KR102364840B1 - 신경세포의 탈수초화와 연관된 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물 및 그를 이용하는 방법 - Google Patents

신경세포의 탈수초화와 연관된 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물 및 그를 이용하는 방법 Download PDF

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Abstract

식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는, 포유동물에서 신경세포의 탈수초화와 연관된 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물, 그를 이용한 포유동물에서 신경세포의 수초재생을 촉진시키는 방법, 및 포유동물에서 신경세포의 탈수초화와 연관된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

신경세포의 탈수초화와 연관된 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물 및 그를 이용하는 방법{Pharmaceutical composition for treating a disease associated with demyelination of neuron and method of using the same}
포유동물에서 신경세포의 탈수초화와 연관된 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물, 그를 이용한 포유동물에서 신경세포의 수초재생을 촉진시키는 방법, 및 포유동물에서 신경세포의 탈수초화와 연관된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
탈수초 질환 (demyelinating disease)은 뉴론의 수초 (myelin sheath)가 손상되는 신경계의 질환을 나타낸다. 이 손상은 손상된 신경의 신호 전달을 감소시킨다. 차례로, 이 전달 감소는 감각 (sensation), 운동 (movement), 인지 (cognition), 또는 신경에 의존하는 다른 기능의 감소를 야기시킨다. 상기 질환은 중추신경계에 영향을 주는 것과 말초신경계에 영향을 주는 것을 포함할 수 있다. 상기 말초신경계 탈수초 질환은 급성 감염성 다발성신경염 (Guillain-Barre Syndrome) 및 샤르코 마리 투스병 (Charcot Marie Tooth: CMT) 등을 포함한다. 상기 중추신경계 탈수초 질환은 다발경화증 (multiple sclerosis)을 포함한다. 현재 아스코브산이 말초신경병증 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
그러나, 상기 질환을 치료하는 대안적 방법이 여전히 요구되고 있다.
일 양상은 포유동물에서 신경세포의 탈수초화와 연관된 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상은 포유동물에서 신경세포의 수초재생을 촉진시키는 방법을 제공한다.
다른 양상은 포유동물에서 신경세포의 탈수초화와 연관된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
일 양상은 식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는, 포유동물에서 신경세포의 탈수초화와 연관된 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
Figure 112014106792475-pat00001
(식 1)
식 중 R1 및 R2는 서로 독립적으로, H; 또는 -(C=O)(C1-C6 알킬)이거나, R1 및 R2는 함께 페닐이 카르복실기 및 히드록시기에 의하여 치환된 =N-페닐을 형성하고,
R3는 서로 독립적으로, 아미노기의 H가 -(C=O)(C1-C6 알킬)로 선택적으로 치환된 아미노페닐; 또는 -R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, -(C=O)(C1-C6 알킬), 또는 3 내지 8-고리원자를 갖는 헤테로아릴인 -NR6R7;이다.
상기 화합물은 식 중 R1 및 R2는 서로 독립적으로, H; 또는 -(C=O)(C1-C6 알킬)이고, R3는 서로 독립적으로, 아미노기의 H가 -(C=O)(C1-C6 알킬)로 선택적으로 치환된 아미노페닐일 수 있다. 여기서, (C1-C6 알킬)은 직쇄상일 수 있으며, 예를 들면, 직쇄상의 (C1-C3 알킬)일 수 있다. 상기 화합물은 예를 들면, R1 및 R2는 H이고, R3는 4-아미노페닐 즉, 다프손인 것이다. 상기 화합물은 예를 들면, R1 및 R2는 H이고, R3는 4-아세틸아미노페닐 즉, 모노 N-아세틸다프손[MADDS]인 것이다.
상기 화합물은 또한, 식 중 R1 및 R2는 서로 독립적으로, H; 또는 R1 및 R2는 함께 페닐이 카르복실기 및 히드록시기에 의하여 치환된 =N-페닐을 형성하고, R3는 R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, -(C=O)(C1-C6 알킬), 또는 3 내지 8-고리원자를 갖는 헤테로아릴인 -NR6R7인 것이다. 상기 3 내지 8-고리원자를 갖는 헤테로아릴은 피리딜일 수 있다. 상기 화합물에 있어서, -(C=O)(C1-C6 알킬)은 -(C=O)(직쇄상 C1-C3 알킬)일 수 있다. 또한, 3 내지 8-고리원자를 갖는 헤테로아릴은 피리딜기일 수 있다. 상기 화합물은 R1 및 R2는 함께 페닐이 카르복실기 및 히드록시기에 의하여 치환된 =N-페닐을 형성하고, R3은 R6=H이고, R7=6원 질소 함유 고리 (pyridine)인 것일 수 있다. 상기 화합물은 예를 들면, R1 및 R2는 함께
Figure 112014106792475-pat00002
를 형성하는 것이고, R3은 R6=H이고 R7은 피리디닐인 피리디닐-NH-인 것이다. 상기 화합물은 예를 들면, R1 및 R2는 함께
Figure 112014106792475-pat00003
를 형성하는 것이고, R3은
Figure 112014106792475-pat00004
인 술파살라진이다. 상기 화합물은 예를 들면, R1 및 R2는 H이고, R3은 R6은 H이고 R7은 -(C=O)(C1-C6 알킬)인 -NH-(C=O)(C1-C6 알킬)이다. 상기 화합물은 예를 들면, R1 및 R2는 H이고, R3은 아세틸-NH-인 술파아세트아미드이다.
상기 화합물은 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 상기 염은 약학 분야, 예를 들면 탈수초 질환 분야에서 사용되는 통상의 산 부가염, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 설팜산, 인산 또는 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 시트르산, 말레산, 말론산, 메탄술폰산, 타르타르산, 말산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 옥살산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 상기 염은 통상의 금속 염 형태, 예를 들면 리튬, 소듐, 칼륨, 마그네슘, 또는 칼슘과 같은 금속으로부터 유도된 염을 포함한다. 상기 산 부가염 또는 금속염은 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 화합물은 또한 그의 용매화합물 (solvate)의 형태일 수 있다. "용매화물"이란 하나 이상의 용질 분자, 즉 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 용매 분자에 의해 형성되는 복합체 또는 집합체를 의미한다. 용매화물은 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세트산과 형성된 복합체 또는 집합체일 수 있다.
상기 화합물은 또한 그의 입체이성질체의 형태일 수 있다. 상기 입체이성질체는 거울상 이성질체 (enantiomer) 및 부분입체이성질체 (diastereomer)와 같은 모든 입체이성질체를 포함한다. 상기 화합물은 입체이성질체의 순수 형태 (stereoisomerically pure form) 또는 하나 이상의 입체이성질체의 혼합물, 예를 들면 라세미 혼합물일 수 있다. 특정 입체이성질체의 분리는 당해 분야에 공지된 통상의 방법 중 하나에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법과 관련하여, 달리 나타내지 않는다면 하기의 용어는 하기의 의미를 갖는다.
용어 "알킬 (alkyl)"은 직쇄상 또는 분지상의 1가 포화 탄화수소기를 의미한다. 달리 정의되지 않는다면, 상기 알킬기는 일반적으로 1~6개, 1~4개 또는 1~3개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필 (예. n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예. n-부틸, 이소부틸, 및 t-부틸), 펜틸 (예. n-펜틸, 이소펜틸, 및 네오펜틸), 및 n-헥실을 포함한다.
용어 "아릴 (aryl)"은 단환 또는 다환을 갖는 방향족 탄화수소기를 의미한다. 상기 다환은 융합된 고리 (fused ring)를 갖는 것 (예, 나프탈렌) 및/또는 융합되지 않은 고리를 갖는 것 (예, 비페닐)을 포함할 수 있다. 상기 다환은 예를 들면, 2개, 3개 또는 4개의 고리를 갖는 것일 수 있다. 달리 정의되지 않는다면, 상기 아릴기는 일반적으로 3 내지 8개, 4 내지 7개, 5 내지 7개, 5 내지 6개, 또는 6개의 탄소 고리 원자를 가진다. 상기 아릴기는 예를 들면, 페닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴 (heteroaryl)"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 고리 구성원으로 갖는 1가의 방향성기를 의미한다. 헤테로아릴기는 단환 혹은 다환 구조를 포함한다. 상기 다환은 예를 들면, 2개, 3개 또는 4개의 축합 고리를 갖는 것일 수 있다. 달리 정의되지 않는다면, 상기 헤테로아릴기는 일반적으로 3 내지 8개, 4 내지 7개, 5 내지 7개, 5 내지 6개, 또는 6개의 고리 원자를 포함한다. 상기 헤테로아릴기는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 것일 수 있다. 헤테로아릴기는 예를 들면, 피리딜, N-옥소피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴 (furyl), 티에닐 (thienyl), 이미다졸릴, 푸란일 (furanyl), 티아졸릴 (thiazolyl), 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴 등을 포함된다.
상기 조성물에 있어서, 식 1의 화합물은 다프손 [4,4'-diaminodiphenylsulfone: DDS], N-아세틸다프손 [NADDS], 술파살라진 [2-hydroxy-5-[(E)-2-{4-[pyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl}diazen-2-yl]benzoic acid], 또는 술파아세트아미드 [N-[(4-aminophenyl)sulfonyl]acetamide: SCM]인 것일 수 있다. 다프손은 Mycobacterium leprae 감염 (leprosy)의 치료를 위한 다약물 치료 (mulitdrug therapy: MDT)로서 rifampicin과 clofazimine과 조합되어 가장 흔하게 사용되는 항박테리아제이다. 다프손은 국소 및 경구 제형으로서 상업적으로 이용가능하다. 국소 다프손은 상표명 Aczone으로 판매되고 Allergan에 의하여 생산되는 5% 겔 제형이 이용가능하다. 다프손은 1908년에 Fromm 및 Wittmann에 의하여 최초로 합성되었다. 4,4'-dinitrodiphenyl sulfide를 포타슘 디크로메이트, 빙초산 및 황산의 용액 중에서 sulfone으로 산화시킨다. 상기의 니트로 기는 Sn 및 진한 염산에 의하여 환원되고, 알칼리 처리에 의하여 유리 염기가 얻어진다. NADDS는 DDS의 대사 산물이며, DDS의 2개 아미노기 중 하나 이상의 아세틸화에 의하여 합성될 수 있다. NADDS의 2개 아미노기 중 하나가 아세틸화된 화합물을 이하 MADDS라고도 한다.
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(반응식1)
술파살라진 (미국에서의 상표명 Azulfidine 및 유럽 및 홍콩에서의 상표명 Salazopyrin 및 Sulazine)은 특히 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis: RA)를 치료하기 위하여 1950년대에서 개발되었다. 술파살라진은 술파 약물 (sulfa drug)이며, 메살라진 (mesalazine)의 유도체이고, sulfapyridine과 salicylate를 아조 결합에 의하여 조합함으로써 형성된다. 술파살라진은 궤양성 대장염 (ulcerative colitis) 및 크론병과 같은, 염증성 대장질환 (inflammatory bowel disease: IBD)의 치료에 사용된다. 또한, 술파살라진은 RA와 유리한 효과가 있는 다른 타입의 염증성 관절염 (inflammatory arthritis) (예, psoriatic arthritis)에 사용된다. 술파살라진의 제조는 예를 들면, 미국특허 제2.396,145호에 기재되어 있다. 술파살라진의 약제학적으로 허용가능한 유도체는 당업계에 알려진 방법에 의하여 합성될 수 있다.
술파아세트아미드는 술폰아미드 항생제이다. 상표명 Klaron 또는 Ovac으로 판매되고 있는, 술파아세트아미드 10% 국소 로션은 여름 및 seborrheic dermatitis의 치료를 위해 허가되었다. 술파아세트아미드의 합성은 반응식 2에 따라 합성할 수 있다. 반응식 2의 최종 단계에서, N4-아세틸 기는 알칼리 가수분해에 의하여 선택적으로 제거된다.
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(반응식2)
또한, 상기 화합물은 술폰아미드 또는 그의 유도체의 합성과정에 의하여 합성될 수 있다. 상기 화합물은 예를 들면, 반응식 3에 의하여 합성할 수 있다. 먼저, 출발물질인 아세트아닐리드(acetanilide: 1)는 상업적으로 구입할 수 있다. 아세트아닐리드를 클로로술폰산 (chlorosulfonic acid)와 가열하면서 (예, 70-80℃) 반응시켜 4-아세트아미도벤젠술포닐 클로리드(2)를 합성한다. 4-아세트아미도벤젠술포닐 클로리드를 R6R7NH와 가열하면서 (예, 70-80℃) 반응시켜 화합물 3을 합성한다. 다음으로, 화합물 3의 알칼리 조건하에서 인큐베이션하여 N4-아세틸기를 가분분해시켜, 화합물 4를 얻는다. 화합물 4를 화합물 5와 반응시켜 아조 결합에 의하여 연결하거나 (이 경우, R1 및 R2는 함께
Figure 112014106792475-pat00007
를 형성하는 것일 수 있다), 아실화 (acylation)시켜 화합물 6을 합성한다.
Figure 112014106792475-pat00008
상기 조성물에 있어서, 상기 탈수초화와 연관된 질환 (disease associated with demyelination of a neuron) (이하, "탈수초 질환 (demyelinating disease)"라고도 한다)은 뉴론의 수초 (myelin sheath)가 손상되는 신경계의 질환을 나타낸다. 이 손상은 손상된 신경의 신호 전달을 감소시킨다. 차례로, 이 전달 감소는 감각 (sensation), 운동 (movement), 인지 (cognition), 또는 신경에 의존하는 다른 기능의 감소를 야기시킨다. 상기 질환은 중추신경계에 영향을 주는 것 (이하 "중추신경계 탈수초 질환"이라고도 한다)과 말초신경계에 영향을 주는 것 (이하 "말초신경계 탈수초 질환"이라고도 한다)을 포함할 수 있다. 상기 중추신경계 탈수초 질환은 다발경화증 (multiple sclerosis), Devic' disease, 염증성 탈수초 질환 (inflammatory demyelinating diseases), 비타민 B12 결핍에 의하여 발생한 것과 같은 CNS 신경병증 (neuropathies), 척수매독(Tabes dorsalis)와 같은 골수병증(myelopathies), 진행다초점백색질뇌증(Progressive multifocal leukoencephalopathy)과 같은 백색질뇌증(leukoencephalopathies), 백색질형성장애(leukodystrophies), 또는 그 조합을 포함한다. 상기 말초신경계 탈수초 질환은 급성 감염성 다발성신경염 (Guillain-Barre Syndrome)과 그의 만성 대응병인, 만성 염증성 탈수초 폴리신경병증 (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), Anti-MAG 말초신경병증(peripheral neuropathy), 샤르코 마리 투스병 (Charcot Marie Tooth: CMT), 구리 결핍증 (copper deficiency), 진행성 염증성 신경병증 (proegressive inflammatory neuropathy), 또는 그 조합일 수 있다. 상기 질환은 다발경화증 (multiple sclerosis), 급성 감염성 다발성신경염 (Guillain-Barre Syndrome), 샤르코 마리 투스병 (Charcot Marie Tooth: CMT), 또는 그 조합인 것일 수 있다. 상기 CMT는 CMT1A 서브타입, CMT1E 서브타입, 또는 CMT3 서브타입일 수 있다.
상기 조성물에 있어서, 상기 질환은 말단 수초 단백질 22 (peripheral myelin protein 22: PMP22)의 과발현에 의하여 야기되는 것일 수 있다. PMP22는 사람에서 PMP22 유전자에 의하여 코딩되는 단백질이다. 이 유전자에 의하여 코딩된 막내단백질 (intergral membrane protein)은 슈반 세포 (Schwann cell)에서 주로 발현된 소수성, 테트라스판 글리코단백질 (hydrophobic, tetraspan glycoprotein)이며,말초 신경 체계에서 콤팩트한 미엘린 (compact myelin)의 주요 구성 성분이다. PMP22는 미엘린 단백질 제로와 상호작용하는 것으로 알려져 있다. PMP22 유전자의 다양한 돌연변이는 CMT1A, Dejerine-Scottas disease, 및 압력 중풍인 기인한 유전성 신경병증 (Hereditary neuropathy with liability to pressure palsy: HNPP)를 야기할 수 있다. CMT1A는 모든 CMT 환자의 60% 이상을 차지하는 가장 흔한 형태의 CMT이다. CMT1A는 17번 염색체 상의 PMP22 유전자의 배가 (duplication)에 의하여 야기된다. 두 카피의 유전자를 갖는 대신, 3 카피의 유전자, 즉 한 염색체 상에 2개 및 다른 염색체 상에 한 카피를 갖는다.
상기 조성물에 있어서, 상기 포유동물은 사람일 수 있다. 상기 포유동물은 탈수초화된 신경 세포를 갖는 것일 수 있다. 상기 포유동물은 탈수초화와 연관된 질병을 갖는 것일 수 있다.
상기 조성물은, 약제학적으로 허용가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 조성물에 있어서, "약제학적으로 허용가능한 담체"는 활성 성분의 적용을 돕기 위하여 활성 성분과 조합되어 사용되는 물질, 일반적으로 불활성 물질을 나타낸다. 상기 담체는 통상적인 약제학적으로 허용가능한 부형제, 첨가제 또는 희석제를 포함한다. 상기 담체는 예를 들면 충전제 (filler), 결합제 (binder), 붕해제 (disintergrant), 버퍼, 보존제, 항산화제, 활택제, 향미제, 점증제 (thickener), 발색제 (coloring agent), 유화제, 현탁화제, 안정화제, 및 등장화제로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 조성물은, 상기 식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 "치료학적 유효량"으로 포함하는 것일 수 있다. 상기 조성물에 있어서, "치료학적 유효량"은 치료를 필요로 하는 개체에게 투여되는 경우 치료 효과를 나타내기에 충분한 양을 의미한다. 용어 "치료"는 개체, 예를 들면 사람을 포함한 포유류에서 질환 또는 의학적 증상, 예를 들면 탈수초-연관 질병을 치료함을 의미하고, 이는 다음을 포함한다: (a) 질환 또는 의학적 증상의 발생을 예방, 즉, 환자의 예방적 치료; (b) 질환 또는 의학적 증상의 완화, 즉, 환자에서 질환 또는 의학적 증상의 제거 또는 회복 야기; (c) 질환 또는 의학적 증상의 억제, 즉, 개체에서 질환 또는 의학적 증상의 진행을 늦춤 또는 정지; 또는 (d) 개체에서 질환 또는 의학적 증상을 경감. 상기 "유효량"은 당업자가 적절하게 선택할 수 있다. 상기 "유효량"은 0.01mg 내지 10,000mg, 0.1mg 내지 1000mg, 1mg 내지 100mg, 0.01mg 내지 1000mg, 0.01mg 내지 100mg, 0.01mg 내지 10mg, 또는 0.01mg 내지 1mg일 수 있다.
상기 조성물은 경구 투여하거나, 정맥내, 복강내, 피하, 직장 및 국소투여를 포함한 비경구로 투여될 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 캡슐제, 수성액제 또는 현탁제 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 경구용 정제의 경우 락토즈, 옥수수 전분 등의 부형제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상 가해질 수 있다. 경구투여용 캡슐제의 경우, 락토즈 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성 현탁제가 필요할 경우, 활성성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 결합시킬 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는향미제를 가할 수 있다. 신경내, 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 활성성분의 멸균 용액이 통상 제조되며, 용액의 pH를 적합하게 조절하고 완충시켜야 한다. 정맥내 투여의 경우, 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절되어야 한다. 상기 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태일 수 있다. 상기 용액은 국소 주사 (local bolus injection)로 환자의 근육내 또는 신경내 혈류에 도입될 수 있다.
식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 탈수초화를 억제하거나 탈수초화된 뉴론을 수초화된 뉴론으로 회복시키는 효과를 가질 수 있다.
상기 조성물은 탈수초와 연관 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 다른 치료제와 함께 조합될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 탈수초와 연관 질환을 치료하기 위한 다른 활성 성분을 포함하지 않고, 식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 것일 수 있다.
다른 양상은 탈수초와 연관된 질병을 치료하는데 있어서의 상기에서 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
다른 양상은 탈수초와 연관된 질병을 치료하기 위한 의약을 제조하는데 있어서, 상기에서 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
다른 양상은 수초재생을 촉진시키기에 유효한 양의 식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하여, 신경세포의 수초재생을 촉진시키는 단계;를 포함하는, 포유동물에서 신경세포의 수초재생을 촉진시키는 방법을 제공한다:
Figure 112014106792475-pat00009
(식 1)
식 중 R1 및 R2는 서로 독립적으로, H; 또는 -(C=O)(C1-C6 알킬)이거나, R1 및 R2는 함께 페닐이 카르복실기 및 히드록시기에 의하여 치환된 =N-페닐을 형성하고,
R3는 서로 독립적으로, 아미노기의 H가 -(C=O)(C1-C6 알킬)로 선택적으로 치환된 아미노페닐; 또는 -NR6 및 R7은 서로 독립적으로 H, -(C=O)(C1-C6 알킬), 또는 3 내지 8-고리원자를 갖는 헤테로아릴인 -NR6R7;이다.
상기 방법에서, "식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물"에 대하여는 상기한 바와 같다. 상기 투여는 상기한 "식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물"을 포함하는 조성물을 투여하는 것일 수 있다. 상기 용어 "수초재생을 촉진시키기에 유효한 양"은 수초 재생을 필요로 하는 개체에게 투여되는 경우 수초 재생 효과를 나타내기에 충분한 양을 의미한다.
다른 양상은 치료학적으로 유효한 양의 식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 신경세포의 탈수초화와 연관된 질환을 가진 포유동물에게 투여하여, 신경세포의 수초재생을 촉진시키는 단계;를 포함하는, 포유동물에서 신경세포의 탈수초화와 연관된 질환을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure 112014106792475-pat00010
(식 1)
식 중 R1 및 R2는 서로 독립적으로, H; 또는 -(C=O)(C1-C6 알킬)이거나, R1 및 R2는 함께 페닐이 카르복실기 및 히드록시기에 의하여 치환된 =N-페닐을 형성하고,
R3는 서로 독립적으로, 아미노기의 H가 -(C=O)(C1-C6 알킬)로 선택적으로 치환된 아미노페닐; 또는 -NR6 및 R7은 서로 독립적으로 H, -(C=O)(C1-C6 알킬), 또는 3 내지 8-고리원자를 갖는 헤테로아릴인 -NR6R7;이다.
상기 방법에서, "식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물" 및 "치료학적으로 유효한 양" 및 "탈수초화와 연관된 질환"에 대하여는 상기한 바와 같다. 상기 투여는 상기한 "식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물"을 포함하는 조성물을 투여하는 것일 수 있다.
상기 방법에 있어서, 당업자는 투여시 투여경로는 환자의 상태에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 상기 투여는 경구, 비경구, 또는 국부 투여일 수 있다.
상기 방법에 있어서, 투여량은 전술한 바와 같이 환자의 상태, 투여 경로, 주치의의 판단 등과 같은 다양한 인자들에 따라서 다양해진다. 효과적인 투여량은 체외실험 또는 동물 모델 시험에서 얻어진 용량-반응곡선으로부터 추정할 수 있다. 투여되는 조성물에 존재하는 본 발명의 화합물의 비율 및 농도는 화학적 특성, 투여 경로, 치료적 투여량 등에 따라 결정될 수 있다. 상기 투여량은 개체에게 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg per day, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg per day의 유효량으로 투여될 수 있다. 상기 용량은 개체의 나이, 체중, 감수성, 또는 증상에 따라 변경될 수 있다.
일 양상에 따른 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물은 탈수초화와 연관된 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
다른 양상에 따른 포유동물에서 신경세포의 수초재생을 촉진시키는 방법에 의하면, 포유동물에서 신경세포의 수초재생을 효율적으로 촉진시킬 수 있다.
다른 양상에 따른 포유동물에서 신경세포의 탈수초화와 연관된 질환을 치료하는 방법에 의하여, 포유동물에서 신경세포의 탈수초화와 연관된 질환을 효율적으로 치료할 수 있다.
도 1a 및 도 1b는 DDS 존재하에서 SH-SY5Y 세포주의 α-PMP22 유전자 발현을 웨스턴 블롯에 의하여 측정한 결과를 나타낸다.
도 2는 DDS 존재하에서 SH-SY5Y 세포주의 α-PMP22 유전자 발현을 RT-PCR에 의하여 DNA 수준에서 측정한 결과를 나타낸다.
도 3a 및 도 3b는 DDS, SSZ 및 MADDS 존재하에서 SH-SY5Y 세포주의 α-PMP22 유전자 발현을 웨스턴 블롯에 의하여 측정한 결과를 나타낸다.
도 4a 및 도 4b는 SCM 존재하에서 SH-SY5Y 세포주의 α-PMP22 유전자 발현을 웨스턴 블롯에 의하여 측정한 결과를 나타낸다.
도 5a 및 도 5b는 AA, DDS, 및 MASS 존재하에서 SH-SY5Y 세포주의 α-PMP22 유전자 발현을 웨스턴 블롯에 의하여 측정한 결과를 나타낸다.
도 6은 Zebrafish (Mbp:gal4;;USA:nfsB (NTR, toxin);;UAS:gfp)를 공초점 레이저 현미경을 사용하여 촬영한 것을 나타낸 도면이다.
도 7은 MZT, DDS, MADDS, SSZ 및 SCM를 각각 처리한 경우, zebrafish의 중추신경계와 말초신경계 부위를 공초점 레이저 현미경을 사용하여 촬영한 결과를 나타낸다.
도 8a 및 도 8b는 도 7의 CNS와 PNS의 수초 부위를 동일 면적에 대한 형광강도를 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 :
(1) DDS , MADDS , SSZ 및 SCM 이 PMP22 발현에 미치는 영향 인 비트로
SH-SY5Y 세포주를 10% FBS, 100 units/ml penicillin 및 100 units/ml streptomycin 함유 DMEM 배지 2ml를 포함한 12-웰 플레이트의 각 웰에 105cells/ml의 농도로 접종하고, 37℃에서 5% CO2 인큐베이터에서 세포밀도가 60 내지 65%될 때까지 배양하였다. 그 후, 각 웰에 다프손 [4,4'-diaminodiphenylsulfone: DDS] (Sigma), MADDS(Sigma), SSZ (Sigma), 및 SCM (Sigma)을 각각 여러 농도로 첨가하고, 동일한 조건에서 24 시간 동안 배양하였다. 또한, 양성 대조군으로서 비타민 C (ascorbic acid: AA)(Sigma)를 사용하였다. 비타민 C는 cAMP 조절을 이용하여 말초신경병증을 치료하는 효과가 있는 것으로 알려져 있다. SH-SY5Y 세포주는 연구용으로 사용되는 사람 유래 세포주이다. SH-SY5Y 세포주는 SK-N-SH라 불리는 최초 세포주로부터 서브클론된 것으로서, 상기 최초 세포주는 신경모세포종(neuroblastoma)을 가진 네 살된 여아로부터 취하여진 골수 생검 (biopsy)로부터 분리하였다. SH-SY5Y 세포주는 신경 기능 (neuronal function)과 분화의 인 비트로 모델로부터 종종 사용된다. SH-SY5Y 세포주는 세포주에 렌티바이러스를 이용하여 사람 PMP22 유전자가 항상 과발현되도록 염색체에 삽입 (integration)시킨 후 푸로마이신 저항성을 선택적으로 마커로 사용하여 새로운 SH-SY5Y PMP22 세포 모델을 구축하였다. SH-SY5Y 세포주는 ATCC로부터 구입하였다.
배양액 2ml를 제거하고 인산완충액(phosphate buffered saline: PBS)으로 세척한 후 파쇄액 (lysis solution)인 PBS 중 0.5% triton X-100를 첨가하고, 스크래퍼를 이용해 세포를 분리하고 30분 얼음에 둔 후 세포를 파쇄하였다. BCA (bicinchoninic acid) 단백질 정량 방법에 의하여, 각 시료 중에 단백질의 양이 1ug/ul이 되게 만든 후, 이 시료에 대하여 SDS-PAGE (Invitrogen)를 수행하고 웨스턴 블롯팅을 수행하였다. 이때, 1차 항체로는 토끼 항-PMP22 (Novus biological) 및 토끼 항-actin (Sigma)를 사용하고, 2차 항체로서 항-토끼 항체를 사용하였다.
도 1a 및 도 1b는 DDS 존재하에서 PMP22 과발현 SH-SY5Y 세포주의 PMP22 유전자 발현을 웨스턴 블롯에 의하여 측정한 결과를 나타낸다. 도 1a는 웨스턴 블롯 사진이며, 도 1b는 웨스턴 블롯 사진의 각 밴드를 Image J 프로그램을 이용하여 강도 또는 밀도를 측정하여 그래프로 나타낸 결과이다. 도 1에서 Mock은 비처리군(non-treatment)을 나타내며, DMSO는 DDS 대신 용매인 DMSO를 처리한 대조군이며, DDS는 DMSO 중 DDS를 지정된 농도로 첨가한 실험을 나타낸다. 실험은 4배수 (n=4)로 진행하였으며, *는 통계적 유의성 p value 0.05 이하를 나타내고, **는 통계적 유의성 p value 0.01 이하를 나타낸다. 도 1에 나타낸 바와 같이, DDS의 농도가 높아짐에 따라, PMP22 단백질의 양은 감소하였다.
또한, 상기 세포에 trizol 시약(Invitrogen)을 사용하여 RNA를 추출하고 일- 단계 (one-step) RT-PCR 키트 (Qiagen)를 서열번호 1과 2의 PMP22 유전자 특이적 프라이머 세트와 혼합하고 실시간-PCR (real time-PCR: RT-PCR)를 수행하여 mRNA 발현 정도를 확인하였다.
도 2는 DDS 존재하에서 PMP 과발현 SH-SY5Y 세포주의 PMP22 유전자 발현을 RT-PCR에 의하여 전사 수준에서 측정한 결과를 나타낸다. 도 2에 나타낸 바와 같이, PMP22 단백질의 mRNA 수준의 발현량은 DDS 농도에 따라 유의한 차이를 보이지 않았다.
도 1 및 2로부터 DDS는 PMP22 유전자의 발현을 단백질 단계에서 조절하여 감소시킨다는 것을 알 수 있다. 따라서, DDS는 PMP22의 분해 경로에 관여하여 PMP22 분해를 촉진하는 것으로 여겨지나, 청구범위가 특정한 기작에 한정되는 것은 아니다.
도 3a 및 도 3b는 DDS, SSZ 및 MADDS 존재하에서 PMP22 과발현 SH-SY5Y 세포주의 PMP22 유전자 발현을 웨스턴 블롯에 의하여 측정한 결과를 나타낸다. 도 3a는 웨스턴 블롯 사진이며, 도 3b는 웨스턴 블롯 사진의 각 밴드를 Image J 프로그램을 이용하여 강도 또는 밀도를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다. 도 3에서 Mock은 비처리군(non-treatment)을 나타내며, DMSO는 DDS 대신 용매인 DMSO를 처리한 대조군이며, DDS, SSZ 및 MADDS는 DMSO 중 DDS, SSZ 및 MADDS를 지정된 농도로 첨가한 실험을 나타낸다. 실험은 2배수 (n=2)로 진행하였다. 도 3에 나타낸 바와 같이, DDS, SSZ 및 MADDS를 첨가한 경우, PMP22 단백질의 양은 대조군에 비하여 20 내지 60% 감소하였다.
도 4a 및 도 4b는 SCM 존재하에서 PMP22 과발현 SH-SY5Y 세포주의 PMP22 유전자 발현을 웨스턴 블롯에 의하여 측정한 결과를 나타낸다. 도 4a는 웨스턴 블롯 사진이며, 도 4b는 웨스턴 블롯 사진의 각 밴드를 Image J 프로그램을 이용하여 강도 또는 밀도를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다. 도 4에서 Mock은 비처리군을 나타내며, DMSO는 SCM 대신 용매인 DMSO를 처리한 대조군이며, SCM은 DMSO 중 SCM을 지정된 농도로 첨가한 실험을 나타낸다. 도 4에 나타낸 바와 같이, SCM을 첨가한 경우, PMP22 단백질의 양은 대조군에 비하여 감소하였다.
도 5a 및 도 4b는 AA, DDS, 및 MADDS 존재하에서 PMP22 과발현 SH-SY5Y 세포주의 PMP22 유전자 발현을 웨스턴 블롯에 의하여 측정한 결과를 나타낸다. 도 5a는 웨스턴 블롯 사진이며, 도 5b는 웨스턴 블롯 사진의 각 밴드를 Image J 프로그램을 이용하여 강도 또는 밀도를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다. 도 5에서 Mock은 비처리군을 나타내며, DMSO는 AA, DDS, 또는 MADDS 대신 용매인 DMSO를 처리한 대조군이며, AA, DDS, 및 MADDS는 DMSO 중 AA, DDS, 및 MADDS를 각 지정된 농도로 첨가한 실험을 나타낸다. 도 5에 나타낸 바와 같이, DDS, 및 MADDS를 첨가한 경우, PMP22 단백질의 양은 음성 대조군 및 AA를 첨가한 양성 대조군에 비하여 현저하게 감소하였다.
(2) DDS , MADDS , SSZ 및 SCM 이 PMP22 발현에 미치는 영향 인 비보
미엘린 염기성 단백질 (myelin basic protein: MBP) 유전자의 프로모터를 이용하여 수초에 특이적으로 발현하여 형광을 발하는 Mbp:EGFP 융합 단백질을 코딩하는 유전자가 형질전환된 제브라피쉬를 제조하였다. NfsB 독성유전자는 니트로레덕타제(nitroreductase: NTR) 효소를 코딩한다. 통상적인 제브라피쉬에서 NTR은 아무런 세포독성을 나타내지 않지만, 메트로니다졸(metronidazole: Mtz)을 투여되는 경우 세포는 Mtz를 세포독성 물질로 전환시키고, 이 세포 독성물질에 의하여 세포사멸이 유도된다. 분화된 수초에서 특이적으로 발현하는 mbp 유전자의 프로모터와 Gal4-UAS 트란스액티베이터 시스템 (transactivator system)을 이용하여 분화된 희소돌기아교세포와 슈반세포에 특이적으로 nfsB 독성유전자를 발현시키는 형질전환된 제브라피쉬를 제조하였다. 다음으로, 상기 형질전환된 제브라피쉬에서, nfsB 독성 유전자가 수초 특이적으로 발현된다는 것을 확인하였다.
다음으로, 제조된 희소돌기아교세포 특이적으로 nfsB 독성유전자가 발현되는 형질전환된 제브라피쉬에 Mtz 기질을 배양 매질 중에 첨가하였을 때, 형질전환된 제브라피쉬에서 희소돌기아교세포 특이적으로 세포사멸이 유도되어, 탈수초화가 유발되는 것을 확인하였다. 그 결과, Mtz 존재하에서 탈수초화가 유발되는 동물모델을 확립하였다. 또한 배양 매질로부터 첨가된 Mtz 기질을 제거하고 Mtz를 포함하지 않은 배양 배지 중에서 형질전환된 제브라피쉬를 다음에 1주일 동안 배양하여 회복기간을 주었을 때, 탈수초화된 중추신경계와 말초신경계가 자연적으로 다시 재수초화되고 있는 것을 확인하였고, DDS, MADDS, SSZ 및 SCM 약물이 재수초화 촉진에 미치는 효과를 확인하였다.
구체적으로, 제브라피쉬(Zebrafish)를 수조에서 1L의 물 중에서 100마리를 28.5℃에서 출생일로부터 4.5 dpf (days post-fertilization) 동안 난수(egg water) 또는 배아 배지 (embryo medium: EM)(15 mM NaCl, 0.5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgSO4, 0.15 mM KH2PO4, 0.05 mM NH2PO4, 및 0.7 mM NaHCO3)에서 배양하고 0.2% DMSO가 포함된 배아 배지에 녹인 MTZ (Sigma) 10mM을 36시간 동안 탈수초화를 위해 첨가하였다. 96웰 플레이트의 각각의 약물이 들어있는 웰로 1마리씩 옮기고 28.5℃에서 배양하였다. 일부는 출생일로부터 6dpf에 제브라피쉬를 배아 배지로 세 번 세척하여 배아 배지 중의 Mtz를 제거하여 재수초화(remyelination)가 되도록 하였다. 다른 일부는 배아 배지 중에 DDS, MADDS, SSZ 및 SCM를 10uM 첨가하고 동일한 조건에서 배양하였다. 대조군은 MTZ 첨가 대신 0.2% DMSO를 첨가한 것을 제외하고는 동일하게 실험하였다.
도 6은 Zebrafish (Mbp:gal4;;USA:nfsB (NTR, toxin);;UAS:gfp)를 공초점 레이저 현미경(Oympus)을 사용하여 촬영한 것을 나타낸 도면이다. 도 6에서, 흰 점선 박스는 중추신경계와 말초신경계의 수초중 재수초화 모니터링할 부분을 나타낸다. 도 6의 하단은 실험 과정을 도식화한 것으로서, Zebrafish는 출생일로부터 3 dpf로부터 수초화가 진행되며, 4.5dpf에 MTZ를 처리하고, 6dpf에 MTZ를 세척하여 제거하거나 (이하 "Recovery 1 day"라고도 한다), DDS, MADDS, SSZ 및 SCM를 10uM 첨가하는 것을 나타낸다. 실험은 7dpf까지 진행하였다. 실험은 18배수 (n=18)로 진행하였다.
도 7은 MZT, DDS, MADDS, SSZ 및 SCM를 각각 처리한 경우, zebrafish의 중추신경계와 말초신경계의 수초를 공초점 레이저 현미경 (olympus)을 사용하여 GFP 형광을 촬영한 결과를 나타낸다. 도 7에서, CNS는 중추신경계 (central nerve system) 및 PNS는 말초신경계 (peripheral nerve system)을 나타내고, 상기 CNS와 PNS는 흰색 점선 박스안의 수초부위를 측정한 것이다. 도 7에서, 흰색 점선은 탈수초화에 의해 형광이 사라진 부분을 보여주며 대조군에 비하여 수초화의 변화가 있는 부분을 나타낸 것이다. 도 7에서 형광강도는 수초화의 정도와 비례한다.
도 8a 및 도 8b는 도 7의 CNS와 PNS의 수초 부위를 형광강도를 측정한 결과를 나타낸 도면이다. 도 8a 및 8b에 나타낸 바와 같이, CNS (도 8a) 및 PNS (도 8b)에서 수초화는 대조군에 비하여 현저하게 증가하였다.
<110> Samsung Electronics Co., Ltd. <120> Pharmaceutical composition for treating a disease associated with demyelination of neuron and method of using the same <130> PN106582KR <160> 2 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 1 ccaaattctt gctggtctgt g 21 <210> 2 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 2 catagatgac accgctgaga aggg 24

Claims (13)

  1. 술파살라진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는, 포유동물에서 신경세포의 탈수초화와 연관된 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물로서, 상기 질환은 샤르코 마리 투스병(Charcot Marie Tooth: CMT)인 것인 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 질환은 말단 수초 단백질 22(peripheral myelin protein 22: PMP22)의 과발현에 의하여 야기되는 것인 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 CMT는 CMT1A 서브타입, CMT1E 서브타입, 또는 CMT3 서브타입인 것인 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 포유동물은 사람인 것인 조성물.
  7. 삭제
  8. 치료학적으로 유효한 양의 술파살라진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 신경세포의 탈수초화와 연관된 질환을 가진 포유동물에게 투여하여, 신경세포의 수초재생을 촉진시키는 단계;를 포함하는, 포유동물에서 신경세포의 탈수초화와 연관된 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 질환은 샤르코 마리 투스병(Charcot Marie Tooth: CMT)이고, 상기 포유동물은 사람이 아닌 포유동물인 것인 방법.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 청구항 8에 있어서, 상기 질환은 말단 수초 단백질 22(peripheral myelin protein 22: PMP22)의 과발현에 의하여 야기되는 것인 방법.
  12. 청구항 8에 있어서, 상기 CMT는 CMT1A 서브타입, CMT1E 서브타입, 또는 CMT3 서브타입인 것인 방법.
  13. 삭제
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