TW200819453A

TW200819453A - Azetidine and azetidone derivatives useful in treating pain and disorders of lipid metabolism

Info

Publication number: TW200819453A
Application number: TW096134367A
Authority: TW
Inventors: Duane A Burnett; Brian A Mckittrick
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2006-09-15
Filing date: 2007-09-14
Publication date: 2008-05-01
Also published as: US7902157B2; EP2061796A2; CN101541805A; US20080070889A1; WO2008033468A2; MX2009002922A; AR062791A1; JP2010503679A; KR20090071589A; WO2008033468A3; CA2663504A1; AU2007294771A1; IL197567A0

Description

200819453 九、發明說明：【先前技術】慢性疼痛，特別是炎性與神經病原性疼痛，其治療係為高度未達到醫療需求之領域。神經病原性疼痛為神經損傷，造成涉及疼痛感覺之神經元之過度應激性。τ-電流係存在於疼痛途徑之神經元中。τ型約通道阻斷劑在神經病原性疼痛之臨註前模式中係為有效。

Niemann-Pick C1·類似物（NPC1L1)已被確認為膽固醇吸收之 ( 重要介體。已測定出膽固醇吸收抑制劑也吉提麥伯（ezetimibe) 係以NPC1L1為標的。脂質代謝作用之病症、糖尿病、血管症狀、髓鞘脫失及非酒精性脂肪肝疾病以螺環狀氮雜環丁酮衍生物之治療已被揭示。會抑制小腸中膽固醇吸收之螺環狀氮雜環丁酮衍生物係為此項技藝中所習知，且係描述於例如US RE 37,721 ; US 5,631，356 ; US 5,767，115 ; US 5,846,966 ; US 5,698,548 ; US 5,633,246 ; US 5,656,624 ; US 5,624,920 ; US 5,688,787 ; US I" 5,756,470 ;美國專利公報案號 2002/0137689 ; WO 02/066464 ; WO 95/08522及WO 96/19450中。各4文所提及之公報係併入供參考。此項技藝指出此等化合物可用於治療例如動脈粥瘤硬化性冠狀疾病，無論是藉由單獨投予此等化合物，或伴隨著第二種化合物，譬如膽固醇生物合成抑制劑。 WO 2005/000217係描述用於治療脂金症障礙之組合療法’ 其包括投予抗肥胖劑與抗脂血症障礙劑之組合。W〇 2_m〇375係描述用於治療糖床病之組合療法，其包括投予 124455 200819453 抗肥胖劑與抗糖尿病劑之組合。US 2004/0122033係描述用於治療肥胖之組合療法，其包括投予食慾抑制劑及/或代謝速率增強劑及/或營養物吸收抑制劑之組合。US 2004/0229844 係描述用於治療動脈粥瘤硬化之組合療法，其包括投予菸鹼酸或另一種菸鹼酸受體催動劑與DP受體拮抗劑之組合。亦已知者為一種在哺乳動物中治療非酒精性脂肪肝疾病之方法，其方式是投予有效量之治療組合物，其包含至少一種膽固醇降低劑及/或至少一種H3受體拮抗劑/逆催動劑。【發明内容】本發明係提供式I化合物：

Z1——N R1

124455 200819453 -S02-芳基、-醯基、-烷氧羰基、-C(0)NH2、-S(O)-烷基、-NHC(O)-烷基、-C〇=NH)NH2、苯基、-苄基、_0苯基、-C ξ C-CH2NR14R24、-CeC-CH2C(0)0R25、-次烷基-NR14R26、-0-爷基、-P〇3H2、-S03H、-B(OH)2、糖、多元醇、葡萄糖苷酸或糖胺基甲酸酯；或Ri為_(CH2)n_苯基，其中苯基可被稠合至雜芳基環或雜環烷基環，且其中苯基可視情況及獨立地被1-5個選自_R7、-R8或-Rll之基團取代； R2係選自包括： (1) 雜芳基（例如吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基—及經取代之雜芳基（例如，被一或多個如本文定義之環系統取代基取代之雜芳基））， (2) 雜環烯基（例如二氫噻唑基、二氫嘮唑基及經取代之雜環烯基（例如被一或多個如本文定義之環系統取代基取代之雜環烯基））； (3) 下式之經取代環丁烯二酮：

其中各RB係獨立選自包括：Η、至C4烷基或Ci至A烷基）、經取代之燒》r ,、、、 Η、烷基（例如（^至(：6烷基或q 經取代之烷基（例如Cl至c6經取厂之烷基或q至C4經取代之烷基或q至C2經取代之烷基）、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基，其條件是至少一個rB不為H，且八中、、二取代之烧基部份基團係各獨立被一或多個 124455 200819453 (意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a)-(C=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) S02N(烷基)2，（h)-CF3，（i)-OH，（j)-鹵基，（k)-CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，（o) -S02-烷基，及（p) -P(0)(0)-烧基）2 ; 其中經取代之芳基部份基團係各獨立被一或多個 (意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選 ( 自包括：（a) -(ON-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e) _S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h)-CF3，（i)-OH，（j)-鹵基，（k)-CN，（1)-烷氧基，（m)-C(0)0-烷基，（n)-S(O)烷基，（o)-S02-烷基，（p)-P(0)(0-烷基）2，及（q)烷基；且其中經取代之雜芳基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a)-(ON-O-烷基）CH3，（b) ·Ν(：(0)ΝΗ2，（c) -NC(0)NH(烷 V / 基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，⑻ _CF3，⑴-OH，（j)-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m)-C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，（o)-S02_烷基，（p)-P(0)(0-烧基）2 ’及（Q)烧基， (4)下式嘧二唑：

124455 200819453 其中各RB係獨立選自包括：Η、烷基（例如q至C6烷基或q 至A烧基或（^至(：2烷基）、經取代之烷基（例如〇^至（：6經取代之烷基或q至C4經取代之烷基或C!至C2經取代之烷基）、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基，其條件是至少一個RB不為Η，且m為0, 1或2，且其中經取代之烷基部份基團係各獨立被一或多個 (意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(ON-O-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基）2，（h)-CF3，（i)-〇H，①-鹵基，（k)-CN，⑴燒氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，（〇) -S02 -烧基，及（p) -P(〇)(〇)-烧基）2，其中經取代之芳基部份基團係各獨立被一或多個 (意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(C=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) _NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基）2，⑻-CF3，（i)-〇H，（j)-鹵基，（k)-CN，（1)-烷氧基，㈣-c(o)o-烷基，⑻-s(o)烷基，（〇)-so2_烧基，（ρ)·ρ(ο)(α 烷基）2，及⑷烷基；且其中經取代之雜芳基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個’例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括··（a) -(C=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，⑻ _CF3，（i) ·〇Η，（j)-鹵基，⑻-CN，（1) ·烷氧 124455 _ 10- 200819453 基，㈣-C(0)〇-烷基，⑻-S(O)烷基，（〇)-S02-烧基，（p)-p(〇)(〇_ 烷基）2，及⑹烷基；且 (5)經取代之雜务基’該經取代之雜芳基係被一或多個 (意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：⑻-(C=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) _NC(0)NH(垸基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e) _S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，⑻-CF3，（i) -OH，（j)-鹵基，⑻-CN，（1)-燒氧基，（m)-C(0)〇-烧基，⑻ _S(0)烷基，（〇)_S02-烧基，（ρ)-Ρ(〇)(α 烷基）2，及（q)烷基； R3為-芳基或-雜芳基，其中芳基可被稠合至雜芳基環或雜環烷基環，且其中芳基可視情況及獨立地被1-5個基團取代，取代基選自-鹵基、-OH、-OR2 3、-烧基、-烧氧基、-SH、 -硫基烧基、"^(R14 )2、-N〇2、-CN、-CF3、-0(3(0)1114、-OC^OyR14、 -C(0)OR14、-C(0)0-R14、R6·芳基-、R?、r8、R9或 Rio，且其中雜芳基可視情況及獨立地被一至五個R6基團取代，以致 R3不為-2-?比σ定基、-3-P比啶基、未經取代之苯基或4-氯苯基； R4之各存在處係：獨立選自包括：-CH2-、-CH(烷基）-、-C(烷基)2-、_C(0>«、 -CH(經取代之烷基）-、-C(經取代之烷基h -，且各烷基係獨立經選擇，及各經取代之烷基係獨立經選擇，且該烷基部份基團之實例包括例如q至C4烷基與q至C2烷基，而該經取代烷基部份基團之實例包括例如經取代之C〗至C4烷基與經取代之（^至（：2烷基，且 R4之各存在處較佳係選自包括：-CH2-、-CH(烷基)-、 124455 -11 - 200819453 -C(烷基）2及-c(o)-，且更佳情況是，當v為1，2或3時，有0至1個-C(O)-部份基團，且較佳為沒有-C(O)-部份基團，而當該-C(O)-係存在時，該-C(O)-部份基團較佳係鄰近環氮，且其中經取代之烷基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(C=N-0-烷基)CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) _NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e) -S〇2NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h)-CF3，（i)-〇H，（j)-鹵基，（k)-CN，⑴-燒氧基，㈣-C(0)0•烷基，⑻-s(0)烷基，（〇) _S〇2_烧基，及⑹-Ρ(〇χα 烧基）2 ; R5之各存在處係：獨立選自包括：-CH2-、-CH(烷基）_、_C(烧基)2-、-C(O)-、 -CH(經取代之烷基）-、_c(經取代之烷基）2-，且各烷基係獨立經選擇’及各經取代之烷基係獨立經選擇，且該烷基部份基團之實例包括例如Q至A烷基與Cl至c2烷基，而該經取代烷基部份基團之實例包括例如經取代之Ci至c4烧基與經取代之（^至（：2烷基，且 R5之各存在處較佳係選自包括：_CH2-、_CH(烷基）_、 -C(烧基）2及-C(O)-，且更佳情況是，當V為1，2或3時，有0至1個-C(O)-部份基團，且較佳為沒有-C(O)-部份基團，而當該_c(〇)·係存在時，該-C(0>部份基團較佳係鄰近環氮，且其中經取代之烷基部份基團係各獨立被一或多個（意 124455 -12- 200819453 即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(ON-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) S02N(烷基）2，（h)-CF3，（i)-OH，（j)-鹵基，（k)-CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，（o) -S02-烷基，及（p) -P(0)(0-烷基）2 ;或

R4與R5均如上文定義，且R4之一個環碳與R5之一個環碳係藉由-CH2-CH2-基團結合在一起（意即有C2橋基接合R4環碳與R5環碳，且熟諳此藝者將明暸的是，R4與R5之經橋接碳各獨立選自包括：-CH-、-C(烷基）-及-C(經取代之烷基）_，其中烷基與經取代之烷基均如R4與R5中之定義）； R6之各存在處係獨立為-i基、-OH、-烷基、-烷氧基、-SH、 -烧硫基、-NH2、-N02、羥烷基、亞甲二氧基、次乙二氧基、 -so2nh2、-so2nh(烷基）、_S02N(烷基）2、-so2-烷基、-so2-芳基、醯基、-C(0)0H、-C(0)0-烷基、-C(0)NH2、-S(O)·烷基、-NHC(O)-烷基、-C(=NH)NH2、-P〇3 H2、-S03 Η、-B(OH)2、糖、多元醇、葡萄糖苷酸或糖胺基甲酸酯； R7為

R8為 200819453 R9為 S' R15 R10為 R11之

_〇c(〇)r、_c(0)or14 ; …-oc(( R12 為-H、^ .C(0)0R14 ； •大烷基-〇H、-次烷基-0C(0)R14 或

Rl3為不存在’或颂叫次院基…次埽基射院基·； w基- R之各存在處為-H或烷基；二與:和彼等所連接之N原子一起形成…員雜環烧

—A~—N-R16 I - R17 X

Η、二起:,-個環N原子；或Rl5與Rl6和彼等所連接之㈣ ^形成5-至7_員雜環烧基，其具有—個❹原子；入R為似，或㊇州和此兩者所連接之N原子一起接口而形成5-至7-員雜環烷基，其具有—個❹原子； R17為-燒基，或R”與Rl5和此兩者所連接之㈣子一起接合而形成5·至7-員雜環絲，其具有_個環^子；^7 ^16和此兩者所連接之N原子—起接合而形成5•至7_員雜壞貌基，其具有一個環N原子； R18為-H、-燒基、·環烷基或·芳基；其中烷基可視情況被 124455 •14- 200819453 一或多個 _OH、-N(R")2、-湖叹:顺仰兩、-C(〇)N(Ri4)2、 -C(0)0R14、_烷氧基、_烷基-C(〇)N(Rl4)2、_s(〇)n_烷基…環烷基或-芳基取代；且其中芳基可視情況及獨立地被一或兩個取代基取代，取代基選自_函基、_〇H…烷基或名氧基； R1 9為-H、-烧基或_芳烷基，或ri 9及其所連接之氮原子與 R20及其所連接之碳原子可接合而形成雜環烷基，其具有一個環N原子與3-6個碳原子； R20為-H、-烧基、·環烷基或_芳基；其中烷基可視情況且獨立地被一或多個取代基取代，取代基選自_〇H、_N(Ri4)2、 -NH-C(=NH)NH2、-CN、-C(0)N(R14)2、-C(0)0R14、-烷氧基、-芳基烷氧基、_Si(烷基)3、-s(0)n-烷基、-環烷基、-芳基或-S(〇)n-燒基芳基；其中芳基可視情況且獨立地被一或兩個取代基取代，取代基選自碥基、-OH、-烧基或-烧氧基·，或r2〇與 R21和彼等所連接之碳原子一起接合而形成環烷基，其具有 3-7個環碳原子； R21為-H、-烧基、-環烧基或_芳基；其中烧基可視情況且獨立地被一或多個取代基取代，取代基選自-OH、-N(Ri4)2、 •NH(C=NH)NH2、_CN、-C(0)N(R14)2、-C(0)0R14、烷氧基、_ 芳基烷氧基、-si(烷基)3、-s(o)n-烷基、-環烷基、-芳基或_s(0)n_ 烧基芳基；其中芳基可視情況且獨立地被一或兩個取代基取代，取代基選自·_基、-OH、_烷基或-燒氧基； R23為 124455 -15- 200819453

^ t〇/OH ch2oh ； R24 為-Η、-烷基、-C(0)_烷基、-C(0)-N(R14)2、-S(0)2-烷基或 S(〇)2-苯基； R25 為-OH 或-NR14R24 ; R26 為 _C(0)_烧基、-C(0)-N(RH)2、名(〇)厂烷基或 s(〇)2-苯基； A為-次烷基-、-次烯基-、-次炔基-、·次芳基-、·芳基次烷基-或-氧次烷基-，且當Q為不存在時，A可另外為_C(0)_ 或-OC(O)-; Q 為不存在，或 Q 為-〇-、-S-、-NH-、-CH20-、-CH2NH-、 -C(O)-、-C(0)NH-、·〇(0)-、-〇C(〇)-、-C(0)0-、-NHC(0)NH-、 -〇C(0)NH_ 或 _nHC(〇)〇_ ; 為任何陰離子（例如C1或Br); n之各存在處係獨立為範圍o至2之整數； u為整數〇至3;及 ν為整數〇至3，以致u與ν之總和為3至5。本毛月之一項具體實施例係針對具有式IA之式I化合物：

R2 (意即在式1中之Z1為之定義。 % -CH2·)，其中所有取代基均如關於式j 124455 -16 - 200819453 本發明之另n體實施例係針對具有式ib之式ι化合物： R2\ N—(R4)v

(IB) (R5)u--

(μ即在式i中之zi為，其中所有取代基均如關於式i 之定義。 / 本發明之另一項具體實施例係針對具有式π A之式〗化合物：

其中R1、R2、R3及Z1均如關於式I之定義。本發明之另一項具體實施例係針對具有式π A之式I化合物：

(HA) R1 其中R1、R2及R3均如關於式I之定義。本發明之另一項具體實施例係針對具有式ΠΒ之式I化合物：

124455 -17- 200819453 其中R1、R2及R3均如關於式I之定義。另一項具體實施例係針對式I化合物之藥學上可接受鹽 (例如式IA、ro、II、IIA或ΠΒ化合物之藥學上可接受鹽）。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物之溶劑合物（例如式IA、IB、II、ΠΑ或ΠΒ化合物之溶劑合物）。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物（例如式认、ΙΒ、Π、ΠΑ或IIB化合物），呈純與單離形式。 ζχ 本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物（例如式认、IB、II、ΠΑ或ΙΙΒ化合物），呈純形式。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物（例如式 ΪΑ、ffi、Π、ΙΙΑ或ΠΒ化合物），呈單離形式。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如一種）式1化合物（例如至少一種式IA、ffi、Π、ΙΙΑ或ΠΒ化合物），及藥學上可接受之載劑。 ^ 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之式I化合物（例如式认、ΙΒ、η、ΠΑ或ΙΙΒ化: 物）’及藥學上可接受之載劑。本發明=另_項具體實施例係針對__種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如一種⑷化合物（例如至少一種式ΙΑ、ΙΒ、π、IIA或IIB化合物），有效量之至少一種（例如一種）其他醫藥活性成份（意即藥劑）（例如至少一種用於治療疼痛譬如炎性疼痛、慢性疼痛或神經病原性盆他藥劑）’及藥學上可接受之载劑。 / 200819453 本《月化合物為τ型鈣通道劑化合物(例如式IA、ffi π ττλ “之丁·鈣通逼_ 疼痛(例如炎性疼痛μ 化合物)可用於治療尽痛、杈性及神經病原性疼痛）。因此’本發明之另一項具體實施例係 (例如炎性疼痛、慢性 ^療疼痛 ^ β L 1又性次神經病原性疼痛）之方法，其包# 投予㈣之〜種式1 (例如至少-種式ΙΑ、ιβ、π、ιια^ΙΒΜΜ。物火之口另—項具體實施例係針對一種治療疼痛（例如 :、忮性疼痛或神經病原性疼痛)之方 :要:種治療之病患投予有效量之式丨化合物(例如： IB、n、IIA或ΠΒ化合物）。

:發明之另一項具體實施例係針對—種治療慢 : 法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少：例如種）式I化合物（例如至少—種式IA、IB 或ΠΒ化合物）。 UA 本發明之另-項具體實施例係針對—種治療炎性疼痛之法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少— 種（例如-種）式I化合物（例如至少一種式IA、、或ΠΒ化合物）。 Μ 本發明之另一項具體實施例係針對—種治療神經病原性疼痛之方法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少-種(例如一種)式!化合物(例如至少一種式Ml、 II、IIA或IIB化合物）。本發明之另-項具體實施例係針對—種;台療神經病原性 124455 •19- 200819453 疼痛之方法，其包括對需要此種治至少’例如一種)幻化合物 II、IIA或ΠΒ化合物）。 ^種式ΙΑ、IB、本發明之另_項具體實施古氺，Α ^ 4 竹、針對一種阻斷T-鈣通道之方法，其包括對需要此種治療 _ 摩您病患投予有效量之至少一種（例如一種）式〗化合物或耶化合物）。種式ια、ΙΒ、π、πα 本發明之另一項具體實 .κ妁係針對一種治療疼痛之方法’其包括對需要此種治瘃縻之病心杈予有效量之至少一種式Ϊ化5物（例如至少一代衣丨、 ^種式1A、、II、ΙΙΑ或ΙΙΒ化合物） /、夕種用於治療疼痛之其他藥劑之組合。、另項具體實施例係針對一種治療慢性疼痛之、八1括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式1化合物（例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB化合物）與至少一藉田从 /、用於治療慢性疼痛之其他藥劑之組合。本發明之g _ —項具體實施例係針對一種治療炎性疼痛之方法，其舍；、尉品要此種治療之病患投予有效量之至少一種式1化口物（例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB化合物）與至少一種用HbV、/ 從β於治療炎性疼痛之其他藥劑之組合。本發明之g 力一項具體實施例係針對一種治療神經病原性疼痛之方法，甘 ' / ’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至夕種式1化合物（例如至少一種式IA、IB、II、ΠΑ或IIB 化合物）盘5 >丨、〜^ —種用於治療炎性疼痛或神經病原性疼痛之其他藥劑之纽合。 124455 200819453 本發明之另— 項具體實轭例係針對一種汐症之方法’其包括對需要此種治療之病患：予：質= 少-種式I化合物(例如至少一種式ia、ib::…之至合物）之組合。 Λ 11、IIA或IIB化本發明之另—曰jaA — a v » 項具體貝施例係針對一種. 之方法包括對需要此種治療之二=腾固酵吸收 -種式^化合物(例如至少一種式：病二予:效量之至少 f 物）。 113 Π、ΠΑ或ΠΒ化合之項具體實施例係針對-種抑制膽固醇吸收 4括對需要此種治療之病患投予有效量之至少 II二：啊山拮抗劑化合物(例如至少-種式1Α、16、 II、ΠΑ或IIB化合物）。 ::明之另-項具體實施例係針對一種抑制膽固醇吸收法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少 -種式！化合物（例如至少一種式认^卜必細化合勿)、且併用有效量之至少一種可用於治療脂質代謝病症之八他樂劑（譬如至少—種可詩降低膽固醇之其他藥劑）。之另項具體實施例係針對一種抑制膽固醇吸收之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少 —種式I之NPC1L1拮抗劑化合物（例如至少一種式认、冚、 Π、ΙΙΑ或ΙΙΒ化合物），且併用有效量之至少一種可用於治療脂質代謝病症之其他藥劑（譬如至少一種可用於降低膽固醇之其他藥劑）。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制， 124455 -21 - 200819453 其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式i 化合物（例如至少一種式ΙΑ、ΙΒ、π、πα或πβ化合物），且併用有效量之至少一種hmg-c〇a還原酶抑制劑（例如制菌素’例如辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin) 約及洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)躬）。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I 化合物（例如至少一種式ΙΑ、ΙΒ、π、ΠΑ或ΠΒ化合物），且併用有效量之至少一種菸鹼酸受體催動劑（例如菸鹼酸）。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I 化合物（例如至少一種式、IB、II、IIA或IIB化合物），且併用有效量之至少一種CETP抑制劑（例如妥西卓比 (torcetrapib))。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式！化合物（例如至少一種式IA、IB、II、IIA或IIB化合物），且併用有效量之至少一種NPC1L1拮抗劑（例如也吉提麥伯 (ezetimibe)，譬如 Zetia® 品牌之也吉提麥伯（ezetimibe))。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I 化合物（例如式IA、LB、II、ΠΑ或IIB化合物），且併用有效量之至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑（例如制菌素，例如辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制函素（at〇rvastatin)姜弓及洛蘇伐 124455 -22- 200819453 制菌素（rosuvastatin)鈣），及併用有效量之至少一種NpC1L1拮抗劑（例如也吉提麥伯（ezetimibe)，譬如Zetia®品牌之也吉提麥伯（ezetimibe))。已包含可用於此項具體實施例中之胃&以八遷原@母與NPC1L1結抗劑之組合之藥劑，其實例為品牌之也吉提麥伯（ezetimibe)與辛伐制菌素（simvastatin)之組合。本發明之另一項具體實施例係針對一種套件，其在單一包裝中包含至少一種式I化合物（例如至少一種式IA、ip、 II、IIA或IIB化合物）在醫藥組合物中，與至少一種個別醫藥組合物，其包含至少一種其他治療劑（例如至少一種可用於治療疼痛之其他藥劑）或至少—種可㈣治療脂質病症之其他藥劑（譬如至少一種可用於降低膽固醇之其他藥劑）。詳細說明况仃忮性疼痛療法係在 1王π 1六部物、减輕，而在其他病患中係為無論是不容許或無效。慢性疼痛 ==織發炎、病毒感染_，帶狀雜）、直接組織傷 =卜傷之結果而發生，由於化學療法（例如紅豆杉醇、長春新驗m造成，中樞神經系統之損傷（例如中風於糖尿病之結果。當慢性疼’ 關聯時，病徵經常包括嚴重…1戈内臟組織傷害有括嚴重感見失调，其特徵為白恭古痛(經常被描述為刺痛、灼痛、似電擊或搏動…疼疼痛刺激之過产〜# 电〇得動)、痛覺過敏(對幻度、大回應性）及感覺異常（非古♦ 覺成為疼痛）。於人類病患中之盛行徵候包括/广刺激之知觸覺感覺異常及較不尋〜、 7痛覺過敏、承，，，、痛見過敏。徵候可以隔離或 124455 -23- 200819453 組合存在，且經常在與不同疾病狀態有關聯之徵候學上，及典型上在以相同症狀呈現之病患之間，有少許變異。在躺體或内臟組織傷害/疾病之情況中，此等失真感官知覺已在神經支配受感染區域之末梢神經中，被連結至不適當活 f生（病理學過度應激性）。神經元過度應激性可源自於經改變之離子通道功能或活性之結果。 k性疼痛為一種真實疾病。咸認至少部份為在感受傷害 f 處理中心内，於胞突接合處之可塑性之結果，為一種被稱 …為"中樞敏化作用”之現象，其包括脊髓背侧角神經元之經增加應激性。中樞敏化作用之維修咸認需要在感官傳入神經中持續之末梢神經元活性（過度應激性），且此種活性可由於異位病灶之結果而產生。大的τ型鈣電流可被發現於背側根部神經節（DRG)之感官傳入神經元中。τ型鈣通道已被牽連為在建立此種異常過度應激性上之致病因子，此係 ;八已知充作神經元起搏點之能力所致。藥理學與反有 ( 〜義养核知酸证據係支持關於慢性疼痛之DRG Τ型鈣通道臨言正前模式之一項關鍵角色。 ☆ Τ型鈣通道為電壓選通之通道，其可以來自易激細胞之靜止電位之相對較小去極化作用打開。關於τ型約電流有 , ^#^Cav3.1 . Cav3.2^Cav3.3^,| 〇亞型具有獨特分佈型式，且係被表現於疼痛途徑之末梢與中樞部份中。τ型鈣通道係被發現於小與中等大小之drg 神：元(Cav3.2)，及涉及疼痛處理之cns區域中，包括脊髓之背側角與丘腦⑽ley等人，场_沾，1999, 19 ·· i895 i9ii)。了 124455 -24- 200819453 型鈣電流已被証實係在神經元發射觸發中，經由允許快速發射神經元作用電位之低限約尖峰，扮演一項角色（Suzuki 與 Rogwoski，Proc Natl Acad Sci USA，1989, 86 : 7228-7232 ; White 等人，Prac Ato/1989, 86 : 6802-6806)。於活體内經過無論是利用藥理學阻斷劑或反有意義寡核甞酸所媒介之打倒作用以抑制T型鈣通道功能，係強烈地使T型通道在正常與病理學疼痛處理上產生牽連。米貝弗拉地（Mibefradil)及/或乙琥胺係對T型鈣通道具選擇性，且已被証實在許多臨証前疼痛模式中有效，包括：福馬林模式之急性熱與機械疼痛階段I與II，大白鼠脊髓神經連接模式，辣椒素所引致之機械性痛覺過敏，大白鼠尾部輕彈，培克里他索（paclitaxil)-與長春新驗-所引致之化療神經病 (Barton 等人，Ewr J 2005，521 : 79-8 ; Dogrul 等人， 2003，105 : 159 : 168 ; Flatters 與 Bennett，尸见>2, 2004，109 : 150-161 ; Todorovic 等人，7?以，2002, 951 : 336-340)。回應乙琥胺之疼痛減輕可歸因於無論是中樞或末梢作用。但是，回應米貝弗拉地（mibefradil)之功效可歸屬於末梢作用，有兩項理由。首次系統地投予之米貝弗拉地不會進入腦部。此外，米貝弗拉地之鞘内投藥係為無效（Dogrnl等人，Pah，2003, 105 : 159 ·· 168)。支持來自阻斷末梢T型通道之功效之進一步証據，係得自以反有意義募核苷酸之研究，其係針對抵抗Τ型通道之一種類型Cav3.2。hCaV 3.2專一募核苷酸之鞘内注射，會降低DRG神經元中之T型鈣電流，並產生抗感受傷害、抗痛覺過敏及抗感覺異常作用。在此等 124455 -25- 200819453 研究中，寡核苷酸之攝取與反有意義劑所媒介丁型電流之打倒作用’係發生在接近注射位置之drg神經元中，而非在脊髓中（Bourinet 等人，趣〇 j，2〇〇5 24 : 315_324)。本發明之式I化合物為T型鈣通道阻斷劑。因此，本發明。物可用於治療或預防可藉由投予τ型鈣通道阻斷劑所 /口療或預防之症狀。此種症狀包括神經病原性疼痛之治療或預防。〜於本文中使用之神經病原性疼痛係指疼痛感覺之異常狀〜/、中疼痛閥值之降低等係持續著，此係由於伴隨著神 =、神經叢或神經周圍柔津欠組織之傷害或退化之功能性異书所致，其係因受傷（例如裂傷、挫傷、神經撕除傷害、肢體之截肢）、壓縮（腕隧道徵候簇、三又神經痛、腫瘤活動）、感染、癌症、絕血等或代謝病症譬如糖尿病等所造成。神、、’病原〖生疼痛包括因無淪是中樞或末梢神經傷害所造成之疼痛。其亦包括因無論是單神經病或多神經病所造成之疼痛在-些具體實施例中，神經病原性疼痛係因糖尿病所引致。可藉由本發明化合物治療或預防之神經病原性疼痛之其他實例，包括但不限於感覺異常（因正常情況下不會誘發疼痛之機械或熱刺激所引致之疼痛感覺）、痛覺過敏（對正常情況下會疼痛之刺激之過度回應）、感覺過敏（對接觸刺激之過度回應）、糖尿病多神經病、捕獲神經病、癌症疼痛、中樞疼痛、分娩疼痛、心肌梗塞疼痛、中風後疼痛、胰疼痛、絞痛、肌肉疼痛、手術後疼痛、中風後疼痛、與巴金 124455 -26- 200819453 生氏病有關聯之疚、虐 ;痛、與加護有關聯之疼痛、與齒周膜疾崎匕括回齦炎與齒周膜炎)有關聯之疼痛、月經疼痛、偏頭痛疼痛、持續性M、虑〇丨， ^ 、碩痛（例如群集頭痛或慢性緊張頭痛）、、夺只疼痛狀悲（例如纖維肌痛或肌筋膜疼痛）、三叉神經 ;癌療後神_、滑囊炎、與aids有_聯m愈多發性硬化有關聯之-、由於脊髓損傷及/或退化所致:疼痛、灼傷疼痛、牽涉性疼痛、提高疼痛之記憶以及涉及抗衡疼痛之神經元機制。炎性疼痛可源自於柔軟組織損傷之結果’包括涉及肌（肌炎）與内臟（結腸炎與炎性腸疾病、騰腺炎、膀胱炎、迴腸炎、克隆氏病）、神經（神經炎、神經 ’丙脊神、、Μ艮與神經節炎）、關節炎症狀（例如風濕性疾病=相關症狀，譬如關節黏連脊椎炎）、關節疾病（包括骨關即炎）。本發明化合物係特別可用於治療或預防感覺里常與痛覺過敏。〜用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑，包括非類阿片止 (U類阿片止痛劑、抗偏頭痛劑、c〇x_n抑制劑、止吐藥、歸上腺素能阻斷劑、抗搐搦藥、抗抑鬱劑、其他⑼:通，阻斷劑、納通道阻斷劑、抗癌劑、治療或預防切之藥劑、治療高血|之藥劑、治療或預防心狡痛之藥劑、治療心房，維顫動之藥劑、治療失眠症之藥劑、治療腎衰竭之藥劑、 /〇療阿耳滋海默氏病之藥劑、治療或預防之藥气、仏療，防IBS之藥劑、治療巴金生氏病與巴金生氏徵候:簇：藥劑、治療焦慮之藥劑、治療_癎之藥劑、治療中風之藥叫、治療精神病之藥劑、治療亨丁頓氏舞蹈症之藥劑、治療心 124455 -27- 200819453 之藥劑、治療呕吐之荜劑 Λ 鬱之藥劑。杂片1〜療料感痛之樂劑及治療抑冶療神經病原性疼痛之較佳其他_包括選自包括者.非類阿片止痛劑與類阿片止痛劑。 -療炎性疼痛之其他藥劑包括皮質類固醇劑及可用於治療風濕性關節炎之藥劑。、扃之梁炎:一項具體實施例係針對一種治療疼痛⑼如此種治療之病原性疼痛）之方法，其包括對需要合物。“予有效量之至少-種(例如-種⑷Α化炎I:::另一項具體實施例係針對-種治療疼痛(例如，!·生或神經病原、性疼痛此種治療之病患投予有效量之至少_種⑽/、"括對需要合物。 ^種（例如一種）式化本發明之另一項具體實施例係炎性疼痛、^^I療疼痛（例如此種治療之予Γ原性疼痛）之方法，其包括對需要合物。之病患技予有效量之至少-種(例如-種)式Π化本發明之另一項具體實施例係針對一種炎性疼痛、慢性或神經 (例如此種治療之病串、，……法，其包括對需要化合物。〜Χ效置之至少—種（例如一種）式ΙΙΑ 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療疼痛（例如 124455 -28- 200819453 炎性疼痛、慢性或神經病原性疼痛）之方法，其包括對、此種治療之病患投予有效量之至少一種(例如一種)式而肋化合物。本U之另_項具體實施㈣針對—種治療炎性疼痛之方法，、包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式IA化合物。本發明之另-項具體實施例係針對—種治療炎性疼痛之 f方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一、種（例如一種）式IB化合物。本么明之另_項具體實施例係針對—種治療炎性疼痛之方法其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式II化合物。本發明之另_項具體實施例係針對—種治療炎性疼痛之法/、匕括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式IIA化合物。 t 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療炎性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式ΠΒ化合物。本卷月之另一項具體實施例係針對一種治療慢性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式IA化合物。本發明之另一項具體實施例係針對一種治療慢性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式IB化合物。 124455 -29- 200819453 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療慢性疼痛之方法其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式II化合物。本么月之另一項具體實施例係針對一種治療慢性疼痛之方法其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式IIA化合物。

本發明之另一項具體實施例係針對一種治療慢性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式IIB化合物。本發明之另一項具體實施例係針對一種治療神經病原性疼痛之方去包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式〗A化合物。本發明之另-項具體實施例係針對—種治療神經病原性疼痛之方法’I包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式IB化合物。本發明之另一項具體實施例係針對—種治療神經病原性疼痛之方法，I包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式η化合物。錢明之另-項具體實施例係針對—種治療神經病 =之m包括對需要此種治療之病患投予有效量之至乂一種（例如一種）式ΠΑ化合物。本發明之另一項具體實施例係針 ^ ^ ^ ^ ^ ^ , Τ種治療神經病原性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之至少一種（例如一種）SIIB化合物。又 > 里之 124455 -30- 200819453 本發明之另—項具體實施例係針對—種阻斷τ_妈通道之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少— 種（例如一種）式ΙΑ化合物。本發明之另—項具體實施例係針對—種阻斷玲通道之方法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少— 種（例如一種）式ΙΒ化合物。本^月之另一項具體貫施例係針對_種阻斷丁_約通道之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少— 種（例如一種）式II化合物。本發明之另—項具體實施例係針對—種阻斷丁_約通道之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少— 種（例如一種）式ΙΙΑ化合物。本發明之另—項具體實施例係針對_種阻斷μ通道之方法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種（例如一種）式ΙΙΒ化合物。本發明之另—項具體實施例係針對—種治療疼痛之方法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種鋒化合物與至少—種用m疼痛之其他藥劑之組合。式认化合物與用於治療疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投〇本發明之另一項具體實施例係針對—種治療疼痛之方法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少—種式m化合物與至少—種用於治療疼痛之其他藥劑之植合。式IB化合物與用於治療疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投 124455 -31 - 200819453 ο 本發明之另一項具體實施例係針對一種治療疼痛之方法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式II化〇物與至少一種用於治療疼痛之其他藥劑之組合。式化σ物與用於治療疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投 0 、本發明之另一項具體實施例係針對一種治療疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式化:物與至少一種用於治療疼痛之其他藥劑之組合。式ΙΙΑ化合物與用於治療疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投予。、本發明之另-項具體實施例係針對一種治療疼痛之方法其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式ΠΒ化合物與至少一種用於治療疼痛之其他藥劑之組合。式ΠΒ化合物與用於治療疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投予。本發明之另-項具體實施例係針對—種治療炎性疼痛之方法’其包括對需要此種治療之病患投Μ效量之至少一種式1Α化合物與至少—種料治療炎性疼痛之其他藥劑之 ^合。式1Α化合物與錄治㈣性疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投予。本發明之另-項具體實施例係針對—種治療炎性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式IB化合物與至少一種用於治療炎性疼痛之其他藥劑之 124455 -32- 200819453 組合。式職合物與㈣料純相之其或相繼地投予。十Μ係冋時本發明之另—項具體實施例係、針對—種方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效旦1疼痛之種式II化合物與至少一種用於里之至少一 π〜/口療炎性疼痛之1 組合。式II化合物與用於治療炎 ’、/、蜊之或相繼地投予。療U生疼痛之其他藥劑係同時 ί 本：: 月之另：項具體實施例係針對治療炎性疼痛之方 ά括對而要此種治療之病患投予有效量之至少式ΠΑ化合物與至少一種用於治療炎性疼痛之種組合。式IIA化合物與用於治療八枭诏之或相繼地投予。療^疼痛之其他藥劑係同時本發明之另-項具體實施例係針對—種治療炎性 η 括對需要此種治療之病患投予有效量之至少— :二化合物與至少一種用於治療炎性疼痛之其他藥，、、且口。式ΙΙΒ化合物與用於治療炎性片時或相繼地投予。 '届之其他樂劑係同本發明之另一項具體實施例係針對_種方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效=之=之種式1A化合物與至少-種用於治療慢性疼痛之1他㈣組合。式IA化合物盥用於户瘵，、他柰诏之或相繼地^ 療"性疼痛之其他藥劑係同時 :發=一項具體實施例係針對—種治療慢性疼痛之方法、、包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一 124455 -33 - 200819453 種式ro化合物與至少—锸田#、， h㈣於治療慢性疼痛之其他組合。式IB化合物與用於治 7 或相繼地投予。、届之其他樂劑係同時之：―項具體實施例係針對一種治療慢性疼痛之方法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式ϋ化合物與至少—種用於治療慢性疼痛之其他藥劑之 :合了化合物與用於治療慢性疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投予。

本發明之另-項具體實施例係針對—種治療慢性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式ΠΑ化合物與至少—種用於治療慢性疼痛之其他藥劑之組合。式UA化合物與用性疼痛之其他藥劑係= 時或相繼地投予。本發明之另-項具體實施例係針對—種治療慢性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式ΠΒ化合物與至少—種用於治療慢性疼痛之其他二劑之組合。式IIB化合物與用於治療慢性疼痛之其他藥劑得二時或相繼地投予。本發明之另一項具體實施例係針對一種治療神經病原性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至y 種式1A化合物與至少一種用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑之組合。式IA化合物與用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投予。本毛明之另一項具體實施例係針對一種治療神經病原性 124455 -34- 200819453 疼痛之方法’其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至夕種式ffi化合物與至少一種用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑之組合。式IB化合物與用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投予。本發明之另一項具體實施例係針對一種治療神經病原性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至乂種式11化合物與至少一種用於治療神經病原性疼痛 (之其他藥劑之組合。式II化合物與用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投予。本發明之另一項具體實施例係針對一種治療神經病原性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式IIA化合物與至少一種用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑之組合。式IIA化合物與用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投予。本發明之另一項具體實施例係針對一種治療神經病原性疼痛之方法，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式ΠΒ化合物與至少一種用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑之組合。式Iffi化合物與用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑係同時或相繼地投予。本發明之式I化合物（例如至少一種式ΙΑ、^、π、iia或 ΠΒ化合物）為NPdU拮抗劑，且因此可用於治療脂質代謝作用之病症，特別是用於抑制膽固醇之吸收。本發明化合物可用於治療脂質代謝作用之病症。本發明化合物為NPC1L1拮抗劑。於一項具體實施例中，本發明化 124455 -35- 200819453 合物因此可用於治療脂質代謝作以你 ⑴扑用之病症，特別是用於抑制膽固醇之吸收。應明瞭的是，士4 疋田本發明化合物係在病患中被投予以抑㈣輯之吸收時，此抑制可為部份或完全。因此，於-項具體實施例中’膽固醇在病患中之吸收為部份抑制。於另一項具體實施例中、 τ 膽固醇在病患中之吸收為完全抑制。

β療脂質代謝病症之方法包括治療血脂肪過多、高血膽固醇症、血甘油三㈣多、麥胚脂醇血症及動脈硬化病徵；抑制膽固醇自腸之吸收；降低LDL膽固醇之血漿或血清濃度；降低膽固醇與膽固醇醋在血漿或血清中之濃度；降低 C-反應性蛋白f(CRp)之血漿或血清濃度；降低三酸甘油醋之血漿或血清濃度；降低載脂蛋白B之血漿或血清濃度；增加高密度脂蛋白（HDL)膽固醇之血漿或血清濃度；增加膽口醇之糞便排泄；治療需要膽固醇吸收抑制劑之臨床症狀，減；心血管疾病相關事件之發生率；降低至少一種非膽固醇固醇或5α-史坦醇（stanol)之血漿或組織濃度；治療或預防血官發炎；預防、治療或改善阿耳滋海默氏病之病徵；在病患之血流及/或腦部中調節至少一種澱粉狀蛋白万肽之產生或含量；在血流及/或腦部中調節Ap〇E異構重組物4

夕 ° H 里’員防及/或治療肥胖；及預防或降低黃色瘤之發生率。種治療脂質代謝病症之方法係包括投予式I之膽固醇吸收抑制劑（例如至少一種式IA、迅、n、nA或ΠΒ化合物）。用於治療脂質代謝病症之其他藥劑，包括膽固醇吸收之抑制劑（例如NPC1L1拮抗劑，例如也吉提麥伯（ezetimibe)(譬 124455 -36- 200819453 如Zetia®品牌之也吉提麥伯（ezetimibe)))，膽固醇生物合成之抑制劑’包括但不限於HMG CoA還原酶抑制劑（譬如制菌素，例如辛伐制菌素（simvastatin)(譬如Zocor®品牌之辛伐制菌素 (simvastatin))、阿托瓦制菌素（atorvastatin) |弓（譬如 Lipitor® 品牌之阿托瓦制菌素（atorvastatin)飼）及洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)飼 (譬如Crestor®品牌之洛蘇伐制菌素（rosuvastatin) #5 ))，膽固醇生物合成之抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白質（CETP)抑制劑（例如妥西卓比（torcetrapib))、膽汁酸多價螯合劑，菸鹼酸受體催動劑，譬如於驗酸或其衍生物（例如尼克酸（於驗酸）與 Niaspan®品牌之尼克酸長.期釋出片劑），過氧化物酶體增生物-活化劑受體（PPAR) α催動劑或活化劑，醯基辅酶A:膽固醇醯基轉移酶（ACAT)抑制劑；肥胖控制藥物、降血糖劑、抗氧化劑、抗高血壓劑、迴腸膽汁酸輸送（’ΊΒAT’’）抑制劑（或頂端鈉共依賴性膽汁酸輸送C’ASBT”）抑制劑、普洛布可 (probucol)或其衍生物；低密度脂蛋白（nLDLn)受體活化劑；ω 3脂肪酸類（n3-PUFAn);天然水可溶性纖維；植物固醇與植物史坦醇（stanol)及/或植物史坦醇之脂肪酸酯類。 2005年12月20日提出申請之美國專利臨時申請案 60/752710與2006年3月29日提出申請之美國專利臨時申請案 60/77048，係揭示膽固醇吸收抑制劑之用途。可用於本發明方法中以治療脂質代謝病症之膽固醇降低劑種類，包括下述非限制性藥劑種類：NCP1L1抑制劑，譬如也吉提麥伯（ezetimibe); HMG-CoA還原酶抑制劑；膽汁酸多價螯合劑；PPAR催動劑或活化劑；迴腸膽汁酸輸送（”ffiATn) 124455 -37- 200819453 抑制劑（或頂端鈉共依賴性膽汁酸輸送（”ASBTn)抑制劑；菸驗酸（尼克酸）及/或於驗酸受體催動劑；醯基CoA :膽固醇 Ο-醯基轉移酶（nACAT”）抑制劑；膽固醇酯轉移蛋白質 (nCETPn)抑制劑；普洛布可（probucol)或其衍生物；低密度脂蛋白（nLDL")受體活化劑；ω3脂肪酸類（n3-PUFA，，）；天然水可溶性纖維；植物固醇、植物史坦醇（stanol)及/或植物史坦醇之脂肪酸酯類。可用於本發明方法中之適當膽固醇生物合成抑制劑之非限制性實例，包括HMG-CoA還原酶之競爭性抑制劑、膽固醇生物合成中之速率限制步驟、角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊烯環氧化酶抑制劑，及其混合物。可用於本發明方法中之適當HMG-CoA還原酶抑制劑之非限制性實例包括制菌素，譬如洛伐制菌素（lovastatin)、普拉伐制菌素(pravastatin)、弗伐制菌素（fluvastatin)、辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin)、些利伐制菌素（cerivastatin)、CI-981、瑞蘇伐制菌素（resuvastatin)、利伐制菌素（rivastatin)與皮塔伐制菌素 (pitavastatin)、洛蘇伐制菌素（rosuvastatin) ; HMG-CoA 還原酶抑制劑，例如 L-659,699 ((E，E)-11-[3*R-(羥基-甲基）-4·-酮基-2’R-環氧丙烷基]-3,5,7R-三曱基-2,4-十一碳二烯酸）；角鯊烯合成抑制劑，例如角鯊烯制菌素1 ;及角鯊烯環氧化酶抑制劑，例如 NB-598 ((E)-N-乙基-N-(6,6-二甲基-2-庚烯冰炔基）-3·[(3,3’-雙嘍吩 -5-基）甲氧基]苯-甲胺鹽酸鹽），及其他固醇生物合成抑制劑，譬如DMP-565。較佳HMG CoA還原酶抑制劑包括洛伐制菌素（lovastatin)、普拉伐制菌素（pravastatin)及辛伐制菌素 124455 -38- 200819453 (simvastatin)。最佳HMG-CoA還原酶抑制劑為辛伐制菌素 (simvastatin)。一般而言，膽固醇生物合成抑制劑之總日服劑量，其範圍可涵蓋從每天約0.1至約160毫克。於一項具體實施例中，劑量為約0.2至約80毫克/天，以單一劑量或以2-3個分離劑量投予。膽汁酸多價螯合劑會結合腸中之膽汁酸類，中斷膽汁酸之腸肝循環，及造成增加類固醇之糞便排泄。可用於本發明方法中之適當膽汁酸多價螯合劑之非限制性實例包括消膽胺（cholestyramine)(苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，含有能夠結合膽汁酸類之四級銨陽離子性基團，譬如 QUESTRAN®或QUESTRAN LIGHT⑧消膽胺，其可得自 Bristol-Myers Squibb)、可列斯替保（colestipol)(二乙三胺與 1-氯基 -2,3_環氧丙烷之共聚物，譬如COLESTID®片劑，其可得自 Pharmacia)、可列西威蘭（colesevelam)鹽酸鹽（譬如WelChol®片劑 (以環氧氣丙烷交聯，且以1-溴基癸烷及（6-溴基己基）-三甲基溴化銨烷基化之聚（烯丙基胺鹽酸鹽）），其可得自Sankyo)，水溶性衍生物，譬如3,3-愛爾恩（ioene)、N-(環烷基）烷基胺類及波利葛散（poliglusam)、不溶性四級化聚苯乙稀、皂角嘗，及其混合物。適當無機贍固醇多價螯合劑包括柳酸鉍加上蒙脫土、氫氧化鋁及碳酸鈣抗酸藥。 PPAR之活化劑或催動劑係充作過氧化物酶體增生物活化受體之催動劑。PPAR之三種亞型已被確認，且其係被稱為過氧化物酶體增生物活化受體a(PPARa)、過氧化物酶體 124455 -39- 200819453 增生物活化受體T (PPAR τ〇及過氧化物酶體增生物活化受體5 (PPAR5)。應注意的是，PPAR6亦在文獻中被稱為PPAR /3與NUC1，而各此等名稱係指相同受體。 PPARa會調節脂質之新陳代謝作用。PPARa係被纖維酸酯及多種中等與長鏈脂肪酸類活化，且其係涉及刺激脂肪酸類之分氧化作用。PPARr受體亞型係涉及活化脂肪細胞分化之程序，而未涉及刺激肝臟中之過氧化物酶體增生。 PPAR 5已被確認為可用於增加人類中之高密度脂蛋白 (HDL)含量。參閱，例如WO 97/28149。 PPARa活化劑化合物特別可用於降低三酸甘油酯、適度地降低LDL含量及增加HDL含量。PPARa活化劑之可用實例包括纖維酸酯。可用於本發明方法中之適當纖維酸衍生物纖維酸酯’’）之非限制性實例，包括氯苯丁酯（clofibrate);傑非布洛吉 (gemfibrozil);西普纖酸酉旨（ciprofibrate);苯雜纖酸 i旨（bezafibrate); 可利諾纖酸酯（clinofibrate);必尼纖酸S旨（binifibrate);利纖醇 (lifibrol);非諾纖酸酯（fenofibrate)及其混合物。此等化合物可以多種形式使用，包括但不限於酸形式、鹽形式、外消旋物、對掌異構物、兩性離子及互變異構物。可用於本發明方法中之PPARa活化劑之其他實例，包括適當氟苯基化合物，如在美國專利案號6,028，109中所揭示者，其係併於本文供參考；某些經取代之苯基丙酸化合物，如在WO 00/75103中所揭示者，其係併於本文供參考；及PPAR a活化劑化合物，如在WO 98/43081中所揭示者，其係併於 124455 -40- 200819453 本文供參考。可用於本發明方法中之適當PPARr活化劑之非限制性實例包括葛塔宗類（glitazones)或ντ塞峻唆二酮類之衍生物，譬如卓葛塔宗（troglitazone);若西葛塔宗（rosiglitazone)及皮歐葛塔宗 (pioglitazone)。其他可用p塞唾唆二酮類包括西葛塔宗 (ciglitazone)、恩葛塔宗（englitazone)、達葛塔宗（darglitazone)及 BRL 49653，如在WO 98/05331中所揭示者，其係併於本文供參考；揭示於WO 00/76488中之PPAR7活化劑化合物，其係併於本文供參考；及揭示於美國專利5,994,554中之PPAR7活化劑化合物，其係併於本文供參考。可用於本發明方法中之其他可用PPARt活化劑化合物包括某些乙醯基酚類，如在美國專利5,859,051中所揭示者，其係併於本文供參考；某些喹啉苯基化合物，如在WO 99/20275 中所揭示者，其係併於本文供參考；芳基化合物，如由WO 99/38845所揭示者，其係併於本文供參考；某些1，4-二取代苯基化合物，如在WO 00/63161中所揭示者；某些芳基化合物，如在WO 01/00579中所揭示者，其係併於本文供參考；苯甲酸化合物，如在WO 01/12612 & WO 01/12187中所揭示者，其係併於本文供參考；及經取代之4-羥基-苯基阿康酸化合物，如在WO 97/31907中所揭示者，其係併於本文供參考。 PPAR 5化合物特別可用於降低三酸甘油酯含量或提升 HDL含量。可用於本發明方法中之PPAR5活化劑之非限制性實例包括適當嘧唑與嘮唑衍生物，譬如C.A.S.登入號 317318-32-4，如在WO 01/00603中所揭示者，其係併於本文供 124455 -41 - 200819453 參考；某些氟基、氯基或硫代苯氧基苯基醋酸，如在wo 97/28149中所揭示者，其係併於本文供參考；適當非/3-可氧化脂肪酸類似物，如在美國專利5,093,365中所揭示者，其係併於本文供參考；及PPAR5化合物，如在WO 99/04815中所揭示者，其係併於本文供參考。再者，具有多重官能性用於使PPARa、PPARr及PPAR5之各種組合活化之化合物，亦可用於本發明方法中。非限制性實例包括某些經.取代之芳基化合物，如在美國專利 6,248,781 ； WO 00/23416 ； WO 00/23415 ； WO 00/23425 ； WO 00/23445 ； WO 00/23451 ;及WO 00/63153中所揭示者，其全部均併於本文供參考，其係被描述為可用之PPARa及/或PPARt活化劑化合物。可用PPARa及/或PPARt活化劑化合物之其他非限制性實例包括如在WO 97/25042中所揭示之活化劑化合物，其係併於本文供參考；如在WO 00/63190中所揭示之活化劑化合物，其係併於本文供參考；如在WO 01/21181中所揭示之活化劑化合物，其係併於本文供參考；如在WO 01/16120中所揭示之聯芳基-嘮（嘧）唑化合物，其係併於本文供參考；如在WO 00/63196與WO 00/63209中所揭示之化合物，其係併於本文供參考；經取代之5-芳基-2,4-嘧唑啶二酮化合物，如在美國專利6,008,237中所揭示者，其係併於本文供參考；芳基嘧唑啶二酮與芳基吟唑啶二酮化合物，如在WO 00/78312 與WO 00/78313G中所揭示者，其係併於本文供參考；GW2331 或（2-(4-[二氟苯基]-1-庚基脲基）乙基]苯氧基)-2-甲基丁酸化合物，如在WO 98/05331中所揭示者，其係併於本文供參考； 124455 -42- 200819453 如在美國專利6，166,049中所揭示之芳基化合物，其係併於本文供參考；如在WO 01/17994中所揭示之嘮唑化合物，其係併於本文供參考；及如在WO 01/25225與WO 01/25226中所揭示之二硫伍圜化合物，其係併於本文供參考。可用於本發明方法中之其他可用PPAR活化劑化合物包括經取代之芊基嘧唑啶-2,4-二酮化合物，如在WO 01/14349、 WO 01/14350及WO /01/04351中所揭示者，其係併於本文供參考；Μ基羧酸化合物，如在WO 00/50392中所揭示者，其係併於本文供參考；阿斯可吱喃酮（ascofUranone)化合物，如在 WO 00/53563中所揭示者，其係併於本文供參考；羧化合物，如在WO 99/46232中所揭示者，其係併於本文供參考；如在 WO 99/12534中所揭示之化合物，其係併於本文供參考；如在WO 99/15520中所揭示之苯化合物，其係併於本文供參考；鄰香醯胺化合物，如在WO 01/21578中所揭示者，其係併於本文供參考；及如在WO 01/4〇192中所揭示之PPAR活化劑化合物，其係併於本文供參考。過氧化物酶體增生物活化之受體活化劑係以治療上有效量投予，以治療特定症狀，例如在日服劑量中，較佳範圍為每天約50至約3000毫克。於一項具體實施例中，日服劑量為每天約50至約2000毫克，以單一劑量或以2-4個分離劑量投予。但是，確實劑量係由負責臨床師決定，且依一些因素而定，譬如所投予化合物之功效，病患之年齡、體重、症狀及回應。在一項替代具體實施例中，本發明係包括利用一或多種 124455 -43- 200819453 IBAT抑制劑或aSBT抑制劑。IBAT抑制劑可抑制膽汁酸輸送，以降低LDL膽固醇含量。可用於本發明方法中之適當 IBAT抑制劑之非限制性實例，包括苯并硫七圜烯類，譬如包含2,3,4,5-四氫小苯并硫七圜烯14_二氧化物結構之治療化合物，譬如係揭示於PCT專利申請案w〇〇〇/38727中，其係併於本文供參考。一般而言，IBAT抑制劑之總曰服劑量，其範圍可涵蓋從約0.01至約1000毫克/天。於一項具體實施例中，劑量為約 0.1至約50毫克/天，以單一劑量或以2_4個分離劑量投予。於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包括菸鹼酸（尼克酸）及/或菸鹼酸受體（，，NAR，，）催動劑，作為脂質降低劑。於本文中使用之’’菸鹼酸受體催動劑”係意謂包含將對菸鹼酸受體充作催動劑之任何化合物。化合物包括具有吡啶 -3-羧酸酯結構或吡畊羧酸酯結構者，包括酸形式、鹽、酯、兩性離子及互變異構物，在可取得之情況下。可用於本發明方法中之菸鹼酸受體催動劑之實例，包括菸酸戊四醇酯、菸鹼呋喃糖及阿西皮莫克斯（acipim〇x)。菸鹼酸與nar 催動劑會抑制VLDL及其新陳代謝產物LDL之肝產生，且增加HDL與脫輔基A-1含量。適當菸鹼酸產物之實例為 NIASPAN®(尼克酸長期釋出片劑），其可得自K〇s醫藥公司 (Cranbury，NJ) 〇一般而言’於驗酸之總日服劑量，其範圍可涵蓋從約5〇〇至約10,000毫克/天。於一項具體實施例中，劑量為約1〇〇〇 124455 -44- 200819453 至約麵毫克/天。於另-項具體實施例中，劑量為約删至約6000毫克/天，以單一劑量或以分離劑量投予。一般而言，NAR催動劑之總日服劑量，其範圍可涵蓋從約丨至約毫克/天。於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包含一或多種ACAT抑制劑，作為脂質降低劑。八〇八丁抑制劑會降低LDL與VLDL含量。ACAT為一種負責酯化過量胞内膽固醇之酵素，並可降低VLDL之合成，該VLDL為膽固醇酯化作用之產物’及含脫輔基B-100脂蛋白之過度產生。可用於本發明方法中之可用ACAT抑制劑之非限制性實例，包括亞發西米貝（avasimibe)、HL-004、列西米拜（lecimibide) 及CL-277082队(2,4_二氟苯基）|[[4-(2,2-二甲基丙基）苯基]甲基]-正·庚基脲）。參閱RChang等人，”於脂血症障礙與動脈粥瘤硬化上之現行、新穎及未來治療法”，藥物2〇〇〇Jul; 6〇⑴； 55-93，其係併於本文供參考。一般而言，ACAT抑制劑之總日服劑量，其範圍可涵蓋從約〇·1至約1000毫克/天，以單一劑量或以2-4個分離劑量投予0 於另一項替代具體實施例中，使用於本發明方法中之組合物可進一步包含一或多種膽固醇酯轉移蛋白質（"CETP，，）抑制劑’共同投予或併用一或多種螺環狀氮雜環丁酮化合物。CETP係負責交換或轉移帶有HDL之膽固醇酯及在VLDL 中之三酸甘油酯。可用於本發明方法中之適當CETP抑制劑之非限制性實 124455 -45- 200819453 例係揭示於PCT專利申請案WO 00/38721與美國專利6，147,090 t，其係併於本文供參考。胰膽固醇基酯水解酶（pCEH)抑制劑，譬如WAY-121898，亦可共同投予或併用上文所討論之纖維酸衍生物與固醇吸收抑制劑。一般而言，CETP抑制劑之總日服劑量，其範圍可涵蓋從約0.01至約1000毫克/天，且較佳為約0.5至約20毫克/公斤體重/天，以單一劑量或以2或更多個分離劑量投予。於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包括普洛布可（probucol)或其衍生物（譬如AGI-1067及揭示於美國專利6，121，319與6，147,250中之其他衍生物），其可降低LDL 與HDL含量，作為膽固醇降低劑。一般而言，普洛布可（probucol)或其衍生物之總曰服劑量，其範圍可涵蓋從約10至約2000毫克/天。於一項具體實施例中，劑量為約500至約1500毫克/天，以單一劑量或以2-4個分離劑量投予。於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包括一或多種低密度脂蛋白（LDL)受體活化劑，作為脂質降低劑。可用於本發明方法中之適當LDL-受體活化劑之非限制性實例，包括HOE-402，一種四氳咪唑基-嘧啶衍生物，其係直接刺激LDL受體活性。參閱M_ Huettinger等人，’ΉΟΕ-402之血脂肪過少活性係藉由LDL受體途徑之刺激所媒介π， 1993 ; 13 : 1005-12。一般而言，LDL受體活化劑之總日服劑量，其範圍可涵蓋從約1至約1000毫克/天，以單一劑量或以2-4個分離劑量 124455 46- 200819453 投予。於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包括魚油，其含有ω3脂肪酸類（3-PUFA)，其可降低vlDL與三酸甘油酯含量，作為脂質降低劑。一般而言，魚油或^^脂肪酸類之總曰服劑量，其範圍可涵蓋從每天約丨至約3〇克，以單一劑量或以2-4個分離劑量投予。於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包括天然水可溶性纖維，譬如葉蝨蠟、瓜爾膠、燕麥及果膠， f 其可降低膽固醇含量。一般而言，天然水可溶性纖維之總曰服劑量’其範圍可涵蓋從每天約〇1至約1〇克，以單一劑里或以2_4個分離劑量投予。於另一項替代具體實施例中，本發明之方法可進一步包括植物固醇、植物史坦醇（stanol)及/或植物史坦醇之脂肪酸酯類，譬如被使用於BENECOL<d人造酪中之二氫谷留醇酯，其可降低膽固醇含量。一般而言，植物固醇、植物史坦醇 I (Stano1)及/或植物史坦醇之脂肪酸酯類之總日服劑量，其範圍可涵蓋從每天約0.5至約20克，以單一劑量或以2-4個分離劑量投予。因此’本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式IA化合物。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式化合物。 124455 -47- 200819453 體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，療之病患投予有效量之至少_種式π 本發明之另一項具體實施例係針對膽固其包括對需要此種治療之病患投予有效 ΠΑ化合物。

i包—項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制， =括合=需要此種治療之病患投予有效量之至少—種式立：發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，、匕括對需要此種治疼 ^ ^ , 麽之病患投予有效量之至少-種式ΙΑ 口 ’且併用有效量之至少一 / 種其他樂劑，以治療脂質代谢作用之病症。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，

本發明之另一項具其包括對需要此種治化合物。醇吸收之抑制，量之至少一種式括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式Β :物’且併用有效量之至少-種其他藥劑，以治療脂質代謝作用之病症。发本發明之另-項具體實施例係、針對膽固醇吸收之抑制， :人括對而要此種治療之病患投予有效量之至少-種式Π /物’且併用有效量之至少-種其他藥劑，以治療脂質代謝作用之病症。复本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制， ;、匕括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式。物’且併用有效量之至少一種其他藥劑，以治療脂 124455 -48 - 200819453 質代謝作用之病症。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，八包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式 a物’且併用有效量之至少一種其他藥劑，以治療脂質代謝作用之病症。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，

其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式IA 化合物，且併用有效量之至少一種菸鹼酸受體催動劑（例如於驗酸）。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制， /、L括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式化合物，且併用有效量之至少一種菸鹼酸受體催動劑（例如終驗酸）。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式π 化合物，且併用有效量之至少一種菸鹼酸受體催動劑（例如於驗酸）。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式 ΙΑ化口物，且併用有效量之至少_種菸鹼酸受體催動 (例如终驗酸）。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少—種 ΠΒ化合物，且併用有效量之至少—祕驗酸受體催動; 124455 -49- 200819453 (例如於驗酸）。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式IA 化合物，且併用有效量之至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑 (例如制菌素，例如辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素 (atorvastatin)妈及洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)約）。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式ro 化合物，且併用有效量之至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑 (例如制菌素，例如辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素 (atorvastatin) I弓及洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)妈）。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式Π 化合物，且併用有效量之至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑 (例如制菌素，例如辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素 (atorvastatin) I弓及洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)躬）。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式 IIA化合物，且併用有效量之至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑（例如制菌素，例如辛伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin)妈及洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)約）。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式 ΠΒ化合物，且併用有效量之至少一種HMG-CoA還原酶抑制 124455 -50- 200819453 Λ ( i如制囷素，例如辛伐制菌素、阿托瓦制菌素（atorvastatin)舞及洛蘇伐制菌素（r〇_statin)鈣）。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式IA 化〇物，且併用有效量之至少一種CETP抑制劑（例如妥西卓比（torcetrapib))。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式ffi 化口物，且併用有效量之至少一種CETP之抑制劑（例如妥西卓比（torcetmpib»。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式π 化合物’且併用有效量之至少一種CETP之抑制劑（例如妥西卓比（t〇rcetrapib))。本t明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式 ΠΑ化合物，且併用有效量之至少一種cETp之抑制劑（例如妥西卓比（torcetrapib))。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式 ΠΒ化合物，且併用有效量之至少一種CETP之抑制劑（例如妥西卓比（torcetrapib))。

本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式IA 124455 -51 - 200819453 化合物，且併用有效量之至少一種NPC1L1拮抗劑（例如也吉提麥伯（ezetimibe)，譬如Zetia®品牌之也吉提麥伯（ezetimibe))。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式IB 化合物，且併用有效量之至少一種NPC1L1拮抗劑（例如也吉提麥伯（ezetimibe)，譬如Zetia®品牌之也吉提麥伯（ezetimibe))。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式II 化合物，且併用有效量之至少一種NPC1L1拮抗劑（例如也吉提麥伯（ezetimibe)，譬如Zetia®品牌之也吉提麥伯（ezetimibe))。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式 IIA化合物，且併用有效量之至少一種NPC1L1拮抗劑（例如也吉提麥伯（ezetimibe)，譬如Zetia®品牌之也吉提麥伯 (ezetimibe)) 〇本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式 ΠΒ化合物，且併用有效量之至少一種NPC1L1拮抗劑（例如也吉提麥伯（ezetimibe)，譬如Zetia®品牌之也吉提麥伯 (ezetimibe))。本發明之另一項具體實施例係針對膽固醇吸收之抑制，其包括對需要此種治療之病患投予有效量之至少一種式I 化合物（例如式IA、IB、II、IIA或ΠΒ化合物），且併用有效量之至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑（例如制菌素，例如辛 124455 -52- 200819453 伐制菌素（simvastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin) #5及洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)躬），及併用有效量之至少一種NPC1L1拮抗劑（例如也吉提麥伯（ezetimibe)，譬如Zetia®品牌之也吉提麥伯（ezetimibe))。已包含可使用於此項具體實施例中之 HMG-CoA還原酶與NPC1L1拮抗劑之組合之藥劑，其實例為 Vytorin®品牌之也吉提麥伯（ezetimibe)與辛伐制菌素 (simvastatin)之、组合。本發明之另一項具體實施例係針對式IA化合物之藥學上可接受鹽。本發明之另一項具體實施例係針對式IB化合物之藥學上可接受鹽。另一項具體實施例係針對式II化合物之藥學上可接受鹽 ° 本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物之藥學上可接受鹽。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物之藥學上可接受鹽。本發明之另一項具體實施例係針對式IA化合物之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對式®化合物之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對式Π化合物之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物之溶劑 124455 -53- 200819453 合物。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物之溶劑合物。本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΑ化合物之立體異構物。本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΒ化合物之立體異構物。本發明之另一項具體實施例係針對式II化合物之立體異構物。本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΙΑ化合物之立體異構物。本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΙΒ化合物之立體異構物。本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΑ化合物，呈純與單離形式。本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΑ化合物，呈純形式。本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΑ化合物，呈單離形式。本發明之另一項具體實施例係針對式ΕΒ化合物，呈純與早離形式。本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΒ化合物，呈純形本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΒ化合物，呈單離 124455 -54- 200819453 形式。本發明之另一項具體實施例係針對式π化合物，呈純與單離形式。本發明之另一項具體實施例係針對式II化合物，呈純形式。本發明之另一項具體實施例係針對式II化合物，呈單離形式。本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΙΑ化合物，呈純與單離形式。本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΙΑ化合物，呈純形式。本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΙΑ化合物，呈單離形式。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，呈純與單離形式。本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΙΒ化合物，呈純形式。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，呈單離形式。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如一種）式认化合物與藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之式ΙΑ化合物與藥學上可接受之載劑。 124455 -55- 200819453 =½明之另_項具體實施例係針對_種醫藥組合物，其 ^ a有放里之至少一種（例如一種）式ro化合物與藥學上可接受之载劑。 ”予丄」 =發明之另—項具體實施例係針對-種醫藥組合物，其 c έ有政i之式化合物與藥學上可接受之載劑。 ^發明之另—項具體實施例係針對-種醫藥組合物，其 L :有效里之至少一種（例如一種）式n化合物與藥學上可接受之载劑。 (、 ^ 2發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之式π化合物與藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包S有效里之至少一種（例如一種）式IIA化合物與藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之式IIA化合物與藥學上可接受之載劑。 ί 本么明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其匕s有效里之至少一種（例如_種）式πβ化合物與藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之式ΠΒ化合物與藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效1之至少一種（例如一種）式ΙΑ化合物，有效量之至J 一種（例如一種）用於治療疼痛之其他藥劑，及藥學上可接受之載劑。 124455 -56- 200819453 本發明之另-項具體實施例係針對―種醫藥組合物1 包=有效量之至少—種（例如—種）植化合物，有效量: 至少一種（例如一種）用於治疼省+ )口縻尺性疼痛之其他藥劑，及華學上可接受之載劑。 μ 本發明之另—項具體實施例係針對—種醫藥組合物，盆包含有效量之至少-種（例如-種）式认化合物，有效量之至少-種（例如-種）用於治療慢性疼痛之其他藥劑，及藥學上可接受之載劑。

本發明之另-項具體實施例係針對—種醫藥組合物，其包含有效量之至少-種（例如—種）式认化合物，有效量之至少一種（例如一種）用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑’及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如一種）式圯化合物，有效量之至少一種（例如一種）用於治療疼痛之其他藥劑，及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如一種）式ΙΒ化合物，有效量之至少一種（例如一種）用於治療炎性疼痛之其他藥劑，及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如一種）式ffi化合物，有效量之至少一種（例如一種）用於治療慢性疼痛之其他藥劑，及藥學上可接受之載劑。 124455 -57- 200819453 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如一種）式见化合物，有效量之至少一種（例如一種）用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑’及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如一種）sn化合物，有效量之至 > 一種（例如一種）用於治療疼痛之其他藥劑，及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如一種）式π化合物，有效量之至少一種（例如一種）用於治療炎性疼痛之其他藥劑，及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如一種）化合物，有效量之至少一種（例如一種）用於治療慢性疼痛之其他藥劑，及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如一種）式π化合物，有效量之夕種（例如種）用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑，及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如一種）sIIA化合物，有效量之至少一種（例如一種）用於治療疼痛之其他藥劑，及藥學上可接受之載劑。 124455 -58- 200819453 本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如一種）式IIA化合物，有效量之至少一種（例如一種）用於治療炎性疼痛之其他藥劑，及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如一種）式nA化合物，有效量之至少一種（例如一種）用於治療慢性疼痛之其他藥劑，及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如一種）式ΠΑ化合物，有效量之至少一種（例如一種）用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑’及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如一種）式ΠΒ化合物，有效量之至少一種（例如一種）用於治療疼痛之其他藥劑，及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種（例如一種）式ΠΒ化合物，有效量之至少一種（例如一種）用於治療炎性疼痛之其他藥劑，及藥學上可接受之載劑。本發明之另一項具體實施例係針對一種醫藥組合物，其包合有效量之至少一種（例如一種）式ΠΒ化合物，有效量之至少一種（例如一種）用於治療慢性疼痛之其他藥劑，及藥學上可接受之載劑。 124455 -59- 200819453 本！χ明之另-項具體實施例係針對_種醫藥組合物，其包各有效i之至少一種（例如一種）式ΠΒ化合物，有效量之 ^種（例如種）用於治療神經病原性疼痛之其他藥劑，及藥學上可接受之載劑。、 … 於一項具體實施例中，R1為_H。於另一項具體實施例中，R1為-芳基。於另一項具體實施例中，R1為_苯基。於另-項具體實施例中，.苯基，其係被嘴基取代。於另一項具體實施例中，1^為_苯基，其係被-由基取代。於又另一項具體實施例中，Rl為斗氟苯基。於又再另一項具體實施例中，“為_苯基，其係被取代。於另一項具體實施例中，R1為-苯基，其係被-OH取代。於進一步具體實施例中，以為-苯基，其係被<(0)011取代。於另一項具體實施例中，R1為-苯基，其係被_〇_烷基取代。於另一項具體實施例中，^為_苯基，其係被_cf3取代。於一項具體實施例中，Rl為苯基，其係經稠合至雜芳基環。土於另一項具體實施例中，R1為苯基，其係經稠合至雜環烷基環。 < 在不同具體實施例中，R1為苯并呋喃基、吲唑基或苯并口塞σ坐基。在不同具體實施例中，R1為苯并呋喃基、吲唑基或苯并噻唑基，其每一個係被-COOH或_CH2COOH基團取代。 124455 -60- 200819453 在不同具體實施例中，R1為

ch3 於一項具體實施例中，R1為-雜芳基。於另一項具體實施例中，Ri為^比啶基。於又另一項具體實施例中，R1為-2-吡啶基。於一項具體實施例中，R1為-爷基。

於一項具體實施例中，R1為：

項具體實施例中 C(0)〇R14

取代 R1為-(CH2)n-苯基，其中苯基係被在不同具體實施例中，R1為

於一項具體實施例中，R1為-(CH2)n-苯基，其中苯基係被

R12取代於另一項具體實施例中，R1為-(CH2)n-苯基，其中苯基係 124455 -61 · 200819453

被取代，其中R13為-不存在，R11之各存在處為-OH 或-OAc，且 R12 為-CH2OH 或-CH2OAc。於另一項具體實施例中，R1為-(CH2)n-苯基，其中苯基係

被取代，其中R1 3為-次烧基-、-氧次烷基-或-次烯基·，R11之各存在處為-OH或-OAc，且R12為-CH2OH 或 _CH2OAc。在不同具體實施例中，Rl為

R 15 於又另一項具體實施例中，R1為-苯基，其係被 -Q-A-N-R16 取代

R17 X 在不同具體實施例中，R1為 124455 •62- 200819453

於另一項具體實施例中，R1為

於一項具體實施例中，R1為苯基，其係被-C三 c-ch2nr14r24、-c^c-ch2c(o)or25或-次烷基，NR14R26取代。於另一項具體實施例中，R1為-OR23。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 為雜芳基，選自包括：p比洛基、隹吩基、咬喃基、p塞嗤基、号σ坐基、咪嗤基、1二唾基、三嗤基' 四唾基、三畊基、吡啶基（鄰-，間-或對-吡啶基）、嘧啶基及吡畊基。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 為雜方基’其中该雜芳基為苯并稠合之雜芳基（意即經稠合至雜芳基環之苯環，例如苯并咪唑基-、喳唑淋基、異峻琳基及ρ奎淋基）。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 為經取代之雜基’選自包括··經取代之峨洛基、經取代之嘧吩基、經取代之呋喃基、經取代之嘍唑基、經取代之嘮唑基、經取代之咪唑基 '經取代之崎二唑基、經取代之三唑基、經取代之四唑基、經取代之三嗜基、經取代之吡啶基（鄰_，間-或對·取代之吡啶基）、經取代之嘧啶基、經取代之吡畊基、經取代之笨并稠合雜芳基（意即經稠合至雜芳基環之苯環，其中苯環係為經取代，或雜芳基環係為經 124455 • 63 - 200819453 取代，或本環與雜芳基環兩者係為經取代），例如經取代之苯并咪唑基_、經取代之喹唑啉基、經取代之異喹啉基及經取代之喳啉基），其中該R2取代之雜芳基係被丨至3 (或1至 2，或1)個取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基（例如 Q至C：4烷基，例如甲基）、鹵基（例如C1、F及Br，而在另一項實例中為F)、CN、-CF3、烷氧基（例如（q -C4)烷氧基，例如-OCH3)、鹵基取代之烷氧基（例如鹵基取代之％ )烧氧基’例如-OCF3)、環烷基（例如A至Q環烷基，例如環丙基） f' ) β 及齒基取代之烷基（例如鹵基取代之Ci -C4烷基，例如 -CF〗CH3)。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 係選自包括：

124455 -64- 200819453

本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 係選自包括： (X3)l-3

(h)

(i) (X3)i-3

(j) (X3)l-3 (X3)l-3

124455 -65- 200819453

及 (ab) (Χ3)1.2

(ac) 其中各X3係獨立選自包括··烷基（例如Ci至q烷基，例如甲基）、鹵基（例如C1、F及Br，而在另一項實例中為f)、cn、 -CF3、烷氧基（例如-Q)烷氧基，例如_〇CH3)、_基取代之烷氧基（例如鹵基取代之（Cl<：4)烷氧基，例如-0CF3)、環烷基（例如A至C0環烷基，例如環丙基）及_基取代之烷基 (例如鹵基取代之c「c：4烷基，例如_CF2CH3)，且其中χ2係如同R2基團之定義。本發明之另一項具體實施例係針對式J化合物，其中R2 係選自包括：

124455 -66 · 200819453

(aa) 其中X3與X2均如前文定義。本^明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 係選自包括：單環狀雜芳基環，例如吡啶基（鄰_，間_或對_ 吡啶基）、嘧啶基及吡畊基，以及苯并稠合之雜芳基環（意即經稠合至雜芳基環之苯環，例如苯并咪唾基—、邊^坐淋 ί ^ 基、異喳啉基及喳啉基），該雜芳基部份基團之實例包括例如：

本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2為經 124455 -67 - 200819453 取代之雜芳基（例如經取代之單严之吡啶基（例如鄰-，間-或對其雜方基％，例如經取代經取代之吡口井基，以及經取代 ⑴疋基及稠合至雜芳基環之苯環，其中基環（料經經取代，或苯環與雜芳基環兩者 ^雜方基％係為洎1示馬乡工取代，例如經取代之说咬基（經取代之鄰_，間_或對_切基）、經取代之哺咬基、經取代之t井基、經取代之心琳基、、經取代之異喹啉基及經取代之喹啉基），其中該R2取代之雜芳基係被丨至） (或1至2，或1)個取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基 (例如q至C4烷基，例如甲基）、鹵基（例如α、F及价，而在另一項實例中為F)、CN、-CF3、烷氧基（例如（q -C4)烷氧基’例如-och3 )、鹵基取代之烷氧基（例如鹵基取代之（Cl _C4) 燒氧基，例如-OCF3)、環烷基（例如C3SC6環烷基，例如環丙基）及鹵基取代之烷基（例如鹵基取代之C! -C4烷基，例如 ^icn3) 〇本發明之另一項具體實施例係針對式1化合物，其中R2 係選自包括 (Χ3)1·3

(Χ3)ΐ-3 (X3)1.3 iX )1n3 N 0) -0 K5 Φ 0) (k)

124455 -68 - 200819453 其3中較佳有1或2個獨立經選擇之χ3取代基，而更佳為1個 X3取代基，且其中各X3取代基係獨立選自包括··烷基（例如 Cl至C4烷基，例如甲基）、鹵基（例如Cl、F及Br，而在另一項只例中為F)、CN、-CF3、烷氧基（例如（Cl -C4)烧氧基，例如OCH3 )、齒基取代之燒氧基（例如鹵基取代之％ <4 )烧氧基，例如-〇CF3)、環烷基（例如c3至C6環烷基，例如環丙基）及IS基取代之烷基（例如鹵基取代之Ci-C4烷基，例如 _CF2CH3)，且其中在苯并咪唑基_部份基團（k)中之X2係如前文定義’意即，X2係選自包括：η與烷基（例如Ci至C4烷基，例如甲基）。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 係選自包括：

其中X3與X2均如前文所述。本發明之另一項具體實施例係針對式1化合物’其中R2 係選自包括： 124455 -69- 200819453

其中x3與x2均如前文所述。

本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中關於 R2之kl部份基團為：、

其中X3與X2均如前文所述（意即各X3係獨立經選擇），且其中該k2部份基團之實例包括例如

本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 係選自包括：部份基團⑻、⑴、①、（k)、⑴' (m)、⑻、（hi)、 ⑴）、（U)、（kl)、（11)、（ml)、（nl)、（h2)、（i2)、（j2)及(k2)，其中各X3係獨立選自包括：Cl、F、-CF3、-OCH3及-CN，且 X2係選自包括：H與-CH3。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 124455 -70- 200819453 係選自包括部份基團（h2)、（i2)、识）、（k2)、（11)、（ml)及(nl)，其中各X3係獨立選自包括：C1、F、Br、-CF3、-〇CH3、環丙基、-OCF3、-CF2CH3及-CN，且X2係選自包括：H與-CH3。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 為下式之經取代環丁烯二酮：

其中各妒係獨立選自包括：Η、烷基（例如(^至(：6烷基或C! 至A烷基或Q至C2烷基）、經取代之烷基（例如q至C6經取代之烷基或q至C4經取代之烷基或C!至C2經取代之烷基）、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基，其條件是至少一個RB不為Η，且其中經取代之烷基部份基團係各獨立被一或多個 (意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a)-(C=N-0-烷基）CH3，（b) ·Ν(：(0)ΝΗ2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e) _S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h)-CF3，（i)_OH，（j)·鹵基，（k)-CN，（1)-烷氧基，（m) -c(o)o-烷基，⑻-s(o)烷基，⑻-S02-烷基，及(p) -Ρ(0)(α 烷基）2 ; 其中經取代之芳基部份基團係各獨立被一或多個 (意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a)-(C=N-0 烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) 124455 -71 - 200819453 -S02N(烷基)2，（h)-CF3，（i)-〇H，（j)-鹵基，（k)_CN，（1)-烷氧基，（m) -c(o)o•烷基，⑻-S(〇)烷基，（〇) -S02 -烧基，（p) -ρ(〇)(α 烷基）2，及（q)烷基；且其中經取代之雜芳基部份基團係各獨立被一或多個（意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括··（a) -(C=N_0_烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），⑷-NC(0)N(烷基)2，（e) _S〇2nh2，（f) —s〇2NH(烷基），（g) -S02N(烧基)2，（h) -CF3，（i) -〇H，① _ 鹵基，（k) _CN，（1)-焼氧基，㈣-c(o)o-烷基，⑻-s(o)烷基，（〇) -so2 _烧基，（p) ·ρ(〇)(〇-烷基）2，及（q)烷基。本發明之另一項具體實施例係針對式Η化合物，其中R2 為上述經取代之環丁烯二酮。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中R2 為上述經取代之環丁烯二酮。本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，其中R2 為上述經取代之環丁烯二酮。本發明之另一項具體實施例係針對式〗化合物，其中R2 為下式遠二嗤：

包括：Η、 L &烷基）、經取代之烷基（例如Ci至q經取至q經取代之烷基或q至C2經取代之烷其中各RB係獨立選自包括至烷基或至C2烷基）、代之燒基或Q至, 、烷基（例如(^至(：6烷基或q 124455 -72- 200819453 基）、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基，其條件是至少一個RB不為Η，且m為0、1或2，及其中經取代之烷基部份基團係各獨立被一或多個 (意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a)-(C=N_0_ 烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) S02N(烷基）2，（h)-CF3，（i)-OH，①-鹵基，（k)-CN，（1)·烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，⑹-S02-烷基，及（p) -P(0)(0-烧基）2 ; 其中經取代之芳基部份基團係各獨立被一或多個 (意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(ON-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，⑻-CF3，（i)-OH，①-鹵基，（k)-CN，（1)-烷氧基，（m)-C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，（o)-S02-烷基，（p)-P(0)(0-烧基）2 ’及（q)烧基；且其中經取代之芳基部份基團係各獨立被一或多個 (意即至少一個，例如1至3個）取代基取代，取代基獨立選自包括：（a)-(ON-O-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) S02N(烷基）2，⑻-CF3，（i)-OH，（j)-鹵基，（k)-CN，（1) 烷氧基，（m)-C(0)0烷基，⑻-S(0)烷基，（o)-S02-烷基，（p)-P(0)(0-烧基）2，及⑹烧基。本發明之另一項具體實施例係針對式π化合物，其中R2 124455 -73 - 200819453 為上述p塞二峻。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 為上述P塞二σ坐。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 為上述嘧二唑。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 為上文所確認之嘧二唑，其中m為〇。本發明之另一項具體實施例係針對式II化合物，其中R2 為上文所確認之噻二唑，其中m為〇。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中R2 為上文所確認之噻二唑，其中m為0。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 為上文所確認之嘧二唑，其中m為〇。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 為上文所確認之嘧二唑，其中m為1。本發明之另一項具體實施例係針對式Π化合物，其中R2 為上文所確認之噻二唑，其中m為1。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中R2 為上文所確認之嘧二唑，其中m為1。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 為上文所確認之漆二唑，其中m為1。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物，其中R2 為上文所確認之屬二峻，其中m為2。本發明之另一項具體實施例係針對式II化合物，其中R2 124455 -74- 200819453 為上文所確認之0塞二吐，其中m為2。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中R2 為上文所確認之嘧二唑，其中m為2。本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，其中圮為上文所確認之嘍二唑，其中m為2。本發明之另一項具體實施例係針對式t化合物，其中R2 係選自包括： ^

(Α)雜芳基，例如單環狀雜芳基環，例如吡啶基（鄰_，間-或對-吡啶基）、嘧啶基及吡畊基，以及苯并稠合雜芳基環（意即經稠合至雜芳基環之苯環，例如苯并咪唑基_、^ 唑啉基、異喹啉基及喳啉基），該雜芳基部份基團之實例包括例如：

124455 -75- 200819453

(B)經取代之雜芳基（例如經取代之單環狀雜芳基環，例如經取代之吡啶基（例如鄰_，間_或對-峨啶基）、經取代之嘴咬基及經取代之P㈣基，以及經取代之苯并稠合雜芳基裱（意即經稠合至雜芳基環之苯環，其中無論是苯環或雜芳基環係為經取代，或苯環與雜芳基環兩者係為經取代，例如經取代之吡啶基（經取代之鄰_，間-或對^比啶基）、經取代之嘧啶基、經取代之吡啡基、經取代之喳唑啉基、經取代之異ΤΓ奎淋基及經取代之4 p林基），其中該R2取代之雜芳基係被1至3 (或1至2，或1)個取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基（例如(^至^烷基，例如甲基）、鹵基（例如Q、 F及Br，而在另一項實例中為F)、CN、-CF3、烷氧基（例如 (CrC4)燒氧基，例如-0CH3) '鹵基取代之烷氧基（例如鹵基取代之（Cl七4)烷氧基，例如-〇CF3)、環烷基（例如c3至C6環烧基’例如環丙基）及鹵基取代之烷基（例如鹵基取代之

Cl-C4烧基’例如-CF2CH3)，且其中該R2取代之雜芳基之實例包括例如 124455 -76- 200819453

(ab) (X3)l-2

(ac) 其中較佳有1或2個獨立經選擇之X3取代基，而更佳為1個 X3取代基，且其中各X3取代基係選自包括：烷基（例如C1 124455 -77- 200819453 至C4烧基’例如甲基），鹵基（例如Cl、F及Br，而在另一實例中為F)、CN、-CF3、烷氧基（例如⑥/4)烷氧基，例如 )、_基取代之烧氧基（例如鹵基取代之)燒氧基，例如-〇CF3)、環烷基（例如C3至C6環烷基，例如環丙基）及_基取代之烷基（例如_基取代之烷基，例如 -CFWH3)，且其中在苯并咪唑基_部份基團（k)中之π係如前文定義，意即，X2係選自包括：Η與烷基（例如(^至^烷基，例如甲基），且其中該R2取代之雜芳基之實例包括例如

124455 •78· 200819453

(aa)

其中X3與χ2均如前文所述例包括例如：且其中該R2取代之雜芳基之實

其中X3與X2均如前文所述，且其中該kl部份基團之實例包括例如：

其中X3與X2均如前文所述（意即各X3係獨立經選擇），且其中該k2部份基團之實例包括例如 124455 -79· 200819453

(k3) ，且其中該R2基團之實例包括部份基團，其中r2係選自包括： (h)、①、①、(k)、(1)、㈣、⑻、(hl)、(il) ' ⑹、㈣、⑻、㈣、（nl)、（h2)、（i2)、⑼及(k2)，其中各$係獨立選自包括Cl F、-CF3、-OCH3及-CN，且χ2係選自包括· η與-ch3， f,及其中該圮基團之實例包括部份基團，其中R2係選自包括··（h2)、⑼、（j2)、（k2)、（11)、㈣及(nl)，其中各χ3 係獨立選自包括：Cl、F、Br、，、_0Ch3、環丙基、ο%、 -CF2CH3及-CN，且X2係選自包括：Η與_ch3。本發明之另一項具體實施例係針對化合物，其中w 係選自包括： (A)雜芳基，例如單環狀雜芳基環，例如吡啶基（鄰_ 間-或對-咕啶基）、嘧啶基及吡畊基，以及笨并稠合之雜芳 ij基環（意即經稠合至雜芳基環之苯環，例如苯并咪唑基_、喳唑啉基、異喳啉基及喳啉基），該雜芳基部份基團之實例包括例如： .我力.〇c:h

124455 -80 - 200819453 (B)經取代之雜芳基（例如經取代之單環狀雜芳美严例如經取代之吡啶基（例如鄰-，間-或對比咬基）、、爽取# 之嘧啶基及經取代之吡畊基，以及經取代之苯并稠合雜芳基環（意即經稠合至雜芳基環之苯環，其中無論是苯^或^ 芳基環係為經取代，或苯環與雜芳基環兩者係為經取代，例如經取代之吡啶基（經取代之鄰_，間-或對-吡啶基）、經取代之嘧啶基、經取代之吡畊基、經取代之喹唑啉基、經 , 取代之異喳啉基及經取代之喹啉基），其中該R2取代之雜芳基係被1至3個（或1至2個，或1個）取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基（例如q至C4烷基，例如甲基）、鹵基（例如Cl、F及Βι*，而在另一項實例中為F)、CN、_Cf3、烷氧基 (例如（q-C4)烷氧基，例如-0CH3)、鹵基取代之烷氧基（例如鹵基取代之（Ci-C4)烷氧基，例如-〇CF3)、環烷基（例如c3至 Q壞烧基’例如環丙基）及_基取代之烷基（例如鹵基取代之CrQ烧基’例如_Cf2CH3)，且其中該以取代之雜芳基之【實例包括例如

中軏佳有1或2個獨立經選擇之&取代基，而更佳為1個 124455 -81 - 200819453 X3取代基’且其中各X3取代基係選自包括··烷基（例如Ci 至Q烷基，例如甲基）、鹵基（例如C1、ρ及Br，而在另一項實例中為F)、CN、·％、烷氧基（例如（Cl_C4)燒氧基，例如 -OCH3)、鹵基取代之烷氧基（例如鹵基取代之（Cl _c4)烧氧基，例如-OCF3)、環烷基（例如cs至c0環烷基，例如環丙基）及鹵基取代之烷基（例如鹵基取代之Ci -C4烷基，例如-CF2 CH3)，

且其中在苯并咪唑基-部份基團（k)中之X2係如前文定義，意即，X2係選自包括：η與烷基（例如。至^烷基，例如甲基），且其中該R2取代之雜芳基之實例包括例如

(X3)l-3

例包括例如

124455 -82- 200819453

其中X3與X2均如前文所述，且其中該u部份基團之實例包括例如：

(k2)

其中X3與X2均如前文所述（意即各$係獨立經選擇），且其中該k2部份基團之實例包括例如

(k3)

I 且其中該R2基團之實例包括部份基團，其中r2係選自包括： ⑻、⑴ ' ①、(k)、(1)、㈣、⑻、(hl)、(il)、⑹、(kl)、(11)、 C; ⑽）、（nl)、（h2)、（i2)、（j2)及(k2)，其中各X3係獨立選自包括·· a、F、-CF3、_〇ch3 及-CN，且 X2 係選自包括：11與_〇113，及其中該R2基團之實例包括部份基團，其中R2係選自包括·（h2)、㈦）、（j2)、（k2)、（11)、（mi)及㈤），其中各 χ3 係獨立選自包括：Cl、F、Br…CF3、_OCH3、環丙基、_〇CF3、 -CF2CH3及-CN，且x2係選自包括·· H與-CH3。本發明之另一項具體實施例係針對式认化合物，其中r2 係選自包括：（A)雜芳基，與（B)經取代之雜芳基，其中該（A) 與（B)基團均如上文針對式I化合物之具體實施例中之R2之 124455 -83 - 200819453 (A)與⑻基團所定義。本發明之另一項具體實施例係針對式IB化合物，其中R2 係選自包括：（A)雜芳基，與（B)經取代之雜芳基，其中該(a) 與（B)基團均如上文針對式j化合物之具體實施例中之R2之 (A)與（B)基團所定義。本發明之另一項具體實施例係針對式Π化合物，其中¥ 係選自包括··（A)雜芳基，與（B)經取代之雜芳基，其中該與⑻基團均如上文針對式Ϊ化合物之具體實施例中之r2之 C (A)與⑻基團所定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中R2 係選自包括：（A)雜芳基，與（b)經取代之雜芳基，其中該(A) 與（B)基團均如上文針對式I化合物之具體實施例中之R2之 ⑷與（B)基團所定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΙβ化合物，其中r2 係選自包括：（A)雜芳基，與（B)經取代之雜芳基，其中該（A) ( 與⑻基團均如上文針對式I化合物之具體實施例中之R2之 ⑷與⑼基團所定義。本發明之另一項具體實施例係針對式I、IA、IB、II、IIA 或IIB化合物之任一種，其中r2為部份基團（k2)，且$係如前文定義，及X2係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式j、ΙΑ、ΐβ、^、πΑ 或ΠΒ化合物之任一種，其中R2為部份基團⑽），且乂3係選自包括：c卜F、Br、_CF3、.0CH3、環丙m 及-CN ’及χ2係如前文定義。 124455 -84 - 200819453 本發明之另一項具體實施例係針對式I、IA、IB、Η、ΠΑ 或ΠΒ化合物之任一種，其中R2為部份基團⑽），且χ3係選自包括·· a、F、Br ' _CF3、-〇CH3、環丙基、-0Cf3、-CF2CH3 及_CN，及χ2係選自包括：h與甲基。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中r2 為部份基團（k2)，且X3係如前文定義，及X2係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中r2 ( 為部份基團⑽），且X3係選自包括：C卜F、Br、-CF3、-〇〇13、環丙基、-OCF3、_CF2CH3及-CN，及x2係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中R2 為部份基團（k2)，且Χ3係選自包括：α、ρ、Br、_CF c 環丙基、-OCF3、-C^CH3及-CN，及X2係選自包括：Η與甲基。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中r2 為部份基團（k2)，且X3係如前文定義，及X2係如前文定義。 " 本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，其中r2 為部份基團（k2)，且&係選自包括：α、f、价、ά、、環丙基、-OCF3、-CF2CH3及-CN，及X2係如前文定義。3 本發明之另一項具體實施例係針對snB化合物，其中¥ 為部份基團（k2)，且χ3係選自包括：α、F、价、_CF3、_%%、環丙基、-〇CF3、-CF2Ch3及_CN，及χ2係選自包括3 :㈣3甲基。本發明之另一項具體實施例係針對式j、认、扭、^、HA 或ΠΒ化合物之任一種，其中R2為 124455 -85- 200819453

H 3月之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 為

本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，其中R2

本發明之另一項具體實施例係針對式I、IA、ffi、II、IIA 或IIB化合物之任一種，其中r2為吡啶基。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 為峨σ定基。本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΙΒ化合物，其中R2 為外b ϋ定基。本發明之另一項具體實施例係針對式I、IA、IB、II、IIA 或ΠΒ化合物之任一種，其中R2為：

本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中 124455 -86- 200819453 R2為：

本發明之另一項具體實施例係針對式m化合物，其中 R2為：

本發明之另一項具體實施例係針對式I、IA、IB、II、IIA 或IIB化合物之任一種，其中r2係選自包括：⑻、及⑽），且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 係選自包括：（h)、（}11)及（112)，且其中π係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，其中R2 係選自包括：（h)、（Μ)及(h2)，且其中約系如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式j、IA、n 或IIB化合物之任一種，其中r2係選自包括：⑻、㈨）及㈣），且其中各$係獨立選自包括：Cl、F、Br、、_QeH3、環丙基、-〇CF3、-CF2CH3 及-CN。本發明之另—項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中r2 係選自包括及㈣’且其中各χ3係獨立選自：括. C卜 F、-CF3、_0CH3、環丙基、·〇CF3、_CF2CH3及⑶。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 係選自包括及㈣，且其中各χ3係獨立選自包括· cmCF3、概3、心基、替3、及领。· 124455 -87- 200819453 本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物為（h2) ’且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物為（h2)，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物為（h2)，且其中X3係選自包括：C1、ρ、Br、-CF^、環丙基、_〇CF3、-CF2CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物為（h2)，且其中Χ3係選自包括：C1、ρ、价、·％、環丙基、-〇CF3、-CF2 CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式I、ΙΑ、IB 或ΠΒ化合物之任一種，其中R2為嘧啶基。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物為嘴咬基。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物為嘧啶基。本發明之另一項具體實施例係針對式j、ια、ιβ 或ΠΒ化合物之任一種，其中R2為：

本發明之另-項具體實施例係針對式iia化合物其中R2 其中R2 其中R2 •OCH3、其中R2 -OCH3、 II、IIA ，其中R2 ，其中R2 、II、IIA ，其中R2

124455 -88- 200819453 本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2

本發明之另一項具體實施例係針對式I、ΙΑ、IB、π、IIA 或ΠΒ化合物之任一種，其中R2係選自包括：①、（⑴及（i2)，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中R2 係選自包括：（i)、（il)及（i2)，且其中&係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 係選自包括：（i)、（il)及（i2)，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式I、ΙΑ、ΙΒ、π、IIA 或ΠΒ化合物之任一種，其中R2係選自包括：⑴、（il)及（i2)，且其中各X係獨立選自包括：Cl、f、Br、、環丙基、-〇CF3、-CF2CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 係選自包括··⑴、（il)及（i2)，且其中各X3係獨立選自包括··

Cl、F、Br ' -CF3、-0CH3、環丙基、_〇cf3、_CF2CH3A -CN。本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，其中R2 係選自包括：（i)、（il)及（i2)，且其中各$係獨立選自包括： Cl、F、Br、-CF3、-OCH3、環丙基、-0Cf3、-CF2cH3&-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中R2 為（i2) ’且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 124455 -89- 200819453 為（i2)，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中R2 為（i2) ’且其中Χ3係選自包括：C1、F、Br、、_〇CH;、環丙基、七CF3、-CF2CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，其中R2 為（12) ’且其中χ3係選自包括：C1、F、Br、、-〇CH3、環丙基、_〇CF3、_CF2CH3 及 _CN。本發明之另一項具體實施例係針對式I、ΙΑ、IB、II、IIA 或ΠΒ化合物之任一種，其中R2為吡畊基。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 為吡畊基。本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，其中R2 為p比p井基。本發明之另一項具體實施例係針對式I、IA、IB、II、IIA 或IIB化合物之任一種，其中R2為：

本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2

本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，其中R2 124455 -90- 200819453 o 本發明之另一項具體實施例係針對式卜ia、扭、灯、ha 或IIB化合物之任-種，其中R2係選自包括：及⑼，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 係選自包括：①、（^及⑼，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，其中R2 係選自包括：①、G1)及（j2)，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式j、IA、、^、或ΠΒ化合物之任一種，其中R2係選自包括：⑴、及识），且其中各X3係獨立選自包括：C1、F、Br、-C&、_〇C4、環丙基、-〇CF3、-CF2CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中r2 係選自包括：①、（jl)及（j2)，且其中各X3係獨立選自包括： a、F、Br、_Cf3、_0Ch3、環丙基、_〇Cf3、❿…味及⑶。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 係選自包括：①、（U)及（)·2)，且其中各X3係獨立選自包括：〇、F、Br、-Cf3、_0CH3、環丙基、_〇CF3 …we% 及 CN。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 為（j2) ’且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，其中R2 為（j2) ’且其中&係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式Π A化合物，其中R2 124455 -91 - 200819453 為⑼’且其中Χ3係選自包括：Cl、F、Br、_CF: 環丙基、-〇CF3、-CF2CH3 及-CN。本毛月之另—項具體實施例係針對式IIB化合物，為G2)，且其中Χ3係選自包括：α、F、Bm 環丙基、-〇CF3、_CF2CH3 及-CN。本發明之另—項具體實施例係針對式I、ΙΑ、IB 或ΠΒ化合物之任一種，其中r2為喳唑啉基。本毛明之另—項具體實施例係針對式IIA化合物為TT奎唾琳基。本毛月之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，為喳唑啉基。本發明之另一項具體實施例係針對式I、ία、ro 或ΠΒ化合物之任一種，其中R2為··

本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物

本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物為：

本發明之另一項具體實施例係針對式I、〗Α、ΙΒ 124455

-OCH3、其中R2 -OCH3、 .II、IIA 其中R2 其中R2 • II、IIA ，其中R2 ，其中R2 、II、IIA -92- 200819453 或皿化合物之任一種，其中R2係選自包括：（1)、（11)及（12)，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 係選自包括：（1)、（11)及（12)，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，其中R2 係選自包括：①、（11)及（12)，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式I、IA、ro、II、IIA 或IIB化合物之任一種，其中R2係選自包括：（1)、（u)及（12)，且其中各Χ3係獨立選自包括：Cl.、F、Br、-CF3、-OCH3、環丙基、-〇CF3、-CF2CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 係選自包括··（1)、（U)及（12)，且其中各X3係獨立選自包括： Ο、F、Br ' -CF3、_〇CH3、環丙基、_〇CF3、-CF2CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，其中R2 係選自包括：（1)、（11)及（12)，且其中各X3係獨立選自包括： a、F、Br、-CF3、-〇CH3、環丙基、-〇CF3、-CF2CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 為（12)，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 為（12)，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 為（12) ’且其中χ3係選自包括：C1、ρ、Br、_CF3、_〇CH3、環丙基、_0CF3、-CF2CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 124455 •93- 200819453 印迄曰 ώ 彷· Cl、F、Br、_Cf3、·〇(：Η3、 -CF2CH3 及-CN。為（12)，且其中χ3係選自包括：α 環丙基、_0CF3、-CF2CH3 及-CN。本發明之另一

項具體實施例係針對式I、IA、IB、Η、IIA 或ΠΒ化合物之任_種，其中R2為異心林基。本毛明之^ —項具體實施例係針對式ΙΙΑ化合物，其中R2 為異峻淋基。本&月之另一項具體實施例係針對式ΙΙΒ化合物，其中R2 為異峻ρ林基。、本卷月之另一項具體實施例係針對式I、ΙΑ、IB、II、ΙΙΑ 或ΙΙΒ化合物之任一種，其中R2為：

本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΙΑ化合物，其中R2

本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΙΒ化合物，其中R2

本發明之另一項具體實施例係針對式I、ΙΑ、IB、II、ΙΙΑ 或ΠΒ化合物之任一種，其中R2係選自包括：（m)、（ml)及 (m2) ’且其中χ3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中R2 124455 94- 200819453 係選自包括：㈣、（ml)及（m2)，且其中χ3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 係選自包括：（m)、（mlK(m2)，且其中χ3係如前文定義。本毛月之另一項具體實施例係針對式I、ΙΑ、ΐΒ、η、Πα 或^化合物之任一種，其中R2係選自包括：（m)、（ml)及 (m2) ’且其中各χ3係獨立選自包括：a、F、Br、-CF3、-OCH3、環丙基、_〇CF3、-CF2CH3 及 _CN。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 係選自包括：㈣、（叫及㈣），且其中各χ係獨立選自包括 Cl F、Br、-CF3、-〇CH3、環丙基、_〇cf3、_CF2 ch3 及 _CN。本發明之另一項具體實施例係針對式ΙΓΒ化合物，其中R2 係選自包括··㈣、（ml)A(m2)，且其中各X3係獨立選自包括· C1、F、Br、_Cf3、_0Ch3、環丙基、〇CF3、_cF2CH3及 -CN。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中r2 為（m2) ’且其中χ3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 為（m2) ’且其中χ3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 為（m2)，且其中X3係選自包括：Cl、F、Br、-CF3、_0αΐ3、環丙基、七CF3、-CF2 CH3 及-CN。、本杳明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 為㈣’且其中χ3係選自包括：Cl、F、Br、-CF3、-0CH3、 124455 -95- 200819453 環丙基、-OCF3、·〇Ρ2(：Η3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式I、ΙΑ、ro、II、IIA 或IIB化合物之任一種，其中R2為峰琳基。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中R2 為峻#基。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 為4 p林基。本發明之另一項具體實施例係針對式I、IA、IB、π、ΠΑ 或ΠΒ化合物之任一種，其中R2為：

本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中R2 為：

本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 為：

本發明之另一項具體實施例係針對式I、ΪΑ、ro、II、ΙΙΑ 或ΠΒ化合物之任一種，其中R2係選自包括：⑻、（nl)及（n2)，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中R2 係選自包括：⑻、（nl)及（η2)，且其中X3係如前文定義。 124455 -96- 200819453 本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中R2 係選自包括：⑻、（nl)及（n2)，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式I、ΙΑ、ΙΒ、π、πΑ 或ΠΒ化合物之任一種，其中r2係選自包括：（n)、（ni)及（n2)，且其中各X3係獨立選自包括：Cl、F、Br、_%、_〇%、環丙基、_OCF3、-CF2CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 ( '係選自包括··⑻、（nl)及（n2)，且其中各X3係獨立選自包括： 'C1、F、Br、-CF3、-〇ch3、環丙基、-〇cf3、_CF2Ch3 及七N。本發明之另一項具體實施例係針對式nB化合物，其中R2 係選自包括：⑻、（nl)&(n2)，且其中各X3係獨立選自包括： F Br _CF3、-〇CH3、環丙基、-〇CF3、-CF2 CH3 及-CN。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΑ化合物，其中R2 為（n2)，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式IIB化合物，其中R2 ( 為（n2)，且其中X3係如前文定義。本發明之另一項具體實施例係針對式IIA化合物，其中R2 為㈣，且其中χ3係選自包括·· Cl、F、Br、-CF3、-〇CH3、環丙基、-〇CF3、·αρ2 〇ί3 及。本發明之另一項具體實施例係針對式ΠΒ化合物，其中r2 為（n2)，且其中χ3係選自包括：Cl、F、Br、-CF3、-〇CH3、環丙基、-〇CF3、-CF2 CH3 及-CN。於一項具體實施例中，R3為_H。於另項具體實施例中，R3為芳基。 124455 -97- 200819453 於又另一項具體實施例中，R3為被-F、_Br或^取代之苯基。於另一項具體實施例中，R3為被_F取代之苯基。於進一步具體實施例中，R3為被_Br取代之苯基。於又另一項具體實施例中，R3為被-OH取代之苯基。於另一項具體實施例中，R3為被_〇CH3取代之苯基。於另一項具體實施例中，R3為雜芳基。於一項具體實施例中，R3為：，其中各環 A與B可視情況且獨立地被1-5個基團取代，取代基選自_齒基、_OH、_烷基、_烷氧基、-SH、_硫基烷基、-Ν^1 4)2、_n〇2、 -CN、-CF3、_0C(0)R14、-0C(0)-R14、-C(0)0R14、-C(0)aRi4、 R6-芳基-、R7、R8、R9 或 R10。在不同具體實施例中，R3為

124455 98- 200819453

NHC(0)CH3 或

0. .C(0)0R14 於一項具體實施例中，R3為-苯基，其係被取代。在不同具體實施例中，R3為

ch3 CH3

、CH3 CH3 或

0、/C(0)0H

CH3 0、/C(0)0Et ch3 R3為-苯基，其係被於一項具體實施例中 R11

R12取代在不同具體實施例中，R3為 124455 -99- 200819453

ch2oh OAc AcOw /OAc CH2OAc OAc

AcO、 ,OAc 、ch2oh 或於另一項具體實施例中，R3為-苯基，其係被 R11

R11 、R12取代，其中R1 3為-次烷基-、-氧次烷基-或-次烯基-，R11之各存在處為-OH或-OAc，且R12為-CH2OH 或-CH2OAc。於一項具體實施例中，R3為-苯基，其係被 R15 —Q——A——N——R16 r17 χ取代。在不同具體實施例中，R3為㊉於一項具體實施例中，-Q-A-為

124455 -100- 200819453 於另一項具體實施例中，R3為於

一項具體實施例中，R3為

在不同具體實施例中，R3為

於一項具體實施例中，R3為苯基，其係被

QH OH 〇Υ^、Η

ch2oh 取代本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物（例如式 IA、IB、II、IIA或ΠΒ化合物），其中Rl係如上述具體實施例任一項中之定義，R2係如上述具體實施例任一項中之定義’且R3係如上述具體實施例任一項中之定義。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物（例如气 IA、IB、II、ΠΑ或IIB化合物），其中： (a)r1係選自包括··上述R1具體實施例之任—個； (B)R2係選自包括： (1)雜芳基，例如單環狀雜芳基環，例如吡啶基（鄰間-或對-吡啶基）、嘧啶基及吡畊基，以及苯并稠合雜芳美 124455 -101 - 200819453 % (意即經稠合至雜芳基環之苯環包全林基、異p奎淋基及嗜琳基），該雜括例如：例如笨并咪唑基-、芳基部份基團之實例

及

:與 \ (2)經取代之雜芳基（例如經取代之單環狀雜芳美環，例如經取代之吡啶基（例如鄰_，間-或對‘啶基）、= 取代之喷唆基及經取代之，比啡|，以&經取代之苯并铜: 雜芳^環（意即經稠合㈣緑環之苯環，其巾無論是苯: 或雜芳基環係為經取代，或苯環與雜芳基環兩者係為經取代例如經取代之吡啶基（經取代之鄰、間-或對^比啶基）、經取代之嘧啶基、經取代之吡畊基、經取代之喹唑啉基、、、二取代之異TT奎淋基及經取代之P奎琳基），其中該R2取代之雜芳基係被1至3 (或1至2，或1)個取代基取代，取代基獨立選自包括：烷基（例如q至C4烷基，例如甲基）、鹵基（例如 C1、F及Br，而在一項實例中為F)、CN、_C]p3、烷氧基（例如（C! -C4)烧氧基，例如_〇ch3 )、鹵基取代之烷氧基（例如鹵基取代之（q -C4 )烧氧基，例如-〇cf3 )、環烷基（例如c3至C6 環燒基，例如環丙基）及鹵基取代之烷基（例如鹵基取代之 Ci-C4烷基，例如_CF2CH3)，且其中該R2取代之雜芳基之實 124455 -102- 200819453 例包括例如

其中較佳有1或2個獨立經選擇之X3取代基，而更佳為1個 χ3取代基，且其中各X3取代基係選自包括：烷基（例如q 至C4烷基’例如甲基）、鹵基（例如Cl、F及Br，而在一項實例中為F)、CN、_Cf3、烷氧基（例如（Ci_c4)烷氧基，例如 -OCH3)、_基取代之烷氧基（例如鹵基取代之（Ci_C4)烷氧基，例如e〇CF3)、環烷基（例如C3至C6環烷基，例如環丙基）及_ 基取代之烧基（例如鹵基取代之q -C4烧基，例如-CF2 ch3 )，且其中在苯并咪唑基-部份基團⑻中之X2係如前文定義，意即，X2係選自包括：Η與烷基（例如Clsc：4烷基，例如甲基）’且其中該R2取代之雜芳基之實例包括例如

㈨ 124455 -103 200819453

(X3)l-3

(ml) (χ3)ι.3 ro

其中x3與x2均如前文所述，且其中該R2取代之雜芳基之實例包括例如： f X3 α>χ： χΛΧΧΓ、㈣ \ (i2) \ 〇2) χ3 (Χ3)、2

Η (k1)

(Χ3)113 ^ (Χ3)ι.3(11) 1 (mi) 及

(X3)l-3 其中X3與X2均如前文所述，且其中該kl部份基團之實例包括例如：

其中X3與X2均如前文所述（意即各13係獨立經選擇），且其中該k2部份基團之實例包括例如

且其中該R2基團之實例包括部份基團，其中r2係選自包括： (h) ^ (i) > 〇 . (k) . (i) . (m) , (n) . (hl) ^ (U) ^ ai) ^ (ki) ^ (ii) ^ 124455 1 l〇4 - 200819453 (ml)、（nl)、（h2)、（i2)、（]2)及（k2)，其中各X3 係獨立選自包括：α、F、-CF3、-OCH3及-CN，且χ2係選自包括·· H與·％，及其中該R2基團之實例包括部份基團，其中R2係選自包括：（h2)、（i2)、（j2)、（k2)、（11)、（ml)及（nl)，其中各χ3 係獨立選自包括·· Cl、F、Br、-CF3、-〇CH3、環丙基、·〇(^3、 -CF2CH3及-CN，且X2係選自包括：Η與-CH3 ;及 (C) R3係選自包括：上述R3具體實施例之任一個。本發明之另一項具體實施例係針對式〗化合物（例如式 IA、IB、II、IIA或ΠΒ化合物），其中： (A) R係選自包括·上述Ri具體實施例之任一個， (B) R2係選自包括：吡啶基（例如鄰比啶基）、,咬基、峨哨·基、苯并哺嗤基、峻t!坐P林基、異VI奎琳、P查琳基、經取代之咐咬基（例如經取代之鄰π比啶基）、經取代之哺咬基、經取代之吡畊基、經取代之苯并咪唑基、經取代之4 唑啉基、經取代之異喳啉基及經取代之喹啉基，其中該經取代之基團係被1至3個取代基取代，取代基選自包括：燒基（例如Ci至C4烷基，例如甲基）、鹵基（例如ci、F及Br，而在一項實例中為F)、CN、-CF3、烧氧基（例如（q -C4)烧氧基，例如-OCH3)、i基取代之烷氧基（例如鹵基取代之（q _c4) 烷氧基，例如-OCF3)、環烷基（例如C3至C6環烷基，例如環丙基）及鹵基取代之烧基（例如鹵基取代之Ci -C4烧基，例如 -CF2CH3)，及 (C) R3係選自包括：上述R3具體實施例之任一個。本發明之另一項具體實施例係針對式I化合物（例如式 124455 -105- 200819453 ΙΑ、IB、Π、ΠΑ或ΠΒ化合物），其中： (A) R1係選自包括：上述Ri具體實施例之任一個，

(h2)、i(2)、j(2)、（k2)、（11)、（ml)及（nl)，其中各χ3係獨立選自包括：烷基（例如(^至（：4烷基，例如甲基）、鹵基（例如α、 F及Br，而在一項實例中為f)、cn、_CF3、烷氧基（例如％七4) 烷氧基，例如-00¾ )、鹵基取代之烷氧基（例如鹵基取代之 (q-c：4)烷氧基，例如_0CF3)、環烷基（例如^至。環烷基，例如環丙基）及鹵基取代之烷基（例如鹵基取代之Ci义烷基，例如-CF^H3)，且X2係選自包括：H與烷基（例如〇1至 C4烷基，例如甲基），及 (C)R3係選自包括：上述r3具體實施例之任一個，關於式I化合物（例如式认與田化合物），R4與Μ較佳係各為-CH2_，且11與7較佳係各為2，意即，R4與r5較佳係各為 -ch2-ch2-。當於上文及在整個本揭示内容中使用時，下列術語，除非另有指出，否則應明瞭係具有下述意義：至夕種式1化合物係意謂1、2 ' 3或4種不同式I化合物，但較佳為一種式〗化合物，係被使用於所請求之方法 124455 200819453 中同樣地，§至少一種，，係伴隨著組合中所使用之其他藥山吏用時1 ' 2、3或4種其他藥劑係意欲被涵蓋在内，但較佳係使用一或兩種，更佳為一種其他藥劑。病心包括人類與動物兩者。，，病患，，為人類或非人類哺乳動物。於-項具體實施例中，病患為人類。於另一項具體實施例中，病患為非人類哺乳動物，包括但不限於狼子、狗、狒狒、恒河猴、老鼠、大白鼠、馬、貓或兔子。於另 -項具體實施例中，病患為伴㈣物，包括但不限於狗、貓、兔子、馬或雪貂。於一項具體實施例中，病患為狗。於另一項具體實施例中，病患為貓。 nPGn係意謂保護基。 "哺乳動物”係意謂人類及其他哺乳動物。

"烷基”係意謂脂族烴基，其可為直鏈或分枝狀，且在此鏈中包含約1至約20個碳原子。較佳烷基係在此鏈中含有約 1至約12個碳原子。更佳烷基係在此鏈中含有約丨至約6個碳原子。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性烷基鏈。"低碳烷基"係意謂在此鏈中具有約1至約6個碳原子之基團，其可為直鏈或分枝狀。適當烷基之非限制性實例，包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基及第三-丁基。 n烯基”係意謂含有至少一個碳-碳雙鍵之脂族烴基，且其可為直鏈或分枝狀’並在此鏈中包含約2至約15個碳原子。較佳烯基係在此鏈中具有約2至約12個碳原子；且更佳為約 2至約6個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烧 124455 -107- 200819453 基’譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性烯基鏈。，，低碳細基係忍谓約2至約6個碳原子在此鍵中，其可為直鏈或分枝狀。適當烯基之非限制性實例，包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基及癸稀基。 -人院基’’係意謂藉由從上文所定義之烧基移除一個氫原子所獲得之雙官能性基團。次烷基之非限制性實例，包括亞甲基、次乙基及次丙基。 ’’次烯基”係意謂藉由從上文所定義之烯基移除一個氫所獲付之雙g月b性基團。次烯基之非限制性實例，包括 -CH=CH·、_C(CH3)=CH·及-CH=CHCH2-。 π炔基”係意謂含有至少一個碳-碳參鍵之脂族烴基，且其可為直鏈或分枝狀，並在此鏈中包含約2至約15個碳原子。較佳炔基係在此鏈中具有約2至約12個碳原子；且更佳為約 2至約4個碳原子在此鏈中。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如甲基、乙基或丙基，被連接至線性炔基鏈。”低碳炔基”係意謂約2至約6個碳原子在此鏈中，其可為直鏈或分枝狀。適當炔基之非限制性實例，包括乙炔基、丙炔基、 2·丁炔基及3-曱基丁炔基。 π芳基"係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，其包含約6 至約14個碳原子，較佳為約6至約1〇個碳原子。芳基可視情況被一或多個”環系統取代基”取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。適當芳基之非限制性實例，包括苯基與苯基。 "雜芳基"係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，其包含約 124455 -108- 200819453 5卻4個環原子，較佳為約5至約_環原子夕個環原子為碳以外之元素，例如氮'單併

基 '吱喃基' 嗓吩基、㈣基”比相（包括N_取代之说咬酮）、異呤唑基、異噻唑基、嘮唑基、嘍唑基、吡唑基、呋咕基、咐咯基、吡唑基、三唑基、U，“塞二唑基、说畊基、塔呼基、+若琳基、吹畊基K嗓基、味唾并，吵比啶基、咪唑并[2，l-b]嘧唑基、苯并呋咕基、吲哚基、氮啕哚基、苯并咪唑基、苯并嘧吩基、喹啉基、咪唑基、嘧吩并毗啶 T方基含有約5至約6個環原子。"雜芳基"可視情况被一或多個•，環“取代基”取代，其可為相同或不同，且：如本文定義。雜芳基字根名稱前之字首氮、氧或硫，胃至少，—個氮、氧或硫原子個別存在作為環原子。雜方基之一個氮原子可視情況被氧化成其相應之N-氧化物。" '芳基"亦可包括經稠合至如上文定義芳基之如上文定義雜芳基。適當雜芳基之非限制性實例，包括料基”比呼基、喹唑啉基、嘧吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并毗啶基、異喹啉基、苯并嘧二唑基、苯并氮蜊哚基、丨，2+三 _基、苯并噻唑基等。”雜芳基”一詞亦指部份飽和雜芳基部份基團，例如四氫異喳啉基、四氫喳啉基等。 n芳烷基’’或”芳基烷基”係意謂芳基_烷基―基團，其中芳基與烷基係如前文所述。較佳芳烷基係包含低碳烷基。適當芳烧基之非限制性實例，包括苄基、2-苯乙基及萘基甲基。對母體部份基團之鍵結係經過烧基。環烷基’’係意謂非芳族單-或多環狀環系統，其包含約3 124455 -109- 200819453 至約ι〇個碳原子，較佳為約5至約10個碳原子。較佳環烷基環含有約5至約7個環原子。環烷基可視情況被一或^固^ 環系統取代基，，取代，其可為相同或不同，且均如上文定義。適當單環狀環燒基之非限制性實例，包括環丙基、環戊基、裱己基、環庚基等。適當多環狀環烷基之非限制性貫例，包括1-十氫莕基、正莅基、金鋼烷基等。 ’’環烷基烷基”係意謂如上文定義之環烷基部份基團，經 ( 由烷基部份基團（上文所定義）連結至母體核心。適當環烷 " 基烷基之非限制性實例包括環己基甲基、金剛烷基甲基等。 π壞稀基π係意謂非芳族單或多環狀環系統，其包含約3 至約10個碳原子，較佳為約5至約1〇個碳原子，其含有至少一個奴-奴雙鍵。較佳環烯基環含有約5至約7個環原子。環烯基可視情況被一或多個”環系統取代基”取代，其可為相同或不is]，且均如上文定義。適當單環狀環稀基之非限制性實例，包括環戊烯基、環己烯基、環庚_u_二烯基等。 ( 適當多環狀環烯基之非限制性實例為正搐烯基。 "環烯基烷基”係意謂如上文定義之環烯基部份基團，經由烷基部份基團（上文所定義）連結至母體核心。適當環烯基烷基之非限制性實例，包括環戊烯基曱基、環己烯基曱基等。笨并稠合環烧基"、"苯并稠合環烯基，，、"苯并稠合雜環烷基n及”苯并稠合雜環烯基”係意謂環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基環，經稠合至非芳族環之兩個相鄰碳原子上之苯環，例如： 124455 -110- 200819453

f CO與該環係藉由對非芳族環之鍵結，接合至分子之其餘部份。 ’’鹵素”係意謂氟 '氯、溴或碘。較佳為氟、氯及溴。 %糸統取代基•’係意謂連接至芳族或非芳族壞糸統之取代基’其例如係置換環系統上之可取用氫。環系統取代基可為相同或不同，各獨立選自包括烧基、浠基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烧基雜芳基、魏基、經烧基、烧氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、！I基、硝基、氰基、羧基、烧氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷基硫基、環烷基、雜環基、烷基、-O-C(O)-芳基、-0_c(0)_ 環烷基、、 -C(=NH)-NH2、(烷基）、Υιγ2Ν_、YiY2N_烷基-、 1 Y2NC(0)-、1 Y2NS02-及-SC^N^ γ2，其中 Yl 與 γ2 可為相同或不同，且獨立選自包括氫、燒基、芳基、環燒基及芳燒基。"環系統取代基，，亦可意謂單一部份基團，其同時在= 系統之兩個相鄰碳原子上，置換兩個可取用氫（在每一個碳上之一個Η)。此種部份基團之實例為·(CH^3·、_(四^4·、 -〇-CH2.〇. ^ ·0(€Η2)2-0 . .〇(CH2)3.〇 > -NH-NH.NH. , .

-NH-O-NH-或-NH-NH-C⑼_等，其係形成例如以下部份基广9 / & 〇v i 众八 -~L 團

ο 及

124455 -Ill - 200819453 當R1、R2及/或R3為芳基或雜芳基環時，此環系統取代基亦可為糖、多元醇、葡萄糖苷酸或糖胺基甲酸酯。 ’’雜芳烷基”係意謂如上文定義之雜芳基部份基團，經由燒基^伤基團（上文所定義）連結至母體核心。適當雜芳基之非限制性實例包括2-吡啶基甲基、喳啉基甲基等。四’’雜環基”或”雜環烷基”係意謂非芳族飽和單環狀或多裱狀環系統，其包含約3至約1〇個環原子，較佳為約5至約 10個環原子中在此環系統中之_或多個原子為碳以外之π素，例如氮、氧或硫，單獨或併用。於此環系統中沒有相鄰氧及/或硫原子存在。較佳雜環基含有約5至約6個 %原子。在雜環基字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少一個氮、氧或硫原子個別存在作為環原子。雜環基環中之任何-ΝΗ可以被保護成例如_N(B〇c)、_N(CBz)、_N(T〇s)基專而存在，此種保遵亦被視為本發明之一部份。雜環基可視情況被一或多個，，環系統取代基"取代，其可為相同或不同’且均如本文定義。雜環基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應之N-氧化物、S-氧化物或s，s_二氧化物。適當單壤狀雜環基環之非限制性實例，包括六氫吡啶基、四氫峨嘻基、六氫吡畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、嘧唑啶基、1，木二氧陸圜基、四氫呋喃基、四氫硫苯基、内醯胺、内醋等。’’雜環基，，或，，雜環烷基，，亦可被部份基團取代，該基團同時置換環系統（例如羰基）之相同碳原子上之兩個可取用氣。此種部份基團之實例為： 124455 -112- 200819453

〇。 "雜環基烷基"或"雜環烷基烷基”係意謂如上文定義之雜環基部份基團，經由烷基部份基團（上文所定義）連結至㈣核d當雜環基烧基之非限制性實例，包括六氯峨咬基甲基、六氫吡畊基甲基等。 ( ”雜環烯基”或”雜環狀烯基”係意謂非芳族單環狀或多環狀環系統，其包含約3至約1〇個環原+，較佳為約5至約 1〇個環原子，其中在此環系統中之__或多個原子為碳以外之元素，例如氮、氧或硫原子，單獨或併用，且其含有至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。於此環系統中沒有相鄰氧及/或&原子存在。較佳雜環稀基環含有約5至約6個環原子在雜ί衣稀基子根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至 > 一個亂、氧或硫原子個別存在作為環原子。雜環烯基可 ( 視少;兄被或多個環系統取代基取代，其中"環系統取代基 "係如上文定義。雜環烯基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應之Ν-氧化物、s_氧化物或s，s二氧化物。適當雜環稀土之非限制f·生貝例，包括1，2,3,4_四氫咐咬基、j，2·二氫峨咬基、I，4-二氫吡啶基、u，3,6_四氫吡啶基、M，5,6_四氫嘧啶基、 2-二氫吡咯基、3-二氫吡咯基、2_二氫咪唑基、孓二氫吡唑基、二氫味唾基、二氫十坐基、二氯吟二嗤基、二氯違嗤基、3,4-一氫-2H-哌喃基、二氫呋喃基、氟基二氫呋喃基、氧雙環并[2.2.1]㈣基、二氯硫苯基、二氫硫代旅喃基等。 124455 -113 - 200819453 雜環烯基’’亦可被部份基團 (例如羰基）之相同碳原子上團之實例為：取代’該基團同時置換環系統之兩個可取用氫。此種部份基

π雜環烯基烷基，’係意謂如上文定羞月如上文疋義之雜環烯基部份基

團，經由烧基部份基團(上文所定義)連結至母體核心。應注意的是’於本發明含有雜原子之環系統中，沒有声基在鄰近Ν、0或S之碳原子上，以及沒有基團在鄰近另一個雜原子之碳上。因此，例如，在以下罈中· Η 沒有-OH直接連接至經標示為2與5之碳。亦應注意的是，互變異構形式，例如以下部份基團··

\〇 Η 與

、Ν

OH 在本發明之某些具體實施例中，被認為是相等的。 Π雜芳烷基”或，，雜芳基烷基”係意謂雜芳基-烧基_，其中雜芳基與烷基均如前文所述。較佳雜芳烷基係含有低碳烷基適S芳燒基之非限制性實例，包括吡啶基甲基與ρ奎琳 _3_基甲基。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。 ’’羥烷基”係意謂ΗΟ-烷基_，其中烷基係如前文定義。較佳羥烧基係含有低碳烧基。適當羥烧基之非限制性實例， 124455 -114- 200819453 包括羥甲基與2_羥乙基。酿基”係意謂H-C(O)-、烷基-c(0)-或環烷基-C(O)-基團，其中各種基團係如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經過織基。較佳醯基係含有低碳烷基。適當醯基之非限制性貝例包括甲醯基、乙醯基及丙醯基。 ”芳酿基”係意謂芳基-C(〇>基團，其中芳基係如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。適當基團之非限制性實例，包括苯甲醯基與1-荅甲醯基。 ••烷氧基"係意謂烷基基團，其中烷基係如前文所述。適當烷氧基之非限制性實例，包括甲氧基、乙氧基、正_ 丙氧基、異丙氧基及正_丁氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。 π芳氧基”係意謂芳基基團，其中芳基係如前文所述。適當芳氧基之非限制性實例，包括苯氧基與莕氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。芳烷氧基"係意謂芳烷基基團，其中芳烷基係如前文所述。適當芳烷氧基之非限制性實例，包括苄氧基與丨_或 2-茶甲氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。 "烷硫基"係意謂烷基-S-基團，其中烷基係如前文所述。適當烷硫基之非限制性實例，包括甲硫基與乙硫基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 "芳基硫基"係意謂芳基_S-基團，其中芳基係如前文所述。適當芳基硫基之非限制性實例，包括苯硫基與莕基硫基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 124455 -115- 200819453 ”芳烷硫基”係意謂芳烷基-s-基團，其中芳烷基係如前文所述。適當芳院硫基之非限制性實例為苄硫基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。烧氧幾基π係意謂烧基-0-C0-基團。適當烧氧羰基之非限制性實例，包括甲氧羰基與乙氧羰基。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。芳氧基羰基"係意謂芳基-O-C(O)-基團。適當芳氧基羰基之非限制性實例，包括苯氧基羰基與莕氧基羰基。對母體部份基團之鍵結係經過幾基。 π芳烷氧基羰基”係意謂芳烷基_0_c(0)_基團。適當芳烷氧基羰基之非限制性實例為苄氧羰基。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。燒基〜醯基係意謂烧基_s(〇2 )_基團。較佳基團為其中烷基為低碳烷基者。對母體部份基團之鍵結係經過磺醯基。芳基石頁醯基’’係意謂芳基-s(〇2)-基團。對母體部份基團之鍵結係經過磺醯基。 ’’多元醇"係意謂具有多個_0H基團之化合物或殘基；特疋。之夕元醇為其中多個C-Η鍵結被C-ΟΗ鍵結置換之烧基。典型多兀醇包括甘油、赤絲藻醇、花楸醇、木糖醇、甘路醇及肌醇。線性多元醇殘基—般具有實驗式·，而^衣狀夕7°醇殘基一般具有式-CyH2y-i〇y…其中y為3、4、 5或6之多7〇醇為較佳。環狀多元醇亦包括經還原糖類，譬如葡萄糖醇。 '、w月匕$ 一或兩個庶糖基團之碳水化合物。單醣 124455 -116- 200819453 類之糖，亦稱為簡單糖類，係由2_7個碳原子之鍵所組成，其中碳之-帶有經性或酮性氧，其可以縮路或縮嗣形式合併。其餘碳通常具有氫原子與經基，或經基之保護基，嬖如醋酸酉旨。於本發明中被視為"糖類”之典型單畴為阿拉伯糖二核糖、木糖、木鲷糖、脫氧核糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、果糖、花楸糖、搭格糖、海藻糖、異鼠李糖、鼠李糖、甘露-庚酮糖及景天庚酮糖。典型雙醣為薦糖、乳糖、 f 麥芽糖及纖維二糖。除非特別地修正，否則"糖"一詞係指 'D-糖類與L_糖類兩者。糖可經保護。糖可經過氧或碳連接。經還原之C-連接糖類或C-糖基化合物亦被本發明所涵蓋。經還原之糖類（例如葡萄糖醇）可被分類為無論是多元醇類或糖類，且亦被稱為醛醇類。醛醇類為具有通式 HOCH2[CH(OH)]xCH2OH 之多元醇。 ’’葡萄糖甞酸’’係意謂醛糖酸之糖答。 "糖胺基甲酸酯"係意謂單_、二-或寡醣，其中一或多個羥基係被衍化成胺基曱酸酯類，特別是胺基甲酸苯酯類或經取代之胺基甲酸苯酯類。 •’經取代”一詞係意謂在所指定原子上之一或多個氫係被選自所指示之基團取代，其條件是，不會超過所指定原子於存在情況下之正常價鍵，且此取代會造成安定化合物。取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合物下才可允許。所謂，，安定化合物”或”安定結構，，，係意指化合物足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純度’及調配成有效治療劑。 124455 -117- 200819453 ”視情況經取代"-詞係意謂以特定基團、原子團或部份基團之選用取代。刀呈純化形式，，或"呈單離與純關於化合物之”經純化

/ \ 化形式"術語，係指該化合物在自合成方法（例如自反應混合物）或天然來源或其組合單離後之物理狀態。因此，關於化合物之"經純化"、”呈純化形式"或"呈單離與純化形式: 術語’係指該化合物在得自純化方法或本文中所述或孰練技師所習知之方法（例如層析、再結晶作用等）後之物理狀態，其係呈充分純度，可藉由本文中所述或熟練技師所習知之標準分析技術特徵鑒定。亦應注意的是，在本文之内文、圖式、實例及表格中，任何具有未滿足價鍵之碳以及雜原子，係被假定為具有足夠數目之氫原子，以滿足該價鍵。當化合物中之官能基被稱為"經保護I，時，這意謂該基團係呈經改質形式’以在化合物接受反應時，排除該經保護位置處之不想要副反應。適當保護基將由具有此項技藝一般技術者以及參考標準教科t而明瞭，例如T w· &_等人，才磯合成之获護差（1991)，Wiky，New York。當任何變數（例如芳基、雜環、r2等）在任何組成或幻或II中出現超過—次時’其在各存在處之定義係與其在每一個其他存在處之定義無關。曰於本文中使用之”組合物”一詞，係意欲涵蓋一種以特定量包含特定成份之產物，以及直接或間接由特定成份以特定量組合所形成之任何產物。 124455 200819453 本發明化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於处$體為物之时論係提供於T. Higuchi與V. Stella，藏邀藥 #作為舞翁淨瀚肩浚（1987) A c s·論集系列之14，及在赛鈐找β户之4參y避截齋，（1987) Edward B· Roche編著，美國醫藥協會與Pergamcm出版社。”前體藥物，，一詞係意謂會在活體内轉父而產生式（I)化合物或此化合物之藥學上可接受鹽、水5物或/谷劑合物之化合物（例如藥物先質）。此轉變可藉由各種機制（例如藉由代謝或化學過程）發生，例如在血液中經過水解作用。前體藥物用途之討論，係由T· Higuchi與 W· Stella，"前體藥物作為新穎傳輸系統"，A C S•論集系列之第 14卷，及在藥物設計中之生物可逆載劑，Edward Β·編著，美國醫藥協會與pergamon出版社，1987中提供。例如，若式I化合物或此化合物之藥學上可接受鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前體藥物可包括經由以一種基團置換該酸基之氫原子所形成之酯，該基團例如 (CVC8)烷基、（(vq2)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子之 1-(烷醯氧基）乙基、具有5至1〇個碳原子之丨_甲基+说醯氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基甲基、具有* 至7個妷原子之1-(烷氧羰基氧基）乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基小(院氧羰基氧基）乙基、具有3至9個碳原子之N•(烷氧羰基）-胺基甲基、具有4至10個碳原子之μ(Ν•(烷氧羰基）胺基）乙基、3-酞基、4·巴豆内酯基、”丁内酯冰基、二 -N，N-(Cl -C：2)烷胺基（Q )烷基（譬如尽二甲胺基乙基）、胺甲醯基-(q -A )烷基、N，N-二（C! _C2)烷基胺甲醯基_(C1_C2)烷基， 124455 -119- 200819453 及六氫卩比咬并-、四氫卩比17各并-或嗎福琳并（c2 —C3 )烧基等。同樣地，若式I化合物含有醇官能基，則前體藥物可經由以一種基團置換該醇基之氫原子而形成，該基團例如 (Ci-Q)烧醯氧基甲基、l-((Ci-C6)烧醯氧基）乙基、曱基 -1-((4%)烷醯氧基）乙基、（eve：6)烷氧羰基氧基甲基、 N_(Ci -C6)烧氧羰基胺基甲基、琥ίό醯基、（Ci _c6)烧醯基、α_ 胺基-C：4)院基、芳基醯基及α-胺醯基或胺醯基-α_胺醯基’其中各α-胺醯基係獨立選自天然生成之L-胺基酸類、 f ^ P(0)(OH)2、+(0)(0((^ -C6)院基h或糖基（由於移除碳水化合物半縮醛形式之羥基所形成之基團）等。若式I化合物併入胺官能基，則前體藥物可經由以一種基團置換該胺基中之氫原子而形成，該基團例如R_羰基、R〇_ 羰基、NRR’-羰基，其中以與!^，各獨立為（Ci_Ci〇)烷基、（(V〇7) ί衣烧基、卞基’或R_羰基為天然α_胺醯基或天然仏胺醯基、 -CXOHXXCOOYi，其中 γ1 為 H、（Ci-c6)烷基或芊基，<(〇γ2)γ3， (其中Υ2為（Ci -C4)烧基，且Υ3為（Ci _c6)燒基、羧基（Ci _c6)烧基、胺基（q-C4)烷基或單-N_或二-n，n-(Ci_c6)烷胺基烷基， -C(Y )Y，其中γ4為H或甲基，且γ5為單-N_或二_N，N-(C1 &) 烷胺基嗎福啉基、六氫吡啶+基或四氫吡咯小基等。一或多種本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形式存在具有藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等，且本發明係思欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。，，溶劑合物係意謂本發明化合物與一或多種溶劑分子之物理締合作用。此物理缔合作用係、涉及不同程度之離子性與共價 124455 -120- 200819453 鍵結，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠隔離，例如，當一或多個溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中時。π 溶劑合物π係涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物。適當溶劑合物之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。π水合物” 為溶劑合物，其中溶劑分子為η2ο。一或多種本發明化合物可視情況被轉化成溶劑合物。溶劑合物之製備係為一般已知。因此，例如M. Caira等人，/· ⑼i/ca/ 5W.，93(3)，601-611 (2004)係描述抗真菌劑氟康口坐 (fluconazole)在醋酸乙S旨中以及來自水之溶劑合物之製備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等之類似製備，係由E .C· van Tonder 等人，义P/z仍mSW7fec/2·，5(1)，論文 12 (2004);與 A. L· Bingham 等人，CT^m. Ccwmwn·，603-604 (2001)描述。—種典型非限制方法係涉及使本發明化合物在高於環境溫度下溶於所要量之所要溶劑（有機或水或其混合物）中，並使溶液在足以形成結晶之速率下冷卻，然後藉標準方法單離。分析技術，例如I.R·光譜學，顯示溶劑（或水）存在於結晶中，作為溶劑合物（或水合物）。 π有效量π或’’治療上有效量”係意欲描述本發明化合物或組合物有效抑制上文所指疾病之量，且因此產生所要之治療、改善、抑制或預防作用。式I化合物可形成鹽，其亦在本發明之範圍内。於本文中指稱式I化合物，應明瞭係包括指稱其鹽，除非另有指出。當於本文中採用時，’’鹽’’ 一詞係表示以無機及/或有機酸類形成之酸性鹽，以及以無機及/或有機鹼類形成之鹼性鹽。 124455 -121 - 200819453 此外，當式i化合物包含鹼性部份基團，譬如但不限於吡啶或咪唑，與酸性部份基團，譬如但不限於羧酸兩者時，可形成兩性離子内鹽’’），且係被包含在如本文中使用之’’鹽’’ 一詞内。藥學上可接受（意即無毒性、生理學上可接受）之鹽為較佳，惟其他鹽亦可使用。式I化合物之鹽可以下述方式形成，例如使式I化合物與一數量之酸或鹼反應，譬如等量，在媒質中，譬如鹽會沉澱於其中者，或在水性媒質中，接著為冷凍乾燥。舉例之酸加成鹽，包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、擰檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、莕磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽 (toluenesulfonate)(亦稱為甲苯磺酸鹽（tosylate))等。此外，一般認為適用於自鹼性醫藥化合物形成藥學上可使用鹽之酸類，係例如由P· Stahl等人，Camille G·(編著）###手册·從 #、選# 及居途·（2002) Zurich : Wiley-VCH ; S· Berge 等人，醫藥科學期刊（Χ9ΊΊ) \Λ9 '見Go\M，國際製藥學期刊祕) 33 201-217 ; Anderson等人，##必學f務（1996)，大學出版社， New York ;及在#皮書*(食品藥物管理局，Washington，D.C.在其網站上）所討論者。此等揭示内容係併於本文供參考。舉例之驗性鹽，包括銨鹽，驗金屬鹽，譬如鈉、經及舒鹽，鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，具有有機鹼之鹽（例如有 124455 -122- 200819453 機胺類）’譬如二環己基胺類、第三-丁基胺類及與胺基酸之鹽，該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮基團可以作用劑四級化，譬如低碳烷基鹵化物（例如甲基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸鹽（例如二甲基、一乙基及一丁基硫酸鹽）、長鏈鹵化物（例如癸基、月 “基及硬月曰基氯化物、溪化物及換化物）、芳燒基_化物（例如苄基與苯乙基溴化物）及其他。 r 所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上可接文鹽，且對本發明之目的而言，所有酸與鹼鹽係被認為相當於相應化合物之自由態形式。本發明化合物之藥學上可接受酯類包括下列組群··⑴藉由羥基之酯化作用所獲得之羧酸酯類，其中酯基團群之羧酸部份之非羰基部份基團係選自直鏈或分枝鏈烷基（例如乙醯基、正-丙基、第三·丁基或正-丁基）、烷氧烷基（例如甲氧基甲基）、芳烷基（例如芊基）、芳氧基烷基（例如苯氧 ( 基甲基）、芳基（例如，苯基，視情況被例如鹵素、Οι烷基或C! _4烷氧基或胺基取代）；（2)磺酸酯類，譬如烷基-或芳烷基、醯基（例如曱烷磺醯基）；（3)胺基酸酯類（例如L_異纈草胺醯基或L-異白胺醯基）；⑷膦酸酯類，及（5)單·、二-或二磷酸酯類。磷酸酯類可進一步被例如醇或其反應性柯生物’或被2,3-二（C：6·2*)醯基甘油酯化。式I化合物，以及其鹽、溶劑合物、酯及前體藥物，可以其互變異構形式存在（例如作為醯胺或亞胺基醚）。所有此種互變異構形式係意欲被涵蓋在本文中，作為本發明之一 124455 -123- 200819453 部份。式I化合物可含有不對稱或對掌中心，因此以不同立體異構形式存在。所意欲的是，式工化合物之所有立體異構形式以及其混合物，包括外消旋混合物，係構成本發明之一部份。此外，本發明係包含所有幾何與位置異構物。例如，若式〗化合物併入雙鍵或稠合環’則順式_與反式_形式兩者，以及混合物，係被包含在本發明之範圍内。 Γ_. c 非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉由熟諳此藝者所習知之方法’例如藉層析及/或分級結晶，被分離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌異構混合物轉化成非對映異構混合物而被分離，其方式是與適當光學活性化合物（例如對掌性輔助劑，譬如對掌性醇或

Mo-氏氯化醯)反應’分離非對映異構物，及使個別非對映異構物轉化（例如水解）成其相應之純對掌異構物。一些式工化合物亦可為非向性異構物（例如經取代之聯芳基· 且被認為是本發明之H對掌異構物亦可 HPLC管柱分離。了羊庄乂本《明之化合物(包括此等化合物之鹽、溶劑合物、酯如體藥物以及前體藥物之鹽、溶劑合物及醋)之所有立體里構物（例如幾何異構物、光學異構物等），譬如可 ^ =代基上之不對稱碳所致而存在者，包括對掌式= 甚至可於不對稱碳不存在下存在卜旋轉異構形式、非向性異構物及非對映显槿开彡女在立备 t向f生 mm- 意欲涵蓋在本發明之範圍内，位L構物（例如4_咐咬基與3+定基）亦然（例如，若幻化 124455 -124- 200819453 :物併入雙鍵或稠合環’則順式-與反式-形式兩者，以及口物係、被包合在本發明之範圍内。例如，化合物之所有嗣基料與亞胺稀胺形式亦被包含在本發明内）。本發明化合物之個別立體異構物可例如實質上不含其他八構物$可例如經混合成為外消旋物，或與所有其他或其他經選擇之立體異構物混合。本發日月之對掌中心可具有由JC 1974 S β義所定義之s或R組態。"鹽”、"溶劑合物"、 "醋"、"前體藥物”等術語之使用，係意欲同樣地適用於本 =明化合物之對掌異構物、立體異構物、旋轉異構物、互 L、構物、位置異構物、外消旋物或前體藥物之鹽、溶劑合物、酯及前體藥物。本發明亦包含以同位素方式標識之本發明化合物，1係 ^本文所述者相同，惟以下事實除外，-或多個原子係被個八有原子貝1或質量數不同於通常在天然:上所發現之原子質量或質量數之；Mg , 里數之原子所置換。可被併入本發明化合物之同位素，丨實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氣之同位素，譬如個別為2H，3H，13c，"C，15n，18〇i = 35S，18F 及 36C1。，，，P， ⑧某一以同位素方式標識之式1化合物（例如以3H與nc所標識者）可使用於化合物及/或受質組織分佈㈣中 :(意即3H)與碳_14 (意即"〇同位素係為特佳，因复易二 =與可債測性。再者，以較重質同位素譬如氖（意即洵供由純大代謝技㈣以益，曰加活體内半生期或降低劑量需要量），且因此在 124455 -125- 200819453 -些情況中可能較佳。以同位素方式標識之式 :?照類似下文圖式及/或實例中所揭示之程序製成二工疋以適Μ位素方式標識之試劑取代未識之試劑。 I万式才示式1化合物之多晶形式，與式1化合物之鹽、溶劑合物、醋及前體藥物之多晶形式，係欲被包含於本發明中。熟諳此藝者將明瞭的是，關於_些式i化合物，一物將比其他異構物顯示較大藥理學活性。 -至三種式！化合物可以本發明之方法投予較佳為一種0

關於自所述之化合物製備供使用於本發明方法中之醫藥組合物’惰性、藥學上可接受之載劑可為無論是固體或液體。固體形式製劑包括粉末、片冑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。粉末與片劑可包含約5至約％百分比活性成份。適當固體載劑係為此項技藝中已知，例如碳酸鎮、硬月“夂鎂、滑石、糖、乳糖。片劑、粉末、扁囊劑及膠囊可作為適於口服投藥之固體劑型使用。為製備栓劑，係首先使低熔點蠟譬如脂肪酸甘油酯或可可豆脂之混合物熔解，並使活性成份均勻地分散於其中，譬如經由攪拌。然後，將熔融態均勻混合物倒入合宜大小模具中，使其冷卻及藉以固化。液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。以下述作為見例’可指出水或水-丙二醇溶液，供非經腸注射用，或添加增甜劑與遮光劑，供口服溶液、懸浮液及乳化液用。 124455 -126- 200819453 液體形式製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液。適用於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固體’其可併用藥學上可接受之載劑，譬如惰性壓縮氣體。亦包括固體形式製劑，其係意欲在使用之前不久被轉化成液體形式製劑，無論是供口服或非經腸投藥。此種液體形式包括溶液、懸浮液及乳化液。

本發明化合物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物可採取乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳化液之形式，並可被包含在基質或儲器型之經皮貼藥中，如此項技藝中所習用於此項目的之方式。式I化合物較佳係以口服方式投藥。此醫藥製劑較佳係呈單位劑型。在此種形式中，製劑係被再分成含有適當量活性成份之適當大小單位劑量，例如達成所要目的之有效量。

式I活性化合物在單位劑量製劑中之量可以改變或調，從約0.1毫克至約1000毫克，更佳為約i毫克至3〇〇毫克，根據特定應用而定。尸/T休用丨叫*至久饭 >台潦症狀重性而改變。對於特定狀況之適當劑量決定，係在此藝之技術範圍内。-般而言’治療係以較少劑量起始係低於此化合物之最適宜劑量。然後，藉由小增量，此劑量，直到在此等狀況下達到最適宜效 s 起見’可將總日服劑量區分，並在_ L … ^ 天期間内分次投按需要而定。 124455 -127- 200819453 、5物之投藥量與頻率，係根據負責臨床師之判斷作調整，考慮到_此同去 ^ ^ 二因素，譬如病患之年齡、症狀及大小， X及被/π療病徵之嚴重性。關於式I化合物之典型建議劑量服用法，係為1〇毫克至約2〇〇〇毫克/天之口服投藥，較佳為 10笔克至1〇〇〇宅克/天，在二至四份分離劑量中，以提供減輕上文列示之疾病或症狀。使用於治療上文列示疾病或症狀中之其他藥劑之劑量與 (W畺服用去，係由負責臨床師決定，鑒於包裝說明書中之 '經許可劑量與劑量服用法，考慮病患之年齡、性別及症狀，及疾病之嚴重性。當合併投藥時，用於治療上文列示之疾病或症狀之式I化合物與其他藥劑可同時或相繼地投藥。此係特別可用於當組合之成份較佳係在不同服用進度下給予時，例如一種成份係每日一次，而另一種每六小時投予，或當較佳醫藥組合物為不同時，例如一種較佳為片劑，而一種為膠囊。包含個別劑型之套件係因此為有利。 (: 可用於治療疼痛之其他藥劑包括非類阿片（亦稱為非類固醇消炎劑）止痛劑，譬如乙醯柳酸、膽鹼三柳酸鎂、乙醯胺吩（acetaminophen)、異丁苯丙酸（ibupr〇fen)、菲諾丙吩 (fenoprofen) 一氟新諾（diflusinal)及那丙新（naproxen) ·，類阿片止痛劑，譬如嗎啡、氫莫風(hydromorphone)、美沙酮（methad〇ne)、羥甲左嗎南（levorphanol)、芬太尼（ί^&ηγ1)、羥基二氫待因鲷 (oxycodone)及氧基莫風（oxymoi^phone);類固醇，譬如氫化潑尼松、福路替卡松（fluticasone)、氟羥脫氫皮質甾醇、貝可美夷松（beclomethasone)、莫美塔松（mometasone)、布地沙胺 124455 -128- 200819453 (budisamide)、/3-美塞松、地塞米松、潑尼松、貌尼梭來及可體松；COX-I抑制劑，譬如阿斯匹靈與ρ比氧胺（piroxicam); COX-II抑制劑，譬如羅費庫西比（rofecoxib)、塞拉庫西比 (celecoxib)、維德庫西比（valdecoxib)及依托庫西比（etoricoxib); 可用於治療炎性腸疾病之藥劑，譬如IL-10、類固醇及柳氮磺胺吡啶；及可用於治療風濕性關節炎之藥劑，譬如胺甲喋呤、硝基脒唑硫嘌呤、環磷醯胺、類固醇及分枝酚酸莫非替（mycophenolate mofetil)。用於治療神經病原性疼痛之尤佳藥劑為類阿片與非類阿片止痛劑，包括乙醯柳酸、膽鹼三柳酸鎂、乙醯胺吩 (acetaminophen)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、菲諾丙吩（fenoprofen)、二氟新語（diflusinal)、那丙新（naproxen)、嗎啡、氫莫風 (hydromorphone)、美沙酉同（methadone)、經曱左嗎南（levorphanol)、芬太尼（fentanyl)、經基二氫待因酮（oxycodone)及氧基莫風 (oxymorphone)。用於治療炎性疼痛之尤佳藥劑為類固醇與非類阿片止痛劑。【實施方式】本發明化合物可根據下文所述之方法製成。本發明化合物亦在下文實例中舉例，該實例不應被解釋為限制揭示内容之範圍。在本發明範圍内之替代機制途徑與類似結構，對熟諳此藝者可為顯而易見。一般方法除非另有述及，否則在下文實例中，可使用此段落中所述之一般方法。所有溶劑與試劑均可以接收時之情況使 124455 -129- 200819453 用。質子NMR光譜可使用Varian XL-400 (400 MHz)儀器獲得，並可以距Me4 Si低磁場之每百萬份之份數（ppm)報告。LCMS 分析可使用應用生物系統（Applied Biosystems) API-100質譜儀進行，其裝有 Shimadzu SCL-10A LC 管柱·· Altech 鉑 C18，3 微米， 33毫米X 7毫米内徑；梯度液流量：〇分鐘，10% CH3 CN ; 5 分鐘，95%CH3CN; 7 分鐘，95%CH3CN; 7.5 分鐘，10%CH3CN; 9分鐘，停止。急驟式管柱層析係使用Selecto Scientiic急驟式矽膠，32-63網目進行。分析與預備之TLC可使用Analtech矽 ( 膠GF板進行。對掌性HPLC可使用裝有Chiralpak OD管柱之 Varian PrepStar系統（對掌性技術）進行。在下文圖式中，係使用下列縮寫·· DMED (二甲基乙二胺）；Ac (乙醯基）；Me (曱基）；K (乙基）；Ph (苯基）；Bn (芊基）；Boc (第三丁氧羰基）；DCE (二氯乙烷）；DMSO (d6-二甲亞颯）；DIPEA (二異丙基乙胺）；二氧陸圜（1，4-二氧陸圜）；EtOAc (醋酸乙酯）；EtOH (乙醇）；醚（乙醚）；HOBT (1-羥基苯并三 (；唑水合物）；IPA (異丙醇）；LCMS (液相層析法質量光譜法）； LDA (鋰二異丙基胺）；LHMSD (鋰雙（三甲基矽烷基）胺）； MeOH (甲醇）；RT (室溫，約25°C ) ; Si02(供急驟式層析用之矽膠）；TFA (三氟醋酸）；TLC (薄層層析法）；THF (四氫呋喃）0 124455 -130- 200819453 囷式1 (方法A)

步驟1 ^ 3

—"RfN A3

步驟4 R^Xl A7

A8 在溶劑譬如甲苯或異丙醇中之式A1化合物可以式A2化合物處理，以提供式A3化合物。式A4化合物（其中χ1為鹵素或烷氧基，譬如〇Et)可以鹼，譬如LDA或LRMDS，在·78 C下，接著為式A3化合物，於室溫下處理，以提供式A5化合物。式A5化合物可藉由移除保護基（例如其中pG = Boc，經由以HC1_二氧陸圜處理），而被轉化成式A6化合物。式A6 化合物可經由以式A7化合物處理，被轉化成式A8化合物。此外’本發明化合物可使用相關方法B (圖式2)製成，其中未經取代之内醯胺，譬如化合物2，係被製成並轉化成化合物3 ’以引進適當Ri基團。然後，3根據步驟3、4及5之反應係提供所要之化合物6。 124455 -131 - 200819453 圖式2 (方法B)

Boc 一 N

CQ2Et

步驟1 LiHMDS THF, -78°C

Boc then

IN 2

/TMS

或步驟 2bR1-X/Cul DMED/K3PO4

THF 步驟3 -^ L1AIH4/AICI3

步驟4 TFA -· CH2CI2

Boc

步驟2a R厂X NaH/DMF

步驟5a

N-Ri UHMDS/

Pd(DBA) /(R)3P THF

此外，式3化合物（參閱圖式2)可藉由方法B中步驟4之條件被轉化成化合物7，接著可使其接受方法B中步驟5之反應條件，而產生式8化合物，如下文圖式3中所示。圖式3 (方法C)

步驟5a

r2-x LiHMDS/

Pd(DBA) /(R)3P THF 本發明之其他實例可根據圖式4中所概述之程序製成。因此，胺5·1以環丁烯二酮衍生物譬如5a之處理，係提供化 124455 -132- 200819453 合物譬如。以另一種胺（NH(RB)2)在鹼性條件下之後續處理，將提供化合物譬如7.1。圖式4

步驟1 〇、、 yP

r \

h〇^n-Ri 5_1 (0)n n=0 或 1 步驟2 6.1 -► NH(Rb)2 K2C03/DMF 本發明之其他實例可根據圖式5中所概述之程序製成。因此’胺5.1以噻二唑化合物譬如5b之處理，係提供化合物譬如8·1。以另一種胺（Nt^RB)2)在鹼性條件下之後續處理，將提供化合物譬如9.1。化合物9.1可經由以cci4/PPh3處理，而被轉化成化合物10.1。

124455 -133 - 200819453 圖式5

5bN^S^(〇)m

〇EtJl^N m=1,2 OEt 步驟1 -_

DIPEA 8.1 ί

步驟2 nh(rb)2 DIPEA

CCI4/PPh3 9.1 -

DCM 關於製造R1之方法，其中R1為被下列基團取代之芳基或雜芳基：

OH 〇H

係敘述於頒予Jaehne等人之國際公報WO 04/087655中，其揭示内容係併於本文供其參考。關於製造R1之方法，其中R1為被下列基團取代之芳基或雜芳基、(ch2):〇、 ch3 ,c(〇)or14 ch3 係敘述於頒予Tomiyama等人之國際公報WO 05/000353中，其 124455 -134- 200819453 揭示内容係併於本文供其參考。關於製造R1之方法，當R1為被下列基團取代之芳基或雜芳基時：

係敘述於頒予Tomiyama等人之國際公報WO 05/000353中。關於製造R1之方法，當R1為被下列基團取代之芳基或雜芳基時： R15 I-Q——A———R16 ^ I .

R17 X 係敘述於頒予Martinez等人之國際公報WO 05/021495中，其揭示内容係併於本文供其參考。

關於製造R1之方法，其中R1為聯芳基或經取代之聯芳基，係敘述於頒予Martinez等人之國際公報WO 05/047248中，其揭示内容係併於本文供其參考。關於製造R3之方法，其中R3為被下列基團取代之-苯基：

C(0)〇R 14 係敘述於頒予Tomiyama等人之國際公報WO 05/000353中。關於製造R3之方法，其中R3為被下列基團取代之·苯基：

124455 -135- 200819453 久’、述於頒予丁〇miyama等人之國際公報仍麟⑽％中。關於氣造R3之方法，其中r3為被下列基團取代之基： R15 ㊉· <-Q-A-N-—R16 ^ I .

R17 X 係敘述於頒予Martinez等人之國際公報w〇驗1495中。

關於製造R3之方法，^中尺3為被下列基 ° R18 R19 〇

/NX 'OH^ S R20 V 係敘述於頒予麻碰等人之國際公報w〇〇編452中，其揭示内容係併於本文供其參考。熟諳此藝者將明瞭的是，以不同女个问大小之環置換起始物質 (例如在方法A中之A4與方法b中之化人、 T <化合物1)，將提供通路以獲取化合物，譬如： R3 R2、

R2—Ν

、Ν

R3 k R1

R2—Ν'

實例1至3 若吾人按照實例1至3中之程序，則 J 1成實例1至3中之化合物。欠十二烷二酸4-[2-(3-氣基氟苯基）_7_(5_氧土、6·三氟曱基-1H·茇并咪唑-2-基）-3-酮基-2,7·二氮-螺[μ # +基]-窄基酸胺 (2,3,4,5,6-五羥基-己基)-醯胺之製備叹 124455 • 136 - 200819453

NC iTH°

XXF C02Et

NC N I Boc 4B,1

1. TFA, CH2CI2 2. 飽和K2C03水溶液

F

F DIPEA, abs EtOH 175 C, 30分鐘微波

8B.1

124455 -137 200819453

將化合物4B.1以2當量LDA在THF中處理，並於30分鐘後，於其中添加製自對-氰基苯甲醛與2_氯基斗氟苯胺之亞胺，以獲得化合物5Β·1。在室溫下，以DCM中之TFA處理5B.1，以移除Boc保護基。於蒸發至乾涸後，將殘留物以飽和K2 C03 與dcm處理，以製備化合物犯]，為自由態鹼。681與2_氯基苯并咪唑7B.1，於DIPEA存在下，在乙醇中反應，並於微波中加熱至175。(：，將提供化合物8B.1，使其在氫上接受阮尼鎳還原作用，以提供胺基甲基化合物9R1。其在標準肽偶合條件下，使用HOBT與DCC，以適當酸之處理，將提供標題化合物10B.1。實例2 7_(5_氯基-1H-苯并咪唑-2-基）-2·(4_氟苯基）-3-{4-[2-(3,4,5-三羥基心羥甲基-四氫底喃_2_基）_乙基]_苯基}_2,7_二氮螺[3 5]壬巧酮之製備 124455 -138- CHO Η2Ν XX Br

O 1. TFA, CH2CI2 2. 飽和K2C03水溶液 C02Et

200819453 μ

N

I

Boc ( 4B.1

124455 -139 200819453

將化合物4B.1以2當量LDA或LiHMDS在THF中處理，並於厂 30分鐘後，於其中添加製自對_漠基苯甲醛與4-氟苯胺之亞胺，以獲得化合物5Β·2。在室溫下，將5Β·2以DCM中之TFA 處理，以移除Boc保護基。於蒸發至乾涸後，將殘留物以飽和K2C〇3與DCM處理，以製備化合物犯2，為自由態鹼。6R2 與2-氯基苯并咪唑7Β.2，於DIPEA存在下，在乙醇中反應，並在U波中加熱至175°C，將提供化合物8Β.2，可將其以硼烧試劑處理’該試劑係製自9_ΒΒΝ與3,4,5-參·爷氧基-2-苄氧基甲基-6-乙烯基_四氫_哌喃之反應（參閱xie等人，有機化學期 (, 刊（2003)，68(20)，7896-7898)，於把催化作用下，獲得化合物 9B.2。藉由氫化作用或在醋酸中與pjBr反應以移除保護基，將提供標題化合物10B.2。實例3 2-{4-[7-(5-氣基-1H-苯并咪唑-2-基）·2·(4-氟苯基）-2,7-二氮-螺[3.5] 壬小基]-苄基卜6-經甲基·四氫4喃_3,4,5三醇之製備 124455 •140- 200819453

F

Cl

將化合物5B.2以二苯基矽烷與氫化羰基參（三苯膦）铑之混合物處理，以使醯胺羰基還原，並於室溫下，將此產物以TFA在DCM中處理，以移除Boc保護基。於蒸發至乾涸後，將殘留物以飽*K2C03與DCM處理，以製備化合物6B.3，為自由態鹼。6B.3與2-氯基苯并咪唑7B.2，於DIPEA存在下， 124455 -141 - 200819453 在乙醇中反應，並於微波中加熱至175它，將提供化合物 8B.3。此物質以硼烷試劑處理，該試劑係藉由9_bbn以3,4,5· 參-爷氧基-2-苄氧基甲基各亞甲基_四氫％喃處理而製成，將提供化合物9Β·3 (參閱Walker等人，Bi〇〇rganic &

Chemistry Letters (2002)，12 (17)，2447-2450 中所示之條件）。藉由在P d上之氫化作用或於醋酸中，在高溫下，與反應，以移除保護基，將提供標題化合物10B.3。檢測評估對離子通道之功能性作用之方法使用電壓選通離子通道之功能性評估，以測定專利化合物之功效及/或單一濃度功效。使用兩種不同操作法以度量離子電流·· IonWorks HT (Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，利用 96-井化合物板之中等通過量電壓夾持篩檢平台，與習用全細胞貼片炎持’供較低通過量、較高逼真性測定用。細胞系將HEK細胞暫時地轉染，然後經選擇，供吾人感興趣之不同通道蛋白質之安定異種表現。鈣通道細胞系係表現電壓選通鈣通道之靜止鉀電流，人類Kij.i，與形成孔隙之α_ 亞單位。在Cav2.1細胞之情況中，辅助亞單位戾&亦可被表現。可用以產生數據之鈣通道系會表現無論是人類Cav3.2 ' 大白鼠Cav3.2或人類Cav2.1。人類心臟鈉通道_〜1.5可安定地被表現於CHO細胞中。此等細胞可經許可來自pennsylvania 大學。使細胞系在37°c下，於潮濕培養器中生長，以95%空氣/5% 124455 -142- 200819453 C02達成平衡。可使CHO細胞在Ham氏F-12培養基中生長。可使HEK細胞在DMEM中生長。所有培養基可經補充10%熱失活牛胎兒血清、青黴素、鏈黴素及適當選擇抗生素（吉歐黴素（zeocin)、基因素及/或潮黴素）。當80°/。匯合或較少時，可使細胞傳代。對 hCaV3.2 之 IonWorks 篩檢

供使用此儀器之實驗用之胞外緩衝劑係含有下列（mM) (NaCl 125，HEPES 10，KC1 5·4，CaCl21.8，MgCl21.8，0·2 BaCl2pH 7.35)。IonWorks係使用兩性黴素，以獲得至細胞内部之電入口。内部溶液係含有（mM濃度）：130 K-葡萄糖酸鹽，20 KC1，5 HEPES-KOH (pH 7.25)，2 CaCl2, 1 MgCl2。當存在時，兩性黴素可在5毫克下，於65毫升中添加（在650微升DMSO中）。關於此實驗之所有内部與外部溶液均含有1% DMSO。可使細胞自T-75燒瓶劇烈地被胰蛋白酶化，並可在2X105個細胞/毫升之密度下，再懸浮於胞外緩衝劑中。實驗可在室溫下進行。在進行電壓擬案之前，跨膜電位可在-100 mV下保持5秒。於此段期間内，滲漏電流可在至 -110 mV (200毫秒）之階層期間度量。可使T型鈣電流以250 毫秒階層活化至-20 mV。可使此去極化階層以1秒之脈衝間間隔重複總共10次脈衝。若未符合下列接受標準，則數據可被排除：化合物前掃描之總電阻>65 ΜΩ，化合物前電流 >250 pA，化合物後總電阻>50 ΜΩ。 T型電流可以尖峰向内電流減去在達-20 mV之250毫秒階層結束時之電流進行度量。於再編碼型態經建立後，可以 124455 -143- 200819453 有電流振幅之化合物前度量。化合物可以含有1% DMSO之 3X溶液添加。與化合物一起培養10分鐘後，可再一次度量電流。將化合物添加後之電流振幅除以脈衝10之化合物前電流，以測定化合物添加後殘留電流之分率。對各化合物， 8-點濃度-作用關係，可以1/2對數連續稀釋液度量。然後，可將此等數據轉移至GraphPad Prism (v4)中，並可使用非線性回歸分析以估計各試驗化合物之IC50。習用全細胞貼片夾持可將細胞於適當生長培養基中覆蓋至9毫米直徑圓形蓋玻片上，並置於37°C培養器中，直到使用為止。全細胞貼片夾持研究可在室溫下使用習用方法進行。可使用PCLAMP 軟體（v8或9)，搭配可相容之A/D D/A板，Pentium III個人電腦，並可使用無論是Multiclamp 700或AxoPatch 1D放大器，以產生電壓夾持擬案，獲取數據，且度量電流。於研究時，可將具有黏附細胞之一片蓋玻片轉移至倒置顯微鏡平臺上之記錄室，並可建立貼片夾持之全細胞型態。記錄室可在大約3毫升/分鐘之流率下用以胞外溶液重力灌注。當以吸量管溶液充填時，貼片電極係具有電阻為 2-3 Μ Ω。胞外溶液為HEPES-緩衝之鹽水（149 NaCl，10 HEPES-NaOH (pH 7.4)，10 葡萄糖，5 CsCl，2 MgCl2, 5 CaCl2 ;濃度以mM表示）。吸量管溶液係含有（mM濃度）115 CsCl，10 HEPES-CsOH (pH 7.3)，4 MgATP，10 EGTA ;以蔗糖使體積滲莫濃度至310 mM)。所有溶液均含有0.1% DMSO。對所有擬案，保持電位可為_100 mV。脈衝間間隔可為15 124455 -144- 200819453 秒。hCav3.2或rCav3.2電流之時間過程可以至_35 mV之200毫秒試驗脈衝檢驗。於電壓逐步至-35 mV後，Cav3.2電流可以峰電流10-30毫秒度量。可使用P/N4滲漏扣除。可將放大器低通濾波器設定為10 kHz，並可在1〇 kHz下將數據取樣。可將數據以Gaussian濾波器，使用280 Hz之-3 dB截止頻過濾脫線。關於hCaV2.1電流之電壓擬案，僅在對於去極化試驗電位以電壓為觀點上有差異。對於hCav2j，電流可以2〇〇毫秒階層活化至0 mV。hCav2.1電流可在達〇 mv之階層後，以19〇與200宅秒間之平均電流，度量自渗漏扣除執跡。關於鈉電流之電壓擬案係包括至-140 mv之150毫秒過極化脈衝，以使通道有效性達最佳化，接著為20毫秒試驗脈衝至_2() mV。鈉電流可以尖峰短暫向内電流度量自滲漏扣除轨跡。於達成穩定狀態作用後，所有藥物作用可被度量。濃度_ 作用關係可經由使各細胞曝露至待測物件之僅單一濃度衍化而得。關於非線性回歸分析，對於各細胞，可使化合物後電流振幅正規化至化合物前電流振幅。若特定電流係在 10 Z/M或較低之濃度下被抑制達>5〇%，則可將關於化合物與相應媒劑及時間對照細胞之多個濃度之數據輸入 Prism (v4)中’供非線性回歸分析，以測定〇式I化合物對於洽療或預防疼痛之作用，可藉由各種動物模式評估，例如藉由下述試驗：福馬林試驗：使老鼠溫和地受到約束，並將3〇微升福馬林溶液（1.5%，在鹽水中）以皮下方式注射至老鼠右後足掌之足底表面中，使用具有27號針頭之微型注射器。於福馬林 124455 -145· 200819453 注射後’將老鼠立即放回耐熱有機玻璃觀察室（3〇 χ Μ X別么刀）中’並觀察動物對福馬林注射之感受傷害回應，歷經 60分鐘期間。記錄經注射足掌之舐與畏縮之延續時間，且每5分鐘進行定量，歷經全部觀察期間。早期階段（第一階段）之記錄係立即開始，並持續5分鐘。晚期階段（第二階段）係於福馬林注射後約10-15分鐘開始。坐骨神經之L5與L6脊鰱神經結紮（神經病原性疼痛模式）：末梢神經病係經由將右邊坐骨神經之L5與L6脊髓神經結紮而產生’以先前Kim與Chung (1992)之方法為基礎。簡言之’將大白鼠以水合氯醛（4〇〇毫克/公斤腹膜腔内）麻醉，放置在傾斜位置，並將右邊脊髓旁肌肉在L4-S2層次處自棘突分離。使用小骨钳小心地移除L5橫突，以確認L4-L5脊髓神經。將右邊L5與L6脊髓神經單離，並以7/0絲線緊密地結务、。確認完全止血，並縫合傷口。坐骨神經之慢性挾縮損傷（CCI)(神經病原性疼痛模式）：手術係根據由Bennett & Xie (1987)所述之方法進行。將大白鼠以水合氯醛（400毫克/公斤腹膜腔内）麻醉，並於中大腿層次處使共同坐骨神經外露。以近端方式，在距神經三分枝約1公分處’將間隔1毫米之四條鬆散結紮線（4/〇絲）環繞神經打結。此結紮線係延遲，但並未制止經過表面上附於椎骨神經弓之血管分佈之循環。在第二組動物中進行相同程序，惟結紮線安置（假裝手術）除外。角又菜膠（炎性疼痛模式）··將每隻動物之右後足掌在足底下層次處，以0.1毫升角叉菜膠（25 GA針頭）注射。預試驗 124455 -146- 200819453 係在角又菜膝或藥物投藥之前測定。在後處理擬案中，大白鼠係於角叉菜膠治療後3小時測試，以建立痛覺過敏之存在，然後在藥物投藥後之不同時間下測試。在預處理擬案中，於藥物投藥後一小時，將大白鼠以角叉菜膠處理，並將其自3小時後開始測試。 F_d氏佐顏引致之關節炎模式（炎性疼賴式^動物係接受單次足底下注射之100毫升500毫克劑量之經熱殺死 f亚乾燥之結核分枝桿菌_ Ra，職〇實驗室，Detroit，MI，USA) 在石蠛油與乳化劑單油酸甘露糖醋之混合物(完全f職」氏佐4)中。將對照動物以〇1毫升礦油（不完全f麵d氏佐劑）注射。、感覺異常（行為試驗）之度量··行為試驗係由對於此療盲目之觀察者，在免循環期間進行，以避免廿四小時節奏波動。觸覺敏感性係使用f曲力範圍為〇25至15克之一糸列經校準之Semmes_Weinstein (如础嗯正）v〇n 纖絲評估。將大白鼠置於擁有金屬網地板之透明塑膠箱中，並在實驗起始之前’使其習慣此環境。職一纖絲係垂直地施至同側後足|之中足底表面’並藉由連續地增加與降低刺激強度，測定機械感覺異常（纖絲呈現之，，上下"範例）。數據係以Dixon非參數試驗分析仰啦姐#人。於刺激後’足掌拍擊或激烈搖動係被視為疼痛狀回應。 f痛覺過敏(行為試驗)：對輻射熱之熱痛覺過敏係藉由度量縮回潛伏期作為熱感受傷害之指標進行評估(Hargre_ 等’ 1998) L擇足底試驗(Basile, Comerio, Italy)，因其對痛覺 124455 -147- 200819453 過敏之敏感性。_言之，此試驗包括可移動紅外線來源，置於玻璃平面下方，大白鼠係被放置於其上。三個個別透月2膠I目允許同時測試三隻大白鼠。紅外線來源係放置在後足莩之足底表面正下方’且足掌縮回潛伏期(p肌)係被定義為大白鼠自熱源移除其後足掌所花費之時間。對各大白鼠之兩個後足掌取得三次PWL，且對各足f之平均值表示大白鼠之熱疼痛閥值。調整輻射熱來源，以造成ι〇_ΐ2秒之基線/曰伏期。儀器截止點係固定在21秒，以預防組織傷害。重量忍受（行為試驗）：採用無能力測試器，以測定後足掌重ΐ分佈。將大白鼠放置在經定位之有角度有機玻璃室中以致使各後足掌靜止在個別壓才反上。冑量忍受試驗係代表關節炎大自鼠之病理學症狀之直接度量，未施加任何壓力或刺激，因此，此試驗係度量動物之自發性疼痛行為。為度量NPC1L1，係使用下述結合檢測：可將表現人類NPC1L1之HEK-293細胞覆蓋至384_井黑色/ 透明板（BD生物科技，Bedford MA)中，供隔天之結合實驗用。可將細胞生長培養基（DMEM，10%牛胎兒血清，1毫克/毫升基因素，1〇〇單位/毫升青黴素）吸出。含有25〇 _ b〇dipy-標識之葡萄糖甘酸化也吉提麥伯（ezetimibe)之細胞生長培養基 (20毫升）可被添加至各井中。然後，可將含有所指示化合物/辰度之細胞生長培養基（2〇毫升）添加至井中。未標識之葡萄糖甞酸化也吉提麥伯（ezetimibe) (1〇〇 jnM)可用以測定非專一性結合。可使結合反應在37艽下進行4小時。接著，可將細胞生長培養基吸出，且細胞可以PBS洗滌一次。經結 124455 -148- 200819453 合至細胞之其餘經螢光標識葡萄糖甞酸化也吉提麥伯可使用 FlexStation 板讀取器（Molecular Devices，Sunnyvale，CA)進行定量，以度量螢光強度。Ki值可使用Prism與Activity Base軟體測定自競爭結合曲線（對於各點，n=4)。為度量膽固醇吸收之抑制，係使用下述活體内檢測：可使雄性大白鼠藉由口腔灌食法服用0.25毫升玉米油或在玉米油中之化合物；〇·5小時後，可以經口方式給予各大白鼠具有2 //Ci14C-膽固醇、1.0毫克冷膽固醇之〇·25毫升玉米油0 2小時後，可將大白鼠以1〇〇毫克/公斤腹膜腔内之因克汀 (Inactm)麻醉，並可自腹主動脈收集1〇毫升血液試樣。可將

小腸移除，分成3個區段，且各以15毫升冷鹽水沖洗。可將冲洗液匯集。可將肝臟移除，稱重，並可將三個〜毫克液份移除。可將5毫升1N Na〇H添加至各腸碎片中，i毫升至各肝臟液份中，以在4〇。下溶解過夜。可使2χΐ毫升液份之si消化液與肝臟消化液以〇25毫升4nhci中和，並計數。可將2 X 1毫升液份之血漿與腸沖洗液計數。 &明已搭配上文提出之特殊具體實施例加以描 a但許多其替代方式、修正及變異，將為-般熟諳此項 *去所BB成一 ........ 述 ^ ^ ^ 〜又穴，將匈一骰熱諳此項技i者所明瞭。所右士卜播娃α + * 種替代方式、修正及變異係意欲落在本I明之精神與範圍内。 124455 -149-

Claims

200819453 十、申請專利範圍： 1. 一種下式化合物： r2\ N——(R4)v I .R3 (R5)u--f (l) Z1——N R1 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、酯、前體藥物或立體異構物，其中： Z1係選自包括：-ch2-或-c(o)- R1為-苯基或-宇基，其中苯基可經稠合至雜芳基環或雜環烷基環，且其中苯基或苄基之苯環可視情況及獨立地被 1-5個基團取代，取代基選自-R9、-OH、-CF3、-OCF3、-CHF2、 -OCHF2、-SH、-NH2、-N02、-C(0)0H、-鹵基、-烷氧基、 -烷基、-烷硫基、-(^^ΝΙΚχοχα^ΧοΟχί^ΝΗα^γα^ΟΗΑ-σ^ΟΗ 、羥烷基、亞甲二氧基、次乙二氧基、 -CN 、 -NH(烷基）、-N(烷基）2、-so2nh2、_S02NH(烷基）' _S02N(烷基）2、 -so2-烷基、-so2-芳基、-醯基、-烷氧羰基、-c(o)nh2、-s(o)-烷基、-NHC(O)-烷基、-C(=NH)NH2、-苯基、-苄基、-Ο-苯基、 _C三C-CH2NR14R24、_c三C-CH2C(0)0R25、_次烷基-NR14r26、 -ο-苄基、·ρο3η2、-so3h、-B(OH)2、糖、多元醇、葡萄糖甞酸或糖胺基甲酸酯；或R1為-(CH2)n-苯基，其中苯基可經稠合至雜芳基環或雜環烷基環，且其中苯基可視情況及獨立地被1-5個選自-R7、-R8或-R11之基團取代； R2係選自包括： (1)雜芳基， 124455 200819453 (^)雜壞如基， (3)下式之經取代環丁烯二酮：

其中各RB係獨立選自包括：Η、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基，其條件是至少一個RB不為Η，且其中經取代之烷基部份基團係各獨立被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括：⑻-(C=N-0烷基）CH3， (b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基）2，⑻-CF3，（i) -OH，①-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O) 烷基，⑻-S02-烷基，及⑹-P(0)(0-烷基）2 ; 其中經取代之芳基部份基團係各獨立被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括：⑷-(C=N-0-烷基）CH3， (b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基）2，（h) _CF3，⑴ -OH，G)-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O) 烷基，（o)-S02-烷基，⑻-P(0)(0-烷基）2，及（q)烷基；且其中經取代之雜芳基部份基團係各獨立被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(C=N-0-烷基)CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) _NC(0)N(烷基)2，⑷ _S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h) 124455 200819453 -CF3，（i) -OH，（j)-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O)烷基，（o) -S02-烷基，及（p) -P(0)(0-烷基）2 ; (4)下式嘧二唑：

其中各RB係獨立選自包括：H、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基，其條件是至少一個RB不為Η，且m為0、1或2，及其中經取代之烷基部份基團係各獨立被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括：（a)-(C=N-0-烷基）CH3， (b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h) -CF3，（i) -OH，（j)-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O) 烷基，（o) -S02-烷基，及（p) -P(0)(0-烷基）2 ; 其中經取代之芳基部份基團係各獨立被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括：⑻-(C=N-0-烷基）CH3， (b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基)2，（e) S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h) -CF3，（i) -OH，（j)-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O) 烷基，（o)-S02-烷基，（ρ)-Ρ(0)(0·烷基）2，及（q)烷基；且其中經取代之雜芳基部份基團係各獨立被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括：（a) -(C=N-0-烷基)CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷 124455 200819453 基)2 (e) -S02NH2 ’ ⑺ _s〇2NH(烷基），⑻ _s〇2N(烷基，⑻ -CF3，⑴-〇H，①蝻基，（k) _CN，⑴-烧氧基，㈣_c(〇)(> 烧基（n)-S(O)燒基，⑻_s〇2 _烧基，⑻_刚(〇-烧基)2，及⑷ 燒》基，及 (5)經取代之雜芳基，其中經取代之雜芳基部份基團係各獨立被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括： ⑻-(C=胁烷基)ch3，（的頌〇卿，（c) _NC⑼丽你基），⑷ -NC(0)N说基L，㈦叫叫，⑺·8〇2ΝΗ(烷基），⑻观聯基)2，（h)-CF3，（i 卜 0Η，ω_鹵基，（k)_CN，①-烷氧基，（m) -c(o)o·烷基，⑻ _s(0)烷基，（〇) _S(V烷基，⑹ _p(〇)(〇_烷基)2，及⑷烷基； R3為-芳基或-雜芳基，其中芳基可經稠合至雜芳基環或雜壤烧基環，且其中芳基可視情況及獨立地被丨_5個基團取代’取代基選自-鹵基、_〇H ' -〇R23、-烷基、-烷氧基、 -SH、-硫基烷基、·N(R14)2、_N〇2、_CN、_CF3、_〇c⑼r14、 0C(0)-R14、-C(0)0R"、_qp)aRi4、R6-芳基 _、r7、r8、r9 或R1G ’且其中雜芳基可視情況及獨立地被一至五個R6基團取代，以致使R3不為·2_吡啶基、_3_吡啶基、未經取代之苯基或4-氣苯基； R4之各存在處係：獨立選自包括：-CH2-、-CH(烷基）-、-C(烷基)2-、_c(〇)_、 -CH(經取代之烷基）_、_c(經取代之烷基L，且各烷基係獨立經選擇，及各經取代之烷基係獨立經選擇，且其中經取代之烧基部份基團係各獨立被一或多個取 124455 -4- 200819453 代基取代，取代基獨立選自包括：⑻-(C=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h) -CF3，（i) -OH，①-鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(O) 烷基，（o)-S02-烷基，及（p)-P(0)(0-烷基）2 ; R5之各存在處係：獨立選自包括：-CH2·、-CH(烷基）-、-C(烷基)2-、-C(O)-、 -CH(經取代之烷基）-、-C(經取代之烷基）2-，且各烷基係獨立經選擇，及各經取代之烷基係獨立經選擇，且其中經取代之烷基部份基團係各獨立被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括：（aHC=N-0-烷基）CH3，（b) -NC(0)NH2，（c) -NC(0)NH(烷基），（d) -NC(0)N(烷基）2，（e) -S02NH2，（f) -S02NH(烷基），（g) -S02N(烷基)2，（h) -CF3，（i) OH，（j) _ 鹵基，（k) -CN，（1)-烷氧基，（m) -C(0)0-烷基，⑻-S(0) 烷基，（o)-S02-烷基，及（p)-P(0)(0-烷基）2 ;或 R4與R5均如上文定義，且R4之一個環碳與R5之一個環碳係藉由·<：Η2-αΗ2-基團結合在一起； R6之各存在處係獨立為·齒基、-0H、-烷基、-烷氧基、 -SH、-烷硫基、-ΝΉ2、-N02、羥烷基、亞甲二氧基、次乙二氧基、-S02NH2、-S02NH(烷基）、-S02N(烷基)2、-S02-烷基、 -S02-芳基、醯基、-C(0)0H、-c(o)o-烷基、-c(o)nh2、-S(0)-烷基、_NHC(0)_烷基、_C(=NH)NH2、-P03H2、-S03H、-B(0H)2、糖、多元醇、葡萄糖苷酸或糖胺基甲酸酯； R7為 124455 200819453

丫 c(o) ch3CH3 C(0)0R14

R之各存在處係獨立為_H、-鹵基、-qh、_〇c(〇)Ri 4、 -0C(0)R14 或-cccoorw ;

二二-H、-0H、·次炫基 _〇H、·次… R13為不存在’或R13為-次烷基_、_次烯基_、_氧次烷基--CH(OH>次烷基-、_次烯基次烷基_，· R14之各存在處為-Η或烷基； R與Α和彼等所連接之；^原子—起形成$•至7_員雜環院基’其具有一個環N原子；或r15與r“和彼等所連接之N 原子起形成5·至7-員雜環烧基’其具有_個環n原子； R16為-燒基，或R“與Rl5和此兩者所連接之㈣子一起 124455 200819453 接合而形成5-至7-員雜環烷基，其具有一個環N原子； Rl7為-烷基，或與Ri5和此兩者所連接之N原子一起接合而形成5-至7-員雜環烷基，其具有一個環N原子；或 R1 7與R1 6和此兩者所連接之N原子一起接合而形成孓至7_ 員雜環烷基，其具有一個環N原子； Rl 8為-H、_烷基、-環烷基或_芳基；其中烷基可視情況被一或多個-OH、-N(R14)2、、 •C(0)0R14、-烷氧基、-烷基-c(o)n(rh)2、-S(0)n-烷基、-環烷基或-芳基取代；且其中芳基可視情況及獨立地被一或兩個取代基取代，取代基選自诮基、_〇H、_烷基或_烷氧基； R19為、_烷基或_芳烷基，或R19及其所連接之氮原子與R2G及其所連接之碳原子可接合而形成雜環烷基，其具有一個環N原子及3-6個碳原子； R為-H、-烷基、_環烷基或_芳基；其中烷基可視情況且獨立地被一或多個取代基取代，取代基選自_〇H、 _N(R14)2、_NH-C(=NH)NH2、_CN、_C(0)N(R14)2、-C(0)0R14、_ 烷氧基、-芳基烷氧基、-Si(烷基)3、_s(0)n_烷基、-環烷基、 -芳基或-S(0)n-烷基芳基；其中芳基可視情況且獨立地被一或兩個取代基取代，取代基選自碥基、_0H、-烷基或_烧氧基，或R2G與R2 1和彼等所連接之碳原子一起接合而形成環烷基，其具有3-7個環碳原子； R21為-H、-烷基、-環烷基或_芳基；其中烷基可視情況且獨立地被一或多個取代基取代，取代基選自_〇H、 -N(R14)2 > .NH(C=NH)NH2 > -CN ^ -C(0)N(R14)2 ^ -C(0)0R14 > . 124455 200819453 烷氧基、-芳基烷氧基、-Si(烷基)3、-s(o)n-烷基、-環烷基、 -芳基或-s(0)n-烷基芳基；其中芳基可視情況且獨立地被一或兩個取代基取代，取代基選自-鹵基、-OH、-烷基或-烷氧基； R23為

R24 為·Η、-烷基、-C(O)-烷基、-C(0)-N(R14)2、-S(0)2-烷基或S(0)2-苯基； R25 為·ΟΗ 或-NR14R24 ; R2 6 為-C(O)-烷基、-(ΧΟ)-Ν(ΪΙ14 )2、-S(0)2 -烷基或 S(0)2 -苯基； A為-次院基-、-次細基_、-次快基-、-次方基、-方基次烷基-或-氧次烷基-，且當Q為不存在時，A可另外為-C(O)-或-oc(o)-; q 為不存在，或 Q 為 _0-、-S-、-NH-、-CH20-、-CH2NH-、 -C(O)-、-C(0)NH·、-NHC(O)-、-OC(O)-、-C(0)0-、-NHC(0)NH-、 -0C(0)NH-或·NHC(0)0-; X為任何陰離子； n之各存在處係獨立為範圍0至2之整數； u為整數0至3;且 ν為整數〇至3，以致u與ν之總和為3至5。 2.如請求項1之化合物，其中R1係選自包括：-Η、-苯基、被 -烷基取代之-苯基、被-Α基取代之-苯基、被-Ν02取代之- 124455 200819453 苯基、被-OH取代之-苯基、被-C(0)0H取代之-苯基、被-Ο· 烷基取代之·苯基、被-CF3取代之-苯基、經稠合至雜芳基環之苯基、經稠合至雜環烷基環之苯基、吡啶基、-2-吡啶基、-卞基及-4-氣苯基。 3. 如請求項1之化合物，其中R1係選自包括：苯并呋喃基、啕唑基、苯并嘧唑基、被-COOH或-CH2COOH基團取代之苯并呋喃基、被-COOH或-CH2COOH基團取代之啕唑基、被 -COOH或-CH2COOH基團取代之苯并嘍唑基。 4. 如請求項1之化合物，其中R1為：

ch2so3h 或 ch2cooh

ch3 5.如請求項1之化合物，其中R1係選自包括： (a)-雜芳基，

OH OH

14 Η Ν (b) -(CH2)n-苯基，其中苯基係被

C(0)0R

取代， 124455 200819453 (C)-(CH2)n-苯基， R11

其中苯基係被

R12取代 R11

R11 (d)-(CH2)n-苯基，其中苯基係被取代，其中R13為-不存在，R11之各存在處為-OH或-OAc，且R12 為-CH2OH 或-CH2OAc，

R11 (e) -(CH2)n-苯基，其中苯基係被取代，其中R13為-次烷基·、-氧次烷基-或-次烯基-，R11之各存在處為-OH 或-OAc，且 R12 為-CH2 OH 或-CH2 OAc， (f) HO OH

八 OH OAc

八

ch2oh CH2OAc

124455 -10· 200819453 R15 -Q——A———R16 (g)-苯基，其係被 ⑻

(i)

Ο G)苯基，其係被_CeC-CH2NR14R24、-CeC-CH2C(0)0R25 或-次烷基-nr14r26取代，及 (k) -OR2 3 ο 6·如請求項丨之化合物，其中R3係選自包括： (a) _H， (b) 為芳基， (c) 被-ρ、-Br或-I取代之苯基， ⑷被-OH取代之苯基， (e)被-OCH3取代之苯基， ⑺雜芳基， (g)

八中各環A與B可視情況且獨立地被ι_5個基團取代，取代基L自__基、OH、-烧基、_烧氧基、_SH、_硫基烷基、 (R )2、-N02、-CN、-CF3、-OCXC^R14、-OCXCO-R14、-CXCOOR14、 124455 -11 - 200819453 -C(0)0-R14、R6-芳基-、R7、R8、R9 或 R10 ⑻ f i；

F F

124455

A-OCH3 ?

SO2CH3

S02N(CH3)2

och3

ch2oh

COOH

NHC(0)CH3 或

取代 (i)-苯基，其係被 -12- 200819453 ⑴ ,0、/C(0)0H

0\ /C(0)0Et ch3 、ch3 (k)-苯基，其係被「\r13 \r12取代 (1) Ο OH

0’ 、CH20H AcO、 OAc ^OAc 0 CH2OAc OAc

AcO、 ,OAc 、ch2oh 或 0 CH2〇Ac

Ο (m)-苯基，其係被r \r13 ^r12取代，其中R13為-次烷基-、-氧次烷基-或-次烯基-，R11之各存在處為-OH 或-OAc，且 R12 為-CH2OH 或-CH2OAc， R15 ，Q——A—^-N——R16 ⑻-苯基，其係被(ο) R17 X 取代 -13 - 124455 200819453

⑴苯基，其係被 eH2QH CH2〇H取代。 7.如請求項1之化合物，其中R3係選自包括：被-F取代之苯基與被-Br取代之苯基。 8.如請求項1之化合物，其中R2係選自包括：吡啶基、嘧啶 124455 -14- 200819453 基及苯并咪唑基-。 9.如請求項1之化合物，其具有下式Rk N—(R4)v (R5)u- ,R3 (ΙΑ) 、R1 10.如請求項1之化合物，其具有下式 r2\ N—(R4)v (R5)u 一 .R3 (IB) 11. 如請求項1之化合物，其具有下式： R3 (II) 〇， R1

12. 如請求項1之化合物，其具有下式 (IIA) R1

13.如請求項1之化合物，其具有下式 (1旧）

14.如請求項1之化合物，其中：R2係選自包括與（B)經取代之雜芳基。 (A)雜芳基； 124455 -15- 200819453 15·如請求項14之化合物，其中·· R2係選自包括··吡啶基、嘧啶基、吡畊基、苯并咪唑基_、喳唑啉基、異喳啉基、嗤林基經取代之峨σ定基、經取代之嘧淀基、經取代之吡0井基、經取代之苯并咪唑基、經取代之喳唑啉基、經取代之異喹啉基及經取代之喹啉基；且其中該經取代之基團係被 1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括··烷基、鹵基、 CN、_CF3、烷氧基、鹵基取代之烷氧基、環烷基及鹵基取代之燒基。 16·如凊求項15之化合物，其中於該經取代基團上之取代基係選自包括：a、F、Br、-CF3、-〇CH3、環丙基、_〇cf3、-CF2CH3 及-CN 〇 17·如明求項i之化合物，其中r2係選自包括：

18·種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種如請求項i之化合物，及藥學上可接受之載劑。 19· 一種如請求項1之至少一種化合物於藥劑製造上之用途， 124455 -16 - 200819453 該藥劑係用於治療疼痛。 20·如請求項19之用途，其中該疼痛係選自包括：炎性疼痛、慢性及神經病原性疼痛。 21. —種如請求項1之至少一種化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療疼痛，該藥劑係併用至少一種用於治療疼痛之其他藥劑。 22. 如請求項21之用途，其中該用於治療疼痛之其他藥劑係選自包括：非類阿片止痛劑與類阿片止痛劑。 f 、23.如請求項21之用途，其中該用於治療疼痛之其他藥劑係選自包括：皮質類固醇、非類固醇消炎劑、COX-I與COX-II 抑制劑、可用於治療炎性腸疾病之藥劑及可用於治療風濕性關節炎之藥劑。 24.如請求項21之用途，其中該用於治療疼痛之其他藥劑係選自包括： (A) 非類阿片止痛劑，選自包括：乙醯柳酸、膽鹼三柳 I 酸鎮、乙醯胺吩（acetaminophen)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、菲 \...y 諾丙吩（fenoprofen)、二氟新諾（diflusinal)及那丙新（naproxen); (B) 類阿片止痛劑，選自包括：嗎啡、氫莫風 (hydromorphone)、美沙嗣（methadone)、經甲左嗎南（levorphanol)、芬太尼（fentanyl)、經基二氫待因酮（oxycodone)及氧基莫風 (oxymorphone)； (C) 類固醇，選自包括：氫化潑尼松、福路替卡松 (fluticasone)、氟經脫氫皮質甾醇、貝可美塞松(beclomethasone)、莫美塔松（mometasone)、布地沙胺（budisamide)、/5-美塞松、地 124455 -17- 200819453 塞米松、潑尼松、氟尼梭來及可體松；〇3) COX-Ι抑制劑，選自包括：阿斯匹靈與吡氧胺 (piroxicam)； (E) COX-II抑制劑，選自包括：羅費庫西比（rofecoxib)、塞拉庫西比（celecoxib)、維德庫西比（valdecoxib)及依托庫西比 (etoricoxib)； (F) 可用於治療炎性腸疾病之藥劑，選自包括：IL-10、類固醇及柳氮磺胺吡啶；及 (G) 可用於治療風濕性關節炎之藥劑，選自包括：胺甲喋呤、硝基脒唑硫嘌呤、環磷醯胺、類固醇及分枝酚酸莫非替（mycophenolate mofetil)。 25. 如請求項21之用途，其中該用於治療疼痛之其他藥劑係選自包括：乙醯柳酸、膽鹼三柳酸鎂、乙醯胺吩 (acetaminophen)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、菲諾丙吩（fenoprofen)、二氟新諾（diflusinal)、那丙新（naproxen)、嗎啡、氫莫風 (hydromorphone)、美沙酮（methadone)、經曱左嗎南（levorphanol)、芬太尼（fentanyl)、經基二氫待因酮（oxycodone)及氧基莫風 (oxymorphone) 〇 26. 如請求項21之用途，其中該用於治療疼痛之其他藥劑係選自包括： (A)類固醇，選自包括：氫化潑尼松、福路替卡松 (fluticasone)、氟經脫氫皮質甾醇、貝可美塞松（beclomethasone)、莫美塔松（mometasone)、布地沙胺（budisamide)、沒-美塞松、地塞米松、潑尼松、氟尼梭來及可體松；與 124455 -18- 200819453 (B)非頒阿片止痛劑，選自包括··乙醯柳酸、膽鹼三柳酸鎂、乙醯胺吩（acetamin〇phen)、異丁笨丙酸細）、菲諾丙吩（fenoprofen)、二氟新諾_usinal)及那丙新。 27· 一種如請求項1之至少一種化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於抑制膽固醇之吸收。 28·種如味求項1之至少一種化合物於藥劑製造上之用途，该藥劑係用於抑制膽固醇之吸收，該藥劑係併用至少一種用於治療脂質代謝作用病症之其他藥劑。 29.種如凊求項1之至少一種化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於抑制膽固醇之吸收，該藥劑係併用至少一種菸鹼酸受體催動劑。 3〇·一種如請求項1之至少一種化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於抑制膽固醇之吸收，該藥劑係併用有效量之至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑。 31·種如明求項1之至少一種化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於抑制膽固醇之吸收，該藥劑係併用有效量戈至少一種CETP抑制劑。

至少一種NPC1L1拮抗劑。

34·如請求項1之化合物，一種化合物於藥劑製造上之用途，醇之吸收’該藥劑係併用至少一種，且併用至少一種NPC1L1拮抗劑。其係呈純與單離形式。 124455 -19- 200819453 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

XN—(R4)v (R5)u--

R1 (I) Z1——N 124455