CN105560256B - 用于治疗与神经元脱髓鞘有关的疾病的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

提供一种用于治疗哺乳动物中与神经元脱髓鞘有关的疾病的药物组合物、在哺乳动物中加速再髓鞘形成或抑制神经元脱髓鞘的方法、和在哺乳动物中治疗与神经元脱髓鞘有关的疾病的方法。

Description

用于治疗与神经元脱髓鞘有关的疾病的药物组合物
相关申请
本申请要求2014年11月5日向韩国知识产权局提交的韩国专利申请No. 10-2014-0153180的权益，其完整内容通过提述并入本文。
发明领域
本发明涉及用于治疗与脱髓鞘有关的疾病的药物组合物、在哺乳动物 (包括人)中通过使用该药物组合物来加速神经元细胞的再髓鞘形成的方法、和在哺乳动物中治疗与神经元细胞的脱髓鞘有关的疾病的方法。
发明背景
脱髓鞘疾病(demyelinating disease)是神经系统的疾病，其中神经元的髓鞘受损。该损伤损害受影响神经元中的信号转导。继而，根据受影响的是哪些神经，转导的降低导致感觉、运动、认知或其他功能中的缺陷。脱髓鞘疾病可以包括影响中枢神经系统和周围神经系统的疾病。周围神经系统的脱髓鞘疾病包括格-巴二氏综合征(Guillain-BarreSyndrome)和夏-马-图三氏 (Charcot Marie Tooth,CMT)病。中枢神经系统的脱髓鞘疾病包括多发性硬化。迄今，抗坏血酸(维生素C，AA)是周围神经病的已知有效治疗物。然而，需要治疗这些病症的备选方法。
发明概述
提供用于治疗哺乳动物中与神经元脱髓鞘有关的疾病的药物组合物，所述组合物包含下面式1的化合物或式1的化合物的药学可接受盐或溶剂合物：
(式1)
其中在式1中，R1和R2各自独立地为H或-(C＝O)(C1-C6烷基)，或R1和R2合起来是(又称作合起来组成)＝N-苯基，其中苯基的H用羧基基团和羟基基团取代；和R3是氨基苯基，其中氨基基团的每个H任选用-(C＝O)(C1-C6烷基) 取代；或者R3是-NR6R7，其中-R6和R7各自独立地为H、-(C＝O)(C1-C6烷基)、或具有3至8元环原子的杂芳基。
还提供一种在哺乳动物中加速神经元的再髓鞘形成(remyelination)或抑制神经元的脱髓鞘的方法，其通过对哺乳动物施用式1的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物进行。
还提供一种通过对哺乳动物施用式1的化合物来治疗哺乳动物中与神经元脱髓鞘有关的疾病的方法。所述疾病可以由周围髓磷脂蛋白22(PMP22)的过表达导致。
在一个方面，式1的化合物可以是氨苯砜(dapsone)(DDS)、N-乙酰基氨苯砜(MADDS)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)(SSZ)或磺胺醋酰 (sulfacetamide)(SCM)。
哺乳动物中与神经元脱髓鞘有关的疾病可以选自多发性硬化、格-巴二氏综合征、夏-马-图三氏(CMT)病、或其组合。CMT可以是CMT1A亚型、 CMT1E亚型或CMT3亚型。
优选地，所述哺乳动物是人。
这些和/或其他方面从对例示性实施方案连同所附附图的下列描述将变得明显和更容易领会的。
附图简述
图1A和1B例示在存在DDS的情况下通过Western印迹测量的SH-SY5Y细胞的α-PMP22基因表达；
图2例示在存在DDS的情况下通过RT-PCR测量的mRNA水平上的 SH-SY5Y细胞的α-PMP22基因表达；
图3A和3B例示在存在DDS、SSZ或MADDS的情况下通过Western印迹测量的SH-SY5Y细胞的α-PMP22基因表达；
图4A和4B例示在存在SCM的情况下通过Western印迹测量的SH-SY5Y 细胞的α-PMP22基因表达；
图5A和5B例示在存在AA、DDS或MADDS的情况下通过Western印迹测量的SH-SY5Y细胞的α-PMP22基因表达；
图6是用共焦激光显微镜拍取的斑马鱼(Mbp:gal4；UAS:nfsB(NTR,毒素)；UAS:gfp)的图像；
图7显示用甲硝哒唑(metronidazole)(MTZ)、DDS、MADDS、SSZ或SCM 处理的斑马鱼的中枢神经系统和周围神经系统的共焦激光显微镜图像，其中白色虚线显示荧光由于脱髓鞘而消失的区域；“CONT”代表对照。
图8A和8B例示了对于图7中显示的相同CNS(图8A)和PNS(图8B)区域的荧光强度结果。
图9例示了用柳氮磺吡啶处理和安慰剂处理的Tr-J小鼠(CMT小鼠模型) 的Rotarod测试结果；
图10A-C显示用柳氮磺吡啶处理的Tr-J小鼠的坐骨神经的(A)显微镜图像、(B)g比率定义、和(C)计算的g比率。
图11A和11B例示在用SSZ处理的Tr-J小鼠的比目鱼肌腱(Soleus tendon) 中颤搐(twitch)和强直收缩收缩(tetanus contraction)实验的结果。
发明详述
现将对例示性的实施方案进行详细提述，其例子例示在附图中，其中相似的参照编号从头到尾指相似的要素。在此方面，目前的例示性实施方案可能具有不同形式且不应理解为受限于本文中陈述的说明。因此，下文仅通过参照附图描述了例示性实施方案以解释各方面。如本文中使用的，术语“和 /或”包括一个/种或多个/种所列关联项的任意和所有组合。表述如“至少一个/种”在置于一组要素之前时修饰整组要素而不修饰该组的单个要素。
依照例示性实施方案的一个方面，用于治疗哺乳动物中与神经元脱髓鞘有关的疾病的药物组合物包括式1代表的化合物；或该药物组合物的药学可接受的盐或溶剂合物。
在式1中，R1和R2各自独立地为H或-(C＝O)(C1-C6烷基)，或R1和R2合起来组成＝N-苯基，其中苯基的H用羧基基团和羟基基团取代；和R3是氨基苯基，其中氨基基团的H任选用-(C＝O)(C1-C6烷基)取代，或者R3是-NR6R7，其中-R6和R7各自独立地为H、-(C＝O)(C1-C6烷基)、或具有3至8元环原子的杂芳基。
在式1的一个实施方案中，R1和R2各自独立地为H或-(C＝O)(C1-C6烷基)；和R3是氨基苯基，其中氨基基团的H任选用-(C＝O)(C1-C6烷基)取代。C1-C6 烷基可以是线性的，例如线性C1-C3烷基基团。在另一个实施方案中，R1和 R2各自独立地为H，且R3为4-氨基苯基以提供氨苯砜(dapsone)(DDS)。在另一个实施方案中，R1和R2各自独立地为H，且R3是4-乙酰氨基苯基，从而提供单N-乙酰基氨苯砜(mono N-acetyldapsone,MADDS)。
在式1的又一个实施方案中，R1和R2各自独立地为H，或R1和R2合起来组成＝N-苯基，其中苯基的氢被羧基基团取代且苯基的氢被羟基基团取代；且 R3是氨基苯基或-NR6R7，其中-R6和R7各自独立地为H、-(C＝O)(C1-C6烷基)、或具有3至8元环原子的杂芳基。具有3至8元环原子的杂芳基可以是吡啶基。在所述化合物中，-(C＝O)(C1-C6烷基)可以是-(C＝O)(线性C1-C3烷基)。R1和 R2可以合起来组成＝N-苯基，其中苯基的氢被羧基基团取代且苯基的氢被羟基基团取代；且R3可以是-NR6R7，其中R6是H，而R7是含氮六元环(例如吡啶)。例如，R1和R2可以合起来组成且R3可以是吡啶基-NH-，其中 R6可以是H，且R7可以是吡啶基。或者，R1和R2可以合起来组成且R3可以是从而提供柳氮磺吡啶(SSZ)。在另一个实施方案中，R1和R2均为H；且R3是-NH-(C＝O)(C1-C6烷基)。例如，R1和R2均为H；且R3是乙酰基-NH-，从而提供磺胺醋酰(sulfacetamide)(SCM)。
所述化合物可以为式1的任何前述化合物的药学可接受的盐的形式。盐的例子包括通常用于制药领域的酸加成盐，包括源自无机酸如盐酸、溴酸、硫酸、氨基磺酸(sulfamicacid)、磷酸或硝酸的盐；和源自有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、酒石酸、苹果酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、2-乙酰氧基苯甲酸(2-acetoxybenzoic acid)、富马酸、甲苯磺酸、草酸、或三氟乙酸的盐。盐的例子还可以包括常见金属盐，例如源自金属如锂、钠、钾、镁或钙的盐。酸加成盐或金属盐可以根据本领域中常见的方法制备。
所述化合物可以为式1的溶剂合物的形式。术语“溶剂合物”指由至少一种溶质分子(即由式1代表的化合物或该化合物的药学可接受盐)；和至少一种溶剂分子组成的复合物。溶剂合物可以是例如与水、甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸形成的复合物。
所述化合物可以为化合物的立体异构体的形式。立体异构体的例子包括所有类型的立体异构体如对映异构体(enantiomer)和非对映异构体 (diastereomer)。所述化合物可以为一种立体异构体的立体异构上纯的形式或至少两种立体异构体的混合物，例如外消旋混合物。可使用本领域中已知的方法之一来实施特定立体异构体的分离。
关于本发明构思的化合物、组合物和方法，除非另外说明，本文中使用的术语具有下文所定义的含义。
术语“烷基”指线性或分支的单价饱和烃基团。除非另外指示，所述烷基基团一般包含1至6、1至5、1至4或1至3个碳原子。烷基基团可以包含例如，甲基、乙基、丙基(例如，正丙基或异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基或叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基和新戊基)和正己基。
术语“芳基”指具有单环或多环的芳香族烃基团。多环芳香族烃基团可包括具有稠环(例如萘)和/或非稠环(例如联苯)的多环芳香族烃基团。多环芳香族烃基团可具有2、3、或4个环。除非另外指示，芳基基团可一般在环上具有3至8、4至7、5至7、5至6、或6个碳原子。芳基基团可包括例如苯基。
术语“杂芳基”指具有选自N、O和S的至少一种杂原子作为环构成成员的一种单价芳香族基团。杂芳基基团可具有单环或多环结构。多环结构可具有例如2、3或4个缩合环(condensed ring)。除非另外指示，杂芳基基团可一般在环上包含3至8、4至7、5至7、5至6、或6个碳原子。杂芳基基团可包含1、 2或3个杂原子。杂芳基基团可包括例如，吡啶基、N-氧代吡啶基 (N-oxopyridyl)、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基(furyl)、噻吩基、咪唑基、呋喃基(furanyl)、噻唑基、噁唑基(oxazolyl)、异噁唑基、三唑基、四唑基、1,2,4-噻二唑基(thiadiazolyl)或异噻唑基。
式1的化合物可以是氨苯砜(4,4'-二氨基二苯砜，DDS)、N-乙酰基氨苯砜(NADDS)、柳氮磺吡啶(2-羟基-5-[(E)-2-{4-[吡啶-2-基)氨磺酰基]苯基}二氮烯 -2-基]苯甲酸， 2-hydroxy-5-[(E)-2-{4-[pyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl}diazen-2-yl]benzoic acid, SSZ)、或磺胺醋酰(N-[(4-氨基苯基)磺酰基]乙酰胺， N-[(4-aminophenyl)sulfonyl]acetamide,SCM)。氨苯砜是一种抗细菌剂，其最通常与利福平(rifampicin)和氯法齐明(clofazimine)组合用作多药物疗法 (MDT)来治疗由麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)所致的麻风。氨苯砜可作为局部(topical)和口服制剂在工业上使用。局部氨苯砜的商标名是 ACZONETM，局部氨苯砜的5％凝胶型可从Allergan获得。氨苯砜首先由Fromm 和Wittmann在1908年合成。为了通过一种例示性方法合成氨苯砜，4,4'-二硝基二苯基硫化物(dinitrodiphenyl sulfide)在含有重铬酸钾、冰醋酸和硫酸的溶液中被氧化为砜。硝基基团被锡(Sn)和浓盐酸还原并用碱处理以制备游离碱。NADDS是DDS的代谢物，且DDS的两个氨基基团的至少一个可以乙酰化以合成NADDS。下文中，DDS的两个氨基基团的一个的乙酰化化合物也称为MADDS。
(反应方案1)
柳氮磺吡啶(在美国商标名Azulfidine，在欧洲和香港为Salazopyrin和Sulazine)在20世纪50年代(1950s)研发以特定地治疗类风湿性关节炎(RA)。柳氮磺吡啶是一种磺胺类药物，美沙拉秦(mesalazine)的衍生物，且通过将磺胺嘧啶和水杨酸盐/酯与偶氮键组合(combining sulfapyridine and salicylate with an azo bond)而形成。柳氮磺吡啶用于治疗炎性肠病(IBD)，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病(Crohn's disease)。而且，柳氮磺吡啶用于治疗RA且用于其具有有益效果的其他类型的炎性关节炎(例如银屑病性关节炎(psoriatic arthritis))。例如，美国专利2,396,145披露了柳氮磺吡啶的一种合成方法。柳氮磺吡啶的药学可接受的衍生物可以通过使用本领域中已知的方法合成。
磺胺醋酰是氨磺酰(sulfonamide)抗生素。以商标名Klaron或Ovace可获的磺胺醋酰10％局部洗剂被批准用于治疗痤疮和脂溢性皮炎。磺胺醋酰的合成可以依照反应方案2实施。在反应方案2的最后一个步骤中，N4-乙酰基基团通过碱水解被选择性移除。
(反应方案2)
还有，所述化合物可以在氨磺酰或其衍生物的合成过程期间合成。所述化合物可以例如依照反应方案3合成。首先，作为起始材料的乙酰苯胺 (acetanilide)(1)是商业可获的。乙酰苯胺(1)与氯磺酸(chlorosulfonic acid)反应并同时加热反应溶液(例如在约70℃至约80℃的温度)以合成4-乙酰氨基苯磺酰氯(4-acetamidobenzenesulfonylchloride)(2)。4-乙酰氨基苯磺酰氯(2)与 R6R7NH反应并同时加热反应溶液(例如在约70℃至约80℃的温度)以合成化合物3。接着，通过在碱性条件下温育化合物3来水解N4-乙酰基团以获得化合物4。化合物4与化合物5反应以经由偶氮偶联(azo coupling)(在此情况中，R1和R2可以合起来形成或酰化以合成化合物6。
(反应方案3)
与神经元脱髓鞘有关的疾病(亦称为“脱髓鞘疾病”)是神经系统的疾病，其中神经元的髓鞘受损。该损伤损害受影响神经中的信号转导，继而根据涉及的神经是哪些神经，这导致感觉、运动、认知或其他功能中的缺陷。该疾病可以包括影响中枢神经系统(亦称为“中枢神经系统脱髓鞘疾病”)和周围神经系统(亦称为“周围神经系统脱髓鞘疾病”)的疾病。中枢神经系统脱髓鞘疾病包括多发性硬化、德维克病(Devic’s disease)、炎性脱髓鞘疾病、中枢神经系统神经病如由维生素B12缺乏所引起的那些；骨髓病如脊髓痨 (Tabesdorsalis)，脑白质病(leukoencephalopathies)如进行性多灶性白质脑病(progressivemultifocal leukoencephalopathy)，脑白质营养不良 (leukodystrophies)，或其组合。周围神经系统脱髓鞘疾病包括格-巴二氏综合征及其对应的慢性病、慢性炎性脱髓鞘多神经病、抗MAG周围神经病、夏-马-图三氏(CMT)病、铜缺乏(copper deficiency)、进行性炎性神经病、或其组合。所述疾病可以是多发性硬化、格-巴二氏综合征、CMT、或其组合。 CMT可以是CMT1A亚型、CMT1E亚型或CMT3亚型。
所述疾病可以由周围髓磷脂蛋白22(PMP22)的过表达导致。PMP22是在人中由PMP22基因编码的蛋白质。该基因编码的整合膜蛋白是主要在许旺 (Schwann)细胞中表达的疏水性tetraspan糖蛋白且是周围神经系统中紧凑的髓磷脂的主要组分。已知PMP22与髓磷脂蛋白zero相互作用。该基因的多种突变是CMT1A、Dejerine-Scottas病、和易感于压迫性麻痹的遗传性神经病 (hereditary neuropathy with liability to pressure palsy,HNPP)的起因。CMT1A 亚型是CMT疾病的最常见形式，占据所有CMT患者的至少60％。CMT1A由17号染色体上PMP22基因的重复导致。替代具有基因的两个拷贝，染色体可以具有3个拷贝，在一条染色体上的两个和在另一条染色体上的一个。
式1的化合物或包含其的药物组合物可以对有此需要的任意哺乳动物施用。哺乳动物可以是人。哺乳动物可以具有脱髓鞘的神经元和/或与脱髓鞘有关的疾病。
所述组合物可进一步包含药学可接受的载体。关于组合物，术语“药学可接受的载体”如用于本文指与活性成分组合使用的一种材料，其一般为惰性材料，以帮助活性成分的应用。载体的例子通常可包括，药学可接受的赋形剂、添加剂或稀释剂。载体的例子可包括选自下组的至少一种：填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、滑润剂、调味剂、稠化剂、增色剂、乳化剂、悬浮剂、稳定剂和等渗剂。
所述组合物可以以“治疗有效的剂量”包含式1的化合物，或其药学可接受的盐或溶剂合物。在组合物中，术语“治疗有效的剂量”如用于本文指在对需要治疗的受试者施用时产生治疗效果的充足剂量。术语“治疗/处理”如用于本文指治疗受试者，如哺乳动物(包括人)的疾病或医学状况，例如与脱髓鞘有关的疾病，且治疗的含义如下：(a)改善疾病或医学状况，如通过消除患者的疾病或医学状况或导致其消退；(b)抑制疾病或医学状况，如通过延缓或阻止患者的疾病或医学状况的进展；或(c)减轻患者的疾病或医学状况的症状。“有效的剂量”可以是由本领域普通技术人员适宜选择的。例如，“有效的剂量”可以在约0.01mg至约10,000mg、0.1mg至约1000mg、约1mg至约100mg、约0.01mg至约1000mg、约0.01mg至约100mg、约0.01 mg至约10mg、或约0.01mg至约1mg的范围内。
所述组合物可以制备用于口服施用或胃肠外施用，包括静脉内、腹膜内、皮下、直肠和局部施用。如此，组合物可以配制为多种形式，如片剂、胶囊剂、水性液体配制剂、或悬浮剂。在用于口服施用的片剂的情况中，一般可向其添加赋形剂如乳糖或玉米淀粉和滑润剂如硬脂酸镁。在用于口服施用的胶囊剂的情况中，乳糖和/或干玉米淀粉可以用作稀释剂。当需要用于口服施用的水性悬浮剂时，活性成分可以附着于乳化剂和/或悬浮剂。若需要，可将预确定的甜味剂和/或调味剂添加到组合物中。在神经内、肌内、腹膜内、皮下和静脉内施用的情况中，通常制备活性成分的无菌溶液，并且需要适宜地调整溶液的pH和将溶液缓冲。在静脉内施用的情况中，需要控制溶质的总浓度以使得制备物等渗。组合物可配制成水性溶液的形式，其包含药学可接受的载体，如pH 7.4的盐水。溶液可以通过局部推注施用至患者的肌内或神经内血流中。
式1的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物可具有抑制脱髓鞘或通过将神经元再髓鞘形成恢复脱髓鞘的神经元的效果。
所述组合物可以与至少一种用于治疗与脱髓鞘有关的疾病的其他治疗剂组合使用。或者，可以使用该组合物，而没有除了式1的化合物或式1的化合物的药学可接受的盐或溶剂合物以外的用于治疗与脱髓鞘有关的疾病的活性成分。
依照一个例示性实施方案的另一个方面，提供如上文限定的式1的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物用于治疗与脱髓鞘有关的疾病的用途。
依照一个例示性实施方案的另一个方面，提供如上文限定的式1的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗与脱髓鞘有关的疾病的药物中的用途。
依照一个例示性实施方案的另一个方面，提供一种在哺乳动物中加速神经元的再髓鞘形成或抑制神经元的脱髓鞘的方法，所述方法包括以加速再髓鞘形成的有效剂量对哺乳动物施用式1的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物：
(式1)
在式1中，R1和R2各自独立地为H或-(C＝O)(C1-C6烷基)，或R1和R2合起来组成＝N-苯基，其中苯基的H用羧基基团和羟基基团取代；和R3是氨基苯基，其中氨基基团的H任选用-(C＝O)(C1-C6烷基)取代，或者R3是-NR6R7，其中-R6和R7各自独立地为H、-(C＝O)(C1-C6烷基)、或具有3至8元环原子的杂芳基。该方法的所有方面(包括依照该方法使用的式1的化合物)和具体的实施方案如先前关于药物组合物描述的。
式1的化合物或其盐或溶剂合物可以对受试者施用。当对需要再髓鞘形成的受试者施用“有效剂量以加速再髓鞘形成”时，该术语指产生再髓鞘形成效果的充足剂量。
依照一个例示性实施方案的另一个方面，提供一种治疗哺乳动物中与神经元脱髓鞘有关的疾病的方法，所述方法包括通过以治疗有效的剂量对有与神经元脱髓鞘有关的疾病的哺乳动物施用式1的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物来加速神经元的再髓鞘形成：
(式1)
在式1中，R1和R2各自独立地为H或-(C＝O)(C1-C6烷基)，或R1和R2合起来组成＝N-苯基，其中苯基的H用羧基基团和羟基基团取代；和R3是氨基苯基，其中氨基基团的H任选用-(C＝O)(C1-C6烷基)取代，或者R3是-NR6R7，其中-R6和R7各自独立地为H、-(C＝O)(C1-C6烷基)、或具有3至8元环原子的杂芳基。该方法的所有方面(包括依照该方法使用的式1的化合物)和具体的实施方案如先前关于药物组合物描述的。
对于所述方法，术语“式1的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物”、“治疗有效的剂量”和“与脱髓鞘有关的疾病”如用于本文与上文描述的相同。施用可以指施用包含“式1的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物”的组合物。
关于所述方法，本领域普通技术人员可以适宜地选择施用路径。施用路径可以是口服、胃肠外或局部施用。
施用剂量可根据患者的状况、施用路径和医师的决定而变化。可以通过源自体外或动物模型测试系统的剂量-应答曲线来推断有效施用剂量。要施用的组合物中一个实施方案的化合物的比率和浓度可根据化学属性、施用路径、治疗有效剂量等来确定。剂量可以对受试者施用，例如以约1μg/kg至约 1g/kg每日，或约0.1mg/kg至约500mg/kg每日的有效剂量。剂量可以根据受试者的年龄、敏感性或症状而改变。
将参照以下实施例更详细地描述本发明。这些实施例仅用于例示性目的且不意图限制本发明的范围。
实施例
实施例1：
(1)DDS、MADDS、SSZ和SCM对体外PMP22表达的作用
将购自美国典型培养物保藏中心(ATCC)的SH-SY5Y细胞( CRL-2266TM)用包含且能够表达人PMP22基因的慢病毒(从韩国SeouLin BioScience Co.,Ltd.制备)感染，并温育以将慢病毒整合到染色体中。如此，建立稳定过表达人PMP22基因的SH-SY5Y细胞。将稳定过表达人PMP22基因的这些SH-SY5Y细胞以105个细胞/ml的浓度接种到12孔板的每个孔中，该孔包含含有10％FBS、100单位/ml青霉素和100单位/ml链霉素的2ml DMEM培养基，并在37°在5％CO2培养箱中温育直至细胞密度为约60％至约65％。然后，分别以各种浓度向孔添加氨苯砜(4,4'-二氨基二苯砜，DDS)(可从Sigma 获得)、MADDS(可从Sigma获得)、SSZ(可从Sigma获得)和SCM(可从Sigma 获得)并在相同条件下温育24小时。将维生素C(抗坏血酸，AA)(可从Sigma 获得)用作阳性对照组。已知维生素C具有通过使用cAMP调控物来治疗周围神经病的效果。SH-SY5Y细胞是在科学研究中使用的人来源的细胞系。从其亚克隆SH-SY5Y细胞的最初细胞系SK-N-SH从取自患有神经母细胞瘤 (neuroblastoma)的4岁龄女性的骨髓活组织检查分离。SH-SY5Y细胞经常用作神经元功能和分化的体外模型。
在移除2ml培养基后，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)清洗SH-SY5Y细胞，并向其添加裂解溶液，PBS中0.5％Triton X-100。然后，使用刮刀收获细胞，留置冰中30分钟，接着破坏细胞。使用二喹啉甲酸(bicinchoninic acid，BCA) 蛋白测定法，相对于1ug/ul标准化每份样品中的蛋白量。对样品进行 SDS-PAGE(Invitrogen)，然后用兔抗PMP22(Novusbiological)和兔抗肌动蛋白(Sigma)一抗以及抗兔二抗实施Western印迹。
图1A和1B例示了在存在DDS的情况下通过Western印迹测量的SH-SY5Y 细胞的α-PMP22基因表达分析的结果。图1A是Western印迹的图像，图1B例示了通过使用Image J程序测量的Western印迹的每个条带的强度或密度的图中的结果。在图1A和1B中，“Mock”代表非处理组，“DMSO”代表用溶剂 DMSO而非DDS处理的对照组，而“DDS”代表使用以预定浓度添加到DMSO 的DDS实施的测试。该测试一式四份地进行(The test was performed by amultiple of 4)(n＝4)，*指示统计学显著性p值为0.05或更小，而**指示统计学显著性p值为0.01或更小。如图1A和1B中显示的，当DDS浓度增加时，PMP22 蛋白的量降低。
还有，通过使用Trizol(Invitrogen)从经处理和未经处理的SH-SY5Y细胞提取RNA。通过使用一步RT-PCR试剂盒(Qiagen)分析PM22基因表达，其中将提取的RNA与SEQ IDNO:1和2的PMP22基因特异性引物组混合，并实施实时PCR(RT-PCR)以确认mRNA表达的程度。
图2例示了在存在DDS的情况下通过RT-PCR测量的mRNA水平上 SH-SY5Y细胞的α-PMP22基因表达的结果。如图2中显示的，PM22 mRNA的表达不随着DDS浓度显示显著差异。
参见图1A、1B和2，可以知晓DDS通过在蛋白质水平调控来控制和降低 PMP22的表达。如此，DDS被视为牵涉PMP22蛋白的分解途径和促进PMP22 蛋白分解，但本实施方案的范围不限于具体的机制。
图3A和3B例示了在存在DDS、SSZ或MADDS的情况下通过Western印迹测量的SH-SY5Y细胞的α-PMP22基因表达的结果。图3A是Western印迹的图像，图3B例示了通过使用Image J程序测量的Western印迹图像的每个条带的强度或密度的图中的结果。在图3A和3B中，“Mock”代表非处理组，“DMSO”代表用溶剂DMSO而非DDS处理的对照组，而“DDS”、“SSZ”或“MADDS”代表使用以相应预定浓度各自添加到DMSO的DDS、SSZ或MADDS实施的测试。该测试一式两份地进行(n＝2)。如图3A和3B中显示的，当各自添加DDS、 SSZ或MADDS时，PMP22蛋白的量相比于对照组的量降低约20％至约60％。
图4A和4B例示了在存在SCM的情况下通过Western印迹测量的 SH-SY5Y细胞株的α-PMP22基因表达的结果。图4A是Western印迹的图像，图4B例示了通过使用Image J程序测量的Western印迹图像的每个条带的强度或密度的图中的结果。在图4A和4B中，“Mock”代表非处理组，“DMSO”代表用溶剂DMSO而非SCM处理的对照组，而“SCM”代表使用以预定浓度添加到DMSO的SCM实施的测试。如图4A和4B中显示的，当添加SCM时， PMP22蛋白的量相比于对照组的量降低。
图5A和图5B例示了在存在AA、DDS或MADDS的情况下通过Western印迹测量的SH-SY5Y细胞的α-PMP22基因表达的结果。图5A是Western印迹的图像，图5B例示了通过使用Image J程序测量的Western印迹图像的每个条带的强度或密度的图中的结果。在图5A和5B中，“Mock”代表非处理组，“DMSO”代表用溶剂DMSO而非AA、DDS或MADDS处理的对照组，而“AA”、“DDS”或“MADDS”代表使用以分别的预定浓度各自添加到DMSO 的AA、DDS或MADDS实施的测试。如图5A和5B中显示的，当各自添加DDS 和MADDS时，PMP22蛋白的量相比于阴性对照组和其中添加AA的阳性对照组的量显著降低。
(2)DDS、MADDS、SSZ和SCM对体内PMP22表达的作用
准备以下斑马鱼(Danio rerio)，其表达编码Mbp:EGFP融合蛋白的基因，该融合蛋白通过使用髓磷脂碱性蛋白(MBP)基因的启动子在髓磷脂中特异性表达，并发射荧光。MBP是一种认为在神经系统的神经髓鞘形成的过程中重要的蛋白质。髓鞘是一种神经系统独有的多层膜，其作为绝缘体发挥功能以极大地增加轴突脉冲传导的速度。MBP维持髓磷脂的正确结构，与髓磷脂膜中的脂质相互作用。然后，这些表达Mbp:EGFP的斑马鱼被进一步修饰以对脱髓鞘疾病建模。具体地，NfsB毒性基因编码酶硝基还原酶(NTR)。NTR一般在典型的斑马鱼中不具有任何细胞毒性，但当施用甲硝哒唑(MTZ)时，细胞将MTZ转化成细胞毒性材料，且由于该细胞毒性材料可以诱导细胞凋亡。制备遗传工程化的斑马鱼((Mbp:gal4；UAS:nfsB(NTR,毒素)；UAS:gfp))，其通过使用MBP基因(特定地在髓磷脂中表达)的启动子和Gal4-UAS反式激活物系统在分化的少突胶质细胞和许旺细胞中特定地表达NfsB毒性基因(Visualization of myelination in GFP-transgenic zebrafish.DevelopmentalDynamics 2010 DOI:10.1002/dvdy.22166和Generation of Demyelination Models byTargeted Ablation of Oligodendrocytes in the Zebrafish CNS.Mol. Cells 2013DOI/10.1007/s10059-013-0087-9)。然后，确认NfsB毒性基因在该遗传工程的斑马鱼中与GFP一起稳定地髓磷脂特异性地表达，从而显示绿色荧光。
然后，当将MTZ底物添加到在培养该遗传工程的斑马鱼的培养基中时，在斑马鱼中少突胶质细胞特异性地诱导细胞凋亡，且如此确认脱髓鞘的产生。结果，在存在MTZ的情况下，建立了脱髓鞘产生的动物模型。
从培养基去除添加的MTZ底物，并在无MTZ的培养基中培养该遗传工程的斑马鱼达1周接着是恢复期。该研究确认了脱髓鞘的中枢神经系统和周围神经系统的再髓鞘形成天然发生，并确认了DDS、MADDS、SSZ和SCM药物对促进再髓鞘形成的作用。
具体地，将100个斑马鱼于28.5°温育于水池中的1L卵水(egg water)或胚胎培养基(EM)(其包含15mM NaCl，0.5mM KCl，1mM CaCl2，1mM MgSO4，0.15mM KH2PO4，0.05mMNH2PO4和0.7mM NaHCO3)中达出生日起4.5dpf(受精后天数)，然后向其添加溶解于包含0.2％DMSO的EM的10 mM MTZ(Sigma)以脱髓鞘36小时。每只斑马鱼被转移到具有96孔板中的每种药物的孔中并在28.5℃温育。一些斑马鱼通过在6dpf后用新EM将斑马鱼清洗3次以除去EM中的MTZ来再髓鞘形成。将10uM的DDS、MADDS、SSZ 和SCM各自添加到剩下的斑马鱼中并在相同条件下温育。将对照组在相同条件下温育，只不过添加0.2％DMSO而不是添加MTZ。
图6是共焦激光显微镜(Olympus)拍取的斑马鱼(Mbp:gal4；；UAS:nfsB (NTR,toxin)；；UAS:gfp)的图像。在图6中，白色虚线框是待监测中枢神经系统和周围神经系统的髓磷脂中的再髓鞘形成的部分。图6的下面部分例示了测试的过程，其中在出生日起3dpf后斑马鱼中产生了髓鞘生成，在4.5dpf用 MTZ处理，在6dpf(下文中称为“恢复第1天”)清洗或除去MTZ，向其添加各自10uM的DDS、MADDS、SSZ和SCM。实施测试直至7dpf。该测试以 18倍进行(The test was performed by a multiple of 18)(n＝18)。
图7分别各自用MZT、DDS、MADDS、SSZ和SCM处理的斑马鱼的中枢神经系统和周围神经系统的图像，该图像由共焦激光显微镜(Olympus)拍取。在图7中，“CNS”指中枢神经系统，而“PNS”指周围神经系统。“CNS”和“PNS”是白色虚线区域中测量的髓磷脂部位。在图7中，白色虚线显示其中荧光由于脱髓鞘而消失和其中相比于对照组发生髓鞘生成中的变化的区域。在图7中，荧光强度与髓鞘生成的程度成比例。
图8A和8B例示了就CNS和PNS髓鞘化部位的相同区而言的荧光强度的结果。如图8A和8B中显示的，CNS(图8A)和PNS(图8B)处的髓鞘化相比于对照组显著增加。
实施例2：柳氮磺吡啶对CMT的体内小鼠模型的作用
在本实施例中，使用Trembler-J(Tr-J)小鼠研究柳氮磺吡啶对CMT的作用。Tr-J小鼠在鼠周围髓磷脂蛋白-22基因(Pmp22)中具有错义突变。据信 Pmp22突变导致人中夏-马-图三氏病的神经病(Nature 356,241-244(19 March 1992)；doi:10.1038/356241a0)。从Jackson Laboratories(Bar Harbor,ME)获得两月大的C57BL/6J背景的杂合TrJ小鼠。执行在C57BL/6遗传背景中Tr-J杂合雌性和雄性之间的交配以生成Tr-J杂合和野生型(WT)对照。
(1)材料和方法
动物
从Jackson Laboratories(Bar Harbor,ME)获得雄性和雌性C57BL/6J背景小鼠，并在空气受控室中以12-hr黑暗/光照周期维持，食物及水随意获得。进行所有努力以使受到疼痛和不适的动物最小化并减少使用的动物数目。在1 周的实验室条件的适应后，将动物随机分配到由4-5只小鼠组成的实验组中。
涉及动物的所有实验由Sungkyunkwan大学伦理委员会按照国际指南批准和确认。
药物
柳氮磺吡啶获自Sigma-Aldrich,St.Louis。对雌性小鼠(n＝4～5只每组)经由含有柳氮磺吡啶的饮用水口服施用柳氮磺吡啶(50mg/kg每日)。在柳氮磺吡啶口服干预之前，测量小鼠的重量和每日水摄取以决定柳氮磺吡啶的剂量。每只Tr-J和WT小鼠均施用含柳氮磺吡啶的饮用水达2个月(50mg/kg每日)。
(2)通过Rotarod测试的行为评估
在2个月处理后，将每只小鼠置于以4rpm旋转的旋转杆上(直径30mm)。首先将小鼠置于涂胶杆(rubber-covered rod)上，并且放在无旋转的杆上30秒。在稳定后，对小鼠施加1rpm每8秒的逐渐增加的速度。每只动物进行3次试验。记录小鼠设法维持在杆上的平均时长。
(3)通过甲苯胺蓝(TB)染色和g比率的形态学研究
在2个月口服干预后，从小鼠收获坐骨神经(WT+/-50mg/kg每日柳氮磺吡啶和Trembler J+/-50mg/kg每日柳氮磺吡啶)。将神经固定于0.1M磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中的2％(w/v)戊二醛中达4h，接着用0.1M磷酸盐缓冲液清洗。在浸润于8％(w/v)蔗糖溶液之后，将样品包埋在Eponate(Ted Pella,CA)中。每个切片用甲苯胺蓝染色。使用光学显微镜估测样品切片。
(4)通过测量颤搐/强直收缩等长力(twitch/tetanus isometric force)评估肌功能
为了检查在对肌肉施加电刺激时柳氮磺吡啶对颤搐和强直收缩是否具有影响，测量肌肉的等长力。具体地，为了从2个月处理(Trembler J+/-50mg/kg 每日柳氮磺吡啶)的小鼠分离肌肉，通过注射戊巴比妥钠(100mg/kg体重)将小鼠麻醉。从每只小鼠的后肢小心分离一个比目鱼肌(SOL)腱，并将肌肉组织放置在用氧气处理的林格氏溶液(oxygen-treated Ringer’s solution)(25℃, 118mM NaCl,4.75mM KCl,2.5mM CaCl2,1.18mMMgSO4,1.18mM NaH2PO4,24.8mM NaHCO3,10mM葡萄糖,0.02g/L氯化筒箭毒碱(tubocurarine chloride)，pH 7.4)中并稳定化。将肌腱的一端锚定于用林格氏溶液填充和平稳供应氧气的组织浴(tissue bath)，另一端锚定于等长力变换器 (isometric forcetransducer)(Model FT03 Grass instruments,West Warwick,RI)。通过电刺激的强度调整肌肉的颤搐和强直收缩。将肌肉在林格氏溶液中稳定 10分钟，然后实施肌肉收缩功能的实验。
(5)结果
图9例示了用柳氮磺吡啶处理和用安慰剂处理的Tr-J小鼠(CMT小鼠模型) 的Rotarod测试结果。在9中，SSZ-50mg/kg代表用SSZ处理的Tr-J小鼠的结果 (50mg/kg SSZ每日达2个月)，媒介物代表来自用安慰剂处理的Tr-J小鼠的结果(每日处理达2个月)。根据图9，用SSZ处理的Tr-J小鼠的杆上时间相比于用安慰剂处理的Tr-J小鼠显著增加，而用SSZ处理的WT小鼠的杆上时间相比于用安慰剂处理的WT小鼠降低。这指示SSZ改进Tr-J小鼠(CMT小鼠模型)的运动能力(locomotor capacity)。
图10A-C代表用柳氮磺吡啶处理的Tr-J小鼠的坐骨神经的显微镜图像 (A)、g比率定义(B)、和g比率(C)。如图10A中显示的，将小鼠坐骨神经用甲苯胺蓝染色，其将坐骨神经的髓磷脂染成蓝色。图10A指示用柳氮磺吡啶处理的Tr-J小鼠坐骨神经的有髓鞘轴突的数目(见“SSZ-50mg/kg”和“Trembler J”) 相比于用媒介物处理的Tr-J小鼠(见“媒介物”和“Trembler J”)显著增加。在图 10A中，位于更下面的“Trembler J”是位于上面的“Trembler J”的放大。图10C 代表对于<2um、2至3um、3至4um、和>4um轴突直径的每种轴突直径的平均g比率(例示在图10B中)。如图10C中显示的，用SSZ处理的Tr-J小鼠的g比率显著低于用媒介物处理的Tr-J小鼠。这表明在用SSZ处理的Tr-J小鼠的坐骨神经中相比于用媒介物处理的Tr-J小鼠在髓鞘生成中的显著增加。
图11A和11B代表用SSZ处理的Tr-J小鼠的比目鱼肌腱中的颤搐和强直收缩。如图11A和11B中显示的，颤搐和强直收缩在用SSZ处理的Tr-J小鼠中相比于相应的用安慰剂处理的小鼠显著增加。这表明SSZ改进Tr-J小鼠的肌肉功能。
本文中引用的所有参考文献，包括公开出版物、专利申请和专利均通过提述并入本文，其程度如同每个参考文献均分别且特定地指示为通过提述纳入且在本文中完整列出的。
除非本文中另外指示或与上下文清楚地冲突，术语“一个/一种”和“该”和“至少一个/一种”及类似指代物在描述本发明的背景中(尤其在所附权利要求的背景中)的使用应理解为涵盖单数和复数。除非本文中另外指示或与上下文清楚地冲突，前有一列的一个或多个项的术语“至少一个/一种”的使用(例如“A和B中的至少一个/一种”)应理解为意指选自所列项的一项(A或 B)，或两项或更多所列项的任意组合(A和B)。除非另外记载，术语“包含/ 包括”、“具有”和“含有”应理解为开放端术语(即意指“包括但不限于”)。除非另外指示，本文中值的范围的记载仅意图作为分别提述落入该范围内的每个单独值的速记方法，且每个单独的值均纳入说明书中，如其在本文中分别记载的。除非本文中另外指示或与上下文清楚地冲突，本文中描述的所有方法可以任何适宜的次序进行。除非另外主张，本文中提供的任何和所有例子或例示性语言(例如“如”)的使用仅意图更好地说明本发明，而不对本发明的范围施加限制。说明书的任何语言均不应理解为指示任何未主张的要素为对本发明实践必要的。
在本文中描述了本发明的优选实施方案，包括发明人已知的用于实施本发明最佳的模式。在阅读前述说明后，那些优选实施方案的变体对于本领域普通技术人员可能是明显的。发明人预期熟练的技术人员如适宜地采用这类变体，且发明人意图本发明以本文中具体描述的以外的方式实践。因此，本发明包括所附权利要求中记载的主题的所有修改和等同物，如适用法律所允许的。而且，除非本文中另外指示或与上下文清楚地冲突，上述要素在其所有可能变体中的任意组合均涵盖在本发明中。

Claims (4)

1.式1的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物中与神经元脱髓鞘有关的疾病的药物中的用途：
(式1)
其中在式1中，
R1和R2各自独立地为H或-(C＝O)(C1-C6烷基)，或R1和R2合起来为＝N-苯基，其中苯基的H用羧基基团和羟基基团取代；和
R3是氨基苯基，其中氨基基团的每个H任选用-(C＝O)(C1-C6烷基)取代；或者是-NR6R7，其中R6和R7各自独立地为H、-(C＝O)(C1-C6烷基)、或具有3至8元环原子的杂芳基，其中所述式1的化合物是柳氮磺吡啶，并且所述疾病是夏-马-图三氏(Charcot Marie Tooth,CMT)病。
2.权利要求1的用途，其中所述疾病由周围髓磷脂蛋白22(PMP22)的过表达导致。
3.权利要求2的用途，其中所述CMT是CMT1A亚型、CMT1E亚型或CMT3亚型。
4.权利要求1的用途，其中所述哺乳动物是人。
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