환된 알킬)-, -C(치환된 알킬)2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 알킬은 독립적으로 선택되며, 각각의 치환된 알킬은 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 잔기의 예는, 예를 들면, C1 내지 C4 알킬 및 C1 내지 C2 알킬을 포함하며, 상기 치환된 알킬 잔기의 예는, 예를 들면, 치환된 C1 내지 C4 알킬 및 치환된 C1 내지 C2 알킬을 포함하고,
바람직하게는 R4는 각각의 발생시, -CH2-, -CH(알킬)-, -C(알킬)2 및 -C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
보다 바람직하게는, v가 1, 2 또는 3인 경우, O 또는 1개의 -C(O)- 잔기가 존재하고, 바람직하게는 -C(O)- 잔기가 존재하지 않으며, 상기 -C(O)-가 존재하는 경우, -C(O)- 잔기는 바람직하게는 환 질소에 인접하고,
여기서, 치환된 알킬 잔기는 각각 독립적으로, (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬 및 (p) -P(O)(O-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(즉, 적어도 하나, 예를 들면, 1 내지 3개)의 치환체로 치환되고;
R5는 각각의 발생시, -CH2-, -CH(알킬)-, -C(알킬)2-, -C(O)-, -CH(치환된 알킬)-, -C(치환된 알킬)2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 알킬은 독립적으로 선택되며, 각각의 치환된 알킬은 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 잔기의 예는, 예를 들면, C1 내지 C4 알킬 및 C1 내지 C2 알킬을 포함하며, 상기 치환된 알킬 잔기의 예는, 예를 들면, 치환된 C1 내지 C4 알킬 및 치환된 C1 내지 C2 알킬을 포함하고,
바람직하게는 R5는 각각의 발생시, -CH2-, -CH(알킬)-, -C(알킬)2 및 -C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
보다 바람직하게는, v가 1, 2 또는 3인 경우, O 또는 1개의 -C(O)- 잔기가 존재하고, 바람직하게는 -C(O)- 잔기가 존재하지 않으며, 상기 -C(O)-가 존재하는 경우, -C(O)- 잔기는 바람직하게는 환 질소에 인접하고,
여기서, 치환된 알킬 잔기는 각각 독립적으로, (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬 및 (p) -P(O)(O-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(즉, 적어도 하나, 예를 들면, 1 내지 3개)의 치환체로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는 앞에서 정의한 바와 같고, R4의 1개의 환 탄소와 R5의 1개의 환 탄소가 -CH2-CH2- 그룹에 의해 함께 결합되며(즉, R4 환 탄소와 R5 환 탄소를 결합시키는 C2 브릿지가 있으며, 당업계의 숙련가들은 R4 및 R5에 대한 브릿지된 탄소가 각각 독립적으로 -CH-, -C(알킬)- 및 -C(치환된 알킬)-로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 인지할 것이며, 여기서, 알킬 및 치환된 알킬은 R4 및 R5에서 정의한 바와 같다);
R6은 각각의 발생시, 독립적으로 -할로, -OH, -알킬, -알콕시, -SH, -알킬티오, -NH2, -NO2, 하이드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -SO2NH2, -SO2NH(알킬), -SO2N(알킬)2, -SO2-알킬, -SO2-아릴, 아실, -C(O)OH, -C(O)O-알킬, -C(O)NH2, -S(O)-알킬, -NHC(O)-알킬, -C(=NH)NH2, -PO3H2, -SO3H, -B(OH)2, 당, 폴리올, 글루쿠로나이드 또는 당 카바메이트이고;
R7은
Figure 112009021399737-PCT00004
이며;
R8은
Figure 112009021399737-PCT00005
이고;
R9는
Figure 112009021399737-PCT00006
이며;
R10은
Figure 112009021399737-PCT00007
이고;
R11은 각각의 발생시, 독립적으로 -H, -할로, -OH, -OC(O)R14, -OC(O)R14 또는 -C(O)OR14이며;
R12는 -H, -OH, -알킬렌-OH, -알킬렌-OC(O)R14 또는 -C(O)OR14이고;
R13은 부재하거나, 또는 R13은 -알킬렌-, -알케닐렌-, -옥사알킬렌-, -CH(OH)-알킬렌-, -알케닐렌-O-알킬렌-이며;
R14는 각각의 발생시 -H 또는 알킬이고;
R15 및 A는, 이것이 부착되는 N 원자와 함께, 1개의 환 N 원자를 갖는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나; 또는 R15 및 R16은, 이것이 부착되는 N 원자와 함께, 1개의 환 N 원자를 갖는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며;
R16은 -알킬이거나, 또는 R16 및 R15는, 이것이 부착되는 N 원자와 함께, 1개의 환 N 원자를 갖는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
R17은 -알킬이거나, 또는 R17 및 R15는, 이것이 부착되는 N 원자와 함께, 1개의 환 N 원자를 갖는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나, 또는 R17 및 R16은, 이것이 부착되는 N 원자와 함께, 1개의 환 N 원자를 갖는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며;
R18은 -H, -알킬, -사이클로알킬 또는 -아릴이고, 여기서, 알킬 그룹은 하나 이상의 -OH, -N(R14)2, -NH(C=NH)NH2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -알콕시, -알킬-C(O)N(R14)2, -S(O)n-알킬, -사이클로알킬 또는 -아릴로 임의로 치환될 수 있으며, 아릴 그룹은 -할로, -OH, -알킬 또는 -알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
R19는 -H, -알킬 또는 -아릴알킬이거나, 또는 R19와 이것이 부착되는 질소원자 및 R20과 이것이 부착되는 탄소원자는 결합하여 1개의 환 N 원자와 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있으며;
R20은 -H, -알킬, -사이클로알킬 또는 -아릴이고, 여기서, 알킬 그룹은 -OH, -N(R14)2, -NH-C(=NH)NH2, -CN, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -알콕시, -아릴알콕시, - Si(알킬)3, -S(O)n-알킬, -사이클로알킬, -아릴 또는 -S(O)n-알킬아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 아릴 그룹은 -할로, -OH, -알킬 또는 -알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는 R20 및 R21은, 이것이 부착되는 탄소원자와 함께 결합하여, 3 내지 7개의 환 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 그룹을 형성하고;
R21은 -H, -알킬, -사이클로알킬 또는 -아릴이며, 여기서, 알킬 그룹은 -OH, -N(R14)2, -NH(C=NH)NH2, -CN, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -알콕시, -아릴알콕시, -Si(알킬)3, -S(O)n-알킬, -사이클로알킬, -아릴 또는 -S(O)n-알킬아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 아릴 그룹은 -할로, -OH, -알킬 또는 -알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며;
R23은
Figure 112009021399737-PCT00008
이고;
R24는 -H, -알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-N(R14)2, -S(0)2-알킬 또는 S(O)2-페닐이며;
R25는 -OH 또는 -NR14R24이고;
R26은 -C(O)-알킬, -C(O)-N(R14)2, -S(O)2-알킬 또는 S(O)2-페닐이며;
A는 -알킬렌-, -알케닐렌-, -알키닐렌-, -아릴렌-, -아릴알킬렌- 또는 -옥사알킬렌-이고, Q가 부재하는 경우, A는 추가로 -C(O)- 또는 -OC(O)-일 수 있으며;
Q는 부재하거나, 또는 Q는 -0-, -S-, -NH-, -CH2O-, -CH2NH-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NHC(O)NH-, -OC(O)NH- 또는 -NHC(O)O-이 고;
X-는 음이온(예를 들면, Cl 또는 Br)이며;
n은 각각의 발생시, 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
u는 0 내지 3의 정수이며;
v는 O 내지 3의 정수이고;
u와 v의 합계는 3 내지 5이다.
본 발명의 하나의 양태는 화학식 IA를 갖는 화학식 I의 화합물(즉, 화학식 I에서 Z1이 -CH2-인 화합물)에 관한 것이다:
Figure 112009021399737-PCT00009
여기서, 모든 치환체들은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IB를 갖는 화학식 I의 화합물(즉, 화학식 I에서 Z1이 -C(O)-인 화합물)에 관한 것이다:
Figure 112009021399737-PCT00010
여기서, 모든 치환체들은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009021399737-PCT00011
여기서, R1, R2, R3 및 Z1은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IIA를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009021399737-PCT00012
여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IIB를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009021399737-PCT00013
여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들면, 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 용매화물(예를 들면, 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물의 용매화물)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수하고 분리된 형태의 화학식 I의 화합물(예를 들면, 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화학식 I의 화합물(예를 들면, 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화학식 I의 화합물(예를 들면, 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물(예를 들면, 하나 이상의 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물(예를 들면, 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물(예를 들면, 하나 이상의 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물), 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 기타의 약제학적 활성 성분(즉, 활성제)(예를 들면, 염증성 통증, 만성 통증 또는 신경병성 통증과 같은 통증의 치료를 위한 하나 이상의 기타의 제제) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 T형 칼슘 채널 차단제이다. 화학식 I의 T-칼슘 채널 차단제 화합물(예를 들면, 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)은 통증(예를 들면, 염증성 통증, 만성 통증 또는 신경병성 통증)의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들면, 하나 이상의 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)을 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 통증(예를 들면, 염증성 통증, 만성 통증 또는 신경병성 통증)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물(예를 들면, 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)을 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함 을 포함하여, 통증(예를 들면, 염증성 통증, 만성 통증 또는 신경병성 통증)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물(예를 들면, 하나 이상의 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)을 만성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 만성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물(예를 들면, 하나 이상의 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)을 염증성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 염증성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물(예를 들면, 하나 이상의 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)을 신경병성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경병성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물(예를 들면, 하나 이상의 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)을 신경병성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경병성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 I의 화합물(예를 들면, 하나 이상의 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)을 T-칼슘 채널의 차단을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, T-칼슘 채널을 차단하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들면, 하나 이상의 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)과 통증 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와의 조합물을 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들면, 하나 이상의 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)과 만성 통증 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와의 조합물을 만성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 만성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들면, 하나 이상의 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)과 염증성 통증 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와의 조합물을 염증성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 염증성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들면, 하나 이상의 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)과 염증성 통증 또는 신경병성 통증 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와의 조합물을 신경병성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경병성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들 면, 하나 이상의 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)의 조합물을 지질 대사 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 지질 대사 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들면, 하나 이상의 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)을 콜레스테롤 흡수의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 NPC1L1 길항제 화합물(예를 들면, 하나 이상의 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)을 콜레스테롤 흡수의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들면, 하나 이상의 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)을 지질 대사 장애를 치료하는 데 유용한 유효량의 하나 이상의 추가의 제제(예를 들면, 콜레스테롤을 낮추는 데 유용한 하나 이상의 추가의 제제)와 조합하여 콜레스테롤 흡수의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 NPC1L1 길항제 화합물(예를 들면, 하나 이상의 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)을 지질 대사 장애를 치료하는 데 유용한 유효량의 하나 이상의 추가의 제제(예를 들면, 콜레스테롤을 낮추는 데 유용한 하나 이상의 추가의 제제)와 조합하여 콜레스테롤 흡수의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들면, 하나 이상의 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)을 유효량의 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제의 억제제(예를 들면, 스타틴, 예를 들면, 심바스타틴, 아토르바스타틴 칼슘 및 로수바스타틴 칼슘)와 조합하여 콜레스테롤 흡수의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들면, 하나 이상의 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)을 유효량의 하나 이상의 니코틴산 수용체 효능제(예를 들면, 니코틴산)와 조합하여 콜레스테롤 흡수의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들면, 하나 이상의 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)을 유효량의 하나 이상의 CETP의 억제제(예를 들면, 토르세트라피브)와 조합하여 콜레스테롤 흡수의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들 면, 하나 이상의 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)을 유효량의 하나 이상의 NPC1L1 길항제(예를 들면, 에제티미베, 예를 들면, 에제티미베의 브랜드인 Zetia®)와 조합하여 콜레스테롤 흡수의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들면, 하나 이상의 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)을 유효량의 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제의 억제제(예를 들면, 스타틴, 예를 들면, 심바스타틴, 아토르바스타틴 칼슘 및 로수바스타틴 칼슘) 및 유효량의 하나 이상의 NPC1L1 길항제(예를 들면, 에제티미베, 예를 들면, 에제티미베의 브랜드인 Zetia®)와 조합하여 콜레스테롤 흡수의 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 콜레스테롤 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다. 당해 양태에서 사용할 수 있는 HMG-CoA 리덕타제와 NPC1L1 길항제의 조합물을 포함하는 이전의 의약의 예는 에제티미베와 심바스사틴의 조합물의 브랜드인 Vytorin®이다.
본 발명의 또 다른 양태는 약제학적 조성물 중의 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들면, 하나 이상의 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물) 및 하나 이상의 추가의 치료제(예를 들면, 통증 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 제제 또는 지질 장애 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 제제(예를 들면, 콜레스테롤을 낮추는 데 유용한 하나 이상의 추가의 제제))를 포함하는 하나 이상의 별도의 약제학적 조성물을 단일 패키지에 포함하는 키트에 관한 것이다.
최근의 만성 통증 치료법은 반응성 환자에서 단지 부분적인 완화만을 제공하며 다른 환자에서는 허용되지 않거나 비효과적이다. 만성 통증은 조직 염증, 바이러스 감염(HIV, 대상포진), 직접적인 조직 손상 또는 외상의 결과로서, 화학요법(예를 들면, 탁솔, 빈크리스틴), 중추신경계의 병변(예를 들면, 뇌졸중, MS)의 결과로서 또는 당뇨병의 결과로서 야기될 수 있다. 만성 통증이 체세포 또는 내장 조직 손상과 관련되는 경우, 증상은 통상적으로 특발성 통증(종종 자통, 작열통, 전기-쇼크형 통증 또는 박동성 통증), 통각과민(통증성 자극에 대한 과대 반응성) 및 이질통(비유해 자극을 통증으로 인식함)을 특징으로 하는 심각한 감각 장애를 포함한다. 사람 환자에서 만연하는 증상으로는 냉 통각과민, 촉각 이질통 및 덜 일반적으로는 열 통각과민을 포함한다. 증상은 따로 나타나거나 함께 나타날 수 있으며, 다른 질환 상태와 관련된 종합적 증상에 있어서 상당한 차이가 있으며, 전형적으로 동일한 상태를 나타내는 환자간에도 종종 상당한 차이가 있다. 체세포 또는 내장 조직 손상/질환의 경우, 이러한 왜곡된 감각 인지는 영향을 받은 부위를 자극하는 말초 신경에서의 부적절한 활성(병적 과흥분성)과 연관이 있다. 뉴런 과흥분성은 변경된 이온 채널 기능 또는 활성의 결과로서 야기될 수 있다.
만성 통증은 진성 질환이다. 이것은 적어도 부분적으로 침해수용성 프로세싱 중추의 시냅스에서의 유연성(plasticity)의 결과인 것으로 여겨지며, 이는 척수 배각 뉴런의 증가된 흥분성으로 이루어진 "중추 감작(central sensitization)"이라고 하는 현상이다. 중추 감작의 유지는 감각 구심성 신경에서의 지속적인 말초 뉴런 활성(과흥분성)을 필요로 하는 것으로 여겨지며, 이러한 활성은 이소성 병소(ectopic foci)의 결과로서 발생할 수 있다. 큰 T형 칼슘 전류가 후근절(DRG)의 감각 구심성 뉴런에서 발견될 수 있다. T형 칼슘 채널은 뉴런성 페이스메이커(neuronal pacemaker)로서 기능할 수 있는 이들의 공지된 능력으로 인해 이러한 비정상적인 과흥분성을 확립하는 데 있어서 원인이 되는 요인으로서 관련되어 있다. 약리학적 안티센스(antisense) 올리고뉴클레오타이드 증거가 만성 통증의 DRG T형 칼슘 채널 전임상적 모델에 대한 중요한 역할을 뒷받침한다.
T형 칼슘 채널은 흥분 세포의 정지 전위로부터의 비교적 작은 탈분극에 의해 개방될 수 있는 전압-개폐 채널(voltage-gated channel)이다. Cav3.1, Cav3.2 및 Cav3.3에 대해 암호화하는 T형 칼슘 채널에 대한 세 가지 별개의 유전자가 있다. 개개의 아형은 독특한 분포 패턴을 가지며 통증 경로의 말초 및 중추 부위에서 발현된다. T형 칼슘 채널은 작은 크기 및 중간 크기의 DRG 뉴런(Cav3.2), 및 척수 배각 시상을 포함하여 통증 프로세싱에 관여하는 CNS의 부위에서 발견된다(문헌 참조; Talley et al, J Neurosci, 1999, 19:1895-1911). T형 칼슘 전류는 뉴런 활동 전위의 급속한 돌발을 허용하는 저-역치 칼슘 스파이크를 통한 신경 돌발 발사(neuronal burst firing)에서 역할을 하는 것으로 나타났다(문헌 참조; Suzuki and Rogwoski, Proc Natl Acad Sci USA, 1989, 86:7228-7232; White et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1989, 86:6802-6806).
약리학적 차단제 또는 안티센스 올리고뉴클레오타이드 매개된 넉다운(knockdown)의 사용을 통한 생체내 T형 칼슘 채널 기능의 억제는 정상 및 병적 통증 프로세싱에서 T형 채널과 밀접한 관련이 있다. 미베프라딜(mibefradil) 및/또는 에토숙시미드(ethosuximide)가 T형 칼슘 채널에 대해 선택적이며, 급성 열 및 기계적 통증, 포르말린 모델의 제I상 및 제II상, 랫트 척수 신경 결찰 모델, 캡사이신-유도된 기계적 통각과민, 랫트 꼬리 치기(tail flick), 파클리탁실- 및 빈크리스틴-유도된 화학신경병증을 포함한 다수의 전임상적 통증 모델에서 효과적인 것으로 나타났다(문헌 참조; Barton et al., Eur J Pharmacol, 2005, 521:79-8; Dogml et al Pain, 2003, 105:159:168; Flatters and Bennett, Pain, 2004, 109:150-161; Todorovic et al., Brain Res, 2002, 951 :336-340).
에토숙시미드에 대한 반응으로 통증이 완화되는 것은 중추 또는 말초 작용으로 인한 것일 수 있다. 그러나, 미베프라딜에 대한 반응에서의 효능은 두 가지 이유로 말초 효과에 기인할 수 있다. 첫째, 전신 투여된 미베프라딜은 뇌로 유입되지 않는다. 또한, 미베프라딜의 경막내 투여는 비효과적이다(문헌 참조; Dogrul et al Pain, 2003, 105:159:168). 말초 T형 채널의 차단으로부터의 효능을 뒷받침하는 추가의 증거는 T형 채널, Cav3.2의 유형에 대해 지시된 안티센스 올리고뉴클레오타이드에 대한 연구로부터 나온다. hCaV3.2 특이 올리고뉴클레오타이드의 경막내 주사는 DRG 뉴런에서의 T형 칼슘 전류를 감소시키고 항침해수용성, 항통각과민성 및 항이질통성 효과를 초래한다. 이러한 연구에서, 올리고뉴클레오타이드의 흡수 및 T형 전류의 안티센스 매개된 넉다운은 주사 부위에 가까운 DRG 뉴런에서 일어나며, 척수에서는 일어나지 않는다(문헌 참조; Bourinet et al., EMBO J, 200524:315-324).
본 발명의 화학식 I의 화합물은 T형 칼슘 채널 차단제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 T형 칼슘 채널 차단제를 투여함으로써 치료 가능하거나 예방 가능한 상태의 치료 또는 예방에 유용하다. 이러한 상태는 신경병성 통증의 치료 또는 예방을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 신경병성 통증은, 상처(예를 들면, 열상, 좌상, 신경 결출 손상, 사지 절단), 압박(손목 굴 증후군, 삼차 신경통, 종양 활성), 감염, 암, 허혈 등 또는 대사 장애, 예를 들면, 당뇨병 등에 의해 야기되는, 신경, 총(plexus) 또는 신경 주위 연조직의 손상 또는 변성을 동반하는 기능 이상으로 인해 통증 역치 등의 저하가 계속되는, 통증 감각의 비정상적인 상태를 나타낸다. 신경병성 통증은 중추 또는 말초 신경 손상에 의해 야기되는 통증을 포함한다. 이것은 또한 단발신경병증 또는 다발신경병증에 의해 야기되는 통증을 포함한다. 몇몇 양태에서, 신경병성 통증은 당뇨병에 의해 유도된다.
본 발명의 화합물에 의해 치료 가능하거나 예방 가능한 신경병성 통증의 또 다른 예는 이질통(정상적으로는 통증을 일으키지 않는 기계적 또는 열적 자극에 의해 유도되는 통증 감각), 통각과민(정상적으로 통증이 있는 자극에 대한 과도한 반응), 감각과민(접촉 자극에 대한 과도한 반응), 당뇨병성 다발신경병증, 포착성 신경병증, 암 통증, 중추성 통증, 분만 진통, 심근 경색 통증, 뇌졸중후 통증(post-stroke pain), 췌장통, 급경련통(colic pain), 근육통, 수술후 통증, 노졸중후 통증, 파킨슨병과 관련된 통증, 집중 치료(intensive care)와 관련된 통증, 치주병(치은염 및 치주염 포함)과 관련된 통증, 월경통, 편두통, 지속성 두통(예를 들면, 군발성 두통 또는 만성 긴장성 두통), 지속성 통증 상태(예를 들면, 섬유근육통 또는 근막 동통), 삼차 신경통, 포진후 신경통, 윤활낭염, AIDS와 관련된 통증, 다발성 경화증과 관련된 통증, 척수 외상 및/또는 변성으로 인한 통증, 화상통, 연관통증, 증진된 통증 기억 및 통증 대처에 관여하는 신경 메카니즘을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 염증성 통증은 근조직(근육염) 및 내장(결장염 및 염증성 장 질환, 췌장염, 방광염, 회장염, 크론병), 신경(신경염, 신경근병증, 신경근신경절염), 관절염 질병(예를 들면, 류마티스 질병 및 관련 질병, 예를 들면, 강직척추염), 관절 질환(골관절염 포함)을 포함하는 연조직 손상의 결과로서 야기될 수 있다. 본 발명의 화합물은 특히 이질통 및 통각과민을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
신경병성 통증 치료용의 추가의 제제는 비-오피오이드 진통제, 오피오이드 진통제, 항편두통제, Cox-II 억제제, 항구토제, β-아드레날린 차단제, 항경련제, 항우울제, 다른 Ca2+-채널 차단제, 나트륨 채널 차단제, 항암제, UI 치료 또는 예방용 제제, 고혈압 치료용 제제, 협심증 치료 또는 예방용 제제, 심방세동 치료용 제제, 불면증 치료용 제제, 신부전 치료용 제제, 알츠하이머병 치료용 제제, IBD 치료 또는 예방용 제제, IBS 치료 또는 예방용 제제, 파킨슨병 및 파킨슨증 치료용 제제, 불안증 치료용 제제, 간질 치료용 제제, 뇌졸중 치료용 제제, 정신병 치료용 제제, 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea) 치료용 제제, ALS 치료용 제제, 구토 치료용 제제, 운동이상증 치료용 제제 및 우울증 치료용 제제를 포함한다.
신경병성 통증 치료용의 바람직한 추가의 제제는 비-오피오이드 진통제 및 오피오이드 진통제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 포함한다.
염증성 통증 치료용의 추가의 제제는 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 소염제, COX-I 및 COX-II 억제제, 염증성 장 질환 치료에 유용한 제제 및 류마티스 관절염 치료에 유용한 제제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IA의 화합물을 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 통증(예를 들면, 염증성 통증, 만성 통증 또는 신경병성 통증)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IB의 화합물을 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 통증(예를 들면, 염증성 통증, 만성 통증 또는 신경병성 통증)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 II의 화합물을 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 통증(예를 들면, 염증성 통증, 만성 통증 또는 신경병성 통증)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IIA의 화합물을 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 통증(예를 들면, 염증성 통증, 만성 통증 또는 신경병성 통증)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IIB의 화합물을 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 통증(예를 들면, 염증성 통증, 만성 통증 또는 신경병성 통증)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IA의 화합물을 염증성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 염증성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IB의 화합물을 염증성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 염증성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 II의 화합물을 염증성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 염증성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IIA의 화합물을 염증성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 염증성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IIB의 화합물을 염증성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 염증성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IA의 화합물을 만성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 만성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IB의 화합물을 만성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 만성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 II의 화합물을 만성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 만성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IIA의 화합물을 만성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 만성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IIB의 화합물을 만성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 만성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IA의 화합물을 신경병성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경병성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IB의 화합물을 신경병성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경병성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 II의 화합물을 신경병성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경병성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IIA의 화합물을 신경병성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경병성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IIB의 화합물을 신경병성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경병성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IA의 화합물을 T-칼슘 채널의 차단을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, T-칼슘 채널을 차단하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IB의 화합물을 T-칼슘 채널의 차단을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, T-칼슘 채널을 차단하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 II의 화합물을 T-칼슘 채널의 차단을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, T-칼슘 채널을 차단하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IIA의 화합물을 T-칼슘 채널의 차단을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, T-칼슘 채널을 차단하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IIB의 화합물을 T-칼슘 채널의 차단을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, T-칼슘 채널을 차단하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IA의 화합물과 통증 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와의 조합물을 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 화학식 IA의 화합물과 통증 치료용의 추가의 제제는 동시에 또는 연속해서 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IB의 화합물과 통증 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와의 조합물을 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 화학식 IB의 화합물과 통증 치료용의 추가의 제제는 동시에 또는 연속해서 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 II의 화합물과 통증 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와의 조합물을 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 화학식 II의 화합물과 통증 치료용의 추가의 제제는 동시에 또는 연속해서 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IIA의 화합물과 통증 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와의 조합물을 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 화학식 IIA의 화합물과 통증 치료용의 추가의 제제는 동시에 또는 연속해서 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IIB의 화합물과 통증 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와의 조합물을 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 화학식 IIB의 화합물과 통증 치료용의 추가의 제제는 동시에 또는 연속해서 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IA의 화합물과 염증성 통증 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와의 조합물을 염증성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 염증성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 화학식 IA의 화합물과 염증성 통증 치료용의 추가의 제제는 동시에 또는 연속해서 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IB의 화합물과 염증성 통증 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와의 조합물을 염증성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 염증성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 화학식 IB의 화합물과 염증성 통증 치료용의 추가의 제제는 동시에 또는 연속해서 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 II의 화합물과 염증성 통증 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와의 조합물을 염증성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 염증성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 화학식 II의 화합물과 염증성 통증 치료용의 추가의 제제는 동시에 또는 연속해서 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IIA의 화합물과 염증성 통증 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와의 조합물을 염증성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 염증성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 화학식 IIA의 화합물과 염증성 통증 치료용의 추가의 제제는 동시에 또는 연속해서 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IIB의 화합물과 염증성 통증 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와의 조합물을 염증성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 염증성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 화학식 IIB의 화합물과 염증성 통증 치료용의 추가의 제제는 동시에 또는 연속해서 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IA의 화합물과 만성 통증 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와의 조합물을 만성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 만성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 화학식 IA의 화합물과 만성 통증 치료용의 추가의 제제는 동시에 또는 연속해서 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IB의 화합물과 만성 통증 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와의 조합물을 만성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 만성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 화학식 IB의 화합물과 만성 통증 치료용의 추가의 제제는 동시에 또는 연속해서 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 II의 화합물과 만성 통증 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와의 조합물을 만성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 만성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 화학식 II의 화합물과 만성 통증 치료용의 추가의 제제는 동시에 또는 연속해서 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IIA의 화합물과 만성 통증 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와의 조합물을 만성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 만성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 화학식 IIA의 화합물과 만성 통증 치료용의 추가의 제제는 동시에 또는 연속해서 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IIB의 화합물과 만성 통증 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와의 조합물을 만성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 만성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 화학식 IIB의 화합물과 만성 통증 치료용의 추가의 제제는 동시에 또는 연속해서 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IA의 화합물과 신경병성 통증 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와의 조합물을 신경병성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경병성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 화학식 IA의 화합물과 신경병성 통증 치료용의 추가의 제제는 동시에 또는 연속해서 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IB의 화합물과 신경병성 통증 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와의 조합물을 신경병성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경병성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 화학식 IB의 화합물과 신경병성 통증 치료용의 추가의 제제는 동시에 또는 연속해서 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 II의 화합물과 신경병성 통증 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와의 조합물을 신경병성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경병성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 화학식 II의 화합물과 신경병성 통증 치료용의 추가의 제제는 동시에 또는 연속해서 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IIA의 화합물과 신경병성 통증 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와의 조합물을 신경병성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경병성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 화학식 IIA의 화합물과 신경병성 통증 치료용의 추가의 제제는 동시에 또는 연속해서 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IIB의 화합물과 신경병성 통증 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와의 조합물을 신경병성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 신경병성 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 화학식 IIB의 화합물과 신경병성 통증 치료용의 추가의 제제는 동시에 또는 연속해서 투여한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물(예를 들면, 하나 이상의 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)은 NPC1L1 길항제이며, 이에 따라, 지질 대사 장애 치료용, 특히 콜레스테롤 흡수 억제용으로 유용하다.
본 발명의 화합물은 지질 대사 장애를 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 NPC1L1 길항제이다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 지질 대사 장애 치료, 특히 콜레스테롤 흡수 억제에 유용하다. 본 발명의 화합물이 환자에서 콜레스테롤 흡수를 억제하기 위해 투여되는 경우, 억제는 부분적이거나 또는 완전할 수 있는 것으로 이해된다. 이에 따라, 하나의 양태에서, 환자에서 콜레스테롤 흡수는 부분적으로 억제된다. 다른 양태에서, 환자에서 콜레스테롤 흡수는 완전히 억제된다.
지질 대사 장애를 치료하는 방법은 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 시토스테롤혈증 및 동맥경화 증상의 치료; 창자로부터 콜레스테롤의 흡수 억제; LDL 콜레스테롤의 혈장 또는 혈청 농도 감소; 혈장 또는 혈청 내 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스테르의 농도 감소; C-반응성 단백질(CRP)의 혈장 또는 혈청 농도 감소; 중성지방의 혈장 또는 혈청 농도 감소; 아포지단백질 B의 혈장 또는 혈청 농도 감소; 고밀도 지단백질(HDL) 콜레스테롤의 혈장 또는 혈청 농도 증가; 분변내 콜레스테롤 배설 증가; 콜레스테롤 흡수 억제제가 지시하는 임상 상태 치료; 심혈관 질환-관련 발병의 빈도 감소; 하나 이상의 비-콜레스테롤 스테롤 또는 5α-스타놀의 혈장 또는 조직 농도 감소; 혈관 염증 치료 또는 예방; 알츠하이머병 증상의 치료 또는 완화; 환자의 혈류 및/또는 뇌에서 하나 이상의 아밀로이드 β 펩타이드의 생성 또는 수준 조절; 혈류 및/또는 뇌에서 ApoE 동형 4의 양 조절; 비만 예방 및/또는 치료; 및 황색종 발병의 예방 또는 감소를 포함한다.
지질 대사 장애를 치료하는 방법은 화학식 I의 콜레스테롤 흡수 억제제(예를 들면, 하나 이상의 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)를 투여함을 포함한다.
지질 대사 장애 치료용의 추가의 제제는 콜레스테롤 흡수 억제제[예를 들어, NPC1L1 길항제, 예를 들어, 에제티미베(예: 상표명 Zetia®)], HMG-CoA 리덕타제 억제제[예를 들어, 스타틴, 예를 들면, 심바스타틴(예: 상표명 Zocor®), 아토르바스타틴 칼슘(예: 상표명 Lipitor®) 및 로수바스타틴 칼슘(예: 상표명 Crestor®)]를 포함하지만 이에 제한되지 않는 콜레스테롤 생합성 억제제, 콜레스테롤 생합성 억제제, 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질(CETP) 억제제(예를 들어, 토르세트라피브), 담즙산 봉쇄제, 니코틴산 또는 이의 유도체(예를 들어, 니아신(니코틴산), 및 니아신 연장 방출 정제의 상표명 Niaspan®)와 같은 니코틴산 수용체 효능제, 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(Peroxisome Proliferator-Activated Receptor; PPAR) 알파 효능제 또는 활성제, 아실조효소 A:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제("ACAT") 억제제; 비만 조절 의약, 혈당강하제, 항산화제, 혈압강하제, 회장 담즙산 수송("IBAT") 억제제(또는 아피칼 나트륨 동시-의존성 담즙산 수송("ASBT") 억제제), 프로부콜 또는 이의 유도체; 저밀도 지단백질("LDL") 수용체 활성제; 오메가 3 지방산("3-PUFA"); 천연 수용성 섬유; 식물 스테롤, 식물 스타놀 및/또는 식물 스타놀의 지방산 에스테르를 포함한다.
2005년 12월 20일자로 출원된 미국 가출원 제60/752710호 및 2006년 3월 29일자로 출원된 미국 가출원 제60/77048호는 콜레스테롤 흡수 억제제의 사용을 기재하고 있다.
지질 대사 장애를 치료하기 위한 본 발명의 방법에서 유용한 콜레스테롤 저하제의 종류는 다음 비-제한적인 종류의 제제들을 포함한다: 에제티미베와 같은 NCP1L1 억제제; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 담즙산 봉쇄제; PPAR 효능제 또는 활성제; 회장 담즙산 수송("IBAT") 억제제(또는 아피칼 나트륨 동시-의존성 담즙산 수송("ASBT") 억제제); 니코틴산(니아신) 및/또는 니코틴산 수용체 효능제; 아실CoA: 콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제("ACAT") 억제제; 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질("CETP") 억제제; 프로부콜 또는 이의 유도체; 저밀도 지단백질("LDL") 수용체 활성제; 오메가 3 지방산("3-PUFA"); 천연 수용성 섬유; 식물 스테롤, 식물 스타놀 및/또는 식물 스타놀의 지방산 에스테르.
본 발명의 방법에서 유용한, 적합한 콜레스테롤 생합성 억제제의 비-제한적 예는 HMG-CoA 리덕타제의 경쟁적 억제제, 콜레스테롤 생합성에서의 속도 조절 단계, 스쿠알렌 신타제 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제 및 이의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 방법에서 유용한, 적합한 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 비-제한적 예는 로바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, CI-981, 레수바스타틴, 리바스타틴 및 피타바스타틴, 로수바스타틴과 같은 스타틴; HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들면, L-659,699((E,E-11-[3'R-(하이드록시-메틸)-4'-옥소-2'R-옥세타닐]-3,5,7R-트리메틸-2,4-운데카디엔산); 스쿠알렌 합성 억제제, 예를 들면, 스쿠알레스타틴 1; 및 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 예를 들면, NB-598((E)-N-에틸-N-(6,6-디메틸-2-헵텐-4-이닐)-3-[(3,3'-비티오펜-5-일)메톡시]벤젠-메탄아민 하이드로클로라이드) 및 기타의 스테롤 생합성 억제제, 예를 들면, DMP-565를 포함한다. 바람직한 HNG-CoA 리덕타제 억제제는 로바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴을 포함한다. 가장 바람직한 HNG-CoA 리덕타제 억제제는 심바스타틴이다.
일반적으로, 콜레스테롤 생합성 억제제(들)의 총 1일 투여량은 약 0.1 내지 약 160mg/일의 범위일 수 있다. 하나의 양태에서, 투여량은 단일 투여량 또는 2 내지 3회 분할 투여량으로 약 0.2 내지 약 80mg/일이다.
담즙산 봉쇄제는 장내에 담즙산을 결합시켜 담즙산의 장간 순환을 방해하고, 분변내 스테로이드 배설 증가를 야기한다.
본 발명의 방법에서 유용한, 적합한 담즙산 봉쇄제의 비-제한적 예는 콜레스티라민(담즙산을 결합시킬 수 있는 4급 암모늄 양이온 그룹을 힘유하는 스티렌-디비닐벤젠 공중합체, 예를 들어, 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristole-Myers Squibb)에서 시판하는 QUESTRAN® 또는 QUESTRAN LIGHT® 콜레스티라민), 콜레스티폴[파마시아(Pharmacia)에서 시판하는 COLESTID® 정제와 같은 디에틸렌트리아민과 1-클로로-2,3-에폭시프로판과의 공중합체), 콜레세벨람 하이드로클로라이드[예를 들면, 에피클로로하이드린과 가교결합되고, 1-브로모데칸 및 (6-브로모헥실)-트리메틸암모늄 브로마이드로 알킬화된, 산교(Sankyo)에서 시판하는 WelChol® 정제(폴리(알릴아민 하이드로클로라이드)], 3,3-이오엔, N-(사이클로알킬) 알킬아민 및 폴리글루삼과 같은 수용성 유도체, 불용성 4급화 폴리스티렌, 사포닌 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 무기 콜레스테롤 봉쇄제는 비스무트 살리실레이트와 몬트모릴로나이트 점토, 수산화알루미늄 및 탄산칼슘 제산제를 포함한다.
PPAR의 활성제 또는 효능제는 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체에 대한 효능제로서 작용한다. PPAR의 세가지 아형이 확인되었으며, 이들은 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 알파(PPARα), 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 감마(PPARγ) 및 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 델타(PPARδ)라고 명명된다. PPARδ는 또한 문헌에서 PPARβ 및 NUC1으로서 언급되고, 이러한 명칭은 각각 동일한 수용체를 언급하는 것임을 주지해야 한다.
PPARα는 지질 대사를 조절한다. PPARα는 피브레이트 및 다수의 중쇄 및 장쇄 지방산에 의해 활성화되고, 지방산의 β-산화를 자극하는데 관여한다. PPARγ 수용체 아형은 지방세포 분화의 프로그램을 활성화하는데 관여하고, 간에서 퍼옥시좀 증식을 자극하는 데에는 관여하지 않는다. PPARδ는 사람에서 고밀도 지단백질(HDL) 수준을 증가시키는데 유용한 것으로서 확인되었다[예를 들어, 제WO 97/28149호 참고].
PPARα 활성제 화합물은 다른 것들 중에서, 중성지방을 낮추고, LDL 수준을 적절하게 낮추고 HDL 수준을 증가시키는데 유용하다. PPARα 활성제의 유용한 예는 피브레이트를 포함한다.
본 발명의 방법에서 유용한, 적합한 피브린산 유도체("피브레이트")의 비-제한적 예는 클로피브레이트; 겜피브로질; 시프로피브레이트; 베자피브레이트; 클리노피브레이트; 비니피브레이트; 리피브롤; 페노피브레이트 및 이의 혼합물을 포함한다. 이러한 화합물은 산 형태, 염 형태, 라세미체, 거울상이성체, 양쪽성이온 및 호변이성체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 PPARα 활성제의 다른 예는 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제6,028,109호에 기재된 바와 같은 적합한 플루오로페닐 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO 00/75103호에 기재된 바와 같은 특정 치환된 페닐프로피온산 화합물; 및 본원에 참고로 인용된 제WO 98/43081호에 기재된 바와 같은 PPARα 활성제 화합물을 포함한다.
본 발명의 방법에서 유용한, 적합한 PPARγ 활성제의 비-제한적 예는 글리타존 또는 티아졸리딘디온의 유도체, 예를 들어, 트로글리타존; 로지글리타존 및 피오글리타존을 포함한다. 다른 유용한 티아졸리딘디온은 시글리타존, 엔글리타존, 달글리타존 및 본원에 참고로 인용된 제WO 98/05331호에 기재된 바와 같은 BRL 49653; 본원에 참고로 인용된 제WO 00/76488호에 기재된 PPARγ 활성제 화합물; 및 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제5,994,554호에 기재된 PPARγ 활성제 화합물을 포함한다.
본 발명의 방법에서 유용한, 다른 유용한 PPARγ 활성제 화합물은 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제5,859,051호에 기재된 바와 같은 특정 아세틸페놀; 본원에 참고로 인용된 제WO 99/20275호에 기재된 바와 같은 특정 퀴놀린 페닐 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO 99/38845호에 기재된 바와 같은 아릴 화합물; 제WO 00/63161호에 기재된 바와 같은 특정 1,4-이치환된 페닐 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO 01/00579호에 기재된 바와 같은 특정 아릴 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO 01/12612호 및 제WO 01/12187호에 기재된 바와 같은 벤조산 화합물; 및 본원에 참고로 인용된 제WO 97/31907호에 기재된 바와 같은 치환된 4-하이드록시-페닐알콘산 화합물을 포함한다.
PPARδ 화합물은 다른 것들 중에서, 중성지방 수준을 낮추거나 또는 HDL 수준을 높이는데 유용하다. 본 발명의 방법에서 유용한 PPARδ 활성제의 비-제한적 예는 본원에 참고로 인용된 제WO 01/00603호에 기재된 바와 같은 적합한 티아졸 및 옥사졸 유도체, 예를 들면, C.A.S. 등록 번호 317318-32-4; 본원에 참고로 인용된 제WO 97/28149호에 기재된 바와 같은 특정 플루오로, 클로로 또는 티오 페녹시 페닐아세트산; 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제5,093,365호에 기재된 바와 같은 적합한 비-β-산화성 지방산 유사체; 및 본원에 참고로 인용된 제WO 99/04815호에 기재된 바와 같은 PPARδ 화합물을 포함한다.
게다가, PPARα, PPARγ 및 PPARδ의 다양한 조합물을 활성화시키는 다수의 관능기를 갖는 화합물이 또한 본 발명의 방법에 유용하다. 비-제한적 예는 미국 특허 제6,248,781호; 제WO 00/23416호; 제WO 00/23425호; 제WO 00/23445호; 제WO 00/23451호; 및 제WO 00/63153호(모두 본원에 참고로 인용되어 있으며, 유용한 PPARα 및/또는 PPARγ 활성제 화합물로서 기재되어 있다)에 기재된 바와 같은 특정 치환된 아릴 화합물을 포함한다. 유용한 PPARα 및/또는 PPARγ 활성제 화합물의 다른 비-제한적인 예는 본원에 참고로 인용된 제WO 97/25042호에 기재된 바와 같은 활성제 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO 00/63190호에 기재된 바와 같은 활성제 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO 01/21181호에 기재된 바와 같은 활성제 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO 01/16120호에 기재된 바와 같은 비아릴-옥사(티아)졸 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO 00/63196호 및 제WO 00/63209호에 기재된 바와 같은 화합물; 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제6,008,237호에 기재된 바와 같은 치환된 5-아릴-2,4-티아졸리딘디온 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO 00/78312호 및 제WO 00/78313G호에 기재된 바와 같은 아릴티아졸리딘디온 및 아릴옥사졸리딘디온 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO 98/05331호에 기재된 바와 같은 GW2331 또는 (2-(4-[디플루오로페닐]-1헵틸우레이도)에틸]페녹시)-2-메틸부티르산 화합물; 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제6,166,049호에 기재된 바와 같은 아릴 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO 01/17944호에 기재된 바와 같은 옥사졸 화합물; 및 본원에 참고로 인용된 제WO 01/25225호 및 제WO 01/25226호에 기재된 바와 같은 디티올란 화합물을 포함한다.
본 발명의 방법에서 유용한 다른 유용한 PPAR 활성제 화합물은 본원에 참고로 인용된 제WO 01/14349호, 제WO 01/14350호 및 제WO 01/04351호에 기재된 바와 같은 치환된 벤질티아졸리딘-2,4-디온 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO 00/50392호에 기재된 바와 같은 머캅토카복실산 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO 00/53563호에 기재된 바와 같은 아스코푸라논 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO 99/46232호에 기재된 바와 같은 카복실산 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO 99/12534호에 기재된 바와 같은 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO 99/15520호에 기재된 바와 같은 벤젠 화합물; 본원에 참고로 인용된 제WO 01/21578호에 기재된 바와 같은 o-아니스아미드 화합물; 및 본원에 참고로 인용된 제WO 01/40192호에 기재된 바와 같은 PPAR 활성제 화합물을 포함한다.
퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체(들) 활성제(들)는 특정 상태를 치료하기 위한 치료학적 유효량으로, 예를 들면, 바람직하게는 약 50 내지 약 3000mg/일에 이르는 1일 투여량으로 투여한다. 하나의 양태에서, 1일 투여량은 단일 투여량 또는 2 내지 4회 분할 투여량으로 약 50 내지 약 2000mg/일이다. 그러나, 정확한 투여량은 주치의에 의해 결정되며, 투여되는 화합물의 효능, 환자의 연령, 체중, 상태 및 반응과 같은 인자에 따라 좌우된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 IBAT 억제제 또는 ASBT 억제제의 사용을 포함한다. IBAT 억제제는 담즙산 수송을 억제하여 LDL 콜레스테롤 수준을 낮출 수 있다. 본 발명의 방법에서 유용한, 적합한 IBAT 억제제의 비-제한적인 예는 벤조티에핀, 예를 들면, 본원에 참고로 인용된 PCT 특허 출원 제WO 00/38727호에 기재된 바와 같은 2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀 1,1-디옥사이드 구조를 포함하는 치료학적 화합물을 포함한다.
일반적으로, IBAT 억제제(들)의 총 1일 투여량은 약 0.01 내지 약 1000mg/일의 범위일 수 있다. 하나의 양태에서, 투여량은 단일 투여량 또는 2 내지 3회 분할 투여량으로 약 0.1 내지 약 50mg/일이다.
또 다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 방법은 지질 저하제로서, 니코틴산(니아신) 및/또는 니코틴산 수용체 ("NAR") 효능제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "니코틴산 수용체 효능제"는 니코틴산 수용체에 대해 효능제로서 작용하는 것을 포함하는 화합물을 의미한다. 화합물은, 이용 가능한 경우, 산 형태, 염, 에스테르, 양쪽성 이온 및 호변이성체를 포함한, 피리딘-3-카복실레이트 구조 또는 피라진-2-카복실레이트 구조를 갖는 것을 포함한다. 본 발명의 방법에 유용한 니코틴산 수용체 효능제의 예는 니세리트롤, 니코푸라노스 및 아시피목스를 포함한다. 니코틴산 및 NAR 효능제는 간에서의 VLDL 및 이의 대사산물 LDL의 생산을 억제하고 HDL 및 아포 A-1 수준을 증가시킨다. 적합한 니코틴산 제품의 예는 NIASPAN®(니아신 연장-방출 정제, 제조원; Kos Pharmaceuticals, Inc. (Cranbury, NJ))이다.
일반적으로, 니코틴산의 총 1일 투여량은 약 500 내지 약 10,000mg/일의 범위일 수 있다. 하나의 양태에서, 투여량은 약 1000 내지 약 8000mg/일이다. 또 다른 양태에서, 투여량은 단일 투여량 또는 또는 분할 투여량으로 약 3000 내지 약 6000mg/일이다. 일반적으로, NAR 효능제의 총 1일 투여량은 약 1 내지 약 100mg/일의 범위일 수 있다.
또 다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 방법은 지질 저하제로서, 하나 이상의 ACAT 억제제를 추가로 포함할 수 있다. ACAT 억제제는 LDL 및 VLDL 수준을 낮춘다. ACAT는 과도한 세포내 콜레스테롤을 에스테르화하는 역할을 담당하는 효소이며, 콜레스테롤 에스테르화의 생성물인 VLDL의 합성 및 아포 B-100-함유 지단백질의 생산과잉을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 ACAT 억제제의 비-제한적인 예는 아바시미브, HL-004, 레시미비드 및 CL-277082(N-(2,4-디플루오로페닐)-N-[[4-(2,2-디메틸프로필)페닐]-메틸]-N-헵틸우레아)를 포함한다[문헌 참조; P. Chang et al., "Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs 2000 Jul;60(1); 55-93, 본원에 참고로 인용되어 있음].
일반적으로, ACAT 억제제(들)의 총 1일 투여량은 단일 투여량으로 또는 2 내지 4회 분할 투여량으로 약 0.1 내지 약 1000mg/일의 범위일 수 있다.
또 다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 조성물은 하나 이상의 스피로사이클릭 아제티디논 화합물과 조합하여 공동투여되는 하나 이상의 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질("CETP") 억제제를 추가로 포함할 수 있다. CETP는 콜레스테릴 에스테르 함유 HDL 및 VLDL 중의 중성지방의 교환 또는 전달을 담당한다.
본 발명의 방법에 유용한, 적합한 CETP 억제제의 비-제한적인 예는 본원에 참고로 인용되어 있는 PCT 특허 출원 제WO 00/38721호 및 미국 특허 제6,147,090호에 기재되어 있다. 췌장 콜레스테릴 에스테르 하이드롤라제(pCEH) 억제제, 예를 들면, WAY-121898를 또한 앞서 논의한 피브린산 유도체(들) 및 스테롤 흡수 억제제(들)와 조합하여 공동-투여할 수 있다.
일반적으로, CETP 억제제(들)의 총 1일 투여량은 단일 투여량 또는 2회 이상의 분할 투여량으로 약 0.01 내지 약 1000mg/일, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20mg/kg 체중/일의 범위일 수 있다.
또 다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 방법은 콜레스테롤 저하제로서, LDL 및 HDL 수준을 낮출 수 있는 프로부콜 또는 이의 유도체(예를 들면, 미국 특허 제6,121,319호 및 제6,147,250호에 기재된 AGI-1067 및 기타의 유도체)를 추가로 포함할 수 있다.
일반적으로, 프로부콜 또는 이의 유도체의 총 1일 투여량은 약 10 내지 약 2000mg/일의 범위일 수 있다. 하나의 양태에서, 투여량은 단일 투여량 또는 2 내지 4회 분할 투여량으로 약 500 내지 약 1500mg/일이다.
또 다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 방법은 지질 저하제로서, 하나 이상의 저밀도 지단백질(LDL) 수용체 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 방법에 유용한, 적합한 LDL-수용체 활성제의 비-제한적인 예는 HOE-402, LDL 수용체 활성을 직접 자극하는 이미다졸리디닐-피리미딘 유도체를 포함한다[문헌 참조; M. Huettinger et al., "Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb. 1993; 13: 1005-12].
일반적으로, LDL 수용체 활성제(들)의 총 1일 투여량은 단일 투여량 또는 2 내지 4회 분할 투여량으로 약 1 내지 약 1000mg/일의 범위일 수 있다.
또 다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 방법은 지질 저하제로서, VLDL 및 중성지방 수준을 감소시킬 수 있는 오메가 3 지방산(3-PUFA)을 함유하는 어유(fish oil)를 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 어유 또는 오메가 3 지방산의 총 1일 투여량은 단일 투여량 또는 2 내지 4회 분할 투여량으로 약 1 내지 약 30g/일의 범위일 수 있다.
또 다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 방법은 콜레스테롤 수준을 저하시킬 수 있는 천연 수용성 섬유, 예를 들면, 차전자(psyllium), 구아, 귀리 및 펙틴을 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 천연 수용성 섬유의 총 1일 투여량은 단일 투여량 또는 2 내지 4회 분할 투여량으로 약 0.1 내지 약 10g/일의 범위일 수 있다.
또 다른 대안적인 양태에서, 본 발명의 방법은 콜레스테롤 수준을 저하시킬 수 있는, 식물 스테롤, 식물 스타놀 및/또는 식물 스타놀의 지방산 에스테르, 예를 들면, BENECOL® 마가린에 사용되는 시토스타놀 에스테르를 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 식물 스테롤, 식물 스타놀 및/또는 식물 스타놀의 지방산 에스테르의 총 1일 투여량은 단일 투여량 또는 2 내지 4회 분할 투여량으로 약 0.5 내지 약 20g/일의 범위일 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IA의 화합물을 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IB의 화합물을 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 II의 화합물을 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IIA의 화합물을 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IIB의 화합물을 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IA의 화합물을 유효량의 지질 대사 장애 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IB의 화합물을 유효량의 지질 대사 장애 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 II의 화합물을 유효량의 지질 대사 장애 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IIA의 화합물을 유효량의 지질 대사 장애 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IIB의 화합물을 유효량의 지질 대사 장애 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IA의 화합물을 유효량의 하나 이상의 니코틴산 수용체 효능제(예를 들면, 니코틴산)와 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IB의 화합물을 유효량의 하나 이상의 니코틴산 수용체 효능제(예를 들면, 니코틴산)와 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 II의 화합물을 유효량의 하나 이상의 니코틴산 수용체 효능제(예를 들면, 니코틴산)와 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IIA의 화합물을 유효량의 하나 이상의 니코틴산 수용체 효능제(예를 들면, 니코틴산)와 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IIB의 화합물을 유효량의 하나 이상의 니코틴산 수용체 효능제(예를 들면, 니코틴산)와 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IA의 화합물을 유효량의 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제의 억제제(예를 들면, 스타틴, 예를 들면, 심바스타틴, 아토르바스타틴 칼슘 및 로수바스타틴 칼슘)와 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IB의 화합물을 유효량의 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제의 억제제(예를 들면, 스타틴, 예를 들면, 심바스타틴, 아토르바스타틴 칼슘 및 로수바스타틴 칼슘)와 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 II의 화합물을 유효량의 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제의 억제제(예를 들면, 스타틴, 예를 들면, 심바스타틴, 아토르바스타틴 칼슘 및 로수바스타틴 칼슘)와 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IIA의 화합물을 유효량의 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제의 억제제(예를 들면, 스타틴, 예를 들면, 심바스타틴, 아토르바스타틴 칼슘 및 로수바스타틴 칼슘)와 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IIB의 화합물을 유효량의 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제의 억제제(예를 들면, 스타틴, 예를 들면, 심바스타틴, 아토르바스타틴 칼슘 및 로수바스타틴 칼슘)와 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IA의 화합물을 유효량의 하나 이상의 CETP의 억제제(예를 들면, 토르세트라피브)와 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IB의 화합물을 유효량의 하나 이상의 CETP의 억제제(예를 들면, 토르세트라피브)와 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 II의 화합물을 유효량의 하나 이상의 CETP의 억제제(예를 들면, 토르세트라피브)와 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IIA의 화합물을 유효량의 하나 이상의 CETP의 억제제(예를 들면, 토르세트라피브)와 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IIB의 화합물을 유효량의 하나 이상의 CETP의 억제제(예를 들면, 토르세트라피브)와 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IA의 화합물을 유효량의 하나 이상의 NPC1L1 길항제(예를 들면, 에제티미베, 예를 들면, Zetia®)와 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IB의 화합물을 유효량의 하나 이상의 NPC1L1 길항제(예를 들면, 에제티미베, 예를 들면, Zetia®)와 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 II의 화합물을 유효량의 하나 이상의 NPC1L1 길항제(예를 들면, 에제티미베, 예를 들면, Zetia®)와 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IIA의 화합물을 유효량의 하나 이상의 NPC1L1 길항제(예를 들면, 에제티미베, 예를 들면, Zetia®)와 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 IIB의 화합물을 유효량의 하나 이상의 NPC1L1 길항제(예를 들면, 에제티미베, 예를 들면, Zetia®)와 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들면, 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)을 유효량의 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제의 억제제(예를 들면, 스타틴, 예를 들면, 심바스타틴, 아토르바스타틴 칼슘 및 로수바스타틴 칼슘) 및 유효량의 하나 이상의 NPC1L1 길항제(예를 들면, 에제티미베, 예를 들면, Zetia®)와 조합하여 콜레스테롤 흡수 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 콜레스테롤 흡수 억제방법에 관한 것이다. 당해 양태에서 사용될 수 있는 HMG-CoA 리덕타제와 NPC1L1 길항제의 조합물을 포함하는 이전의 의약의 예는 에제티미베와 심바스타틴의 조합물의 브랜드인 Vytorin®이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IA의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IB의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IIA의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IIB의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IA의 화합물의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IB의 화합물의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IIA의 화합물의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IIB의 화합물의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IA의 화합물의 입체이성체에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IB의 화합물의 입체이성체에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 II의 화합물의 입체이성체에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IIA의 화합물의 입체이성체에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 IIB의 화합물의 입체이성체에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수하고 분리된 형태의 화학식 IA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화학식 IA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화학식 IA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수하고 분리된 형태의 화학식 IB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화학식 IB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화학식 IB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수하고 분리된 형태의 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수하고 분리된 형태의 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수하고 분리된 형태의 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 순수한 형태의 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 분리된 형태의 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IA의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 IA의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IB의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 IB의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 II의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 II의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IIA의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 IIA의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IIB의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 IIB의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IA의 화합물, 유효량의 통증 치료용의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 추가의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IA의 화합물, 유효량의 염증성 통증 치료용의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 추가의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IA의 화합물, 유효량의 만성 통증 치료용의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 추가의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IA의 화합물, 유효량의 신경병성 통증 치료용의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 추가의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IB의 화합물, 유효량의 통증 치료용의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 추가의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IB의 화합물, 유효량의 염증성 통증 치료용의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 추가의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IB의 화합물, 유효량의 만성 통증 치료용의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 추가의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IB의 화합물, 유효량의 신경병성 통증 치료용의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 추가의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 II의 화합물, 유효량의 통증 치료용의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 추가의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 II의 화합물, 유효량의 염증성 통증 치료용의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 추가의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 II의 화합물, 유효량의 만성 통증 치료용의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 추가의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 II의 화합물, 유효량의 신경병성 통증 치료용의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 추가의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IIA의 화합물, 유효량의 통증 치료용의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 추가의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IIA의 화합물, 유효량의 염증성 통증 치료용의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 추가의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IIA의 화합물, 유효량의 만성 통증 치료용의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 추가의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IIA의 화합물, 유효량의 신경병성 통증 치료용의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 추가의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IIB의 화합물, 유효량의 통증 치료용의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 추가의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IIB의 화합물, 유효량의 염증성 통증 치료용의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 추가의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IIB의 화합물, 유효량의 만성 통증 치료용의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 추가의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 화학식 IIB의 화합물, 유효량의 신경병성 통증 치료용의 하나 이상의(예를 들면, 하나의) 추가의 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, R1은 -H이다.
또 다른 양태에서, R1은 -아릴이다.
또 다른 양태에서, R1은 -페닐이다.
또 다른 양태에서, R1은 -알킬로 치환된 -페닐이다.
또 다른 양태에서, R1은 -할로로 치환된 -페닐이다.
여전히 또 다른 양태에서, R1은 -4-플루오로페닐이다.
또 다른 양태에서, R1은 -NO2로 치환된 -페닐이다.
또 다른 양태에서, R1은 -OH로 치환된 -페닐이다.
추가의 양태에서, R1은 -C(O)OH로 치환된 -페닐이다.
또 다른 양태에서, R1은 -O-알킬로 치환된 -페닐이다.
또 다른 양태에서, R1은 -CF3로 치환된 -페닐이다.
하나의 양태에서, R1은 헤테로아릴 환에 융합된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R1은 헤테로사이클로알킬 환에 융합된 페닐이다.
다양한 양태에서, R1은 벤조푸라닐, 인다졸릴 또는 벤즈티아졸릴이다.
다양한 양태에서, R1은 -COOH 또는 -CH2COOH 그룹으로 치환된 벤조푸라닐, 인다졸릴 또는 벤즈티아졸릴이다.
다양한 양태에서, R1은
Figure 112009021399737-PCT00014
이다.
하나의 양태에서, R1은 -헤테로아릴이다.
또 다른 양태에서, R1은 -피리딜이다.
여전히 또 다른 양태에서, R1은 -2-피리딜이다.
하나의 양태에서, R1은 -벤질이다.
하나의 양태에서, R1은
Figure 112009021399737-PCT00015
이다.
하나의 양태에서, R1은 -(CH2)n-페닐이며, 여기서, 페닐 그룹은
Figure 112009021399737-PCT00016
로 치환된다.
다양한 양태에서, R1은
Figure 112009021399737-PCT00017
이다.
하나의 양태에서, R1은 -(CH2)n-페닐이며, 여기서, 페닐 그룹은
Figure 112009021399737-PCT00018
로 치환된다.
또 다른 양태에서, R1은 -(CH2)n-페닐이며, 여기서, 페닐 그룹은
Figure 112009021399737-PCT00019
로 치환되고, R13은 -부재하고, R11은 각각의 발생시 OH 또는 -OAc이며, R12는 -CH2OH 또는 -CH2OAc이다.
또 다른 양태에서, R1은 -(CH2)n-페닐이며, 여기서, 페닐 그룹은
Figure 112009021399737-PCT00020
로 치환되고, R13은 -알킬렌-, -옥사알킬렌- 또는 -알케닐렌-이며, R11은 각각의 발생시 -OH 또는 -OAc이고, R12는 -CH2OH 또는 -CH2OAc이다.
다양한 양태에서, R1은
Figure 112009021399737-PCT00021
이다.
여전히 또 다른 양태에서, R1은
Figure 112009021399737-PCT00022
로 치환된 -페닐이다.
다양한 양태에서, R1은
Figure 112009021399737-PCT00023
이다.
또 다른 양태에서, R1은
Figure 112009021399737-PCT00024
이다.
하나의 양태에서, R1은 -C≡C-CH2NR14R24, -C≡C-CH2C(O)OR25 또는 -알킬렌-NR14R26으로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R1은 -OR23이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 피롤릴, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 피리딜(o-, m- 또는 p-피리딜), 피리미디닐 및 피라지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 벤조융합된 헤테로아릴(즉, 벤조이미다졸릴-, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐 및 퀴놀리닐과 같은 헤테로아릴 환에 융합된 페닐 환)인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 치환된 피롤릴, 치환된 티에닐, 치환된 푸라닐, 치환된 티아졸릴, 치환된 옥사졸릴, 치환된 이미다졸릴, 치환된 옥사디아졸릴, 치환된 트리아졸릴, 치환된 테트라졸릴, 치환된 트리아지닐, 치환된 피리딜(o-, m- 또는 p-치환된 피리딜), 치환된 피리미디닐, 치환된 피라지닐, 치환된 벤조융합된 헤테로아릴(즉, 페닐 환이 치환되거나 헤테로아릴 환이 치환되거나 페닐 환과 헤테로아릴 환 둘 다가 치환되어 있는, 헤테로아릴 환에 융합된 페닐 환), 예를 들면, 치환된 벤조이미다졸릴-, 치환된 퀴나졸리닐, 치환된 이소퀴놀리닐 및 치환된 퀴놀리닐)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환된 헤테로아릴이고, 상기 R2 치환된 헤테로아릴이 알킬(예를 들면, C1 내지 C4 알킬, 예를 들면, 메틸), 할로(예를 들면, Cl, F 및 Br, 및 또 다른 예에서, F), CN, -CF3, 알콕시(예를 들면, (C1-C4)알콕시, 예를 들면, -OCH3), 할로 치환된 알콕시(예를 들면, 할로 치환된 (C1-C4)알콕시, 예를 들면, -OCF3), 사이클로알킬(예를 들면, C3 내지 C6 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필) 및 할로 치환된 알킬(예를 들면, 할로 치환된 C1-C4알킬, 예를 들면, -CF2CH3)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개(또는 1 내지 2개, 또는 1개)의 치환체로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가
Figure 112009021399737-PCT00025
Figure 112009021399737-PCT00026
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가
Figure 112009021399737-PCT00027
Figure 112009021399737-PCT00028
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, X3이 각각 독립적으로 알킬(예를 들면, C1 내지 C4 알킬, 예를 들면, 메틸), 할로(예를 들면, Cl, F 및 Br, 및 또 다른 예에서, F), CN, -CF3, 알콕시(예를 들면, (C1-C4)알콕시, 예를 들면, -OCH3), 할로 치환된 알콕시(예를 들면, 할로 치환된 (C1-C4)알콕시, 예를 들면, -OCF3), 사이클로알킬(예를 들면, C3 내지 C6 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필) 및 할로 치환된 알킬(예를 들면, 할로 치환된 C1-C4알킬, 예를 들면, -CF2CH3)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, X2가 R2 그룹에 대해 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가
Figure 112009021399737-PCT00029
Figure 112009021399737-PCT00030
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, X3 및 X2가 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 예를 들면, 피리딜(o-, m- 또는 p-피리딜), 피리미디닐 및 피라지닐, 및 벤조융합된 헤테로아릴 환(즉, 벤조이미다졸릴-, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐 및 퀴놀리닐과 같은 헤테로아릴 환에 융합된 페닐 환)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 잔기의 예가, 예를 들면,
Figure 112009021399737-PCT00031
을 포함하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 예를 들면, 치환된 피리딜(예를 들면, o-, m- 또는 p-피리딜), 치환된 피리미디닐 및 치환된 피라지닐, 및 치환된 벤조융합된 헤테로아릴 환(즉, 페닐 환 또는 헤테로아릴 환이 치환되거나, 또는 페닐 환과 헤테로아릴 환 둘 다가 치환되어 있는 헤테로아릴 환에 융합된 페닐 환, 예를 들면, 치환된 피리딜(치환된 o-, m- 또는 p-피리딜), 치환된 피리미디닐, 치환된 피라지닐, 치환된 퀴나졸리닐, 치환된 이소퀴놀리닐 및 치환된 퀴놀리닐)이고, 상기 R2 치환된 헤테로아릴이 알킬(예를 들면, C1 내지 C4 알킬, 예를 들면, 메틸), 할로(예를 들면, Cl, F 및 Br, 및 또 다른 예에서, F), CN, -CF3, 알콕시(예를 들면, (C1-C4)알콕시, 예를 들면, -OCH3), 할로 치환된 알콕시(예를 들면, 할로 치환된 (C1-C4)알콕시, 예를 들면, -OCF3), 사이클로알킬(예를 들면, C3 내지 C6 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필) 및 할로 치환된 알킬(예를 들면, 할로 치환된 C1-C4알킬, 예를 들면, -CF2CH3)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개(또는 1 내지 2개, 또는 1개)의 치환체로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는
R2가
Figure 112009021399737-PCT00032
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 바람직하게는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 X3 치환체 및 보다 바람직하게는 1개의 X3 치환체가 있으며, X3 치환체가 각각 독립적으로 알킬(예를 들면, C1 내지 C4 알킬, 예를 들면, 메틸), 할로(예를 들면, Cl, F 및 Br, 및 또 다른 예에서, F), CN, -CF3, 알콕시(예를 들면, (C1-C4)알콕시, 예를 들면, -OCH3), 할로 치환된 알콕시(예를 들면, 할로 치환된 (C1-C4)알콕시, 예를 들면, -OCF3), 사이클로알킬(예를 들면, C3 내지 C6 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필) 및 할로 치환된 알킬(예를 들면, 할로 치환된 C1-C4알킬, 예를 들면, -CF2CH3)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 벤조이미다졸릴- 잔기(k)에서 X2가 앞에서 정의한 바와 같으며, 즉, X2가 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C4 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가
Figure 112009021399737-PCT00033
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, X3 및 X2가 앞에서 기재한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가
Figure 112009021399737-PCT00034
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, X3 및 X2가 앞에서 기재한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2에 대한 k1 잔기가
Figure 112009021399737-PCT00035
이고, 여기서, X3 및 X2가 앞에서 기재한 바와 같으며(즉, X3이 각각 독립적으로 선택된다), 상기 k2 잔기의 예가, 예를 들면,
Figure 112009021399737-PCT00036
를 포함하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 잔기 (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (h1), (i1), (j1), (k1), (l1), (m1), (n1), (h2), (i2), (j2) 및 (k2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, X3이 각각 독립적으로 Cl, F, -CF3, -OCH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, X2가 H 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 잔기 (h2), (i2), (j2), (k2), (l1), (ml) 및 (n1)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, X3이 각각 독립적으로 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, X2가 H 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 화학식
Figure 112009021399737-PCT00037
의 치환된 사이클로부텐디온이고, 여기서, RB가 각각 독립적으로 H, 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 또는 C1 내지 C4 알킬 또는 C1 내지 C2 알킬), 치환된 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 치환된 알킬, 또는 C1 내지 C4 치환된 알킬 또는 C1 내지 C2 치환된 알킬), 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 하나 이상의 RB는 H가 아니며,
치환된 알킬 잔기가 각각 독립적으로 (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬 및 (p) -P(O)(O-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(즉, 적어도 하나, 예를 들면, 1 내지 3개의) 치환체로 치환되고,
치환된 아릴 잔기가 각각 독립적으로 (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬, (p) -P(O)(O-알킬)2 및 (q) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(즉, 적어도 하나, 예를 들면, 1 내지 3개의) 치환체로 치환되며,
치환된 헤테로아릴 잔기가 각각 독립적으로 (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬, (p) -P(O)(O-알킬)2 및 (q) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(즉, 적어도 하나, 예를 들면, 1 내지 3개의) 치환체로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 상기한 치환된 사이클로부텐디온인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 상기한 치환된 사이클로부텐디온인 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 상기한 치환된 사이클로부텐디온인 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 화학식
Figure 112009021399737-PCT00038
의 티아디아졸이고, 여기서, RB가 각각 독립적으로 H, 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 알킬, 또는 C1 내지 C4 알킬 또는 C1 내지 C2 알킬), 치환된 알킬(예를 들면, C1 내지 C6 치환된 알킬, 또는 C1 내지 C4 치환된 알킬 또는 C1 내지 C2 치환된 알킬), 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 하나 이상의 RB는 H가 아니고, m이 O, 1 또는 2이며,
치환된 알킬 잔기가 각각 독립적으로 (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬 및 (p) -P(O)(O-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(즉, 적어도 하나, 예를 들면, 1 내지 3개의) 치환체로 치환되고,
치환된 아릴 잔기가 각각 독립적으로 (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬, (p) -P(O)(O-알킬)2 및 (q) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(즉, 적어도 하나, 예를 들면, 1 내지 3개의) 치환체로 치환되며,
치환된 헤테로아릴 잔기가 각각 독립적으로 (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬, (p) -P(O)(O-알킬)2 및 (q) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(즉, 적어도 하나, 예를 들면, 1 내지 3개의) 치환체로 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 상기한 티아디아졸인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 상기한 티아디아졸인 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 상기한 티아디아졸인 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 상기한 티아디아졸이고 m이 0인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 상기한 티아디아졸이고 m이 0인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 상기한 티아디아졸이고 m이 0인 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 상기한 티아디아졸이고 m이 0인 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 상기한 티아디아졸이고 m이 1인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 상기한 티아디아졸이고 m이 1인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 상기한 티아디아졸이고 m이 1인 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 상기한 티아디아졸이고 m이 1인 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 상기한 티아디아졸이고 m이 2인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 상기한 티아디아졸이고 m이 2인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 상기한 티아디아졸이고 m이 2인 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 상기한 티아디아졸이고 m이 2인 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는
R2가
(A) 헤테로아릴, 예를 들면, 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 예를 들면, 피리딜(o-, m- 또는 p-피리딜), 피리미디닐 및 피라지닐, 및 벤조융합된 헤테로아릴 환(즉, 헤테로아릴 환에 융합된 페닐 환, 예를 들면, 벤조이미다졸릴-, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐 및 퀴놀리닐)(여기서, 상기 헤테로아릴 잔기의 예는, 예를 들면:
Figure 112009021399737-PCT00039
Figure 112009021399737-PCT00040
를 포함한다) 및
(B) 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 예를 들면, 치환된 피리딜(예를 들면, o-, m- 또는 p-피리딜), 치환된 피리미디닐 및 치환된 피라지닐, 및 치환된 벤조융합된 헤테로아릴 환(즉, 페닐 환 또는 헤테로아릴 환 중의 하나가 치환되거나, 또는 페닐 환과 헤테로아릴 환 둘 다가 치환되어 있는, 헤테로아릴 환에 융합된 페닐 환, 예를 들면, 치환된 피리딜(치환된 o-, m- 또는 p-피리딜), 치환된 피리미디닐, 치환된 피라지닐, 치환된 퀴나졸리닐, 치환된 이소퀴놀리닐 및 치환된 퀴놀리닐)[여기서, 상기 R2 치환된 헤테로아릴은 알킬(예를 들면, C1 내지 C4 알킬, 예를 들면, 메틸), 할로(예를 들면, Cl, F 및 Br, 또 다른 예에서, F), CN, -CF3, 알콕시(예를 들면, (C1-C4)알콕시, 예를 들면, -OCH3), 할로 치환된 알콕시(예를 들면, 할로 치환된 (C1-C4)알콕시, 예를 들면, -OCF3), 사이클로알킬(예를 들면, C3 내지 C6 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필) 및 할로 치환된 알킬(예를 들면, 할로 치환된 C1-C4알킬, 예를 들면, -CF2CH3)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개(또는 1 내지 2개, 또는 1개)의 치환체로 치환되고, 상기 R2 치환된 헤테로아릴의 예는, 예를 들면:
Figure 112009021399737-PCT00041
Figure 112009021399737-PCT00042
(여기서, 바람직하게는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 X3 치환체, 보다 바람직하게는 1개의 X3 치환체가 존재하고, 각각의 X3 치환체는 알킬(예를 들면, C1 내지 C4 알킬, 예를 들면, 메틸), 할로(예를 들면, Cl, F 및 Br, 또 다른 예에서, F), CN, -CF3, 알콕시(예를 들면, (C1-C4)알콕시, 예를 들면, -OCH3), 할로 치환된 알콕시(예를 들면, 할로 치환된 (C1-C4)알콕시, 예를 들면, -OCF3), 사이클로알킬(예를 들면, C3 내지 C6 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필) 및 할로 치환된 알킬(예를 들면, 할로 치환된 C1-C4알킬, 예를 들면, -CF2CH3)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 벤조이미다졸릴- 잔기(k)에서 X2는 앞에서 정의한 바와 같고, 즉, X2는 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C4 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)를 포함하며, 상기 R2 치환된 헤테로아릴의 예는, 예를 들면:
Figure 112009021399737-PCT00043
Figure 112009021399737-PCT00044
(여기서, X3 및 X2는 앞에서 기재한 바와 같다)를 포함하고, 상기 R2 치환된 헤테로아릴의 예는, 예를 들면:
Figure 112009021399737-PCT00045
(여기서, X3 및 X2는 앞에서 기재한 바와 같다)를 포함하며, 상기 k1 잔기의 예는, 예를 들면,
Figure 112009021399737-PCT00046
(여기서, X3 및 X2는 앞에서 기재한 바와 같다)(즉, 각각의 X3은 독립적으로 선택된다)를 포함하고, 상기 k2 잔기의 예는, 예를 들면,
Figure 112009021399737-PCT00047
을 포함하며, 상기 R2 그룹의 예는 R2가 (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (h1), (i1), (j1), (k1), (l1), (m1), (n1), (h2), (i2), (j2) 및 (k2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기를 포함하며, 여기서, 각각의 X3은 Cl, F, -CF3, -OCH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, X2는 H 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 상기 R2 그룹의 예는 R2가 (h2), (i2), (j2), (k2), (l1), (m1) 및 (n1)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기를 포함하고, 여기서, 각각의 X3은 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, X2는 H 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는
R2가
(A) 헤테로아릴, 예를 들면, 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 예를 들면, 피리딜(o-, m- 또는 p-피리딜), 피리미디닐 및 피라지닐, 및 벤조융합된 헤테로아릴 환(즉, 헤테로아릴 환에 융합된 페닐 환, 예를 들면, 벤조이미다졸릴-, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐 및 퀴놀리닐)(여기서, 상기 헤테로아릴 잔기의 예는, 예를 들면:
Figure 112009021399737-PCT00048
를 포함한다) 및
(B) 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 예를 들면, 치환된 피리딜(예를 들면, o-, m- 또는 p-피리딜), 치환된 피리미디닐 및 치환된 피라지닐, 및 치환된 벤조융합된 헤테로아릴 환(즉, 페닐 환 또는 헤테로아릴 환 중의 하나가 치환되거나, 또는 페닐 환과 헤테로아릴 환 둘 다가 치환되어 있는, 헤테로아릴 환에 융합된 페닐 환, 예를 들면, 치환된 피리딜(치환된 o-, m- 또는 p-피리딜), 치환된 피리미디닐, 치환된 피라지닐, 치환된 퀴나졸리닐, 치환된 이소퀴놀리닐 및 치환된 퀴놀리닐)[여기서, 상기 R2 치환된 헤테로아릴은 알킬(예를 들면, C1 내지 C4 알킬, 예를 들면, 메틸), 할로(예를 들면, Cl, F 및 Br, 또 다른 예에서, F), CN, -CF3, 알콕시(예를 들면, (C1-C4)알콕시, 예를 들면, -OCH3), 할로 치환된 알콕시(예를 들면, 할로 치환된 (C1-C4)알콕시, 예를 들면, -OCF3), 사이클로알킬(예를 들면, C3 내지 C6 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필) 및 할로 치환된 알킬(예를 들면, 할로 치환된 C1-C4알킬, 예를 들면, -CF2CH3)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개(또는 1 내지 2개, 또는 1개)의 치환체로 치환되고, 상기 R2 치환된 헤테로아릴의 예는, 예를 들면:
Figure 112009021399737-PCT00049
(여기서, 바람직하게는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 X3 치환체, 보다 바람직하게는 1개의 X3 치환체가 존재하며, 각각의 X3 치환체는 알킬(예를 들면, C1 내지 C4 알킬, 예를 들면, 메틸), 할로(예를 들면, Cl, F 및 Br, 또 다른 예에서, F), CN, -CF3, 알콕시(예를 들면, (C1-C4)알콕시, 예를 들면, -OCH3), 할로 치환된 알콕시(예를 들면, 할로 치환된 (C1-C4)알콕시, 예를 들면, -OCF3), 사이클로알킬(예를 들면, C3 내지 C6 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필) 및 할로 치환된 알킬(예를 들면, 할로 치환된 C1-C4알킬, 예를 들면, -CF2CH3)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 벤조이미다졸릴- 잔기(k)에서 X2는 앞에서 정의한 바와 같으며, 즉, X2는 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C4 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)를 포함하며, 상기 R2 치환된 헤테로아릴의 예는, 예를 들면:
Figure 112009021399737-PCT00050
(여기서, X3 및 X2는 앞에서 기재한 바와 같다)를 포함하고, 상기 R2 치환된 헤테로아릴의 예는, 예를 들면:
Figure 112009021399737-PCT00051
(여기서, X3 및 X2는 앞에서 기재한 바와 같다)를 포함하며, 상기 k1 잔기의 예는, 예를 들면,
Figure 112009021399737-PCT00052
(여기서, X3 및 X2는 앞에서 기재한 바와 같다)(즉, 각각의 X3은 독립적으로 선택된다)를 포함하고, 상기 k2 잔기의 예는, 예를 들면,
Figure 112009021399737-PCT00053
을 포함하며, 상기 R2 그룹의 예는 R2가 (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (h1), (i1), (j1), (k1), (l1), (m1), (n1), (h2), (i2), (j2) 및 (k2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기를 포함하며, 여기서, 각각의 X3은 Cl, F, -CF3, -OCH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, X2는 H 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 상기 R2 그룹의 예는 R2가 (h2), (i2), (j2), (k2), (l1), (m1) 및 (n1)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기를 포함하고, 여기서, 각각의 X3은 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, X2는 H 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (A) 헤테로아릴 및 (B) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 (A) 및 (B) 그룹이 화학식 I의 화합물에 관한 상기 양태에서 R2의 (A) 및 (B) 그룹에 대해 정의한 바와 같은, 화학식 IA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (A) 헤테로아릴 및 (B) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 (A) 및 (B) 그룹이 화학식 I의 화합물에 관한 상기 양태에서 R2의 (A) 및 (B) 그룹에 대해 정의한 바와 같은, 화학식 IB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (A) 헤테로아릴 및 (B) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 (A) 및 (B) 그룹이 화학식 I의 화합물에 관한 상기 양태에서 R2의 (A) 및 (B) 그룹에 대해 정의한 바와 같은, 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (A) 헤테로아릴 및 (B) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 (A) 및 (B) 그룹이 화학식 I의 화합물에 관한 상기 양태에서 R2의 (A) 및 (B) 그룹에 대해 정의한 바와 같은, 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (A) 헤테로아릴 및 (B) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 (A) 및 (B) 그룹이 화학식 I의 화합물에 관한 상기 양태에서 R2의 (A) 및 (B) 그룹에 대해 정의한 바와 같은, 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 잔기 (k2)이고, X3이 앞에서 정의한 바와 같으며, X2가 앞에서 정의한 바와 같은, 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 잔기 (k2)이고, X3이 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, X2가 앞에서 정의한 바와 같은, 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 잔기 (k2)이고, X3이 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, X2가 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 잔기 (k2)이고, X3이 앞에서 정의한 바와 같으며, X2가 앞에서 정의한 바와 같은, 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 잔기 (k2)이고, X3이 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, X2가 앞에서 정의한 바와 같은, 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 잔기 (k2)이고, X3가 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, X2가 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 잔기 (k2)이고, X3이 앞에서 정의한 바와 같으며, X2가 앞에서 정의한 바와 같은, 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 잔기 (k2)이고, X3이 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, X2가 앞에서 정의한 바와 같은, 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 잔기 (k2)이고, X3이 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, X2가 H 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가
Figure 112009021399737-PCT00054
인 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가
Figure 112009021399737-PCT00055
인 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가
Figure 112009021399737-PCT00056
인 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 피리딜인 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 피리딜인 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 피리딜인 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가
Figure 112009021399737-PCT00057
인 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가
Figure 112009021399737-PCT00058
인 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가
Figure 112009021399737-PCT00059
인 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (h), (h1) 및 (h2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (h), (h1) 및 (h2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (h), (h1) 및 (h2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (h), (h1) 및 (h2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 각각 독립적으로 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (h), (h1) 및 (h2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 각각 독립적으로 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (h), (h1) 및 (h2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 각각 독립적으로 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (h2)이고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (h2)이고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (h2)이고, X3이 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (h2)이고, X3이 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 피리미디닐인 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 피리미디닐인 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 피리미디닐인 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가
Figure 112009021399737-PCT00060
인 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가
Figure 112009021399737-PCT00061
인 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가
Figure 112009021399737-PCT00062
인 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (i), (i1) 및 (i2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (i), (i1) 및 (i2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (i), (i1) 및 (i2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (i), (i1) 및 (i2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 각각 독립적으로 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (i), (i1) 및 (i2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 각각 독립적으로 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (i), (i1) 및 (i2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 각각 독립적으로 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (i2)이고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (i2)이고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (i2)이고, X3이 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (i2)이고, X3이 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 피라지닐인 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 피라지닐인 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 피라지닐인 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가
Figure 112009021399737-PCT00063
인 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가
Figure 112009021399737-PCT00064
인 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가
Figure 112009021399737-PCT00065
인 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (j), (j1) 및 (j2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (j), (j1) 및 (j2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (j), (j1) 및 (j2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (j), (j1) 및 (j2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 각각 독립적으로 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (j), (j1) 및 (j2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 각각 독립적으로 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (j), (j1) 및 (j2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 각각 독립적으로 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2이 (j2)이고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다
본 발명의 또 다른 양태는 R2이 (j2)이고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2이 (j2)이고, X3이 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2이 (j2)이고, X3이 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 퀴나졸리닐인 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 퀴나졸리닐인 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 퀴나졸리닐인 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가
Figure 112009021399737-PCT00066
인 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가
Figure 112009021399737-PCT00067
인 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가
Figure 112009021399737-PCT00068
인 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (l), (l1) 및 (l2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (l), (l1) 및 (l2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (l), (l1) 및 (l2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (l), (l1) 및 (l2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 각각 독립적으로 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (l), (l1) 및 (l2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 각각 독립적으로 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (l), (l1) 및 (l2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 각각 독립적으로 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (l2)이고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (l2)이고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (l2)이고, X3이 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (l2)이고, X3이 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 이소퀴놀리닐인 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 이소퀴놀리닐인 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다. "
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 이소퀴놀리닐인 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가
Figure 112009021399737-PCT00069
인 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가
Figure 112009021399737-PCT00070
인 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다. "
본 발명의 또 다른 양태는 R2가
Figure 112009021399737-PCT00071
인 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (m), (m1) 및 (m2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (m), (m1) 및 (m2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (m), (m1) 및 (m2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (m), (m1) 및 (m2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 각각 독립적으로 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (m), (m1) 및 (m2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 각각 독립적으로 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (m), (m1) 및 (m2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 각각 독립적으로 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (m2)이고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (m2)이고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (m2)이고, X3이 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (m2)이고, X3이 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 퀴놀리닐인 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 퀴놀리닐인 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 퀴놀리닐인 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가
Figure 112009021399737-PCT00072
인 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가
Figure 112009021399737-PCT00073
인 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가
Figure 112009021399737-PCT00074
인 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (n), (n1) 및 (n2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (n), (n1) 및 (n2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (n), (n1) 및 (n2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (n), (n1) 및 (n2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 각각 독립적으로 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I, IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물 중의 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (n), (n1) 및 (n2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 각각 독립적으로 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (n), (n1) 및 (n2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 각각 독립적으로 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (n2)이고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (n2)이고, X3이 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (n2)이고, X3이 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 IIA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 (n2)이고, X3이 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 IIB의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, R3은 -H이다.
또 다른 양태에서, R3은 아릴이다.
여전히 또 다른 양태에서, R3은 -F, -Br 또는 -I로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R3은 -F로 치환된 페닐이다.
추가의 양태에서, R3은 -Br로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R3은 -OH로 치환된 페닐이다.
한 가지 또 다른 양태에서, R3은 -OCH3으로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, R3은 헤테로아릴이다.
하나의 양태에서, R3은
Figure 112009021399737-PCT00075
이며, 여기서, 각각의 환 A 및 B는 -할로, -OH, -알킬, -알콕시, -SH, -티오알킬, -N(R14)2, -NO2, -CN, -CF3, -OC(O)R14, -OC(O)-R14, -C(O)OR14, -C(O)O-R14, R6-아릴-, R7, R8, R9 또는 R10으로부터 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 임의로 독립적으로 치환될 수 있다.
다양한 양태에서, R3은
Figure 112009021399737-PCT00076
이다.
하나의 양태에서, R3은
Figure 112009021399737-PCT00077
로 치환된 -페닐이다.
다양한 양태에서, R3은
Figure 112009021399737-PCT00078
이다.
하나의 양태에서, R3은
Figure 112009021399737-PCT00079
로 치환된 -페닐이다.
다양한 양태에서, R3은
Figure 112009021399737-PCT00080
이다.
또 다른 양태에서, R3은
Figure 112009021399737-PCT00081
로 치환된 -페닐이며, 여기서, R13은 -알킬렌-, -옥사알킬렌- 또는 -알케닐렌-이고, R11은 각각의 발생시 -OH 또는 -OAc이며, R12는 -CH2OH 또는 -CH2OAc이다.
하나의 양태에서, R3은
Figure 112009021399737-PCT00082
로 치환된 -페닐이다.
다양한 양태에서, R3은
Figure 112009021399737-PCT00083
이다.
하나의 양태에서, -Q-A-는
Figure 112009021399737-PCT00084
이다.
또 다른 양태에서, R3은
Figure 112009021399737-PCT00085
이다.
하나의 양태에서, R3은
Figure 112009021399737-PCT00086
이다.
다양한 양태에서, R3은
Figure 112009021399737-PCT00087
이다.
하나의 양태에서, R3은
Figure 112009021399737-PCT00088
로 치환된 페닐이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R1이 상기한 양태들 중의 어느 하나에 정의된 바와 같고, R2가 상기한 양태들 중의 어느 하나에 정의된 바와 같으며, R3이 상기한 양태들 중의 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물(예를 들면, 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는
(A) R1이 상기한 R1 양태 중의 어느 하나로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
(B) R2가
(1) 헤테로아릴, 예를 들면, 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 예를 들면, 피리딜(o-, m- 또는 p-피리딜), 피리미디닐 및 피라지닐, 및 벤조융합된 헤테로아릴 환(즉, 헤테로아릴 환에 융합된 페닐 환, 예를 들면, 벤조이미다졸릴-, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐 및 퀴놀리닐)(여기서, 상기 헤테로아릴 잔기의 예는, 예를 들면:
Figure 112009021399737-PCT00089
를 포함한다) 및
(2) 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 예를 들면, 치환된 피리딜(예를 들면, o-, m- 또는 p-피리딜), 치환된 피리미디닐 및 치환된 피라지닐, 및 치환된 벤조융합된 헤테로아릴 환(즉, 페닐 환 또는 헤테로아릴 환 중의 하나가 치환되거나, 또는 페닐 환과 헤테로아릴 환 둘 다가 치환되어 있는, 헤테로아릴 환에 융합된 페닐 환, 예를 들면, 치환된 피리딜(치환된 o-, m- 또는 p-피리딜), 치환된 피리미디닐, 치환된 피라지닐, 치환된 퀴나졸리닐, 치환된 이소퀴놀리닐 및 치환된 퀴놀리닐)[여기서, 상기 R2 치환된 헤테로아릴은 알킬(예를 들면, C1 내지 C4 알킬, 예를 들면, 메틸), 할로(예를 들면, Cl, F 및 Br, 또 다른 예에서, F), CN, -CF3, 알콕시(예를 들면, (C1-C4)알콕시, 예를 들면, -OCH3), 할로 치환된 알콕시(예를 들면, 할로 치환된 (C1-C4)알콕시, 예를 들면, -OCF3), 사이클로알킬(예를 들면, C3 내지 C6 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필) 및 할로 치환된 알킬(예를 들면, 할로 치환된 C1-C4알킬, 예를 들면, -CF2CH3)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개(또는 1 내지 2개, 또는 1개)의 치환체로 치환되고, 상기 R2 치환된 헤테로아릴의 예는, 예를 들면:
Figure 112009021399737-PCT00090
(여기서, 바람직하게는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 X3 치환체, 보다 바람직하게는 1개의 X3 치환체가 존재하며, 각각의 X3 치환체는 알킬(예를 들면, C1 내지 C4 알킬, 예를 들면, 메틸), 할로(예를 들면, Cl, F 및 Br, 또 다른 예에서, F), CN, -CF3, 알콕시(예를 들면, (C1-C4)알콕시, 예를 들면, -OCH3), 할로 치환된 알콕시(예를 들면, 할로 치환된 (C1-C4)알콕시, 예를 들면, -OCF3), 사이클로알킬(예를 들면, C3 내지 C6 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필) 및 할로 치환된 알킬(예를 들면, 할로 치환된 C1-C4알킬, 예를 들면, -CF2CH3)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 벤조이미다졸릴- 잔기(k)에서 X2는 앞에서 정의한 바와 같으며, 즉, X2는 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C4 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)를 포함하며, 상기 R2 치환된 헤테로아릴의 예는, 예를 들면:
Figure 112009021399737-PCT00091
(여기서, X3 및 X2는 앞에서 기재한 바와 같다)를 포함하고, 상기 R2 치환된 헤테로아릴의 예는, 예를 들면:
Figure 112009021399737-PCT00092
(여기서, X3 및 X2는 앞에서 기재한 바와 같다)를 포함하며, 상기 k1 잔기의 예는, 예를 들면,
Figure 112009021399737-PCT00093
(여기서, X3 및 X2는 앞에서 기재한 바와 같다)(즉, 각각의 X3은 독립적으로 선택된다)를 포함하고, 상기 k2 잔기의 예는, 예를 들면,
Figure 112009021399737-PCT00094
을 포함하며, 상기 R2 그룹의 예는 R2가 (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (h1), (i1), (j1), (k1), (l1), (m1), (n1), (h2), (i2), (j2) 및 (k2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기를 포함하며, 여기서, 각각의 X3은 Cl, F, -CF3, -OCH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, X2는 H 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 상기 R2 그룹의 예는 R2가 (h2), (i2), (j2), (k2), (l1), (m1) 및 (n1)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 잔기를 포함하고, 여기서, 각각의 X3은 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, X2는 H 및 -CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
(C) R3이 상기한 R3 양태 중의 어느 하나로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물(예를 들면, 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는
(A) R1이 상기한 R1 양태 중의 어느 하나로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
(B) R2가 피리딜(예를 들면, o-피리딜), 피리미디닐, 피라지닐, 벤조이미다졸릴, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 치환된 피리딜(예를 들면, 치환된 o-피리딜), 치환된 피리미디닐, 치환된 피라지닐, 치환된 벤조이미다졸릴, 치환된 퀴나졸리닐, 치환된 이소퀴놀리닐 및 치환된 퀴놀리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, 상기 치환된 그룹이 알킬(예를 들면, C1 내지 C4 알킬, 예를 들면, 메틸), 할로(예를 들면, Cl, F 및 Br, 하나의 예에서, F), CN, -CF3, 알콕시(예를 들면, (C1-C4)알콕시, 예를 들면, -OCH3), 할로 치환된 알콕시(예를 들면, 할로 치환된 (C1-C4)알콕시, 예를 들면, -OCF3), 사이클로알킬(예를 들면, C3 내지 C6 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필) 및 할로 치환된 알킬(예를 들면, 할로 치환된 C1-C4알킬, 예를 들면, -CF2CH3)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고,
(C) R3이 상기한 R3 양태 중의 어느 하나로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물(예를 들면, 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는
(A) R1이 상기한 R1 양태 중의 어느 하나로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
(B) R2가
Figure 112009021399737-PCT00095
(h2), (i2), (j2), (k2), (l1), (ml) 및 (n1)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, X3이 각각 독립적으로 알킬(예를 들면, C1 내지 C4 알킬, 예를 들면, 메틸), 할로(예를 들면, Cl, F 및 Br, 하나의 양태에서, F), CN, -CF3, 알콕시(예를 들면, (C1-C4)알콕시, 예를 들면, -OCH3), 할로 치환된 알콕시(예를 들면, 할로 치환된 (C1-C4)알콕시, 예를 들면, -OCF3), 사이클로알킬(예를 들면, C3 내지 C6 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필) 및 할로 치환된 알킬(예를 들면, 할로 치환된 C1-C4알킬, 예를 들면, -CF2CH3)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X2가 H 및 알킬(예를 들면, C1 내지 C4 알킬, 예를 들면, 메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
(C) R3이 상기한 R3 양태 중의 어느 하나로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물(예를 들면, 화학식 IA, IB, II, IIA 또는 IIB의 화합물)에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물(예를 들면, 화학식 IA 및 IB의 화합물)의 경우, R4 및 R5는 바람직하게는 각각 -CH2-이고, u 및 v는 바람직하게는 각각 2이며, 즉, R4 및 R5는 바람직하게는 각각 -CH2-CH2-이다.
상기 사용된 것으로서 및 명세서 전체에 걸쳐, 하기 용어는, 달리 나타내지 않는 한, 다음 의미를 지니는 것으로 이해되어야 한다:
"하나 이상"의 화학식 I의 화합물은 1, 2, 3 또는 4개의 상이한 화합물을 의미하지만, 바람직하게는 하나의 화학식 I의 화합물이 청구된 방법에서 사용된다. 유사하게, "하나 이상"이 조합물에서 사용되는 추가의 제제와 관련하여 사용되는 경우, 1, 2, 3 또는 4개의 추가의 제제가 고려되지만, 바람직하게는 1개 또는 2개, 보다 바람직하게는 1개의 추가의 제제가 사용된다.
"포유동물"은 사람 및 동물 둘 다를 포함한다. "환자"는 사람 또는 비-사람 포유동물이다. 하나의 양태에서, 환자는 사람이다. 또 다른 양태에서, 환자는 원숭이, 개, 비비, 붉은털원숭이(rhesus), 마우스, 랫트, 말, 고양이 또는 토끼를 포함하지만 이에 제한되지 않는 비-사람 포유동물이다. 또 다른 양태에서, 환자는 개, 고양이, 토끼, 말 또는 흰족제비를 포함하지만 이에 제한되지 않는 반려 동물이다. 하나의 양태에서, 환자는 개이다. 또 다른 양태에서, 환자는 고양이이다.
"PG"는 보호 그룹을 의미한다.
"포유동물"은 사람 및 기타 포유류 동물을 의미한다.
"알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 20인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 12이다. 보다 바람직한 알킬 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알킬 쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알킬"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6인 그룹을 의미한다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 포함하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이고; 보다 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알케닐 쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알케닐"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알킬렌"은 상기 정의한 알킬 그룹으로부터 수소를 제거하여 수득되는 이작용성 그룹을 의미한다. 알킬렌의 비-제한적 예는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌을 포함한다.
"알케닐렌"은 상기 정의한 알케닐 그룹으로부터 수소를 제거하여 수득되는 이작용성 그룹을 의미한다. 알케닐렌의 비-제한적 예는 -CH=CH-, -C(CH3)=CH- 및 -CH=CHCH2-를 포함한다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이고; 보다 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 4이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알키닐 직쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알키닐"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비-제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다.
"아릴"은 탄소수가 약 6 내지 약 14, 바람직하게는 약 6 내지 약 10인 방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은, 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 하나 이상의 환 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 포함한다 "헤테로아릴"은, 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근명앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의 산화될 수 있다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의한 바와 같은 아릴에 융합된 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈(N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 용어 헤테로아릴"은 또한, 예를 들면, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등과 같은 부분 포화된 헤테로아릴 잔기를 나타낸다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴-알킬- 그룹을 의미하며, 여기서, 아릴 및 알킬은 앞에 기재된 바와 같다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적인 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"사이클로알킬"은 탄소수가 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 5 내지 약 10인 비-방향족의 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은, 동일하거나 또는 상이할 수 있고 위에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 알킬 잔기(앞서 정의함)를 통해 모핵에 결합된 앞서 정의한 바와 같은 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 적합한 사이클로알킬알킬의 비-제한적인 예는 사이클로헥실메틸, 아다만틸메틸 등을 포함한다.
"사이클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 약 3 내지 약 10개의 탄소원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소원자를 포함하는 비-방향족의 모노 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알케닐 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알케닐은, 동일하거나 상이할 수 있고 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵타-1,3-디에닐 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적 예는 노르보르닐레닐이다.
"사이클로알케닐알킬"은 알킬 잔기(앞서 정의함)를 통해 모핵에 결합된 앞서 정의한 바와 같은 사이클로알케닐 잔기를 의미한다. 적합한 사이클로알케닐알킬의 비-제한적인 예는 사이클로펜테닐메틸, 사이클로헥세닐메틸 등을 포함한다.
"벤조융합된 사이클로알킬", "벤조융합된 사이클로알케닐", "벤조융합된 헤테로사이클로알킬" 및 "벤조융합된 헤테로사이클로알케닐"은 비-방향족 환의 두 개의 인접한 탄소원자에서 벤젠 환에 융합된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐 환, 예를 들면,
Figure 112009021399737-PCT00096
를 의미한다. 환은 비-방향족 환으로의 결합에 의해 분자의 나머지에 연결된다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"환 시스템 치환체"는 예를 들면, 환 시스템 상의 이용 가능한 수소를 대체하는 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-사이클로알킬, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- 및 - SO2NY1Y2(여기서, Y1 및 Y2는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 아르알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. "환 시스템 치환체"는 또한 환 시스템상에서 2개의 인접한 탄소 원자상의 2개의 이용 가능한 수소(각각의 탄소상의 하나의 H)를 동시에 대체하는 단일 잔기를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 예를 들면,
Figure 112009021399737-PCT00097
와 같은 잔기를 형성하는 -(CH2)3-, -(CH2)4-, -O-CH2-O-, -O(CH2)2-0, -O(CH2)3-O, -NH-NH-NH-, -NH-S-NH-, -NH-O-NH- 또는 -NH-NH-C(O)- 등이다.
R1, R2 및/또는 R3이 아릴 또는 헤테로아릴 환인 경우, 환 시스템 치환체는 또한 당, 폴리올, 글루쿠로나이드 또는 당 카바메이트일 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 알킬 잔기(앞서 정의함)를 통해 모핵에 결합된 앞서 정의한 바와 같은 헤테로아릴 잔기를 의미한다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예는 2-피리딜메틸, 퀴놀리닐메틸 등을 포함한다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 시스템내 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 환 시스템내에 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 근명앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴 환내 어떠한 -NH도 예를 들면, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 그룹 등과 같이 보호되어 존재할 수 있으며; 이러한 보호는 또한 본 발명의 일부로 고려된다. 헤테로사이클릴은, 동일하거나 또는 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비-제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다. "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 또한 환 시스템 상의 동일한 탄소원자 상에 2개의 이용 가능한 수소원자를 동시에 대체하는 잔기(예를 들면, 카보닐)에 의해 치환될 수 있다. 이러한 잔기의 예는
Figure 112009021399737-PCT00098
이다.
"헤테로사이클릴알킬" 또는 "헤테로사이클로알킬알킬"은 알킬 잔기(앞서 정의함)를 통해 모핵에 결합된 앞서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴 잔기를 의미한다. 적합한 헤테로사이클릴알킬의 비-제한적인 예는 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸 등을 포함한다.
"헤테로사이클레닐" 또는 "헤테로사이클로알케닐"은 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 시스템내 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유한다. 환 시스템내에 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클레닐은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. 헤테로사이클레닐 근명앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클레닐은 하나 이상의 환 시스템 치환체로 임의 치환될 수 있으며, "환 시스템 치환체"는 본원에 정의한 바와 같다. 헤테로사이클레닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로사이클레닐 그룹의 비-제한적 예는 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 디하이드로푸라닐, 플루오로디하이드로푸라닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵테닐, 디하이드로티오페닐, 디하이드로티오피라닐 등을 포함한다. "헤테로사이클레닐"은 또한 환 시스템 상의 동일한 탄소원자 상에 2개의 이용 가능한 수소원자를 동시에 대체하는 잔기(예를 들면, 카보닐)에 의해 치환될 수 있다. 이러한 잔기의 예는
Figure 112009021399737-PCT00099
이다.
"헤테로사이클레닐알킬"은 알킬 잔기(앞서 정의함)를 통해 모핵에 결합된 앞서 정의한 바와 같은 헤테로사이클레닐 잔기를 의미한다.
본 발명의 헤테로-원자 함유 환 시스템에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소 원자상에 하이드록실 그룹은 존재하지 않으며, 또한 다른 헤테로 원자에 인접한 탄소상에 N 또는 S 그룹은 존재하지 않음을 주지해야 한다. 따라서, 예를 들면, 환:
Figure 112009021399737-PCT00100
에서, 2 및 5로 표시된 탄소에 직접 부착된 -OH는 없다.
또한, 호변이성체 형태, 예를 들면, 잔기 :
Figure 112009021399737-PCT00101
는 본 발명의 특정 양태에서 등가물인 것으로 간주됨을 주지해야 한다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 및 알킬이 앞서 기술된 바와 같은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 함유한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 피리딜메틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"하이드록시알킬"은 알킬이 앞서 정의된 바와 같은 HO-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비-제한적 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)- 그룹을 의미하며, 여기서, 각종 그룹은 앞서 기술된 바와 같다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 아실 그룹의 비-제한적 예는 포르밀, 아세틸 및 프로파노일을 포함한다.
"아로일"은 아릴 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다. 적합한 그룹의 비-제한적 예는 벤조일 및 1-나프토일을 포함한다.
"알콕시"는 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"아릴옥시"는 아릴 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비-제한적 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"아르알킬옥시"는 아르알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아르알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬옥시 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"알킬티오"는 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 메틸티오 및 에틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.
"아릴티오"는 아릴 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴티오 그룹의 비-제한적 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.
"아르알킬티오"는 아르알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아르알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 벤질티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(O2)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은, 알킬 그룹이 저급 알킬인 그룹이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(O2)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.
"폴리올"은 다수의 -OH 그룹을 갖는 화합물 또는 잔기를 의미하며; 특히 폴리올은 다수의 C-H 결합이 C-OH 결합에 의해 대체된 알킬 그룹이다. 전형적인 폴리올은 글리세롤, 에리트리톨, 소르비톨, 크실리톨, 만니톨 및 이노시톨을 포함한다. 선형 폴리올 잔기는 일반적으로 화학식 -CyH2y+1Oy를 갖고, 사이클릭 폴리올 잔기는 일반적으로 화학식 -CyH2y-1Oy-를 갖는다. y가 3, 4, 5 또는 6인 폴리올이 바람직하다. 사이클릭 폴리올은 또한 글루시톨과 같은 환원당을 포함한다.
"당"은 1개 또는 2개의 사카로즈 그룹으로 이루어진 탄수화물을 의미한다. 단순당으로서 또한 공지되어 있는 단당류는 2 내지 7개의 탄소원자의 쇄로 이루어지며, 여기서, 탄소 중의 하나는 알데히드성 또는 케톤성 산소를 갖고, 아세탈 또는 케탈 형태로 조합될 수 있다. 나머지 탄소는 통상적으로 수소원자 및 하이드록실 그룹, 또는 하이드록실에 대한 보호 그룹, 예를 들면, 아세테이트를 갖는다. 본 발명에서 "당"으로 간주되는 전형적인 단당류는 아라비노스, 리보스, 크실로스, 크실룰로스, 데옥시리보스, 갈락토스, 글루코스, 만노스, 프럭토스, 소르보스, 타가토스, 푸코스, 퀴노보스, 람노스, 만노-헵툴로스 및 세도헤풀로스이다. 전형적인 이당류는 수크로스, 락토스, 말토스 및 셀로비오스이다. 특별히 변형되지 않는 경우, 용어 "당"은 D-당 및 L-당 둘 다를 나타낸다. 당은 보호될 수 있다. 당은 산소 또는 탄소를 통해 부착될 수 있다.
환원된 C-부착된 당 또는 C-글리코실 화합물이 또한 본 발명에 의해 포함된다. 환원당(예를 들면, 글루시톨)은 폴리올 또는 당으로서 분류될 수 있으며, 또한 알디톨로서 공지되어 있다. 알디톨은 화학식 HOCH2[CH(OH)]XCH2OH를 갖는 폴리올이다.
"글루쿠로나이드"는 글루쿠론산의 글리코시드를 의미한다.
"당 카바메이트"는 하나 이상의 하이드록실 그룹이 카바메이트, 특히 페닐 카바메이트 또는 치환된 페닐 카바메이트로서 유도체화된 모노-, 디- 또는 올리고-사카라이드를 의미한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가 나타낸 그룹중에서 선택된 것으로 치환됨을 의미하며, 단, 존재하는 상황하에서 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않아야 하며, 치환으로 안정한 화합물이 생성되어야 한다. 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리되고, 효과적인 치료제로 제형화되기에 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
용어 "임의 치환된"은 특정 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 임의 치환을 의미한다.
화합물에 대해 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리 및 정제된 형태"는 합성 공정(예를 들면, 반응 혼합물로부터), 또는 천연 공급원, 또는 이들의 조합으로부터 분리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 나타낸다. 따라서, 화합물에 대해 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리 및 정제된 형태"는 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술에 의해 특정화될 수 있기에 충분한 순도로 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 정제 공정 또는 공정들(예를 들면, 크로마토그래피, 재결정화 등)으로부터 수득된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 나타낸다.
또한, 본원의 내용, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않은 원자가를 지닌 어떠한 탄소 및 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)을 가진 것으로 추정하여야 함을 주지해야 한다.
화합물내 작용 그룹이 "보호된"으로 명명되는 경우, 이는, 화합물이 반응하는 경우 보호된 부위에서 바람직하지 않은 부 반응으로부터 제외되도록 그룹이 개질된 형태로 존재함을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 분야의 숙련가 및 예를 들면, 문헌[참조: T. W. Greene et al, Protective group in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]과 같은 표준 교재를 참조하여 인지될 것이다.
어떠한 변수(예: 아릴, 헤테로사이클, R2, 등)가 특정의 구성체 또는 화학식 I 또는 II에 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 발생시 이의 정의는 매 다른 발생시 이의 정의와는 무관하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 생성물도 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물 또한 본원에서 고려된다. 전구약물에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi 및 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에서 제공된다. 용어 "전구약물"은, 생체내에서 전환되어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 생성하는 화합물(예: 약물 전구체)를 의미한다. 전환은 예를 들면, 혈액속에서 가수분해를 통한 각종 메카니즘(예: 대사 또는 화학 과정)에 의해 일어날 수 있다. 전구약물의 용도에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi 및 W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 제공된다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카복실산 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 산 그룹의 수소 원자를 예를 들면, (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예: β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 그룹으로 대체시켜 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 화학식 I의 화합물이 알콜 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 알콜 그룹의 수소 원자를 예를 들면, (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C1-C6)알카노닐, α-아미노(C1-C4)알카닐, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실(여기서, 각각의 α-아미노아실 그룹은 천연적으로 존재하는 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형의 하이드록실 그룹을 제거하여 생성된 라디칼) 등으로부터 독립적으로 선택된다)과 같은 그룹으로 대체시켜 형성시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물이 아민 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구 약물은 아민 그룹내 수소 원자를 예를 들면, R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐[여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, 벤질이거나, 또는 R-카보닐은 천연의 α-아미노아실 또는 천연의 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY1(여기서, Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이다), -C(OY2)Y3(여기서, Y2는 (C1-C4) 알킬이고 Y3는 (C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬이다), -C(Y4)Y5(여기서, Y4는 H 또는 메틸이고 Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노이다), 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등이다]과 같은 그룹으로 대체시켜 형성시킬 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 용매화되지 않는 형태 뿐만 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와의 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 둘다를 포함하는 것으로 의도된다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 연합을 의미한다. 당해 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는, 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자속에 혼입되는 경우 분리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물 둘다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 용매화물로 임의 전환될 수 있다. 용매화물의 제조방법은 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들면, 문헌[참조: M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci, 93(3), 601-611 (2004)]은 에틸 아세테이트중 및 물로부터의 항진균성 플루코나졸의 용매화물의 제조방법을 기술하고 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조방법은 문헌[참조: E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기술되어 있다. 통상의 비-제한적인 과정은, 본 발명의 화합물을 바람직한 양의 목적하는 용매(유기 용매 또는 물 또는 이의 혼합물) 속에 주위 온도보다 높은 온도에서 용해시키고, 당해 용액을, 이후에 표준 방법으로 분리되는 결정을 형성하기에 충분한 속도로 냉각시킴을 포함한다. 예를 들어, I. R. 분광법과 같은 분석 기술은 용매화물(또는 수화물)로서 결정내 용매(또는 물)의 존재를 나타낸다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 상기한 질병을 억제함으로써 목적하는 치료, 완화, 억제 또는 예방 효과를 야기하는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술하기 위한 것이다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원의 화학식 I의 화합물에 대한 참조는 달리 제시하지 않는 한, 이의 염에 대한 참조를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염 및 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기성 잔기 및 카복실산과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 산성 잔기 둘다를 함유하는 경우, 양쪽성이온("내부 염")이 형성될 수 있으며, 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염이 또한 유용하다고 해도, 약제학적으로 허용되는(즉, 무독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 등량과 같은 양의 산 또는 염기와, 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질속에서 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로 공지됨) 등을 포함한다. 추가로, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산은 예를 들면, 문헌[참조: P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C. 이들의 웹사이트]에 논의되어 있다. 이들 문헌 내용은 본원에서 이에 대한 참조로 인용된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼릴 토금속 염, 유기 염기(예를 들면, 유기 아민)와의 염, 예를 들면, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다.
이러한 모든 산염 및 염기 염은 본 발명의 영역내에서 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위해 상응하는 화합물의 유리 형태와 동일한 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 다음 그룹을 포함한다: (1) 하이드록시 그룹을 에스테르화시켜 수득되는 카복실산 에스테르, 여기서, 에스테르 그룹의 카복실산 부위의 비-카보닐 잔기는 직쇄 또는 측쇄된 알킬(예: 아세틸, n-프로필, t-부틸 또는 n-부틸), 알콕시알킬(예: 메톡시메틸), 아르알킬(예: 벤질), 아릴옥시알킬(예: 페녹시메틸), 아릴(예: 예를 들면, 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4알콕시 또는 아미노로 임의 치환된 페닐); (2) 알킬- 또는 아르알킬설포닐과 같은 설포네이트 에스테르(예: 메탄설포닐); (3) 아미노산 에스테르(예: L-발릴 또는 L-이소루이실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르. 포스페이트 에스테르는 예를 들면, C1-20 알콜 또는 이의 반응성 유도체, 또는 2,3-디(C6-24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물은 호변이성체 형태(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르)로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성체 형태는 본원에서 본 발명의 일부로서 간주된다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으므로 상이한 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 형태 및 라세미 혼합물을 포함하는 이의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하이성체 및 위치이성체를 포함한다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 환을 함유하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다 및 혼합물도 본 발명의 범위내에 포함된다.
부분입체이성체 혼합물은 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 물리 화학적 차이를 기준으로 이들의 개별 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 거울상이성체는, 거울상이성체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물(예: 키랄 알콜 또는 모셔 산(Mosher's acid)과 같은 키랄 보조제)와 반응시킴에 의해 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성체를 분리하고 개개의 부분입체이성체를 상응하는 순수한 거울상이성체로 전환(예: 가수분해)시킴에 의해 분리할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 중 일부는 회전장애이성체(예: 치환된 비아릴)일 수 있으며, 본 발명의 일부로 고려된다. 거울상이성체는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다.
거울상이성체 형태(이는 비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있다), 회전 이성체, 회전장애이성체 및 부분입체이성체 형태를 포함하는, 각종 치환체 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들과 같은, 본 발명의 화합물(화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물, 및 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르 포함)의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하이성체, 광학이성체 등)는, 위치이성체(예를 들면, 4-피리딜 및 3-피리딜과 같은)에서와 같이, 본 발명의 범위내에서 고려된다. (예를 들면, 화학식 I의 화합물이 이중결합 또는 융합된 환을 함유하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다 및 혼합물이 본 발명의 범위내에 포함된다. 또한, 예를 들면, 화합물의 모든 케토-에놀 및 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다.)
본 발명의 화합물의 개개 입체이성체는 예를 들면, 실질적으로 다른 이성체를 실질적으로 함유하지 않거나, 또는 예를 들면, 라세메이트 또는 다른 모든 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 추천에 의해 정의되는 바와 같은 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체, 위치 이성체, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에도 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 일반적으로 천연에서 발견된 원자 질량 또는 질량 수와는 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고는 본원에 인용된 것과 동일한 본 발명의 동위원소적으로 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl 각각을 포함한다.
화학식 I의 특정의 동위원소적으로 표지된 화합물(예: 3H 및 14C로 표지된 것들)은 본 발명의 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정시 유용하다. 삼중수소화(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 제조 및 검출 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 보다 무거운 동위원소에 의한 치환은 보다 우수한 대사 안정성(예: 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요구량)을 초래하는 특정의 치료학적 이점을 제공할 수 있으므로 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 화학식 I의 동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것들과 유사한 다음 과정에 의해, 비-동위원소적으로 표지된 시약을 적절한 동위원소적으로 표지된 시약으로 치환시킴에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 다형체 형태 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
당해 기술분야의 숙련가들은, 화학식 I의 화합물의 일부에 대해, 어느 하나의 이성체가 다른 이성체보다 더 높은 약리학적 활성을 나타낸다는 것을 인지할 것이다.
1개 내지 3개, 바람직하게는 1개의 화학식 I의 화합물이 본 발명의 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위해 기재된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체가 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제로는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캅셀제, 카세제 및 좌제가 포함된다. 산제 및 정제는 활성 성분을 약 5 내지 약 70% 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈이다. 정제, 산제, 카세제 및 캅셀제는 경구 투여용으로 적합한 고형의 투여 형태로 사용할 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 저융점 왁스, 예를 들면, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 이에 활성 성분을 교반에 의해 균일하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 통상의 크기의 금형에 붓고 냉각시켜 고화시킨다.
액상형 제제로는 용제, 현탁제 및 유제가 포함된다. 이의 한 가지 예로서, 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 언급될 수 있다.
액상형 제제에는 또한 비내 투여용 용제가 포함될 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제로는 불활성 압축 가스와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있는, 분말 형태의 고체 및 용제가 포함될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액상형 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제가 포함된다. 이러한 액상형으로는 용제, 현탁제 및 유제가 포함된다.
본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 이러한 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 이러한 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 바와 같은 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피용 패치에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 경구 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서, 상기 제제는 적당량의 활성 성분, 예를 들면, 목적하는 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 단위 용량으로 작게 나누어진다.
단위 용량 제제에서의 화학식 I의 활성 화합물의 양은 특정 용도에 따라, 약 0.1 내지 약 1000mg, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 300mg으로 다양하거나 조정할 수 있다.
사용되는 실제 투여량은 환자의 요구 사항 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라서 변할 수 있다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 당해 분야의 기술 내이다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량 미만의 보다 적은 용량으로 개시한다. 그후, 환경하에서 최적의 효과에 도달할 때까지 소량의 증분으로 투여량을 증가시킨다. 편의성, 총 1일 투여량을 경우에 따라 하루 동안 수회분으로 나누어 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 크기 뿐만 아니라 치료받고자 하는 증상의 중증도와 같은 요인을 고려하여 담당의의 판단에 따라서 조절될 것이다. 화학식 I의 화합물에 대한 전형적인 권장 투여 섭생은 약 10mg/일 내지 약 2000mg/일, 바람직하게는 10mg/일 내지 1000mg/일을 앞서 열거한 질환 또는 질병으로부터의 완화를 제공하기 위해 2 내지 4회분으로 나누어 경구 투여하는 것이다.
앞서 열거한 질환 또는 질병의 치료에 사용되는 기타의 제제의 투여량 및 투여 섭생은 환자의 연령, 성별 및 상태와 질환의 중증도를 고려하여, 포장 인서트에서 승인된 투여량 및 투여 섭생 측면에서 담당의에 의해 결정될 것이다. 조합하여 투여하는 경우, 화학식 I의 화합물 및 앞서 열거한 질환 또는 질병을 치료하기 위한 기타의 제제(들)는 동시에 또는 연속해서 투여할 수 있다. 이것은 조합물의 성분이 바람직하게는 상이한 투여 스케쥴로 제공되는 경우, 예를 들면, 하나의 성분은 1일 1회 투여되고 다른 것은 6시간마다 투여되는 경우, 또는 바람직한 약제학적 조성물이 상이한 경우, 예를 들면, 하나는 바람직하게는 정제이고 다른 하나는 캅셀제인 경우에 특히 유용하다. 따라서, 별도의 투여 형태를 갖는 키트가 유리하다.
통증을 치료하는 데 유용한 추가의 제제는 비-오피오이드(비-스테로이드성 소염제로서 또한 공지되어 있음) 진통제, 예를 들면, 아세틸살리실산, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 페노프로펜, 디플루시날 및 나프록센; 오피오이드 진통제, 예를 들면, 모르핀, 하이드로모르폰, 메타돈, 레보르파놀, 펜타닐, 옥시코돈 및 옥시모르폰; 스테로이드, 예를 들면, 프레드니솔론, 플루티카손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 모메타손, 부디사미드, 베타메타손, 덱사메타손, 프레드니손, 플루니솔리드 및 코르티손; COX-I 억제제, 예를 들면, 아스피린 및 피록시캄; COX-II 억제제, 예를 들면, 로페콕십, 셀레콕십, 발데콕십 및 에토리콕십; 염증성 장 질환 치료에 유용한 제제, 예를 들면, IL-10, 스테로이드 및 아줄피딘; 및 류마티스 관절염 치료에 유용한 제제, 예를 들면, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 스테로이드 및 마이코페놀레이트 모페틸을 포함한다.
신경병성 통증 치료에 특히 바람직한 제제는 아세틸살리실산, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 페노프로펜, 디플루시날, 나프록센, 모르핀, 하이드로모르폰, 메타돈, 레보르파놀, 펜타닐, 옥시코돈 및 옥시모르폰을 포함한 오피오이드 및 비오피오이드 진통제이다. 염증성 통증 치료에 특히 바람직한 제제는 스테로이드 및 비오피오이드 진통제이다.
본 발명의 화합물은 아래에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 아래의 실시예에 예시되어 있으며, 이러한 실시예가 본 발명의 기재사항의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 범위 내에 속하는 또 다른 기전적 경로 및 유사한 구조가 당업자에게는 명백할 수 있다.
일반적인 방법들
달리 언급되지 않는 한, 본 단락에 기재된 일반적인 방법들이 아래 실시예에서 사용된다. 모든 용매와 시약은 수득된대로 사용할 수 있다. 양성자 NMR 스펙트럼은 바리안(Varian) XL-400(400MHz) 장치를 사용하여 수득될 수 있고, Me4Si로부터 ppm으로서 보고될 수 있다. LCMS 분석을 쉬마쯔(Shimadzu) SCL-10A LC 칼럼이 장착된 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems) API-100 질량분광계를 사용하여 수행할 수 있다: Altech platinum C18, 3 um, 33 mm X 7 mm ID; 경사 유동(gradient flow): 0분, 10% CH3CN; 5분, 95% CH3CN; 7분, 95% CH3CN; 7.5분, 10% CH3CN; 9분, 정지. 섬광 칼럼 크로마토그래피를 셀렉토 사이언티픽(Selecto Scientiic) 섬광 실리카겔, 32-63 메쉬를 사용하여 수행할 수 있다. 분석 및 제조 TLC는 아날테크(Analtech) 실리카겔 GF 플레이트를 사용하여 수행할 수 있다. 키랄 HPLC는 키랄팩 OD 칼럼(참조: Chiral Technologies)이 장착된 바리안 프렙스타 시스템(Varian PrepStar system)을 사용하여 수행할 수 있다.
하기 반응식에서, 다음의 약어가 사용된다: DMED (디메틸에틸렌디아민); Ac (아세틸); Me (메틸); Et (에틸); Ph (페닐); Bn (벤질); Boc (3급-부톡시카보닐); DCE (디클로로에탄); DMSO (d6-디메틸설폭사이드); DIPEA (디이소프로필에틸아민); 디옥산 (1,4-디옥산); EtOAc (에틸 아세테이트); EtOH (에탄올); 에테르 (디에틸 에테르); HOBT (1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트); IPA (이소프로필 알콜); LCMS (액체 크로마토그래피 질량 분광법); LDA (리튬 디이소프로필아미드); LHMSD (리튬 비스(트리메틸실릴)아미드); MeOH (메탄올); RT (실온, 약 25℃); SiO2 (섬광 크로마토그래피용 실리카겔); TFA (트리플루오로아세트산); TLC (박층 크로마토그래피); THF (테트라하이드로푸란).
(방법 A)
Figure 112009021399737-PCT00102
톨루엔 또는 이소프로판올과 같은 용매 속에서 화학식 A1의 화합물을 화학식 A2의 화합물로 처리하여 화학식 A3의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 A4의 화합물(여기서, X1은 할로겐 또는 알콕시 그룹, 예를 들면, OEt이다)을 -78℃에서 염기, 예를 들면, LDA 또는 LHMDS로 처리한 다음, 실온에서 화학식 A3의 화합물로 처리하여 화학식 A5의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 A5의 화합물은 보호 그룹을 제거하여(예를 들면, PG = Boc인 경우, HCl-디옥산으로 처리하여) 화학식 A6의 화 합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 A6의 화합물을 화학식 A7의 화합물로 처리하여 화학식 A8의 화합물로 전환시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 치환되지 않은 락탐, 예를 들면, 화합물 2를 제조하고 화합물 3으로 전환시켜 적당한 R1 그룹을 도입하는 관련 방법 B(반응식 2)를 사용하여 제조할 수 있다. 이어서, 화합물 3을 단계 3, 4 및 5에 따라 반응시켜 목적하는 화합물 6을 수득한다 .
(방법 B)
Figure 112009021399737-PCT00103
또한, 화학식 3의 화합물(반응식 2 참조)을 방법 B에서 단계 4의 조건에 의 해 화합물 7로 전환시킬 수 있으며, 이를 방법 B의 단계 5의 반응 조건에 적용하여 하기 반응식 3에 도시된 바와 같이 화학식 8의 화합물을 수득할 수 있다.
(방법 C)
Figure 112009021399737-PCT00104
본 발명의 추가의 예는 반응식 4에 요약된 과정에 따라 제조할 수 있다. 따라서, 아민 5.1을 사이클로부탄 디온 유도체, 예를 들면, 화합물 5a로 처리하면 화합물 6.1과 같은 화합물이 제공된다. 이후에 염기성 조건하에서 또 다른 아민(NH(RB)2)으로 처리하면 화합물 7.1과 같은 화합물이 제공될 것이다.
Figure 112009021399737-PCT00105
본 발명의 추가의 예는 반응식 5에 요약된 과정에 따라 제조할 수 있다. 따라서, 아민 5.1을 화합물 5b와 같은 티아디아졸 화합물로 처리하면 화합물 8.1과 같은 화합물이 제공된다. 이후에 염기성 조건하에서 또 다른 아민(NH(RB)2)으로 처리하면 화합물 9.1과 같은 화합물이 제공될 것이다. 화합물 9.1은 CCl4/PPh3로 처리하여 화합물 10.1로 전환시킬 수 있다.
Figure 112009021399737-PCT00106
R1이
Figure 112009021399737-PCT00107
로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인, R1을 제조하는 방법은 본원에 참고로 인용되어 있는 국제 공개공보 제WO 04/087655호(Jaehne et al.)에 기재되어 있다.
R1이
Figure 112009021399737-PCT00108
로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인, R1을 제조하는 방법은 본원에 참고로 인용되어 있는 국제 공개공보 제WO 05/000353 호(Tomiyama et al.)에 기재되어 있다.
R1이
Figure 112009021399737-PCT00109
로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인, R1을 제조하는 방법은 국제 공개공보 제WO 05/000353호(Tomiyama et al.)에 기재되어 있다.
R1이
Figure 112009021399737-PCT00110
로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인, R1을 제조하는 방법은 본원에 참고로 인용되어 있는 국제 공개공보 제WO 05/021495호(Martinez et al.)에 기재되어 있다.
R1이 비아릴 또는 치환된 비아릴인, R1을 제조하는 방법은 본원에 참고로 인용되어 있는 국제 공개공보 제WO 05/047248호(Martinez et al.)에 기재되어 있다.
R3이
Figure 112009021399737-PCT00111
로 치환된 -페닐인, R3을 제조하는 방법은 국제 공개공보 제WO 05/000353호(Tomiyama et al.)에 기재되어 있다.
R3이
Figure 112009021399737-PCT00112
로 치환된 -페닐인, R3을 제조하는 방법은 국제 공개공보 제WO 05/000353호(Tomiyama et al.)에 기재되어 있다.
R3이
Figure 112009021399737-PCT00113
로 치환된 -페닐인, R3을 제조하는 방법은 국제 공개공보 제WO 05/021495호(Martinez et al.)에 기재되어 있다.
R3이
Figure 112009021399737-PCT00114
로 치환된 -페닐인, R3을 제조하는 방법은 본원에 참고로 인용되어 있는 국제 공개공보 제WO 05/061452호(Alenfalk et al.)에 기재되어 있다.
당업계의 숙련가들은 출발 물질(예를 들면, 방법 A에서 화합물 A4 및 방법 B에서 화합물 1)을 상이한 크기의 환으로 대체하면 다음과 같은 화합물에 대한 접근이 제공될 것임을 인지할 것이다:
Figure 112009021399737-PCT00115
.
실시예 1 내지 3
실시예 1 내지 3의 화합물은 실시예 1 내지 3의 과정에 따라 제조할 수 있다.
실시예 1
도데칸디오산 4-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-(5-플루오로-6-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-옥소-2,7-디아자-스피로[3.5]논-1-일]-벤질아미드 (2,3,4,5,6-펜타하이드록시-헥실)-아미드의 제조
Figure 112009021399737-PCT00116
Figure 112009021399737-PCT00117
화합물 4B.1을 THF 속에서 LDA 2당량으로 처리하고 30분 후 이에 p-시아노벤즈알데히드 및 2-클로로-4-플루오로아닐린으로부터 제조된 이민을 가하여 화합물 5B.1을 수득한다. 화합물 5B.1을 실온에서 DCM 속에서 TFA로 처리하여 Boc 보호 그룹을 제거한다. 건조될 때까지 증발시킨 후, 잔류물을 포화 K2CO3 및 DCM로 처리하여 화합물 6B.1을 유리 염기로서 제조한다. 화합물 6B.1을 마이크로파 속에서 175℃로 가열하면서 에탄올 속에서 DIPEA의 존재하에 2-클로로벤즈이미다졸 7B.1과 반응시켜 화합물 8B.1을 수득하고, 이를 수소 상에서 라니 니켈로 환원시켜 아미노메틸 화합물 9B.1을 수득한다. 이를 HOBT 및 DCC를 사용하여 표준 펩타이드 커플링 조건하에서 적당한 산으로 처리하여 표제 화합물 10B.1을 수득한다.
실시예 2
7-(5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-3-{4-[2-(3,4,5-트리하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-2-일)-에틸]-페닐}-2,7-디아 자-스피로[3.5]노난-1-온의 제조
Figure 112009021399737-PCT00118
Figure 112009021399737-PCT00119
화합물 4B.1을 THF 속에서 LDA 또는 LiHMDS 2당량으로 처리하고 30분 후 이에 p-브로모벤즈알데히드 및 4-플루오로아닐린으로부터 제조된 이민을 가하여 화합물 5B.2를 수득한다. 화합물 5B.2를 실온에서 DCM 속에서 TFA로 처리하여 Boc 보호 그룹을 제거한다. 건조될 때까지 증발시킨 후, 잔류물을 포화 K2CO3 및 DCM으로 처리하여 화합물 6B.2를 유리 염기로서 제조한다. 화합물 6B.2를 마이크로파 속에서 175℃로 가열하면서 에탄올 속에서 DIPEA의 존재하에 2-클로로벤즈이미다졸 7B.2와 반응시켜 화합물 8B.2를 수득하고, 이를 팔라듐 촉매 작용 하에서 9-BBN과 3,4,5-트리스-벤질옥시-2-벤질옥시메틸-6-비닐-테트라하이드로-피란의 반응으로부 터 제조된 보란 시약(문헌 참조; Xie, et al. Journal of Organic Chemistry (2003), 68(20), 7896-7898)으로 처리하여 화합물 9B.2를 수득할 수 있다. 수소화 또는 아세트산 중의 HBr과의 반응에 의해 보호 그룹을 제거하여 표제 화합물 10B.2를 수득한다.
실시예 3
2-{4-[7-(5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-2,7-디아자-스피로[3.5]논-1-일]-벤질}-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-3,4,5-트리올의 제조
Figure 112009021399737-PCT00120
화합물 5B.2를 디페닐시란과 하이드리도카보닐트리스(트리페닐포스핀) 로듐의 혼합물로 처리하여 아미드 카보닐을 환원시키고, 상기 생성물을 실온에서 DCM 중의 TFA로 처리하여 Boc 보호 그룹을 제거한다. 건조될 때까지 증발시킨 후, 잔류물을 포화 K2CO3 및 DCM으로 처리하여 화합물 6B.3을 유리 염기로서 제조한다. 화합물 6B.3을 마이크로파 속에서 175℃로 가열하면서 에탄올 속에서 DIPEA의 존재하에 2-클로로벤즈이미다졸 7B.2와 반응시켜 화합물 8B.3을 수득한다. 상기 물질을, 9-BBN을 3,4,5-트리스-벤질옥시-2-벤질옥시메틸-6-메틸렌-테트라하이드로-피란으로 처리하여 제조된 보란 시약으로 처리하여 화합물 9B.3을 수득한다(문헌 참조; Walker, et al Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002), 12(17), 2447-2450). Pd 상에서의 수소화 또는 승온에서 아세트산 중의 HBr과의 반응에 의해 보호 그룹을 제거하여 표제 화합물 10B.3을 수득한다.
검정
이온 채널에 미치는 기능적 효과를 평가하기 위한 방법
전압-개폐 이온 채널을 기능적 평가를 사용하여 특허 화합물의 효능 및/또는 단일 농도 효율을 측정할 수 있다. 두 가지 상이한 방법을 사용하여 이온 전류를 측정할 수 있다: 이온웍스(IonWorks) HT(제조원; Molecular Devices, Sunnyvale, CA), 96웰 화합물 플레이트 및 저-처리량, 고-충실도 측정을 위한 통상의 전세포 패치 클램프를 사용하는 중간 처리량 전압 클램프 스크리닝 플랫폼(throughput voltage clamp screening platform).
세포주
HEK 세포를 일시적으로 형질감염시킨 다음 관심의 대상인 상이한 채널 단백질의 안정한 비상동 발현을 위해 선택할 수 있다. 칼슘 채널 세포주는 정지 칼륨 전류(resting potassium current), 사람 Kir2.1 및 전압-개폐 칼슘 채널의 기공 형성 α-아단위를 발현하였다. Cav2.1 세포의 경우, 보조 아단위 β2a가 또한 발현될 수 있다. 데이타를 생성하는 데 사용될 수 있는 칼슘 채널 라인은 사람 Cav3.2, 랫트 Cav3.2 또는 사람 Cav2.1을 발현한다. 사람 심장 나트륨 채널, hNav1.5는 CHO 세포에서 안정하게 발현될 수 있다. 이러한 세포는 펜실베니아 대학으로부터 허가될 수 있다.
세포주를 95% 공기/5% CO2로 평형화된 가습 배양기 속에서 37℃에서 성장시켰다. CHO 세포는 햄(Ham's) F-12 배지에서 성장시킬 수 있다. HEK 세포는 DMEM에서 성장시킬 수 있다. 모든 배지에 10% 열-불활성화 태아 소 혈청, 페니실린, 스트렙토마이신 및 적당한 선택 항생제(제오신, 제네티신 및/또는 하이그로마이신)을 보충할 수 있다. 합치점이 80% 이하로 되는 경우에 세포를 통과시킬 수 있다.
hCaV3.2를 위한 이온웍스 스크린(IonWorks screen)
이들 기기를 사용한 실험을 위한 세포외 완충액은 다음을 함유한다(mM)(NaC1 125, HEPES 10, KCl 5.4, CaCl2 1.8, MgCl2 1.8, 0.2 BaCl2 pH 7.35). 이온웍스는 암포테리신을 사용하여 세포 내부로의 전기적 통로를 입수한다. 내부 용액은 다음을 함유한다(mM 농도): 130 K-글루코네이트, 20 KCl, 5 HEPES-KOH(pH 7.25), 2 CaCl2, 1 MgCl2. 암포테리신은 존재하는 경우 (DMSO 650㎕ 중) 65ml에 5mg으로 가한다. 당해 실험을 위한 모든 내부 및 외부 용액은 1% DMSO를 함유한다. 세포를 T-75 플라스크로부터 격렬하게 트립신처리할 수 있으며, 세포외 완충액 속에서 2X105 세포/ml의 밀도로 재현탁시킬 수 있다.
실험은 실온에서 수행할 수 있다. 막전위는 전압 프로토콜을 수행하기 전에 5초간 -100mV로 유지시킬 수 있다. 이 시간 동안, 누출 전류를 -110mV까지의 스텝(200밀리초) 동안 측정할 수 있다. T형 칼슘 전류를 -20mV까지의 250밀리초 스텝으로 활성화시킬 수 있다. 이러한 탈분극 단계를 펄스간 간격을 1초로 하여 총 10펄스 동안 반복할 수 있다. 하기의 허용 기준을 충족하지 않으면 데이타를 배제시킬 수 있다: 전-화합물 스캔(pre-compound scan)에 대한 총 저항 > 65MΩ, 전-화합물 전류 > 250pA, 후-화합물 총 저항 > 50MΩ.
T형 전류는 최대 내부 전류 마이너스 -20mV로의 250msec 스텝 말기의 전류로서 측정할 수 있다. 리코딩 구성(recoding configuration)이 확립된 후, 전류 진폭을 전-화합물에서 측정할 수 있다. 화합물을 1% DMSO를 함유하는 3X 용액으로서 가할 수 있다. 화합물과 함께 10분간 배양한 후, 전류를 다시 측정할 수 있다. 화합물 첨가 후의 전류 진폭을 10회 펄스 동안의 전-화합물 전류(pre-compound current)로 나누어 화합물 첨가후 잔류하는 전류의 부분을 결정한다. 각각의 화합물에 대해, 8-포인트 농도-효과 관계를 1/2 로그 일련 희석법(log serial dilution)으로 측정할 수 있다. 그후, 이러한 데이타를 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)(v4)으로 옮길 수 있으며, 비선형 회귀 검정을 사용하여 각 시험 화합물에 대한 IC50을 추정할 수 있다.
통상의 전세포 패치 클램프
세포를 적당한 성장 배지에서 9mm 직경의 원형 커버글라스 위에 평판배양하고 사용할 때까지 37℃ 배양기 속에 배치할 수 있다. 전세포 패치 클램프 연구는 통상의 방법을 사용하여 실온에서 수행할 수 있다. PCLAMP 소프트웨어(v8 또는 9)를 호환성 A/D D/A 보드, 펜티엄 III 퍼스널 컴퓨터와 함께 사용하거나, 또는 멀티클램프(Multiclamp) 700 또는 악소패치(AxoPatch) 1D 증폭기를 사용하여 전압 클램프 프로토콜을 생성하고 데이타를 획득하고 전류를 측정할 수 있다.
연구 시기에, 세포가 부착되어 있는 커버글라스 1장을 도립 현미경(inverted microscope)의 스테이지 위에서 기록 챔버(recording chamber)로 옮기고, 패치 클램프의 전세포 형태를 확립할 수 있다. 기록 챔버를 약 3ml/분의 유속에서 세포외 용액으로 중력 관류(gravity perfusion)시킬 수 있다. 패치 전극은 피펫 용액으로 충전되는 경우에 2 내지 3MΩ의 저항을 갖는다. 세포외 용액은 HEPES-완충 염수(149 NaCl, 10 HEPES-NaOH(pH 7.4), 10 글루코즈, 5 CsCl, 2 MgCl2, 5 CaCl2; 농도 단위: mM)이다. 피펫 용액은 (mM 농도) 115 CsCl, 10 HEPES-CsOH (pH 7.3), 4 MgATP, 10 EGTA를 함유하며; 당 310mM의 삼투몰농도(osmolarity)를 갖는다. 모든 용액을 0.1% DMSO를 함유한다.
유지 전위는 모든 프로토콜에 대해 -100mV일 수 있다. 펄스간 간격은 15초일 수 있다. hCav3.2 또는 rCav3.2 전류의 시간 과정은 -35mV로의 200밀리초 시험 펄스를 사용하여 실험할 수 있다. Cav3.2 전류는 전압을 -35mV로 스텝핑한지 10 내 지 30밀리초 후의 최대 전류로서 측정할 수 있다. P/N 4 누출 감산(leak subtraction)을 사용할 수 있다. 증폭기 저 통과 필터(amplifier low pass filter)를 10kHz로 설정하고, 데이타를 10kHz에서 샘플링할 수 있다. 데이타를 -3dB 컷오프(cutoff)를 280Hz로 하여 가우스 필터(Gaussian filter)를 사용하여 오프라인으로 필터링할 수 있다. hCaV2.1 전류에 대한 전압 프로토콜은 탈분극 시험 전위에 대한 전압 측면에서만 상이하다. hCav2.1의 경우, 전류를 0mV로의 200밀리초 스텝으로 활성화시킬 수 있다. hCav2.1 전류는 0mV로의 스텝 후 190 내지 200밀리초 사이의 평균 전류로서 누출-감산 트레이스(leak-subtracted trace)로부터 측정할 수 있다. 나트륨 전류에 대한 전압 프로토콜은 채널 이용 가능성을 최적화하기 위해 -140mV로의 15밀리초 과분극 펄스에 이어 -20mV로의 20밀리초 시험 펄스를 포함한다. 나트륨 전류는 피크 일시 내부 전류(peak transient inward current)로서 누출 감산 트레이스로부터 측정할 수 있다.
모든 약물 효과는 정상-상태 효과(steady-state effect)가 달성된 후에 측정할 수 있다. 농도-효과 관계는 각각의 세포를 단지 단일 농도의 시험 품목에 노출시킴으로서 유도될 수 있다. 비선형 회귀 검정의 경우, 각각의 세포에 대해 후-화합물 전류 진폭을 전-화합물 전류 진폭에 대해 표준화할 수 있다. 소정의 전류가 10μM 이하의 농도에서 > 50%까지 억제되면, 화합물 및 상응하는 부형제의 다중 농도에 대한 데이타 및 시간 대조 세포를 비선형 회귀 검정을 위해 그래프패드 프리즘(v4)에 입력하여 IC50을 결정할 수 있다.
통증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 작용은 다양한 동물 모델, 예를 들면, 다음의 시험에 의해 평가할 수 있다:
포르말린 시험: 마우스를 천천히 잡고서 포르말린 용액(염수 중의 1.5%) 30㎕를 27 게이지 니들을 지닌 마이크로시린지를 사용하여 마우스의 오른쪽 뒷발의 발바닥 표면에 피하 주사한다. 포르말린 주사 후, 마우스를 즉시 플렉시글라스(Plexiglas) 관찰 챔버(30 x 20 x 20cm)에 다시 가두고 포르말린 주사에 대한 동물의 침해 반응(nociceptive response)을 60분 동안 관찰한다. 주사된 발을 핥거나 움찔하는 지속 시간을 총 관찰 시간 동안 매 5분마다 기록하고 정량한다. 초기 단계의 기록(제1 기)은 즉시 시작하여 5분간 지속한다. 마지막 단계(제2 기)는 포르말린을 주사한지 약 10 내지 15분 후에 시작한다.
좌골 신경의 L5 및 L6 척수 신경 결찰(신경병성 통증 모델): 말초 신경병증은 김 및 청(Kim and Chung)(1992)의 이전의 방법을 기초로 하여 오른쪽 좌골 신경의 L5 및 L6 척수 신경을 결찰시킴으로써 발생된다. 간략하게, 랫트를 클로랄 하이드레이트(400mg/kg, i.p.)로 마취시키고, 엎드린 자세(Prone Position)로 놓고, 오른쪽 척추측방 근육을 L4-S2 레벨에서 가시돌기(spinous process)로부터 분리한다. L5 횡돌기(transverse process)를 소 골겸자(small rongeur)를 사용하여 조심스럽게 제거하여 L4-L5 척수 신경을 확인한다. 오른쪽 L5 및 L6 척수 신경을 분리하고 7/0 실크 트레드로 단단히 결찰시킨다. 확실하게 완전히 지혈시키고 상처를 봉합한다.
좌골 신경의 만성 협착 손상(CCI)(신경병성 통증 모델): 베넷트 앤 셰(Bennett & Xie)(1987)에 의해 기재된 방법에 따라 수술을 실시한다. 랫트를 클로랄 하이드레이트(400mg/kg, i.p.)로 마취시키고, 공통 좌골 신경을 넓적다리 중간 수준에서 노출시킨다. 인접하게, 신경 삼분지(nerve trifurcation)로부터 약 1cm에서, 1mm 간격으로 떨어져 있는 4개의 느슨한 결찰(4/0 실크)을 신경 주위에 묶는다. 결찰은 표면 신경외막 혈관계(superficial epineural vasculature)를 통한 순환을 지연시키지만 정지시키지는 않는다. 제2 동물군에서 결찰 위치(겉보기 수술(sham surgery))를 제외하고는 동일한 과정을 수행한다.
카라기난(염증성 통증 모델): 각 동물의 오른쪽 뒷발에 카라기난 0.1ml를 발바닥 아래 수평면에 주사한다(25 GA 니들). 카라기난 또는 약물 투여 전에 사전 검사를 수행한다. 후-처리 프로토콜에서는, 통각과민의 존재를 확립하기 위해 카라기난 처리한지 3시간 후에 및 이어서 약물 처리 후 상이한 시간에 랫트를 시험한다. 전-처리 프로토콜에서, 약물 투여한지 1시간 후에, 랫트를 카라기난으로 처리하고 이들을 3시간 후부터 시작하여 시험한다.
프로인트 아주반트(Freund's adjuvant)-유도된 관절염 모델(염증성 통증 모델): 동물에게 파라핀 오일과 유화제, 만니드 모노올레에이트의 혼합물(완전 프로인트 아주반트) 중의 500mg 용량의 열-사멸되고 건조된 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)(H37 Ra, Difco Laboratories, Detroit, MI, USA) 100ml를 발바닥 수평면에 1회 주사한다. 대조 동물에게는 광유 0.1ml(불완전 프로인트 아주반트)를 주사한다.
촉각 이질통의 측정(행동 시험); 행동 시험(Behavioral test)은 일주기 율동 변동(circadian rhythm fluctuation)을 피하기 위해 빛주기(light cycle) 동안 처리에 대해 블라인딩된 관찰자에 의해 수행된다. 촉각 민감도는 굽힘력(bending force)이 0.25 내지 15g인 일련의 교정된 지멘스-바인슈타인(Semmes-Weinstein)(Stoelting, IL) 본 프레이(von Frey) 필라멘트를 사용하여 평가한다. 랫트를 금속 메쉬 플로어가 제공된 투명 플라스틱 박스에 넣고 실험 개시 전에 이 환경에 적응시킨다. 본 프레이 필라멘트를 동측 뒷발의 발바닥 중간면에 수직으로 적용하고, 이후에 자극 강도를 연속해서 증가 및 감소시킴으로써 기계적 이질통을 측정한다(필라멘트 프리젠테이션의 "업-다운(up-down)" 패러다임). 데이타를 딕슨 비모수 검정(Dixon non-parametric test)으로 분석한다(문헌 참조; Chaplan et al. 1994). 자극 후의 발 핥기 또는 격렬한 흔들림은 통증-유사 반응으로 간주한다.
열 통각과민(행동 시험): 복사열에 대한 열 통각과민은 열 침해수용의 지수로서 움추림 잠복기(withdrawal latency)를 측정하여 평가한다(문헌 참조; Hargreaves et al., 1998). 발바닥 시험(plantar test)(Basile, Comerio, Italy)은 통각과민에 대한 이의 민감도 때문에 선택된다. 간략하게 말하면, 시험은 랫트가 위치하는 유리면 아래에 위치하는 이동식 적외선 공급원으로 이루어진다. 3개의 개별 퍼스펙 박스(perspex box)에 의해 3마리의 랫트를 동시에 시험할 수 있다. 적외선 공급원을 뒷발의 발바닥 표면 바로 아래에 배치하고 발 움추림 잠복기(paw withdrawal latency; PWL)를 랫트가 열 공급원으로부터 뒷발을 치우는데 소요되는 시간으로서 정의한다. PWL은 각각의 랫트의 뒷발 둘 다에 대해 3회 측정하며, 각 발에 대한 평균값이 랫트의 열 통증 역치를 나타낸다. 복사열 공급원을 조절하여 베이스라인 잠복기가 10 내지 12초로 되도록 한다. 기기 컷-오프(instrument cut-off)를 21초로 고정시켜 조직 손상을 방지한다.
체중 부하(행동 시험): 뒷발 중량 분포를 측정하기 위해 인커패시턴스 시험기(incapacitance tester)를 사용한다. 랫트를, 각각의 뒷발이 별도의 힘 측정판(force plate) 위에 놓이도록 배치된 각이 있는 플렉시글라스 챔버에 위치시킨다. 체중 부하 시험은 어떠한 스트레스나 자극을 가하지 않은 상태에서의 관절염성 랫트의 병리학적 상태의 직접적인 척도를 나타내므로, 이러한 시험은 동물의 자발적인 통증 거동을 측정한다.
다음의 결합 분석을 사용한 NPC1L1 측정:
사람 NPC1L1을 발현하는 HEK-293 세포를 다음날 결합 실험을 위해 384웰 블랙/클리어 플레이트(black/clear plates, 제조원; BD Biosciences, Bedford MA)에 평판배양할 수 있다. 세포 성장 배지(DMEM, 10% 태아 송아지 혈청, 1mg/ml 제네티신, 100 Units/ml 페니실린)를 흡인시킬 수 있다. 250nM BODIPY-표지된 글루쿠로니드화 에제티미베를 함유하는 세포 성장 배지(20ml)를 각각의 웰에 가할 수 있다. 이어서, 지시된 농도의 화합물을 함유하는 세포 성장 배지(20ml)를 각 웰에 가할 수 있다. 비표지된 글루쿠로니드화 에제티미베(100mM)를 사용하여 비특이 결합을 측정할 수 있다. 결합 반응은 37℃에서 4시간 동안 진행시킬 수 있다. 이어서, 세포 성장 배지를 흡인시키고, 세포를 PBS로 1회 세척할 수 있다. 세포에 결합된 잔여 형광 표지된 글루쿠로니드화 에제티미베를 플렉스스테이션 플레이트 판독기(FlexStation plate reader, 제조원; Molecular Devices, Sunnyvale CA)를 사용 하여 정량하여 형광 강도를 측정할 수 있다. Ki 값은 프리즘 앤 액티비티 베이스 소프트웨어(Prism and Activity Base software)를 사용하여 경쟁 결합 곡선(각 포인트에 대해 n=4)으로부터 결정할 수 있다.
다음의 생체내 분석을 사용한 콜레스테롤 흡수 억제 측정:
수컷 랫트에게 0.25ml의 옥수수유 또는 옥수수유 중의 화합물을 경구 섭식으로 복용시키고, 0.5시간 후, 각각의 랫트에게 2μCi 14C-콜레스테롤, 1.0mg 저온 콜레스테롤과 함께 0.25ml의 옥수수유를 경구 제공할 수 있다.
2시간 후, 랫트를 인악틴(Inactin) 100mg/kg IP로 마취시킬 수 있으며, 혈액 샘플 10ml를 복부 대동맥으로부터 수집할 수 있다. 소장을 제거하고, 3개의 절편으로 나누어, 각각을 냉염수 15ml로 세척할 수 있다. 세척물을 모을 수 있다. 간을 제거하고, 칭량하며, 3회 ~350mg 분취량을 제거할 수 있다. 1N NaOH 5ml를 각각의 장 조각에 가하고, 1ml를 각각의 간 분취량에 가하여 40℃에서 밤새 용해시킬 수 있다. 2 x 1ml 분취량의 SI 증해물(digest) 및 간 증해물을 4N HCl 0.25ml로 중화시키고 계수할 수 있다. 2 x 1ml 분취량의 혈장 및 장 세척물을 계수할 수 있다.
본 발명을 상기한 구체적인 양태와 함께 기재하였지만, 이의 개질 및 변화가 당업계의 숙련가들에게 자명할 것이다. 이러한 개질, 변화 및 수정은 본 발명의 취지 및 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (34)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체:
    화학식 I
    Figure 112009021399737-PCT00121
    위의 화학식 I에서,
    Z1은 -CH2- 또는 -C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R1은 -페닐 또는 -벤질이며, 여기서, 페닐 그룹은 헤테로아릴 환 또는 헤테로사이클로알킬 환에 융합될 수 있고, 페닐 그룹 또는 벤질 그룹의 페닐 환은 -R9, -OH, -CF3, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, -SH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -할로, -알콕시, -알킬, -알킬티오, -CH2NHC(0)(CH2)10C(0)NHCH2-(CH(OH))4-CH2OH, 하이드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -CN, -NH(알킬), -N(알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH(알킬), -SO2N(알킬)2, -SO2-알킬, -SO2-아릴, -아실, -알콕시카보닐, -C(O)NH2, -S(0)-알킬, -NHC(O)-알킬, -C(=NH)NH2, -페닐, -벤질, -O-페닐, -C≡C-CH2NR14R24, -C≡C-CH2C(O)OR25, -알킬렌-NR14R26, -O-벤질, -PO3H2, -SO3H, -B(OH)2, 당, 폴리올, 글루쿠로나이드 또는 당 카바메이트로부터 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 임의로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는 R1은 -(CH2)n-페닐이고, 여기서, 페닐 그룹은 헤테로아릴 환 또는 헤테로사이클로알킬 환에 융합될 수 있으며, 페닐 그룹은 -R7, -R8 또는 -R11로부터 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
    R2는
    (1) 헤테로아릴,
    (2) 헤테로사이클로알케닐;
    (3) 화학식
    Figure 112009021399737-PCT00122
    의 치환된 사이클로부텐디온:
    [여기서, RB는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 하나 이상의 RB는 H 이외의 것이며,
    치환된 알킬 잔기는 각각 독립적으로, (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬 및 (p) -P(O)(O-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    치환된 아릴 잔기는 각각 독립적으로, (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬, (p) -P(O)(O-알킬)2 및 (q) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    치환된 헤테로아릴 잔기는 각각 독립적으로, (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬 및 (p) -P(O)(O-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다];
    (4) 화학식
    Figure 112009021399737-PCT00123
    의 티아디아졸:
    [여기서, RB는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 하나 이상의 RB는 H 이외의 것이며, m은 0, 1 또는 2이고,
    치환된 알킬 잔기는 각각 독립적으로, (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬 및 (p) -P(O)(O-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    치환된 아릴 잔기는 각각 독립적으로, (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬, (p) -P(O)(O-알킬)2 및 (q) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    치환된 헤테로아릴 잔기는 각각 독립적으로, (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬, (p) -P(O)(O-알킬)2 및 (q) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다] 및;
    (5) 치환된 헤테로아릴(여기서, 치환된 헤테로아릴은 각각 독립적으로, (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬, (P) -P(O)(O-알킬)2 및 (q) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3은 -아릴 또는 -헤테로아릴이고, 여기서, 아릴 그룹은 헤테로아릴 환 또는 헤테로사이클로알킬 환에 융합될 수 있고, 아릴 그룹은 -할로, -OH, -OR23, -알킬, -알콕시, -SH, -티오알킬, -N(R14)2, -NO2, -CN, -CF3, -OC(O)R14, -OC(O)-R14, -C(O)OR14, -C(O)O-R14, R6-아릴-, R7, R8, R9 또는 R10으로부터 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 헤테로아릴 그룹은 R3이 -2-피리딜, -3-피리딜, 치환되지 않은 페닐 또는 4-클로로-페닐이 아니도록 1 내지 5개의 R6 그룹으로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
    R4는 각각의 발생시, -CH2-, -CH(알킬)-, -C(알킬)2-, -C(O)-, -CH(치환된 알킬)-, -C(치환된 알킬)2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 알킬은 독립적으로 선택되며, 각각의 치환된 알킬은 독립적으로 선택되고,
    여기서, 치환된 알킬 잔기는 각각 독립적으로, (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬 및 (p) -P(O)(O-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    R5는 각각의 발생시, -CH2-, -CH(알킬)-, -C(알킬)2-, -C(O)-, -CH(치환된 알킬)-, -C(치환된 알킬)2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 알킬은 독립적으로 선택되며, 각각의 치환된 알킬은 독립적으로 선택되고,
    여기서, 치환된 알킬 잔기는 각각 독립적으로, (a) -(C=N-O-알킬)CH3, (b) -NC(O)NH2, (c) -NC(O)NH(알킬), (d) -NC(O)N(알킬)2, (e) -SO2NH2, (f) -SO2NH(알킬), (g) -SO2N(알킬)2, (h) -CF3, (i) -OH, (j) -할로, (k) -CN, (l) -알콕시, (m) -C(O)O-알킬, (n) -S(O)알킬, (o) -SO2-알킬 및 (p) -P(O)(O-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나; 또는
    R4 및 R5는 앞에서 정의한 바와 같고, R4의 1개의 환 탄소와 R5의 1개의 환 탄소가 -CH2-CH2- 그룹에 의해 함께 결합되며;
    R6은 각각의 발생시, 독립적으로 -할로, -OH, -알킬, -알콕시, -SH, -알킬티오, -NH2, -NO2, 하이드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -SO2NH2, -SO2NH(알킬), -SO2N(알킬)2, -SO2-알킬, -SO2-아릴, 아실, -C(O)OH, -C(O)O-알킬, -C(O)NH2, -S(O)-알킬, -NHC(O)-알킬, -C(=NH)NH2, -PO3H2, -SO3H, -B(OH)2, 당, 폴리올, 글루쿠로나이드 또는 당 카바메이트이고;
    R7은
    Figure 112009021399737-PCT00124
    이며;
    R8은
    Figure 112009021399737-PCT00125
    이고;
    R9는
    Figure 112009021399737-PCT00126
    이며;
    R10은
    Figure 112009021399737-PCT00127
    이고;
    R11은 각각의 발생시, 독립적으로 -H, -할로, -OH, -OC(O)R14, -OC(O)R14 또는 -C(O)OR14이며;
    R12는 -H, -OH, -알킬렌-OH, -알킬렌-OC(O)R14 또는 -C(O)OR14이고;
    R13은 부재하거나, 또는 R13은 -알킬렌-, -알케닐렌-, -옥사알킬렌-, -CH(OH)-알킬렌-, -알케닐렌-O-알킬렌-이며;
    R14는 각각의 발생시 -H 또는 알킬이고;
    R15 및 A는, 이것이 부착되는 N 원자와 함께, 1개의 환 N 원자를 갖는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나; 또는 R15 및 R16은, 이것이 부착되는 N 원자와 함께, 1개의 환 N 원자를 갖는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며;
    R16은 -알킬이거나, 또는 R16 및 R15는, 이것이 부착되는 N 원자와 함께, 1개의 환 N 원자를 갖는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    R17은 -알킬이거나, 또는 R17 및 R15는, 이것이 부착되는 N 원자와 함께, 1개의 환 N 원자를 갖는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나, 또는 R17 및 R16은, 이것이 부착되는 N 원자와 함께, 1개의 환 N 원자를 갖는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하며;
    R18은 -H, -알킬, -사이클로알킬 또는 -아릴이고, 여기서, 알킬 그룹은 하나 이상의 -OH, -N(R14)2, -NH(C=NH)NH2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -알콕시, -알킬-C(O)N(R14)2, -S(O)n-알킬, -사이클로알킬 또는 -아릴로 임의로 치환될 수 있으며, 아릴 그룹은 -할로, -OH, -알킬 또는 -알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
    R19는 -H, -알킬 또는 -아릴알킬이거나, 또는 R19와 이것이 부착되는 질소원자 및 R20과 이것이 부착되는 탄소원자는 결합하여 1개의 환 N 원자와 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있으며;
    R20은 -H, -알킬, -사이클로알킬 또는 -아릴이고, 여기서, 알킬 그룹은 -OH, -N(R14)2, -NH-C(=NH)NH2, -CN, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -알콕시, -아릴알콕시, - Si(알킬)3, -S(O)n-알킬, -사이클로알킬, -아릴 또는 -S(O)n-알킬아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며, 아릴 그룹은 -할로, -OH, -알킬 또는 -알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는 R20 및 R21은, 이것이 부착되는 탄소원자와 함께 결합하여, 3 내지 7개의 환 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    R21은 -H, -알킬, -사이클로알킬 또는 -아릴이며, 여기서, 알킬 그룹은 -OH, -N(R14)2, -NH(C=NH)NH2, -CN, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -알콕시, -아릴알콕시, -Si(알킬)3, -S(O)n-알킬, -사이클로알킬, -아릴 또는 -S(O)n-알킬아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 아릴 그룹은 -할로, -OH, -알킬 또는 -알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있으며;
    R23은
    Figure 112009021399737-PCT00128
    이고;
    R24는 -H, -알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-N(R14)2, -S(0)2-알킬 또는 S(O)2-페닐이며;
    R25는 -OH 또는 -NR14R24이고;
    R26은 -C(O)-알킬, -C(O)-N(R14)2, -S(O)2-알킬 또는 S(O)2-페닐이며;
    A는 -알킬렌-, -알케닐렌-, -알키닐렌-, -아릴렌-, -아릴알킬렌- 또는 -옥사알킬렌-이고, Q가 부재하는 경우, A는 추가로 -C(O)- 또는 -OC(O)-일 수 있으며;
    Q는 부재하거나, 또는 Q는 -0-, -S-, -NH-, -CH2O-, -CH2NH-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NHC(O)NH-, -OC(O)NH- 또는 -NHC(O)O-이고;
    X-는 음이온이며;
    n은 각각의 발생시, 독립적으로 0 내지 2의 정수이고;
    u는 0 내지 3의 정수이며;
    v는 O 내지 3의 정수이고;
    u와 v의 합계는 3 내지 5이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 -H, -페닐, -알킬로 치환된 -페닐, -할로로 치환된 -페닐, -NO2로 치환된 -페닐, -OH로 치환된 -페닐, -C(O)OH로 치환된 -페닐, -O-알킬로 치환된 -페닐, -CF3로 치환된 -페닐, 헤테로아릴 환에 융합된 페닐, 헤테로사이클로알킬 환에 융합된 페닐, 피리딜, -2-피리딜, -벤질 및 -4-플루오로페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, -COOH 또는 -CH2COOH 그룹으로 치환된 벤조푸라닐, -COOH 또는 -CH2COOH 그룹으로 치환된 인다졸릴 및 -COOH 또는 -CH2COOH 그룹으로 치환된 벤조티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이
    Figure 112009021399737-PCT00129
    인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이
    (a) -헤테로아릴,
    Figure 112009021399737-PCT00130
    (b) -(CH2)n-페닐(여기서, 페닐 그룹은
    Figure 112009021399737-PCT00131
    로 치환된다),
    (c) -(CH2)n-페닐(여기서, 페닐 그룹은
    Figure 112009021399737-PCT00132
    로 치환된다),
    (d) -(CH2)n-페닐(여기서, 페닐 그룹은
    Figure 112009021399737-PCT00133
    로 치환되고, R13은 부재하며, R11은 각각의 발생시 -OH 또는 -OAc이고, R12는 -CH2OH 또는 -CH2OAc이다),
    (e) -(CH2)n-페닐(여기서, 페닐 그룹은
    Figure 112009021399737-PCT00134
    로 치환되고, R13은 -알킬렌-, -옥사알킬렌- 또는 -알케닐렌-이며, R11은 각각의 발생시 -OH 또는 -OAc이고, R12는 -CH2OH 또는 -CH2OAc이다),
    (f)
    Figure 112009021399737-PCT00135
    ,
    (g)
    Figure 112009021399737-PCT00136
    로 치환된 -페닐,
    (h)
    Figure 112009021399737-PCT00137
    ,
    (i)
    Figure 112009021399737-PCT00138
    ,
    (j) -C≡C-CH2NR14R24, -C≡C-CH2C(O)OR25 또는 -알킬렌-NR14R26으로 치환된 페 닐 및
    (k) -OR23으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3이
    (a) -H,
    (b) 아릴,
    (c) -F, -Br 또는 -I로 치환된 페닐,
    (d) -OH로 치환된 페닐,
    (e) -OCH3으로 치환된 페닐,
    (f) 헤테로아릴,
    (g)
    Figure 112009021399737-PCT00139
    (여기서, 각각의 환 A 및 B는 -할로, -OH, -알킬, -알콕시, -SH, -티오알킬, -N(R14)2, -NO2, -CN, -CF3, -OC(O)R14, -OC(O)-R14, -C(O)OR14, -C(O)O-R14, R6-아릴-, R7, R8, R9 또는 R10으로부터 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 임의로 독립적으로 치환될 수 있다),
    (h)
    Figure 112009021399737-PCT00140
    (i)
    Figure 112009021399737-PCT00141
    로 치환된 -페닐,
    (j)
    Figure 112009021399737-PCT00142
    ,
    (k)
    Figure 112009021399737-PCT00143
    로 치환된 -페닐,
    (l)
    Figure 112009021399737-PCT00144
    ,
    (m)
    Figure 112009021399737-PCT00145
    로 치환된 -페닐(여기서, R13은 -알킬렌-, -옥사알킬 렌- 또는 -알케닐렌-이고, R11은 각각의 발생시 -OH 또는 -OAc이며, R12는 -CH2OH 또는 -CH2OAc이다),
    (n)
    Figure 112009021399737-PCT00146
    로 치환된 -페닐,
    (o)
    Figure 112009021399737-PCT00147
    ,
    (p)
    Figure 112009021399737-PCT00148
    (여기서, -Q-A-는
    Figure 112009021399737-PCT00149
    이다),
    (q)
    Figure 112009021399737-PCT00150
    ,
    (r)
    Figure 112009021399737-PCT00151
    ,
    (s)
    Figure 112009021399737-PCT00152
    및
    (t)
    Figure 112009021399737-PCT00153
    로 치환된 -페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3이 -F로 치환된 페닐 및 -Br로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2가 피리딜, 피리미디닐 및 벤조이미다졸릴-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 IA를 갖는 화합물:
    화학식 IA
    Figure 112009021399737-PCT00154
    .
  10. 제1항에 있어서, 화학식 IB를 갖는 화합물:
    화학식 IB
    Figure 112009021399737-PCT00155
    .
  11. 제1항에 있어서, 화학식 II를 갖는 화합물:
    화학식 II
    Figure 112009021399737-PCT00156
    .
  12. 제1항에 있어서, 화학식 IIA를 갖는 화합물:
    화학식 IIA
    Figure 112009021399737-PCT00157
    .
  13. 제1항에 있어서, 화학식 IIB를 갖는 화합물:
    화학식 IIB
    Figure 112009021399737-PCT00158
    .
  14. 제1항에 있어서, R2가 (A) 헤테로아릴 및 (B) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R2가 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조이미다졸릴-, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 치환된 피리딜, 치환된 피리미디닐, 치환된 피라지닐, 치환된 벤조이미다졸릴, 치환된 퀴나졸리닐, 치환된 이소퀴놀리닐 및 치환된 퀴놀리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 치환된 그룹들이 알킬, 할로, CN, -CF3, 알콕시, 할로 치환된 알콕시, 사이클로알킬 및 할로 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 화합 물.
  16. 제15항에 있어서, 치환된 그룹들 상의 치환체가 Cl, F, Br, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필, -OCF3, -CF2CH3 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R2가
    Figure 112009021399737-PCT00159
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  18. 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 통증 치료용 의약을 제조하기 위한, 하나 이상의 제1항의 화합물의 용도.
  20. 제19항에 있어서, 통증이 염증성 통증, 만성 통증 및 신경병성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  21. 통증 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와 조합하여 사용되는 통증 치료용 의약을 제조하기 위한, 하나 이상의 제1항의 화합물의 용도.
  22. 제21항에 있어서, 통증 치료용의 추가의 제제가 비-오피오이드 진통제 및 오피오이드 진통제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  23. 제21항에 있어서, 통증 치료용의 추가의 제제가 코르티코스테로이드, 비-스테로이드성 소염제, COX-I 및 COX-II 억제제, 염증성 장 질환 치료에 유용한 제제 및 류마티스 관절염 치료에 유용한 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  24. 제21항에 있어서, 통증 치료용의 추가의 제제가
    (A) 아세틸살리실산, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 페노프로펜, 디플루시날 및 나프록센으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 비-오피오이드 진통제;
    (B) 모르핀, 하이드로모르폰, 메타돈, 레보르판올, 펜타닐, 옥시코돈 및 옥시모르폰으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 오피오이드 진통제;
    (C) 프레드니솔론, 플루티카손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 모메타손, 부디사미드, 베타메타손, 덱사메타손, 프레드니손, 플루니솔리드 및 코르티손으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스테로이드;
    (D) 아스피린 및 피록시캄으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 COX-I 억제제;
    (E) 로페콕시브, 셀레콕시브, 발데콕시브 및 에토리콕시브로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 COX-II 억제제;
    (F) IL-10, 스테로이드 및 아줄피딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 염증성 창자 질환 치료에 유용한 제제; 및
    (G) 메토트렉세이트, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 스테로이드 및 마이코페놀레이트 모페틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 류마티스 관절염 치료에 유용한 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  25. 제21항에 있어서, 통증 치료용의 추가의 제제가 아세틸살리실산, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 페노프로펜, 디플루시날, 나프록센, 모르핀, 하이드로모르폰, 메타돈, 레보르판올, 펜타닐, 옥시코돈 및 옥시모르폰으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  26. 제21항에 있어서, 통증 치료용의 추가의 제제가
    (A) 프레드니솔론, 플루티카손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 모메타손, 부 디사미드, 베타메타손, 덱사메타손, 프레드니손, 플루니솔리드 및 코르티손으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 스테로이드; 및
    (B) 아세틸살리실산, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 페노프로펜, 디플루시날 및 나프록센으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 비-오피오이드 진통제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
  27. 콜레스테롤 흡수 억제용 의약을 제조하기 위한, 하나 이상의 제1항의 화합물의 용도.
  28. 지질 대사 장애 치료용의 하나 이상의 추가의 제제와 조합하여 사용되는 콜레스테롤 흡수 억제용 의약을 제조하기 위한, 하나 이상의 제1항의 화합물의 용도.
  29. 하나 이상의 니코틴산 수용체 효능제와 조합하여 사용되는 콜레스테롤 흡수 억제용 의약을 제조하기 위한, 하나 이상의 제1항의 화합물의 용도.
  30. 유효량의 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제의 억제제와 조합하여 사용되는 콜레스테롤 흡수 억제용 의약을 제조하기 위한, 하나 이상의 제1항의 화합물의 용도.
  31. 유효량의 하나 이상의 CETP의 억제제와 조합하여 사용되는 콜레스테롤 흡수 억제용 의약을 제조하기 위한, 하나 이상의 제1항의 화합물의 용도.
  32. 유효량의 하나 이상의 NPC1L1 길항제와 조합하여 사용되는 콜레스테롤 흡수 억제용 의약을 제조하기 위한, 하나 이상의 제1항의 화합물의 용도.
  33. 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제의 억제제 및 하나 이상의 NPC1L1 길항제와 조합하여 사용되는 콜레스테롤 흡수 억제용 의약을 제조하기 위한, 하나 이상의 제1항의 화합물의 용도.
  34. 제1항에 있어서, 순수하고 분리된 형태인 화합물.
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