KR20050024453A - Ｎ-아릴 디아자스피로시클릭 화합물, 그 제조방법, 및 그용도 - Google Patents

Ｎ-아릴 디아자스피로시클릭 화합물, 그 제조방법, 및 그용도 Download PDF

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Abstract

화합물, 그 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 그 제조방법과 용도를 개시한다. 화합물은 N-아릴 디아자스피로시클릭 화합물, N-헤테로아릴 디아자스피로시클릭 화합물의 브릿지된 유사체, 또는 이러한 화합물의 프로드럭 또는 대사체이다. 상기 화합물의 아릴기는 5- 또는 6-멤버의 헤테로시클릭 고리(헤테로아릴)일 수 있다. 화합물 및 조성물은 다양한 질환 또는 질병, 특히 니코틴성 콜린 신경전달의 기능장애가 특징인 질환(도파민 분비와 같은 신경전달물질 분비의 신경조절을 연루하는 질병 포함)을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다. 정상적인 신경전달물질 분비의 변화가 특징인 CNS 질환은 치료 및/또는 예방될 수 있는 또 다른 질환의 예이다. 상기 화합물 및 조성물은 또한 통증을 완화시키는 데에도 사용될 수 있다. 상기 화합물은 (ⅰ) 환자의 뇌의 니코틴성 콜린 수용체의 수를 변화시키고, (ⅱ) 신경보호효과를 나타내며, (ⅲ) 유효량을 적용 시, 인식 가능한 해로운 부작용(예: 혈압 및 심장박동속도의 유의적인 증가, 위장관에 대한 유의적인 부정적 효과, 및 골격근에 대한 유의적인 효과와 같은 부작용)을 일으키지 않는다.

Description

Ｎ-아릴 디아자스피로시클릭 화합물, 그 제조방법, 및 그 용도{N-aryl diazaspiracyclic compounds and methods of preparation and use thereof}
본 발명은 예를 들어 특이적인 니코틴 수용체 서브타입의 조절인자와 같이 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 영향을 줄 수 있는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 다양한 상태 및 질병, 특히 중추신경계 및 자율신경계의 기능장애와 관련된 상태 및 질병를 치료하는 방법에 관한 것이다.
니코틴은 다양한 약물학적 효과를 나타내며(Pullan et al., N. Engl. J. Med. 330:811-815(1994)), 그중 몇몇은 신경전달물질의 분비에 인한 것이이다(예를 들어, 니코틴의 신경 보호 효과가 제기된 Sjake-shie et al., Brian Res. 624:295 (1993) 참조). 예를 들어, 니코틴을 투여 시 아세틸콜린, 도파민, 노르에피네프린, 세로토닌, 및 글루타메이트가 뉴런에 의해 분비된다(Rowell et al., J. Neurochem. 43:1593 (1984); Rapier et al., J. Neurochem. 50:1123 (1988); Sandor et al., Brain Res. 567;313 (1991) 및 Vizi. Br. J. Pharmacol. 47:765 (1973), (Hall et al., Biochem. Pharmacol. 21:1829(1972),(Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296:91 (1977)), 및 Toth et al., Neurochem Res. 17:265 (1992)). 확증적인 보고 및 부가적인 최근의 보고는 니코틴 투여가 중추신경계(CNS)에서 글루타메이트, 니트릭 옥사이드, GABA, 타키키닌, 사이토카인, 및 펩티드를 조절한다는 것을 보여주었다(Brioni et al., Adv. Pharmacol. 37:153 (1997) 참조). 니코틴은 또한 소정의 질병을 치료하기 위해 사용되는 소정의 약제학적 조성물의 약리학적 행태를 강화하는 것으로 보고되었다. 예를 들어, Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior 46:303 (1993); Harsing et al., J. Nerochem. 59:48 (1993) 및 Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40(1994)를 참조하면 알 수 있다. 추가로, 니코틴의 다양한 유리한 약리학적 효과가 제안되었다. 예를 들어, Decina et al., Biol. Psychiatry 28:502 (1990); Wanger et al., Pharmacopsychiatry 21:301 (1988); Pomerleau et al., Addictive Behaviors 9:265 (1984); Onaivi et al., Life Sci. 54(3); 193 (1994); Tripathi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 221:91(1982) and Hamson, Trends in Pharmaocl. Res. 15:36 (1994)를 참조하면 알 수 있다.
니코틴 그 자체 이외에도, 다양한 니코틴 화합물이 매우 다양한 상태 및 질병을 치료하는데 유용하다고 한다. 예를 들어, Williams et al., Drug News Perspec. 7(4):205 (1994); Arneric et al. CNS Drug Rev. 1(1):1 (1995); Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1);79 (1996); Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1413 (1996); Lippiello et al., J. Pharmaocl. Exp. Ther 279:1422 (1996); Damaj et al., Neuroscience (1997) J. Pharmacol. Exp. Ther. 291:390(1999); Chiari et al., Anesthesiology 91:1447 (1999); Lavand'homme and Eisenbach, Anesthesiology 91:1455 (1999); Hollady et al., J. Med. ChemChem. 40(28): 4169 (1997); Bannon et al., Science 279: 77(1998); PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, PCT WO 96/40682, 그리고 Bencherif에게 허여된 미국특허 5,583,140, Dull 등에게 허여된 5,597,919, Smith 등에게 허여된 5,604,231, 및 Cosford et al등에게 허여된 5,852,041을 참조하면 알 수 있다.
니코틴 및 다양한 니코틴 화합물은 매우 다양한 CNS 질환을 치료하는데 유용하다고 한다. 예를 들어, Kikuchi 등에게 허여된 미국특허 5,187,166, Cignarella에게 허여된 미국특허 5,672,601, PCT WO 99/21834 및 PCT WO 97/40049, 영국특허출원 GB 2295387 및 유럽특허출원 297,858을 참조하면 알 수 있다. CNS 질환은 신경계 질환의 한 종류이다. CNS 질환은 약물에 의해 유도되거나; 유전적 경향, 감염, 또는 외상 때문이거나; 미지의 원인에 의해 일어날 수 있다. CNS 질환은 신경정신과적 질환, 신경계 질환, 및 정신 이상을 포함하고, 신경퇴행성 질환, 행동 이상, 인지장애, 및 인지정동장애(cognitive affective disorder)를 포함한다. 임상적 증상이 CNS 기능장애로 인한 여러 CNS 질환(즉, 부적절한 수준의 신경전달물질 분비, 신경전달물질 수용체의 부적절한 특성, 및/또는 신경전달물질 및 신경전달물질 수요체 간의 부적절한 상호작용으로부터 기인한 질환)이 있다. 여러 CNS 질환은 콜린, 도파민, 노르에페네프린, 및/또는 세로토닌이 결핍 때문일 수 있다.
상대적으로 흔한 CNS 질환으로는, 초로 치매(조기 발발 알츠하이머병), 노인성 치매(알츠하이머형 치매), 미세경색 치매, AIDS-관련 치매, 크로이츠펠트 야콥병, 픽병, 파킨슨씨병을 포함한 파킨슨증, 진행성 핵상마비, 헌틴톤 무도병, 지연운동이상증, 운동과다증, 조증, 주의력 결핍증, 불안증, 실독증, 정신분열증, 우울증, 강박장애, 및 뚜렛 증후군 등이 있다.
몇몇 니코틴 화합물의 한계는 예를 들어 근육 및 갱글리온(ganglion) 수용체를 흥분시킴으로써 바람직하지 않은 다양한 부작용과 관련이 있다는 것이다. 유익한 효과(예: CNS의 기능에 대하여)를 갖지만 유의적인 부작용을 갖지 않는 니코틴 약리작용을 나타내는, 이러한 질병의 증상의 완화를 포함한 다양한 상태 또는 질병(예: CNS 질환)을 예방 및/또는 치료하기 위한 화합물, 조성물, 및 방법을 갖는 것이 바람직할 것이다. 또한, 바람직하지 않은 부작용(예: 심혈관 및 골격근 부위에 대한 인식할 수 있는 활성)을 유도하는 잠재력을 갖는 수용체 서브타입에 유의적인 영향을 미치는 것 없이 CNS 기능에 효과가 있는 화합물, 조성물, 및 방법을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 본 발명은 그러한 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다.
본 발명은 화합물, 그 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 그리고 그 제조방법 및 그 용도를 개시한다. 본 화합물은 N-아릴 디아자스피로시클릭 화합물, N-헤테로아릴 디아자스피로시클릭 화합물의 브릿지 유사체(bridged analogs), 또는 이러한 화합물들의 프로드럭 또는 대사체이다. 아릴기는 5원환 또는 6원환의 헤테로시클릭 고리(헤테로아릴)일 수 있다. N-아릴 디아자스피로시클릭 화합물의 예로는 7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난 및 1-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난 등이 있다. N-헤테로아릴 디아자스피로시클릭 화합물의 브릿지 유사체의 예는 1'-(3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘] 등이 있다.
상기 화합물 및 조성물은 다양한 상태 또는 질환, 특히 도파민 분비와 같은 신경전달물질 분비의 신경 조절을 연루하는, 니코틴성 콜린 신경전달의 기능장애가 특징인 질환을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다. 정상적인 신경전달물질 분비의 변화가 특징인 CNS 질환은 치료 및/또는 예방될 수 있는 질환의 또 다른 예이다. 화합물 또는 조성물은 또한 통증을 완화시키는데 사용될 수 있다. 상기 방법은 특정 질병을 완화하기 위해 유효량의 N-아릴 디아자스피로시클릭 화합물, N-헤테로아릴 디아자스피로시클릭 화합물의 브릿지 유사체, 또는 그 화합물들의 프로드럭 또는 대사체를 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 유효량의 여기에 기재된 화합물을 포함한다. 유효량으로 투여할 경우, 화합물은 개체의 관련 니코틴 수용체 부위와 상호작용할 수 있으며, 치료제로서 작용하여 다양한 상태 및 질환, 특히 정상적인 신경전달물질 분비의 변화가 특징인 질환을 예방 및/또는 치료하는 치료제로서 작용한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 그러한 질환을 갖고 그러한 질환의 임상적 증상을 나타내는 개인에게 치료학적 이점을 제공한다. 유효량을 적용 시, 본 발명의 화합물은 (i) 니코틴 약리 효과를 나타내고 관련 니코틴 수용체 부위에 영향을 주고(예: 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하여 그 기능을 조절한다), 및/또는 (ⅱ) 신경전달물질의 분비를 조절하여 그러한 질병과 관련된 증상을 예방하고 억제한다. 또한, 본 발명의 화합물은 (ⅰ) 환자의 뇌의 니코틴성 콜린 수용체의 수를 변화시키고, (ⅱ) 신경보호 효과를 나타내며, (ⅲ) 유효량으로 적용 시, 인식 가능한 부작용(예: 혈압 및 심장박동 속도의 유의적인 증가, 위장관에 대한 유의적인 부정적 효과, 및 골격근에 대해 유의적인 효과와 같은 부작용)을 일으키지 않을 수 있다. 본 약제학적 조성물은 다양한 상태 및 질환의 예방과 치료에 있어서 안전하고 효과적인 것으로 여겨진다.
본 발명의 상기 측면 및 다른 측면을 하기 상세한 설명 및 실시예에서 상세하게 설명할 것이다.
발명의 상세한 설명
화합물, 그 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 그리고 그 제조방법 및 그 용도를 개시한다.
하기 정의는 여기에 기재된 본 발명의 경계 및 범위를 이해하는데 도움이 될 것이다.
여기에 사용된, "알킬"은 C1-C8 바람직하게는 C1-C5 를 포함하는 선형 체인 또는 분지형의 알킬 라디칼(예: 메틸, 에틸, 또는 이소프로필)을 말하고; "치환된 알킬"은 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 아릴, 헤테로시클로, 할로, 아미노, 카르복실, 카바밀, 시아노 등과 같은 하나 이상의 치환기를 더 갖는 알킬 라디칼을 말하고; "알케닐"은 C1-C8 바람직하게는 C1-C5를 포함하고 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 선형 체인 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 말하고; "치환된 알케닐"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 더 갖는 알케닐 라디칼을 말하고; "시클로알킬"은 3 개 내지 8 개의 탄소원자, 바람직하게는 3 개 내지 6 개의 탄소원자를 함유하는 치환 또는 비치환된, 비방향족, 시클릭 고리-함유 라디칼을 말하고; "치환된 시클로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 더 갖는 시클로알킬 라디칼을 말하고; "아릴"은 6 개 내지 10 개의 탄소원자를 갖는 방향족 라디칼을 말하고; "치환된 아릴"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 더 갖는 아릴 라디칼을 말하고; "알킬아릴"은 알킬-치환 아릴 라디칼을 말하고; "치환된 알킬아릴"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 더 갖는 알킬아릴 라디칼을 말하고; "아릴알킬"은 아릴-치환 알킬 라디칼을 말하고; "치환된 아릴알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 더 갖는 아릴알킬 라디칼을 말하고; "헤테로시클릴"은 고리에 하나 이상의 헤테로원자(예: O, N, S)를 고리 구조의 일부로서 함유하고 고리 내에 2 개 내지 7 개의 탄소원자를 갖는 포화 또는 불포화 시클릭 라디칼을 말하고; "치환된 헤테로시클릴"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기를 더 갖는 헤테로시클릴 라디칼을 말한다.
I. 화합물
본 발명의 화합물은 N-아릴 디아자스피로시클릭 화합물, N-헤테로아릴 디아자스피로시클릭 화합물의 브릿지 아날로그, 또는 이러한 화합물들의 프로드럭 또는 대사체, 및 약제학적으로 허용 가능한 그들의 염이다.
본 화합물은 환자의 대뇌 피질, 해마, 시상, 대뇌 기저핵, 및 척수의 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하여 조절한다. 그렇게 결합 시, 화합물은 니코틴의 약리작용을 나타내며, 특히 도파민, 다른 카테콜아민(예: 노르에피네프린, 세로토닌), 아세틸콜린, GABA, 글루타메이트, 뉴로펩티드, 니트릭 옥사이드, 사이토카인, 및 다른 신경전달물질 및 신경매개물질을 포함한 다양한 신경전달물질의 분비를 조절한다.
수용체 결합 상수는 환자의 소정의 뇌세포의 관련 수용체 부위의 절반에 결합하는 화합물의 능력의 지표를 제공한다. 예를 들어, Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22:3099(1973)을 참조하면 알 수 있다. 여기에 기재된 화합물의 수용체 결합 상수는 일반적으로 약 0.1 nM을 초과하며, 종종 약 1 nM을 초과하고, 자주 약 10 nM을 초과하며, 약 100 μM 보다 작고, 종종 약 10 μM 보다 작고, 자주 약 5 μM보다 작다. 바람직한 화합물은 일반적으로 약 2.5 μM보다 작고, 때때로 약 1 μM보다 작고, 약 100 nM 보다 작을 수 있는 수용체 결합상수를 갖는다.
여기에 기재된 화합물은 신경 말단 프레퍼레이션(즉, 시냅토솜)으로부터의 신경전달물질 분비를 효과적으로 활성화함으로써 니코틴 작용을 나타낼 수 있다. 그것으로써, 이러한 화합물들은 관련 뉴런을 활성화하여 아세틸콜린, 도파민, 및 다른 신경전달물질을 방출하거나 분비시킬 수 있다. 일반적으로, 전형적인 화합물은 근유-타입 니코틴 수용체의 활성화에 필요한 것보다 약 1/3, 전형적으로는 약 10 배, 종종 약 100 배, 때때로 약 1,000 배 이상 작은 양에서 도파민 분비를 활성화시킨다. 어떤 화합물은 동일한 몰의 (S)-(-)-니코틴에 의해 유발되는 것에 필적할 만한 양의 도파민 분비를 유발한다.
바람직하게는, 본 화합물은 뇌혈액 관문(BBB)를 통과하여, 환자의 중추신경계로 들어갈 수 있다. Log P 값은 뇌혈액 관문을 포함한 생물막과 같은 확산 장벽을 통해 통과하는 화합물의 능력의 지표를 나타낸다. 예를 들어, Hansch et al., J. Med. Chem. 11:1 (1968)을 참조하면 알 수 있다. 여기에 기재된 화합물의 전형적인 log P 값은 일반적으로 약 -0.5보다 크고, 종종 약 0 보다 크며, 자주 약 0.5보다 더 크고, 전형적으로는 약 3 보다 작고, 종종 약 2 보다 작고, 자주 약 1보다 작다.
본 발명의 일 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 1의 구조를 갖는다:
상기 화학식 1에서,
QI은 (CZ2)u 이고, QII는 (CZ2)v이고, QIII는 (CZ2)w이며, QIV는 (CZ2)x이고, 여기에서 u, v, w, 및 x는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 바람직하게는 0, 1, 2, 또는 3이다. R은 수소, 저급 알킬, 아실, 알콕시카보닐, 또는 아릴옥시카보닐이고, 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬이다. u 값이 0일 경우, v 값은 0보다 커야 하고, 화학식 1에서 w 값이 0일 경우, x 값은 0보다 커야 한다. 또한, u, v, w, 및 x의 값은 디아자스피로시클릭 고리가 7, 8, 9, 10, 또는 11 멤버, 바람직하게는 8, 9, 또는 10 멤버를 함유하도록 선택된다.
또 다른 구현예에서, 화합물은 상기 화학식 2의 화합물이다.
상기 화학식 2에서, QI은 (CZ2)u 이고, QII는 (CZ2 )v이고, QIII는 (CZ2)w이고, QIV는 (CZ2)x이고, QV는 (CZ2)y이며, QⅥ는 (CZ2)Z이고, 여기에서 u, v, w, x, y 및 z는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 바람직하게는 0, 1, 또는 2이다. u, v, w, x, y, 및 z의 값은 브릿지된 디아자스피로시클릭 고리가 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13 개의 멤버, 바람직하게는 9, 10, 11, 또는 12 개의 멤버를 함유하도록 선택된다. 화학식 2의 경우에, w 및 x는 동시에 0일 수 있다. 또한, R은 수소, 저급 알킬, 아실, 알콕시카보닐, 또는 아릴옥시카보닐이며, 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬이다.
Z는 각각 독립적으로 수소 또는 수소가 아닌 적절한 치환기(예: 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬, 또는 치환된 아릴알킬, 그러나 바람직하게는 저급알킬 또는 아릴)를 나타낸다.
상기 각각의 화학식에서, Cy는 5 원환 또는 6 원환의 헤테로방향족 고리를 나타낸다. 일 구현예에서, Cy는 하기 화학식의 6 원환을 나타내고;
X, X', X", X"', 및 X"" 각각은 독립적으로 질소, 산소에 결합된 질소(예: N-옥사이드 또는 N-O 작용기), 또는 치환기에 결합된 탄소이다. X, X', X", X"', 및 X"" 중 3 개 이하가 질소, 또는 산소에 결합된 질소이며, X, X', X", X"', 및 X"" 중 오직 하나 또는 2 개가 질소, 또는 산소에 결합된 질소인 것이 바람직하다. 또한, X, X', X", X"', 및 X"" 중 하나 이하가 산소에 결합된 질소인 것이 매우 바람직하고; 그 중 하나가 산소에 결합된 질소인 경우, 그것이 X"'인 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는 X"'은 질소이다. 소정의 구현예에서, X' 및 X"' 모두가 질소이다. 전형적으로, X, X", 및 X""은 치환기에 결합된 탄소이고, X, X", 및 X""에서의 치환기는 수소인 것이 전형적이다. X"'이 수소와 같은 치환기에 결합된 탄소인, 소정의 다른 바람직한 화합물의 경우에, X 및 X"은 모두 질소이다. X'이 수소와 같은 치환기에 결합된 탄소인 소정의 다른 바람직한 화합물에서, X 및 X"'은 모두 질소이다.
다른 구현예에서, Cy는 피롤, 퓨란, 티오펜, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 및 1,2,4-트리아졸과 같은 5원환의 헤테로 방향족 고리이다. 그러한 고리의 다른 예는, 그 내용 전체가 참고로 여기에 통합되는 Olesen 등에게 허여된 미국특허 6,022,868에 기재되어 있다. Cy를 나타내는 하나의 방법은 다음과 같다:
상기 화학식에서, Y 및 Y"은 각각 독립적으로 질소, 치환기에 결합된 질소, 산소, 황, 또는 치환기에 결합된 탄소이고, Y' 및 Y"'은 질소 또는 치환기에 결합된 탄소이다. 상기 대시 라인은 결합(Y 및 Y'간 그리고 Y' 및 Y"간)이 단일 또는 이중 결합인 것을 나타낸다. 그러나, Y 및 Y' 간의 결합이 단일결합일 경우에는 Y' 및 Y" 간의 결합은 이중결합이어야 하고, 그 반대도 마찬가지이다. Y 또는 Y"이 산소 또는 황인 경우에는 Y 및 Y" 중 오직 하나만이 산소 또는 황이다. Y, Y', Y", 및 Y"' 중 하나 이상은 산소, 황, 질소, 또는 치환기에 결합된 질소이어야 한다. Y, Y', Y", 및 Y"' 중 3 개 이하가 산소, 황, 질소, 또는 치환기에 결합된 질소인 것이 바람직하다. 또한 Y, Y', Y", 및 Y"' 중 하나 이상 3 개 이하가 질소인 것이 더욱 바람직하다.
X, X', X", X"', X"", Y, Y', Y", 및 Y"'에 결합된 치환기(이중 임의의 것이 치환기에 결합딘 탄소 또는 치환기에 결합된 질소인 경우)는 전형적으로 약 -0.3 내지 0.75, 자주 약 -0.25 내지 약 0.6의 시그마 m 값을 가지며, 각각의 시그마 m 값은 독립적으로 0이거나 0이 아닐 수 있으며, 여기서 시그마 m 값은 Hansch et al., Chem. Rev. 91:165 (1991)에 기재된 방법에 따라 결정된다.
X, X', X", X"', X"", Y, Y', Y", 및 Y"'(이중 임의의 것이 치환기에 결합딘 탄소 또는 치환기에 결합된 질소인 경우)에 결합된 적절한 치환기의 예로는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 할로(예: F, Cl, Br, 또는 I), -OR', -NR'R", -CF3, -CN, -NO2, -C2R', -SR', -N3, -C(=O)NR'R", -NR'C(=O)R", -C(=O)R', -C(=O)OR', -OC(=O)R', -O(CR'R")rC(=O)R', -O(CR'R")rNR"C(=O)R', -O(CR'R") rNR"SO2R', -OC(=O)NR'R", -NR'C(=O)OR", -SO2R', -SO2NR'R", 및 -NR'SO 2R"으로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기서 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬(예: C1-C8 , 바람직하게는 C1-C5을 포함하는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필과 같은 직선형 체인 또는 분지형 알킬), 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 아릴알킬(예: 벤질)이고, r은 1 내지 6의 정수이다. R' 및 R"은 함께 결합하여 시클릭 작용기를 형성할 수 있다. 알킬, 아릴, 시클로알킬 등에 적용되는 용어 "치환된"은 상기 정의된 치환기 중에서 할로로부터 -NR'SO2R" 까지의 치환기를 말한다.
적절한 Cy 그룹의 예로는 3-피리딜(상기 치환기중 임의의 것으로 5 및/또는 6 위치에 치환 또는 비치환), 5-피리미디닐(상기 치환기중 어느 하나로 2 위치에 치환 또는 비치환), 4 및 5-이속사졸릴, 4 및 5-이소티아졸릴, 5-옥사졸릴, 5-티아졸릴, 5-(1,2,4-옥사디아졸릴), 2-(1,3,4-옥사디아졸릴), 또는 3-(1,2,4-트리아졸릴) 등이 있다.
대표적인 아릴기로는 페닐, 나프틸, 퓨라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 및 인돌릴 등이 있다. 다른 대표적인 방향족 고리 시스템은 Gibson et al., J. Med. Chem. 39:4065 (1996)에 개시되어 있다. 이러한 방향족 그룹을 함유하는 것 중 임의의 것은 x' 등과 결합되는 상기 치환기와 같은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 대표적인 치환기로는 알킬, 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 또는 아미노 치환기 등이 있다.
X, X', X", X"', X"", Y, Y', Y", 및 Y"' 의 인접 치환기들(치환기가 존재하는 경우)은 결합하여, 에테르, 아세탈, 케탈, 아민, 케톤, 락톤, 락탐, 카바메이트, 또는 요소 작용기를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 하나 이상의 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단일 에난티오머 및 그러한 화합물의 라세믹 혼합물 모두를 포함하는 입체 이성질체, 뿐만 아니라 에난티오머를 다양한 정도로 과량 함유하는 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 화합물은 유리 염기 형태 또는 염 형태(예: 약제학적으로 허용 가능한 염) 일 수 있다. 적절한 약제학적으로 허용 가능한 염의 예로는 황산, 인산, 및 질산과 같은 무기산 부가염; 아세테이트, 갈락타레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 락테이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 말레에이트, 퓨마레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 아스코르베이트와 같은 유기산 부가염; 아스파르테이트 및 글루타메이트 같은 산성 아미노산과의 염; 소듐 및 포타슘과 같은 알칼리 금속염; 마그네슘 및 칼슘과 같은 알칼리토금속염; 암모늄 염; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민과 같은 유기염기염; 그리고, 라이신 및 아르기닌과 같은 염기성 아미노산과의 염 등이 있다. 상기 염은 어떤 경우에는 수화물 또는 에탄올 용매화물일 수 있다. 염의 화학양론은 화합물의 특성에 따라 달라진다. 대표적인 염이 전체가 참고로 여기에 통합된, Dull 등에게 허여된 미국특허 5,579,919, Dull 등에게 허여된 미국특허 5,616,716, 및 Ruecroft 등에게 허여된 5,663,356에 개시되어 있다.
대표적인 화합물로는
7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
7-(5-피리미디닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
7-(5-이속사졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
7-(5-이소티아졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
7-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
7-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
7-(2-피라지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
7-(3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
7-(5-메톡시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
7-(5-시클로펜틸옥시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
7-(5-페녹시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
7-(5-(4-히드록시페녹시)-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
7-(5-에티닐-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
7-(6-클로로-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
7-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
1-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
1-(5-피리미디닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
1-(5-이속사졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
1-(5-이소티아졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
1-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
1-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
1-(2-피라지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
1-(3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
1-메틸-7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
1-메틸-7-(5-피리미디닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
1-메틸-7-(5-이속사졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
1-메틸-7-(5-이소티아졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
1-메틸-7-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
1-메틸-7-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
1-메틸-7-(2-피라지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
1-메틸-7-(3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
1-메틸-7-(5-메톡시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
1-메틸-7-(5-시클로펜틸옥시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
1-메틸-7-(5-페녹시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
1-메틸-7-(5-(4-히드록시페녹시)-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
1-메틸-7-(5-에티닐-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
1-메틸-7-(6-클로로-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
1-메틸-7-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
7-메틸-1-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
7-메틸-1-(5-피리미디닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
7-메틸-1-(5-이속사졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
7-메틸-1-(5-이소티아졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
7-메틸-1-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
7-메틸-1-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
7-메틸-1-(2-피라지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
7-메틸-1-(3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
2-(3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
2-(5-피리미디닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
2-(5-이속사졸릴)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
2-(5-이소티아졸릴)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
2-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
2-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
2-(2-피라지닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
2-(3-피리다지닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
2-(5-메톡시-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
2-(5-시클로펜틸옥시-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
2-(5-페녹시-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
2-(5-(4-히드록시페녹시)-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
2-(5-에티닐-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
2-(6-클로로-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
2-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
2-메틸-7-(3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
2-메틸-7-(5-메톡시-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
2-메틸-7-(5-페녹시-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
6-(3-피리딜)-1,6-디아자스피로[3.4]옥탄;
1-메틸-6-(3-피리딜)-1,6-디아자스피로[3.4]옥탄;
2-(3-피리딜)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄;
5-메틸-2-(3-피리딜)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄;
6-(3-피리딜)-1,6-디아자스피로[3.5]노난;
1-메틸-6-(3-피리딜)-1,6-디아자스피로[3.5]노난;
2-(3-피리딜)-2,5-디아자스피로[3.5]노난;
5-메틸-2-(3-피리딜)-2,5-디아자스피로[3.5]노난;
2-(3-피리딜)-2,6-디아자스피로[4.5]데칸;
6-메틸-2-(3-피리딜)-2,6-디아자스피로[4.5]데칸;
7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.5]데칸;
1-메틸-7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.5]데칸;
8-(3-피리딜)-1,8-디아자스피로[5.5]운데칸;
1-메틸-8-(3-피리딜)-1,8-디아자스피로[5.5]운데칸 등이 있다.
본 발명의 다른 대표적인 화합물로는
1'-(3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(5-에톡시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(5-시클로펜틸옥시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(5-페녹시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(5-(4-히드록시페녹시)-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(5-피리미디닐)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(5-이속사졸릴)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(5-이소티아졸릴)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(2-피라지닐)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(3-피리다지닐)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(5-에티닐-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(6-클로로-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(6-메톡시-3-피리다지닐)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(5-메톡시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(5-시클로펜틸옥시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(5-페녹시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(5-(4-히드록시페녹시)-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(5-에티닐-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(6-클로로-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(5-피리미디닐)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(2-피라지닐)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(3-피리다지닐)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(6-메톡시-3-피리다지닐)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(5-이속사졸릴)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(5-이소티아졸릴)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
1'-(3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
1'-(5-메톡시-3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
1'-(5-시클로펜틸옥시-3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
1'-(5-페녹시-3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
1'-(5-(4-히드록시페녹시)-3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
1'-(6-클로로-3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
1'-(5-피리미디닐)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
1'-(2-피라지닐)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
1'-(3-피리다지닐)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
1'-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
1'-(5-이속사졸릴)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
1'-(5-이소티아졸릴)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
1'-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
1'-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘] 등이 있다.
Ⅱ. 본 발명의 화합물의 제조방법
<도해 1>
화학식 1 및 화학식 2의 화합물은 선택적으로 보호된 디아자스피로알칸의 하나의 아미노기를 아릴화 하는 것을 연루하는 일반적인 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 적절한 아릴, 바람직하게는 헤테로아릴 할라이드 또는 트리플레이트로 N을 아릴화 하는 것은, 예를 들어 금속(예: 구리 또는 팔라듐 화합물) 촉매 작용을 이용하는 것과 같이 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다. 본 발명에서의 바람직한 일반적인 방법은 Buchwald or Hartwig(Buchwald et al, J. Org. Chem., 61: 7240(1996); Hartwig et al., J. Org. Chem., 64:5575 (1999); 또한 Old et al., J. Am. Chem. Soc. 120: 9722 (1998) 참조)에 개시된 내용을 이용하며, 거기에서는 아민을 팔라듐(O) 촉매, 포스핀 리간드 및 염기로 처리한다. 따라서, 톨루엔 중에서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 및 소듐 t-부톡시드의 존재 하에서 1-벤질-1,7-디아자스피로[4,4]노난을 3-브로모피리딘과 반응시켜, 1-벤질-7-(3-피리딜)디아자스피로[4,4]노난을 생성시킨다. 10% Pd-C 중에서의 수소화에 의한 벤질기의 제거로 7-(3-피리딜)-디아자스피로[4.4]노난이 생성된다. 택일적으로는, 당업자는 다양한 보호기 전략을 이용하여 N과 반대방향의 질소 N' 중에 아릴기를 갖는 생성물을 생성시킬 수 있다는 것을 알 것이다(반응식 1, 도해 1). 본 발명에서 특히 유용한 보호기 조합은 벤질 및 카바메이트, 특히 t-부틸카바메이트이다. 따라서, 1-벤질-1,7-디아자스피로[4.4]노난을 디-t-부틸 디카보네이트로 처리함으로써 1-벤질-7-(t-부톡시카보닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난으로 전환시킨다. 이후에 수소화 및 3-브로모피리딘을 이용한 팔라듐-촉매 아릴화에 의해 7-(t-부톡시카보닐)-1-(3-피리딜)디아자스피로[4.4]노난을 생성시킨다. t-부톡시카보닐기를 염산으로 제거하면 1-(3-피리딜)-디아자스피로[4.4]-노난이 생성된다. 최종적으로, N 및 N'이 구조적을 유사하지 않은 많은 경우, 그리고 N인 3급인 경우(도해 1의 반응 2에서와 같이), N의 선택적인 아릴화를 우선 N'을 보호하는 작업 없이 수행할 수 있다. 따라서, 상기한 바와 같은 팔라듐-촉매 조건 하에서 1,7-디아자스피로[4.4]노난을 3-브로모피리딘과 반응시키면 거의 배타적으로 7-(3-피리딜)-디아자스피로[4.4]노난이 생성된다.
디아자스피로알칸에 도입된 헤테로아릴 고리 상에 치환기를 도입시키는 것은 용이하게 실현될 수 있다는 것이 당업자에게 자명할 것이다. 그러한 치환기는 그 화합물 내에 유용한 특성을 제공하거나, 더 이상의 합성을 위한 핸들로서 작용할 수 있다. 적절하게 보호된 헤테로아릴 디아자스피로알칸은 헤테로아릴 고리 상에 치환기를 갖는 수많은 적절한 화합물을 생성시키기 위해 제조될 수 있다. 예를 들어, 1-벤질-7-(5-브로모-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난은 상기 방법에 따라 3,5-디브로모피리딘을 1-벤질-1,7-디아자스피로[4.4]노난과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 1-벤질-7-(5-브로모-3-피리딜)디아자스피로[4.4]노난을 해당하는 5-아미노-치환된 화합물로 전환시키는 것은 Zwart et al., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 74:1062 (1955)의 일반적인 방법에 의해 수행할 수 있으며, 거기에서는 브로모 화합물을 구리 촉매의 존재 하에서 암모니아 수용액과 함께 가열한다. 5-알킬아미노 치환 화합물은 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 5-에티닐 치환 화합물은, 5-브로모 화합물을 2-메틸-3-부틴-2-올을 이용하여 팔라듐 촉매 커플링 반응한 다음, Cosford et al., J. Med. Chem. 39: 3235 (1996)에 기재되어 있는 일반적인 방법에 따라 염기 촉매(소듐 하이드라이드)에 의한 아세톤 유닛의 제거 의해 제조할 수 있다. 5-에티닐 유사체를 해당 5-에테닐로 전환시킬 수 있으며, 그 다음 연속적인 촉매 수소화 반응에 의해 해당하는 5-에틸 유사체로 전환시킬 수 있다. 5-아지도-치환 유사체는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 5-브로모 화합물을 리튬 아지드와 함께 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 5-알킬-치환 유사체는 유기 합성 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있는 방법을 이용하여, 5-브로모 화합물을 적절한 소듐 알킬머캅타이드(소듐 알칸티올레이트)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
피리딘 고리의 5 위치에 치환기를 갖는 수많은 다른 유사체는 해당 아미노 화합물로부터 상기와 같이 5-디아조늄염 중간체를 경유하여 합성할 수 있다. 5-디아조늄 염으로부터 제조될 수 있는 5-치환 유사체의 예로는 5-히드록시, 5-알콕시, 5-플루오로, 5-클로로, 5-요오도, 5-시아노, 및 5-머캅토 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 화합물들은 상기 Zwart et al.에 개시되어 있는 일반적인 기술을 이용하여 합성할 수 있다. 예를 들어, 1-벤질-7-(5-히드록시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난은 해당 5-디아조늄염 중간체를 물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 유사하게, 1-벤질-7-(5-알콕시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난은 디아조늄염을 알콜과 함께 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적절한 5-디아조늄염은 당업자에게 공지되어 있는 바와 같이, 시안 또는 할로 화합물을 합성하기 위해 사용될 수 있다. 5-머캅토 치환은 Hoffman et al., J. Med. Chem. 36: 953 (1993)에 기재되어 있는 기술을 이용하여 획득될 수 있다. 그렇게 생성된 5-머캅탄은 그리하여 소듐 하이드라이드 및 적절한 알킬 브로마이드와 함께 반응시킴으로서 5-알킬티오 치환 화합물로 전환될 수 있다. 그런 다음, 산화시키면 술폰이 생성된다. 상기 화합물의 5-아실아미노 유사체는 유기합성 분야에 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있는 기술을 이용하여 해당 5-아미노 화합물을 적절한 산 할라이드 또는 산 클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 화합물의 5-히드록시-치환 유사체를 적절한 산, 산 클로라이드, 또는 산 안하이드라이드와 반응시킴으로써, 해당 5-알카노일옥시-치환 화합물을 제조할 수 있다. 유사하게, 5-히드록시 화합물은 전자가 부족한 방향족 고리(예: 4-플루오로벤조니트릴 및 2,4-디클로로피리미딘)에서의 친핵성 방향족 치환을 경유하여 생성되는 5-아릴옥시 및 5-헤테로아릴옥시의 전구체이다. 그러한 화학반응은 유기 합성 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다. 에테르 유도체는 또한 5-히드록시 화합물을 아킬 할라이드 및 적절한 염기로 알킬화 함으로써 제조하거나, 트리알킬- 또는 트리아릴포스핀 및 아조디카르복실레이트를 전형적으로 이용하는 Mitsunobu 화학반응을 경유하여 5-히드록시 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 Mitsunobu 조건에 대해서는 Hughes, Org. React. (N.Y.) 42: 335 (1992) 및 Hughes, Org. Prep. Proced. Int. 28: 127 (1996)을 참조하면 알 수 있다.
상기 화합물의 5-시아노-치환 유사체는 가수분해 되어 해당하는 5-카르복사미도-치환 화합물이 생성될 수 있다. 더 가수분해하면 해당 5-카르복실산-치환 유사체의 형성이 이루어진다. 5-시아노-치환 유사체를 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시키면, 해당 5-아미노메틸 유사체를 생성시킨다. 5-아실-치환 유사체는 유기 합성 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있는 방법을 이용하여 해당 5-카르복실산-치환 유사체를 적절한 알킬리튬과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 화합물의 5-카르복실산-치환 유사체는, 적절한 알콜 및 산 촉매와 반응시킴으로써 해당 에스테르 화합물로 전환될 수 있다. 5-피리딜 위치에 에스테르기를 갖는 화합물을 소듐 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 이용하여 환원시켜, 해당 5-히드록시메틸-치환 유사체를 생성시킬 수 있다. 그런 다음, 이러한 유사체를 종래의 기술을 이용하여 소듐 하이드라이드 및 적절한 알킬 할라이드와 함께 반응시킴으로써 5-피리딜 위치에서 에테르 모이어티를 갖는 화합물로 변환시킬 수 있다. 택일적으로는, 5-히드록시메틸 치환 유사체를 토실 클로라이드와 함께 반응시켜 해당 5-토실옥시메틸 유사체를 생성시킬 수 있다. 5-카르복실산-치환 유사체를 또한 티오닐 클로라이드 및 적절한 알킬아민으로 순서대로 처리함으로써 해당 5-알킬아미노아실 유사체로 변환시킬 수 있다. 이러한 소정의 아미드 화합물을 용이하게 친핵성 아실 치환반응시켜 케톤을 생성시킬 수 있다는 것이 공지되어 있다. 따라서, 소위 Weinreb 아미드 (N-메톡시-N-메틸아미드)는 아릴리튬 시약과 반응하여 해당 디아릴 케톤을 생성시킨다. 예를 들어, Selnick et al. Tet. Lett. 34: 2043 (1993)을 참조하면 알 수 있다.
상기 화합물의 5-토실옥시메틸-치환 유사체를 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 해당 5-메틸-치환 화합물로 전환시킬 수 있다. 또한, 상기 화합물의 5-토실옥시메틸-치환 유사체는 알킬리튬 시약과 반응시켜 5-알킬-치환 화합물을 생성시키는데 사용될 수 있다. 상기 화합물의 5-히드록시-치환 유사체는 N-알킬 또는 N-아릴이소시아네이트와 반응시킴으로써 5-N-알킬- 또는 5-N-아릴카바모일옥시-치환 화합물을 생성시키는데 사용될 수 있다. 상기 화합물의 5-아미노-치환 유사체는, 알킬 클로로포르메이트 에스테르 및 N-알킬- 또는 N-아릴이소시아네이트와 각각 반응시킴으로써 5-알콕시카르복사미도-치환 화합물 및 5-유레아 유도체를 제조하는데 사용될 수 있다.
피리딘 고리의 2, 4, 및 6 위치에 치환기를 갖는 유사체의 합성을 위해, 디아자스피로 화합물의 5-치환 피리딘 유사체의 제조를 위한 상기 화학반응과 유사한 반응을 고안할 수 있다. 예를 들어, 수많은 2-, 4-, 및 6- 아미노피리딜디아자스피로알칸을 해당 디아조늄염 중간체로 전환시킬 수 있으며, 그것을 상기 5-치환 유사체에 대해 기재한 바와 같이 피리딘 고리의 2, 4, 6 위치에 치환기를 갖는 다양한 화합물로 전환시킬 수 있다. 필수적인 2-, 4-, 및 6-아미노피리딜 디아자스피로알칸은 비치환된 피리딜 디아자스피로알칸(예: 상기 1-벤질-7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난)을 소듐 아미드와 함께 Chichibabin 반응시킴으로써 입수 가능하다. 유사한 반응이 Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 14, part 3, pp. 3-5 (Interscience Publishers, 1962) 및 Lahti et al., J. Med. Chem. 42:2227 (1999)에 기재되어 있다.
바람직한 헤테로아릴 고리 작용기의 조작이 이루어진 후, 최적의 보호기를 적절한 조건을 사용하여 디아자바이사이클로부터 제거할 수 있다. 따러서, 예를 들어 1-벤질-7-(5-알콕시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난를 가수분해시키면 7-(5-알콕시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난이 생성될 것이다. 유기 화학에 통상의 지식을 가진 자는 특정 작용기를 생성시키는데 필요한 보호기를 짝지우는 것의 필요성을 알 것이다. 어떤 경우에는, 특정 작용기를 보유하기 위해, 하나의 보호기를 다른 것으로 치환하는 것이 필수적일 수 있다.
피리딘-치환 피리딜 디아자스피로알칸의 합성에 대한 또 다른 접근에서, 3,5-디브로모피리딘은 소듐 알콕시드 또는 소듐 아릴옥시드와의 반응에 의해 해당 5-알콕시-3-브로모- 및 5-아릴옥시-3-브로모피리딘으로 전환될 수 있다. Comins et al., J. Org. Chem. 55: 69(1990) 및 Hertog et al., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 74: 1171 (1955)에 기재된 방법이 사용된다. 이것의 예는 7-(5-(4-메톡시페녹시)-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난의 제조이다. N,N-디메틸포름아미드 중에서 3,5-디브로모피리딘을 소듐 4-메톡시페녹시드와 반응시키면 3-브로모-5-(4-메톡시페녹시)피리딘이 생성된다. 톨루엔 중에서 소듐 t-부톡시드, 촉매량의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O), 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸의 존재 하에서 3-브로모-5-(4-메톡시페녹시)피리딘을 1-벤질-7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난과 커플링시킨 다음, 벤질 보호기를 수소첨가분해반응시키면 7-(5-(4-메톡시페녹시)-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난이 생성될 것이다.
다른 아릴 할라이드는 상기 팔라듐-촉매 커플링 반응을 겪을 것이다. 따라서, 7-(5-피리미디닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난은 5-브로모피리딘 및 선택적으로 1-위치가 보호된 1,7-디아자스피로[4.4]노난으로부터, 필요하다면 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 이러한 기술은 특히 방향족 고리가 친핵성 방향족 치환에 대해 활성화되지 않는, 3-브로모피리딘, 3,5-디브로모피리딘, 및 5-브로모피리미딘과 같은 경우에 특히 적용 가능하다.
어떤 경우에는, 헤테로방향족 고리를 디아자스피로사이클에 커플링시키는 것이 팔라듐 촉매를 사용하지 않고 수행될 수 있다. 친핵성 방향족 치환에 대해 활성이 있는 5 원환 또는 6 원환의 헤테로방향족 고리 화합물의 예는 유기 화학 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 7-(6-클로로-3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난은 3,6-디클로로피리다진 및 1,7-디아자스피로[4.4]노난으로부터 합성될 수 있다. 유사하게, 2,6-디클로로피라진 및 2-브로모티아졸은 1,7-디아조스피로[4.4]노난과 반응하여 각각 7-(6-클로로-2-피라지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난 및 7-(2-티아조일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난을 생성시킬 것이다.
본 출원에 기재된 커플링 반응은 팔라듐 촉매를 사용하든 그렇지 않든 고효율 합성이 가능하다. 따라서, 본 발명의 화합물 라이브러리는 96-웰 플레이트 포맷에서 예를 들어 다양한 할로아렌을 다양한 디아자스피로 화합물과 커플링 시킴으로써 생성될 수 있다.
특정 디아자스피로 고리 시스템
화학식 1 및 2의 화합물을 제조하는데 사용되는 선택적으로 보호된 디아자스피로알칸 중간체는 수많은 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 여러 디아자스피로알칸 중간체는 공지되어 있으며, 선행기술 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 그러나, 팔라듐 화학반응을 이용한 중간체의 합성은 신규한 것이며, 중간체의 약학적 활성은 선행기술에 공지되어 있지 않다.
u=v=1, w=0, 그리고 x=3인 화학식 1의 화합물은 도해 2에 도시된 바와 같이 제조될 수 있는 2,5-디아자스피로[3,4]옥탄 코어를 갖는다.
Overman, J. Am. Chem. Soc. 107:1698 (1985) 및 Tet. Lett. 25:1635 (1985)에 보고된 방법에 따라, 리튬 디이소프로필아미드(LDA) 및 아미노메틸 등가 시아노메틸벤질아민과 같은 강염기를 이용하여 N-벤질-L-프롤린 에틸 에스테르(Aldrich Chemical)를 알킬화하면 베타-락탐이 생성된다. 그런 다음, 이것을 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 2,5-디아자스피로[3,4]옥탄의 2,5-디벤질 유도체를 생성시킬 수 있다. 예를 들어, 세릭 암모늄 니트레이트로 수소화 또는 산화적 분리 중 어느 하나에 의해 벤질 보호기를 제거하면, 2,5-디아자스피로[3,4]옥탄이 생성될 것이다. 택일적으로는, EP 특허출원 90117078.7(EP 공개번호 0 417 631)에 기재된 것과 유사한 화학반응을 이용하여 동일탄소 비스(히드록시메틸) 유도체를 생성시킬 수 있고, 이후에 그것을 원하는 2,5-디아자스피로[3,4]옥탄으로 전환시킬 수 있다(도해 2). 이후에 상기 팔라듐-촉매 아릴화 반응은 구조적으로 덜 방해를 받는 아제티디닐 질소에 대해 선택성을 가지고 진행되어, 2-아릴-2,5-디아자스피로[3,4]옥탄이 생성될 것이라는 것이 기대된다. 이성질체인 5-아릴-2,5-디아자스피로[3,4]옥탄은 아제티디닐 질소를 우선 보호하고(예를 들어, 카바메이트로 보호), 아릴화 반응을 수행한 다음, 탈보호 함으로써 제조될 수 있다.
<도해 2>
u=2, v=1, w=0, 그리고 x=3인 화학식 1의 화합물은 도해 3에 나타낸 여러 방법과 같은 수많은 방법으로 제조될 수 있는 1,7-디아자스피로[4.4]노난 시스템을 갖는다. 일 구현예(방법 A)에서, 적절히 보호된 프롤린 에스테르, 예를 들어 N-벤질-L-프롤린 에틸 에스테르는 리튬 디이소프로필아미드로 탈보호할 수 있으며, 니트레에틸렌에 마이클 부가반응을 수행할 수 있다. 이러한 반응에 의해 2-(2-니트로에틸)-1-벤질피롤리딘-2-카르복실레이트가 생성된다. 그런 다음, Raney 니켈을 이용하여 니트로기를 환원반응시키고, 당업자에게 공지되어 있는 락탐화 반응(예를 들어, 적절한 용매 중에서 산성 촉매 또는 염기성 촉매의 존재 하에 또는 부재 하에 가열)을 시키면 1-벤질-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온이 생성된다.
1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온은 택일적으로 문헌에 보고되어 있는 여러 다른 방법에 따라 제조될 수 있다. 그러한 보고에 따르면, 적절히 보호된 프롤린 에스테르를 리튬 디이소프로필아미드로 탈보호하고, 클로로아세토니트릴과 같은 알킬화제와 함께 반응시킨 다음, Culbertson et al., J. Med. Chem. 33:2270 (1990)에 보고된 바와 같이 니트릴 환원 및 고리화 반응을 시킬 수 있다.
다른 보고에 다르면, 적절히 보호된 프롤린 에스테르를 리튬 디이소프로필아미드로 탈보호하고, 알릴 브로마이드와 같은 알킬화제와 함께 반응시킬 수 있다(도해 3의 방법 C). 그 결과 생성되는 올레핀을, Genin at al., J. Org. Chem. 58:2334 (1993); Hinds et al., J. Med. Chem. 34:1777 (1991); Kim et al., J. Org. Chem. 61:3138 (1996); EP 0 360 390 및 US 5,733,912에 보고된 바와 같이, 산화적으로 개열시켜 알데히드를 생성시킬 수 있다. 그런 다음, 그 알데히드를 당업자에게 공지되어 있는 방법에 따라 암모늄염 또는 일차 지방족 또는 방향족 아민으로 환원적으로 아민화 반응시킬 수 있다. 택일적으로는, 그 알데히드를 해당 알콜로 환원시키고, 그런 다음 그 알콜을, 이탈기로 전환시킨 다음 적절한 아민으로 치환시킴으로써 아민으로 변환시킬 수 있다. 이것은 또한, 이탈기를 아자이드 이온으로 치환시킨 다음, 당업자에게 공지되어 있는 방법을 이용하여 일차 아민으로 환원시킴으로써 이루어질 수도 있다. 그 알콜은 상기한 바와 같이 Mitsunobu 조건을 이용하여 아민으로 전환될 수 있다. 상기 방법 중 어느 한 방법에 따라 얻어진 알킬 2-아미노에틸 피롤리딘-2-카르복실레이트는, 적절한 용매 중에서 산 촉매 또는 염기 촉매의 존재 또는 부재 하에서 가열하는 것과 같이 당업자에게 공지된 방법에 의해 스피로락탐으로 고리화될 수 있다.
상기 방법(방법 A, B, 또는 C) 중 어느 하나에 의해 획득된 락탐은 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 적절한 환원제로 처리하여 보호된 1,7-디아자스피로[4.4]노난, 예를 들어 1-벤질-1,7-디아자스피로[4.4]노난을 생성시킬 수 있다. 보호기는 당업자에게 공지된 방법을 이용함으로써 제거하여 원하는 1,7-디아자스피로[4.4]노난을 생성시킬 수 있다. 질소에서의 아릴화는 여기에 기재된 방법을 이용하여 수행할 수 있다.
<도해 3>
택일적으로, 1,7-디아자스피로[4.4]노난 코어는 또한 도해 4를 따라 제조될 수 있다. 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온을 4-벤조일옥시시클로헥사논으로 전환시키는 것은 당업자에 의해 용이하게 이루어질 수 있다. 이후에 4-벤조일옥시시클로헥사논을 1,7-디아자스피로[4.4]노난으로 변환시키는 것(도시된 바와 같이, 4-옥소카프로락탐 중간체를 경유)은 Majer et al., Coll. Czech. Chem. Comm.에 보고된 방법에 따라 수행될 수 있다.
<도해 4>
u=2, v=1, w=1, 및 x=2인 화학식 1의 화합물은 도해 5에 따라 제조될 수 있는 대칭 2,7-디아자스피로[4,4]노난 시스템을 갖는다. 이 방법은 Overman et al. J. Org. Chem. 46:2757 (1981) and Culertson et al., J. Med. Chem. 33:2270 (1990)에 보고되어 있다.
<도해 5>
u=3, v=1, w=0, 및 x=3인 화학식 1의 화합물은 도해 6에 따라 제조될 수 있는 1,7-디아자스피로[4.5]노난 시스템을 갖는다. Kim et al., J. Org. Chem. 61:3138 (1996), EP 360390, 및 US 5,733,912에 개시된 바에 따르면, 적절히 보호된 프롤린 에스테르(예: N-벤질-L-프롤린 에틸 에스테르)는 리튬 디이소프로필아미드로 탈보호되어, 알릴 브로마이드와 같은 알킬화제와 함께 반응할 수 있다. US 5,733,912는 또한, 알릴 사이드 체인의 하이드로붕소화/산화를 수행하여 2-(3-히드록시프로필) 그룹을 생성시킬 수 있다는 것을 개시하고 있다. 당업자는 그런 다음 히드록실기가 수많은 방법, 예를 들어 산화반응 후 환원적 아민화 반응에 의해 아미노기로 전환될 수 있다는 것을 알 것이다. 택일적으로는, 적절히 보호된 프롤린 에스테르를 리튬 디이소프로필아미드로 탈프로톤화 하고 디요오도프로판과 같은 알킬화제와 반응시킬 수 있다. 그런 다음, 일차 요오다이드를 아민으로 전환시키는 것을 공지의 방법, 예를 들어 구리 촉매의 존재 하에서 암모니아로 처리하는 것에 따라 수행할 수 있다. 그 결과 생성된 아미노 에스테르는 수많은 공지의 방법, 예를 들어 상기한 바와 같이 산 촉매 또는 염기 촉매의 존재 또는 부존재 하에서 적절한 용매 중에서 가열하는 방법을 이용하여, 고리화 함으로써 보호된 1,7-디아자스피로[4.5]데칸-6-온을 생성시킬 수 있다. 택일적으로는, 공지의 1,7-디아자-스피로[4.5]데칸-6-온은, 2,10-디아자바이시클로[4.4.0]데크-1-엔의 고리 축합이 이용되는 Loefas et al., J. Het. Chem. 21:583 (1984)에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 방법중 임의의 방법에 의해 획득된 1,7-디아자스피로[4.5]데칸-6-온을 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제로 처리한 다음, 보호기를 제거함으로써 원하는 1,7-디아자스피로[4.5]데칸을 생성시킨다. 그런 다음, 아릴화를 상기 방법을 이용하여 두 개의 질소 중 어느 하나에서 수행할 수 있다.
<도 해 6>
u=2, v=1, w=0, 및 x=4인 화학식 1의 화합물은 Ciblat, et al., Tet. Lett. 42:4815 (2001)의 방법에 따라 제조될 수 있는 2,6-디아자스피로[4.5]데칸 코어를 갖는다. 따라서, 상업적으로 입수 가능한 1-벤질-3-피롤리디논을 2-메틸-2-(2-아미노에틸)-1,3-디옥솔란과 분자 내 Mannich 반응으로 반응시킬 수 있다(Islam and Raphael, J. Chem. Soc. 3151 (1955)). 그런 다음, 생성물인 2-벤질-2,10-디아자스피로[4,5]데칸-7-온의 에틸렌 케탈을 염산 수용액을 이용하여 가수분해하여 케톤을 생성시킬 수 있다. 그런 다음, 해당 1,3-디티안으로 전환시키고 Raney 니켈로 처리하는 것과 같은 표준적인 방법을 이용하여 케톤을 탈산소화할 수 있다. 그리하여 생성된 2-벤질-2,6-디아자스피로[4,5]데칸을 6-위치의 질소에서 직접 아릴화 하거나, 디-t-부틸 디카보네이트로 처리하여 6-(t-부톡시카보닐)-2,6-디아자스피로[4,5]데칸으로 전환시킨 다음 수소화 할 수 있다. 그런 다음, 후자의 유도체를 2-위치의 질소에서 아릴화한다. 유사한 화학반응을 다른 아자시클릭 케톤을 해당 스피로디아자 화합물로 전환하는데 사용될 수 있다. 따라서, 다양한 N-보호 3-아제티디논(그 화합물의 합성은 Lall, et al., J. Org. Chem. 67: 1536 (2002) 및 Marchand, et al., Heterocycles 49: 149(1998)에 기재되어 있다)을 2-메틸-2-(2-아미노에틸)-1,3-디옥솔란과 반응시킨 다음, 탈산소화(상기한 바와 같이)하면, 해당하는 보호된 2,5-디아자스피로[3.5]노난(화학식 1에서 u=1, v=1, w=0, 그리고 x=4인 화합물)이 생성될 것이다.
u=v=2, w=0 이고 x=3인 화학식 1의 화합물은 도 7에 따라 제조될 수 있는 1,8-디아자스피로[4.5]데칸을 갖는다. Wittekind et al., J. Het. Chem. 9:11 (1972)에 기재된 바에 따르면, 보호된 4-피페리돈을 4-니트로피페리딘으로 전환시킬 수 있다. 이후에 에틸 아크릴레이트로 마이클 부가반응을 수행하고, 예를 들어 Raney 니켈로 니트로기를 환원반응시키면, 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온이 생성된다. 이러한 락탐을 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 적절한 환원제로 환원시킨 다음, 보호기를 제거하면, 선택적으로 치환된 1,8-디아자스피로[4.5]데칸을 생성시킬 수 있다. 두 개의 질소 중에서 어느 하나를 여기에 기재된 방법을 이용하여 아릴화 할 수 있다.
<도해 7>
u=2, v=1, 그리고 w=x=2인 화학식 1의 화합물은 도해 8에 따라 제조될 수 있는 2,8-디아자스피로[4.5]데칸 코어를 갖는다. 다양한 방법(Helv. Chim. Acta 60: 1650 (1977); Smith et al., J. Med. Chem. 19:3772 (1995); Elliott et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 8:1851 (1998))에 따라, 보호된 4-피페리돈을 Wittig 올레핀화에 의해 4-피페리디닐리덴 아세트산 에스테르로 전환시킬 수 있다. 그런 다음, 니트로메탄의 음이온으로 마이클 부가반응을 수행한 다음, 니트로기를 환원시키고 동시에 Raney 니켈로 고리화 하여 보호된 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온을 생성시킨다. 보호된 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온을 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제로 처리한 다음, 보호기를 제거하면, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸이 생성된다. 두 개의 질소 중에서 어느 하나를 여기에 기재된 방법을 이용하여 아릴화 할 수 있다.
<도해 8>
u=2, v=1, w=4, 그리고 x=0인 화학식 1의 화합물은 1,8-디아자스피로[5.5]데칸 코어를 가지며, 프롤린 에스테르를 피페콜리네이트 에스테르로 치환함으로써 유사한 1,7-디아자스피로[4.4]노난의 제조에 이용된 방법에 따라 제조될 수 있다. 택일적으로는, Zhu et al., J. Org. Chem. 58:6451 (1993)에 보고된 방법을 이용할 수 있다.
u=3, v=1, w=1, 그리고 x=3인 화학식 1의 화합물은 대칭인 2,8-디아자스피로[5.5]운데칸 코어를 가지며, Helv. Chim. Acta 36:1815 (1953), J. Org. Chem. 28:336 (1963), 또는 바람직하게는 Culbertson et al., J. Med. Chem. 33:2270 (1990)에 보고된 방법에 따라 제조될 수 있다.
u=v=2 그리고 w=x=2인 화학식 1의 화합물은 대칭인 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 코어를 가지며, Rice et al., J. Het. Chem. 1:125 (1964), US 3,282,947, 또는 J. Med. Chem. 8:62 (1965)에 보고된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 단일의 에난티오머는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 유기 합성 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있는 하나의 방법은 다이아스테레오머 염을 이용한 레졸루션을 연루시킨다. 본 발명의 화합물은 염기성 질소 원자를 함유하여, 산과 함께 반응하여 결정성 염을 형성시킬 것이다. 다양한 산, 카르복실산 및 술폰산은 그 순수한 에난티오머 형이 상업적으로 입수 가능하다. 그러한 예로는 타르타르산, 디벤조일산, 및 디-p-톨루오일타르타르산, 및 캄포술폰산 등이 있다. 이러한 또는 다른 임의의 단일 에난티오머 산을 라세믹 아민 염기와 반응시키면, 다이아스테레오머 염이 생성된다. 그 염을 분별결정한 다음, 그 염기를 재생시키면 에난티오머 레졸루션이 이루어진다.
또 다른 분리수단은 키랄산 또는 클로로포르메이트를 이용하여 에난티오머 혼합물을 다이아스테레오머 아미드 또는 카바메이트로 전환시키는 것을 연루한다. 따라서, 라세믹 7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난을 디페닐 클로로포스페이트를 이용하여 N-(t-부톡시카보닐)-S-프롤린과 커플링시키고, 보호기를 (트리플루오로아세트산으로)제거하면, 그 결과 생성되는 7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난의 프롤린 아미드 다이아스테레오머는 액체 크로마토그래피로 분리 가능하다. 그런 다음, 분리된 아미드를 Edman 분해에 의해 (+) 및 (-) 7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난으로 변환시킨다.
단일 에난티오머의 선택적인 합성은 또한 당업자에게 공지된 방법에 의해 이루어질 수 있다. 그러한 방법은 디아자스피로 고리의 제조를 위해 사용되는 방법이 달라짐에 따라 달라진다. 예를 들어, (1,7-디아자스피로[4.4]노난 시스템에 대해 기재된 바와 같이)다아자스피로 시스템을 형성하기 위해 프롤린 유도체의 알킬화가 사용되는 합성 에서, 프롤린의 알킬화를 입체특이적 방법으로 수행할 수 있다. 따라서, Beck et al., Org. Synth. 72: 62 (1993) 또는 Wang and Germanas, Synlett: 33 (1999) (그리고, 본 명세서의 참고문헌)에 기재된 것과 같은 방법이 알킬화 단계의 입체화학을 조절하는데 사용될 수 있다. 에난티오머적으로 순수한 프롤린 에스테르(Aldrich로부터 상업적으로 입수 가능)를 그러한 방법의 출발물질로서 사용할 경우, 알킬화 생성물은 또한 단일 에난티오머이다. 알킬 할라이드를 포함한 다양한 친전자체가 그러한 알킬화에 사용될 수 있으며, 그것은 본 발명의 화합물에서의 스피로 시스템의 합성에 유용하다(Genin and Johnson, J. Amer. Chem. Soc. 114: 8778 (1992)).
브릿지된 스피로 고리 시스템
u=1, v=2, w=0, x=0, y=2, 그리고 z=2인 화학식 2의 화합물은 스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘] 코어를 가지며, 도해 9에 따라 제조될 수 있다. 아민 염기의 존재 하에서 형성된 에틸 니트로아세테이트의 음이온은 Fornicola et al., J. Org. Chem. 63:3258 (1998)에 보고된 방법을 이용하여 테트라하이드로퓨란-4-온과 함께 응축할 수 있다. 니트로기 및 올레핀을 촉매 수소화 조건 하에서 동시에 환원하면, 2-(4-옥사닐)글리신 에스테르가 생성된다. 이러한 화합물을 브롬산으로 처리하여, 디브로마이드를 생성시키고, 이것을 염기성 조건 하에서 고리화하여 아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실산을 생성시킨다. 산을 에탄올 및 황산으로 처리하여 에틸 아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 생성시킨다. 그런 다음, 이 화합물을 리튬 디이소프로필아미드로 탈프로톤화하고 Michael 부가반응에 의해 니트로에틸렌과 반응시켜 에틸 아자-7-(2-니트로에틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트를 생성시킨다. 니트로기를 Raney 니켈로 환원한 다음, 동시에 고리화 하면 스피로락탐이 생성된다. 그 락탐을 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리하여, 스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘]을 생성시킨 다음, 피롤리딘 질소를 아릴화 하여 본 발명의 화합물을 생성시킨다.
<도해 9>
u=1, v=2, w=1, x=0, y=1, 그리고 z=2인 화학식 2의 화합물은 스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘] 고리 시스템을 가지며, 도해 10에 따라 제조될 수 있다. 테트라하이드로퓨란-3-일메탄올(Aldrich)을 3-(브로모메틸)테트라하이드로퓨란으로 전환시키는 것은 메실화 한 다음 리튬 브로마이드로 처리함으로써 이루어질 수 있다. 에틸 글리시네이트를 벤조페논 이민과 반응시켜, 에틸 3-아자-4,4-디페닐-부트-3-에노에이트를 생성시키며, 이는 아민을 보호하고 알킬화에 대해 메틸렌 탄소를 활성화하는 역할을 한다. 이민의 알킬화는 Hansen, J. Org. Chem. 63:775 (1998)에 따라, 칼륨 t-부톡시드로 탈프로톤화하고 3-(브로모메틸)테트라하이드로퓨란과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 산성 조건 하에서 탈보호화 하면 원하는 2-아미노-3-(테트라하이드로퓨란-3-일) 프로피오닉 에스테르가 생성된다. 테트라하이드로퓨란의 고리 개열은 브롬산으로 처리함으로써 이루어질 수 있으며, 이로 인해 디브로모아미노산 중간체가 생성되며, 염기성 조건 하에서 가열 시 고리화되어 1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산이 생성된다. 그런 다음, 이 산을 에탄올 및 황산을 이용하여 에틸 에스테르로 전환시킬 수 있다. 그런 다음, 리튬 디이소프로필아미드로 탈보호화를 수행하고, 니트로에틸렌과 반응시킴으로써 알킬화한다. 그런 다음, 니트로기를 Raney 니켈을 이용하여 환원시킨 다음, 당업자에게 공지된 방법에 의해 락탐화 하여, 스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]-2'-온을 생성시킨다. 락탐을 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리하면, 원하는 스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]이 생성되며, 그 후에 피롤리딘 질소에 대해서 아릴화 하면 본 발명의 화합물이 생성된다.
<도해 10>
u=1, v=2, w=1, x=0, y=2, 그리고 z=2인 화학식 2의 화합물은 스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘] 코어를 가지며, 도해 11에 나타낸 바와 같이 해당 스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]을 제조하기 위한 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 에틸 퀴누클리딘-2-카르복실레이트는 에틸 1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트에 대해 앞서 기재한 방법에 의해 (4-브로모메틸)테트라하이드로피란으로부터 생성될 수 있다. 필수적인 4-(브로모메틸)테트라하이드로피란은 Burger, et al., J. Am. Chem. Soc. 72:5512 (1950), Thomas et al., J. Pharm. Pharmacol. 15:167 (1963), 및 J. Am. Chem. Soc. 115:8401 (1993)에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다. 에틸 퀴누클리딘-2-카르복실레이트를 리튬 디이소프로필아미드로 탈프로톤화하고 니트로에틸렌과 반응시킨다. 그런 다음, Raney 니켈로 처리하여 니트로기를 환원시킨 다음, 동시에 고리화하여 직접적으로 스피로락탐인 스피로[아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]-2'-온을 생성시킨다. 그런 다음, 이러한 락탐을 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜서 원하는 스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]을 생성시키고, 그런 다음 피롤리딘 질소를 아릴화 한다.
<도해 11>
또 다른 합성법
본 화합물은 다양한 방법을 이용하여 합성될 수 있다. 상기 팔라듐 촉매 커플링 프로토콜 이외의 또 다른 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 유기화학분야에서 통상의 지식을 가진 자는 질소를 함유하는 하나 이상의 고리는 많은 통상적인 아민 합성법 중 어느 하나에 의해 형성될 수 있다는 것을 알 것이다. 따라서, 아릴아민을 두개 이상의 친전자체를 함유하는 보호된 시클릭 아민 유도체와 반응시켜(도해 12), N-아릴디아자스피로 화합물을 생성시킬 수 있다. 다양한 친전자체가 그러한 화학반응에 참여한다(예: 친핵성 치환에 의해 할라이드 및 술포네이트, 환원적 아민화에 의해 알데히드, 아실 치환 및 환원에 의해 에스테르 및 다른 산 유도체).
<도해 12>
필수적인 비스-친전자체는 많은 다양한 방법으로 합성될 수 있다. 도해 2, 3, 및 6은 또한 그러한 중간체를(벤질아민 또는 암모니아와의 반응에서) 통합한다. Pederson, et al., J. Org. Chem. 58:6966 (1993) 및 Berkowitz, et al., J. Org. Chem. 60: 1233 (1995)에는 모두 N-아실 α-아미노에스테르의 디애나이온(dianion)의 알킬화가 기재되어 있다. 이러한 알킬화는 또한 N-아릴디아자스피로 화합물의 합성을 위해 사용될 수 있다. 따라서, 상업적으로 입수 가능한(Acros) 에틸 2-피롤리돈-5-카르복실레이트의 디애나이온은 에틸 브로모아세테이트로 알킬화하여 에틸 5-(카르보에톡시메틸)-2-피롤리돈-5-카르복실레이트를 생성시킬 수 있다. 2 차 스피로 고리는 에틸 5-(카르보에톡시메틸)-2-피롤리돈-5-카르복실레이트를 아릴아민과 함께 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 그 결과 형성된 2-아릴-2,6-디아조스피로[4.4]노난-1,3,7-트리온을 디보레인(diborane)으로 환원시켜 7-아릴-1,7-디아조스피로[4.4]노난을 생성시킨다. 아릴기의 특성에 따라, 합성 단계의 순서가 변경될 수 있다. 유사하게, 보호/탈보호 단계를 특정 방법으로 통합시키는 것이 필수적일 수 있다.
매우 다양한 아릴아민은 도해 12에 요약한 방법에 사용하기에 적절하다. 아미노피리딘 및 아미노피리미딘 이외에, 3-아미노이속사졸은 상업적으로 입수 가능하다(Aldrich). 이것은 N-이속사졸릴디아자스피로 화합물을 합성하는 수단을 제공한다. 이성질체인 4-아미노이속사졸은 Reiter, J. Org. Chem. 52: 2714 (1987)에 기재된 방법을 이용하여 해당 니트로 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 5-원환의 방향족 고리의 다른 아미노 유도체의 예로는 Holland, et al., J. Chem. Soc., 7277 (1965)에 따라 제조되는 3-아미노이소티아졸, 및 Avalos, et al., An. Quim. 72: 922 (1976)에 따라 제조되는 4-아미노이소티아졸 등이 있다. 따라서, 아릴기가 5원환의 헤테로고리인 본 발명의 다양한 N-아릴아자스피로 화합물이 생성될 수 있다.
Ⅲ. 약제학적 조성물
여기에 기재된 화합물은 약제학적 조성물에 포함될 수 있으며, 상태 또는 질환을 걸리기 쉬운 개인의 상태 또는 질환을 예방하고/거나 상태 또는 질환이 있는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 여기에 기재된 약제학적 조성물은 하나 이상의 화학식 1 또는 2의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 그 염을 포함한다. 광학적으로 활성이 있는 화합물은 라세믹 화합물로서 또는 순수한 에난티오머로서 적용될 수 있다.
본 화합물을 투여하는 방법은 다양할 수 있다. 본 조성물은 바람직하게는 경구로 투여하며 예를 들어, 수성 또는 비수성 액체와 같은 용매 내에서의 액제 중에서 또는 고체 담체 중에서의 화합물로 투여한다. 경구투여에 바람직한 조성물은 환제, 정제, 캅셀제, 카플렛, 시럽, 및 액제를 포함하며, 경질 젤라틴 캅셀 및 서방성 캅셀을 포함한다. 조성물은 단위 투여 형태, 또는 다중 또는 서브유닛 투여 형태로 제제화 될 수 있다. 바람직한 조성물은 액ㅊ[형 또는 반고체형이다. 물과 같은 액상의 약제학적으로불활성인 담체 또는 다른 약제학적으로 적합한 액체 또는 반고체를 포함한 조성물이 사용될 수 있다. 그러한 액체 및 반고체의 용도는 당업자에게 잘 알려져 있다.
본 조성물을 주사, 즉 정맥주사, 근육주사, 피하주사, 복강주사, 동맥내 주사, 경막내 주사, 뇌실내 주사로 투여할 수 있다. 정맥내 투여는 바람직한 주사 방법이다. 적절한 주사용 담체는 당업자에게 공지되어 있으며, 그러한 예로는 5% 덱스트로오스 용액, 식염수, 및 포스페이트 완충용액 등이 있다. 화합물은 또한 주입 또는 주사로서 투여할 수 있다(예: 약제학적으로 허용 가능한 액체 또는 액체 혼합물 중에 현탁제 또는 유제로서).
제제는 또한 다른 방법, 예를 들어 직장 투여를 이용하여 투여할 수 있다. 좌제와 같이 직장 투여에 유용한 제제는 당업자에게 공지되어 있다. 본 화합물은 또한 흡입에 의해(예: 코를 통하거나, 전체가 참고로 여기에 통합되어 있는 Brooks et al 등에게 허여된 미국특허 4,922,901에 개시된 형태의 전달 수단을 이용하는 에어로졸의 형태로), 국소적으로(예: 로숀의 형태), 또는 경피로(예: 경피 팻치 또는 Novartis 및 Alza 사로부터 상업적으로 입수 가능한 기술을 이용하여) 투여할 수 있다. 화합물을 벌크 형태의 활성 화합물 형태로 투여하는 가능하다고 할 지라도, 각각의 화합물을 효율적이고 효과적인 투여를 위한 약제학적 조성물 또는 제제의 형태로 나타내는 것이 바람직하다.
그러한 화합물을 투여하기 위한 예시적인 방법은 당업자에게 자명할 것이다. 이러한 제제의 유용성은 사용되는 특정 조성물과 치료를 받는 특정 환자에 따라 달라질 것이다. 이러한 제제는 오일의 형태이거나, 수성 형태이거나, 유화될 수 있는 액체 담체를 함유하거나, 투여방법에 적절한 소정 용매를 함유할 수 있다.
본 조성물은 단속적으로 또는 서서히 계속적으로 일정하게 조절된 속도로 온혈 동물(예: 마우스, 랫트, 고양이, 토끼, 개, 돼지, 소, 또는 원숭이와 같은 포유류)에게 투여할 수 있지만, 바람직하게는 인간에게 투여할 수 있다. 또한, 약제학적 조성물을 투여하는 날짜 및 하루 중의 투여 횟수는 달라질 수 있다.
바람직하게는 투여하자마자, 활성성분이 CNS의 기능에 영향을 주는 개인의 체내 수용체 부위와 반응한다. 보다 구체적으로는, CNS 질환을 치료 시, 바람직한 투여방법은 CNS의 기능에 영향을 주는 관련 수용체 서브타입에 대한 효과를 최적화 하면서, 근육-타입 수용체 서브타입에 대한 영향을 최소화 하도록 디자인된다. 본 발명의 화합물의 다른 적절한 투여방법은 Smith et al에게 허여된 US 5,604,231에 기재되어 있다.
바람직하게는, 본 조성물은 활성성분이 사이토카인 생성이 영향을 받거나 일어나는 부위와 반응할 수 있도록 투여한다. 여기에 기재된 화합물은 이러한 상태 및 질환을 치료하는데 매우 효과가 좋으며(즉, 본 화합물들은 매우 낮은 농도에서 사이토카인 생성 및/또는 분비에 영향을 준다), 매우 효능이 좋다(즉, 본 화합물은 사이토카인 생성 및/또는 분비를 상대적으로 높은 정도로 억제한다).
어떤 경우에는, 여기에 기재된 화합물은 특정 질환을 예방 또는 치료하고자 하는 다른 화합물과 함께 약제학적 조성물의 일부로서 적용될 수 있다. 또한, 여기에 기재된 효과적인 양의 화합물 이외에, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 첨가제 또는 보조약과 같은 다양한 다른 화합물을 포함할 수 있다. 관련 분야에서 적용되는 약제학적으로 허용 가능한 성분 또는 보조약의 예로는 항산화제, 유리-라디칼 소거제, 펩티드, 성장인자, 항생제, 정균제, 면역억제제, 항응고제, 완충화제, 항염증제, 해열제, 서방성 결합제, 마취제, 스테로이드, 비타민, 미네랄, 및 코르티코스테로이드 등이 있다. 그러한 성분은 부가적인 치료적 이점을 제공하고, 약제학적 조성물의 치료 작용에 영향을 주거나, 약제학적 조성물의 투여의 결과로서 나타날 수 있는 임의의 부작용을 억제하는 작용을 할 수 있다.
본 화합물의 적절한 투여량은 질환의 증상의 발현을 예방하거나 환자가 앓는 질환의 일부 증상을 치료하는데 효과적인 양이다. "유효량", "치료량" 또는 "유효 투여량"은 바람직한 약물학적 효과 또는 치료 효과를 유발시키기에 충분하여, 질환의 효과적인 예방 또는 치료를 일으키는 양을 의미한다.
CNS 질환을 치료시, 본 화합물의 유효량은 개인의 뇌혈액관문을 통과하하고, 개인의 뇌에 있는 관련 수용체 부위와 결합하여, 관련 니코틴 수용체 서브타입을 활성화하는데(예: 신경전달물질의 분비를 제공하여, 질환의 효과적인 예방 및 치료를 유발시키는데) 충분한 양이다. 질환의 예방은 질환의 증상의 개시를 늦춤으로써 증명될 수 있다. 질환의 치료는 질환과 관련된 증상의 감소 또는 질환의 증상의 재발의 개선에 의해 입증될 수 있다. 바람직하게는, 유효량은 원하는 결과를 획득하는데 충분하지만, 인식 가능한 부작용을 유발하는데는 불충분하다.
유효량은 환자의 상태, 질환의 증상의 심각도, 약제학적 조성물이 투여되는 방법과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 인간 환자의 경우에, 전형적인 화합물의 효과적인 투여량은 일반적으로 신경전달물질(예: 도파민)의 분비에 영향을 미치는 관련 수용체를 활성화하는데 충분한 양이되, 골격근 및 갱글리온에 임의의 유의적인 정도로 효과를 유도하는데 불충분한 양으로 화합물을 투여하는 것을 필요로 한다. 화합물의 유효량은 물론 환자에 따라 다르지만, 일반적으로 CNS 효과 또는 다른 바람직한 치료 효과가 일어나지만 근육에 대한 효과가 관찰되는 양 미만인 양을 포함한다.
화합물을 여기에 기재된 방법에 따라 유효량으로 적용할 경우, 소정의 관련 니코틴 수용체에 대해 선택적이지만, 도파민의 분비 또는 다른 신경전달물질을 유발하는데 필요한 농도보다 더 많은 농도에서 바람직하지 않은 부작용과 관련된 수용체를 유의적으로 활성화하지 않는다. CNS 질환을 예방 및/또는 치료하는데 효과적인 화합물의 투여량은 필수적으로 도파민 분비의 활성화에 필요한 것보다 5 배 이상, 바람직하게는 100 배이상, 보다 바람직하게는 1,000 배이상에서 소정의 갱글리온-타입 니코틴 수용체의 활성화를 유발하는 효과가 없다. 심혈관계 부작용에 대해 책임이 있는 갱글린온-타입 수용체에 대해 여기에 기재된 이러한 소정 화합물의 선택성은 도파민 분비의 활성화를 위해 필요한 것보다 더 높은 농도에서 부신의 크롬친화조직의 니코틴 작용을 활성화하는 화합물의 능력의 부족에 의해 입증된다.
인간의 경우, 전형적인 화합물의 유효량은 일반적으로 화합물을 1 이상의 용량, 종종 약 10 이상, 그리고 자주는 약 25 ㎍/24 시간/환자로 투여하는 것을 요구한다. 유효량은 일반적으로 약 500 ㎍/24 시간/환자를 넘지 않으며, 종종 400 ㎍/24 시간/환자를 넘지 않으며, 자주는 300 ㎍/24 시간/환자를 넘지 않는다. 또한, 유효량은 환자의 혈장 내에서의 화합물의 농도가 500 ng/mL를 넘지 않으며, 자주는 100 ng/mL를 넘지 않도록 하는 양이다.
여기에 기재된 방법에 따라 유효량으로 적용될 때, 여기에 기재된 화합물은 CNS 질환의 진행을 어느 정도 예방할 수 있고, CNS 질환의 증상을 개선시키며, CNS 질환의 재발을 어느 정도 개선시킨다. 그러한 화합물의 유효량은 전형적으로 임의의 인식가능한 부작용(예: 골격근 관련 부작용)을 유발하는데 필요한 역치 농도 아래에 있다. 화합물은 소정 CNS 질환을 치료하고 소정의 부작용을 피하는 적절약물농도(therapeutic window) 내에서 투여한다. 이상적으로는, 여기에 기재된 화합물의 유효량은 CNS에 대한 바람직한 효과를 제공하는데 충분하지만 바람직하지 않은 부작용을 제공하는데 불충분하다(즉, 충분히 높은 수준이 아니다). 바람직하게는, 화합물은 CNS 질환을 치료하는데 효과적인 이지만 임의의 유의성 있는 정도의 소정의 부작용을 유발하는데 필요한 양의 1/5보다 작고, 종종 1/10보다 작은 양으로 투여한다.
가장 바람직하게는, 유효량은 최소의 부작용으로 최대의 효과가 나타나는 것으로 관찰되는 매우 낮은 농도이다. 관련 조직의 부피 당 화합물의 양으로서 결정되는 농도는 전형적으로는 화합물이 사이토카인 생성에 영향을 주는 정도의 지표를 제공한다. 전형적으로는, 그러한 화합물의 유효량은 일반적으로는 환자 체중을 기준으로 5 mg/kg 보다 낮은 양으로 화합물을 투여하는 것을 요구한다. 종종, 본 발명의 화합물은 환자에 체중에 대해 약 1 mg/kg의, 대개 약 100 ㎍/kg, 종종 약 10 ㎍ 내지 100 ㎍/kg으로 투여한다. 근육-타입 니코틴 수용체에 효과를 유발하지 않는 화합물의 경우에는, 유효량이 환자의 체중에 대해 5 mg/kg보다 작으며, 종종 환자의 체중 당 50 ㎍ 내지 5 mg/kg의 양으로 투여한다. 상기 유효량은 전형적으로는 단일 투여로서 투여되는 양 또는 24 시간에 걸쳐 1 회 이상의 투여로서 투여되는 양을 나타낸다.
인간 환자의 경우, 전형적인 화합물의 유효 투여량은 일반적으로 약 1 이상, 종종 약 10 이상, 그리고 자주는 약 25 ㎍/24 시간/환자의 용량으로 투여하는 것을 요구한다. 인간 환자의 경우, 전형적인 화합물의 유효 투여량은 일반적으로 약 500 ㎍/24 시간/환자를 넘지 않으며, 종종 400 ㎍/24 시간/환자를 넘지 않으며, 자주는 300 ㎍/24 시간/환자를 넘지 않는다. 또한, 조성물은 바람직하게는 환자의 혈장 내에서의 화합물의 농도가 500 pg/mL를 넘지 않고, 종종 300 pg/mL를 넘지 않으며, 자주는 100 pg/mL를 넘지 않도록 하는 유효한 투여량으로 투여한다. 그러한 방법으로 적용될 경우, 화합물은 투여량 의존적이며, 그 자체만으로 낮은 농도로 적용할 경우 사이토카인의 생성 및/또는 분비를 억제하지만 더 높은 농도에서는 그러한 억제 효과를 나타내지 않는다. 그 화합물은 관련 니코틴 수용체 서브타입의 활성화를 유의적인 정도로 유발시키는데 필요한 양보다 적은 양으로 적용할 경우, 사이토카인의 생성 및/또는 분비에 대해 억제 효과를 나타낸다.
Ⅳ. 화합물 및/또는 약제학적 조성물을 이용하는 방법
다른 유형의 니코틴 화합물이 치료제로서 제안된 상태 또는 질환의 유형을 치료하는데, 본 발명의 화합물이 사용될 수 있다. 예를 들어, 전체가 참고로 여기에 통합된 Williams et al., Drug News Perspec. 7(4):205 (1994); Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1):1 (1995); Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79 (1996); Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1413 (1996); Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1422 (1996); Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291:390 (1999); Chiari et al., Anesthesiology 91:1447 (1999); Lavand'homme 및 Eisenbach, Anesthesiology 91:1455 (1999); Neuroscience (1997), Holladay et al., J. Med. ChemChem. 40(28): 4169 (1997); Bannon et al., Science 279: 77 (1998); PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, PCT WO 96/40682, 및 Bencherif 등에게 허여된 US 5,583,140, Dull 등에게 허여된 5,597,919, 및 Smith 등에게 허여된 5,604,231를 참조하면 알 수 있다.
화합물은 또한, 상기 유형의 질병 또는 질환의 관리에 있어서 존재하는 치료법과 조합하여 보조적인 치료제로서 사용될 수 있다. 그러한 경우에는, 비정상적인 사이토카인 생성에 대한 효과를 최적화하는 반면에, 근육 및 갱글리온과 관련된 것과 같은 수용체 서브타입에 대한 효과를 최소화하는 방식으로 활성성분을 투여하는 것이 바람직하다. 이것은 표적 약물 전달에 의해 및/또는 바람직한 효과를 유의적인 부작용을 이루는데 필요한 역치 투여량을 만족키지 않는 상태에서 얻어지도록 투여량을 조정함으로써 획득될 수 있다.
CNS 질환의 치료
여기에 기재된 화합물은 다양한 CNS 질환을 치료하는데 효과적이다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 CNS 질환의 예는 초로 치매(조기 발발 알츠하이머병), 노인성 치매(알츠하이머형 치매), 미세경색 치매, AIDS-관련 치매, 다발성 뇌경색, 파킨슨씨병을 포함한 파킨슨증, 픽병, 헌틴톤 무도병, 지연운동이상증, 운동과다증, 조증, 주의력 결핍증, 불안증, 우울증, 경증 인지 장애, 실독증, 정신분열증, 및 뚜렛 증후군 등이 있다.
CNS 질환은 CNS 질환의 진행의 예방(즉, 보호 효과를 제공), CNS 질환의 증상의 개선, 및 CNS 질환의 재발의 개선을 어느 정도 제공하는데 효과적인 화합물 또는 약제학적 조성물이 용량을 환자에게 투여함으로써 치료 및/또는 예방될 수 있다. 이러한 방법은 여기에 기재한 일반 화학식으로부터 선택된 유효량의 화합물을 투여하는 것을 연루한다.
다른 질환
CNS 질환을 치료하는 것 이외에, 본 발명의 약제학적 조성물은 다른 상태, 질병, 및 질환을 예방하거나 치료하는데 사용될 수 있다. 그러한 예로는 신경퇴행성 질환, 루프스와 같은 자가면역 질환, 사이토카인 분비 관련 질환, 항염증 용도 등이 있으며, 이외에도 PCT WO 98/25619에 개시되어 있는 적응증이 있다. 본 약제학적 조성물은 그러한 상태, 질병, 및 질환과 관련된 많은 증상을 개선할 수 있다.
사이토카인 분비의 억제는 카켁시아, 염증, 신경퇴행성 질환, 바이러스 감염, 및 신생물의 치료에 바람직하다. 카켁시아는 종종 염증(예: AIDS, AIDS-관련 합병증, 및 신생물에 나타난다) 또는 암 치료에 이차적인 것이다. 치료될 수 있는 염증질환의 예로는 담관염, 아프타 구내염, 천식, 궤양성 장염, 염증성 장질환, 낭염, 바이러스성 폐렴 및 관절염(예: 류마티스성 관절염 및 골관절염) 등이 있다.
본 약제학적 조성물은 또한 항염증제로서 사용될 수 있다(예; 패혈증과 같은 세균, 진균, 및 바이러스 감염 또는 다른 유형의 독소의 치료를 위해).
본 화합물은 전간의 증상과 같은 경련을 치료하기 위해, 매독 및 크로이츠펠트 야콥병(CJD)과 같은 상태를 치료하기 위해 진통제로서 사용될 수 있다.
본 화합물은 또한 적절히 합성될 수 있으며, 진단 프로브로서 사용되는 약제학적 조성물로서 또는 그 내에 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 유용한 화합물은 대부분의 상황에서 환자의 뇌의 니코틴성 콜린 수용체(예: 도파민 분비를 조절하는 수용체)에 결합하는 능력 및 그 활성화를 유발하는 능력을 갖는다. 그 자체로서, 그러한 화합물은 니코틴 약리작용을 나타내는 능력, 특히 니코틴 아고니스트(agonist)로서 작용하는 능력을 갖는다. 본 발명을 수행하는데 유용한 전형적인 화합물의 수용체 결합 상수는 약 0.1 nM을 넘고, 종종 약 1 nM을 넘으며, 자주는 약 10 nM을 넘는다. 그러한 전형적인 화합물의 수용체 결합상수는 일반적으로 약 1 μM 보다 작고, 종종 약 100 nM 보다 작으며, 자주는 약 50 nM 보다 작다. 수용체 결합 상수는 환자의 소정의 뇌세포의 관련 수용체 부위의 절반에 결합하는 화합물 능력의 측정을 제공한다. 예를 들어, Cheng, et al., Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973). 본 발명의 방법에 따라 유용한 화합물은 신경말단조직(예: 시상 또는 선조체 시냅토솜)으로의 이온 유입을 효과적으로 유발하고 및/또는 그로부터 신경전달물질의 분비를 효과적으로 유발함으로써 니코틴 기능을 나타내는 능력을 갖는다. 그것으로서, 그러한 화합물은 관련 뉴런을 활성화시켜서 아세틸콜린, 도파민, 또는 다른 신경전달물질의 분비를 유발하는 능력을 갖는다. 일반적으로, 본 발명의 수행하는데 유용한 전형적인 화합물은 효과적으로 관련 수용체를 (S)-(-)-니코틴에 의해 제공되는 최대 활성화의 약 30% 이상, 종종 약 50% 이상, 그리고 자주는 약 75% 이상의 양으로 관련 수용체의 활성화를 제공한다. 일반적으로 본 발명을 수행하는데 있어서 유용한 전형적인 화합물은 관련 수용체 활성화를 유발하는데 있어서 (S)-(-)-니코틴보다 더 효과가 좋다. 일반적으로 본 발명을 수행하는데 있어서 유용한 전형적인 화합물은 관련 수용체를 (S)-(-)-니코틴에 의해 제공되는 최대 도파민 분비의 약 50% 이상, 종종 75% 이상, 자주는 약 100% 이상의 양으로 효과적으로 도파민을 분비시킨다. 본 발명의 소정의 화합물은 (S)-(-)-니코틴에 의해 제공되는 최대 도파민 분비를 넘을 수 있는 양으로 도파민을 분비시킬 수 있다. 일반적으로, 본 발명을 수행하는데 있어서 유용한 전형적인 화합물은 도파민 분비와 같이 신경전달물질의 분비를 일으키는데 있어서 (S)-(-)-니코틴보다 효과가 적다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 방법에 따라 효과적인 양으로 적용될 때 유의적인 정도로 인간 근육의 니코틴 수용체 활성화를 유발하는 능력이 적다. 이와 관련하여, 본 발명의 화합물은 근육-타입 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 발현하는 세포 조직에서 니코틴 수용체를 통해 동위원소 루비듐 이온 유입을 유발하는 능력이 약한 것으로 입증되었다. 따라서, 그러한 화합물은 매우 높은(즉, 100 μM 보다 큰) 수용체 활성화 상수 또는 EC50 값(즉, 그것은 환자의 골격근의 관련 수용체 부위의 절반을 활성화하는데 필요한 화합물의 농도의 측정을 제공)을 나타낸다. 일반적으로, 본 발명을 수행하는데 있어서 유용한 전형적인 화합물은 S(-) 니코틴이 최대한으로 제공하는 것의 10% 보다 작은, 종종 5% 보다 작은 동위원소 루비듐 이온 유입을 활성화한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 방법에 따라 효과적인 양으로 적용될 때 소정의 관련 니코틴 수용체에 선택적이지만 바람직하지 않은 부작용과 관련된 수용체의 유의적인 활성화를 유발하지는 않는다. 이것은 CNS 질환의 예방 및/또는 치료를 일으키는 특정 투여량의 화합물은 소정의 갱글리온-타입 니코틴 수용체의 활성화를 유발하는데 있어서 본질적으로 효과가 없음을 의미한다. 심혈관 부작용에 책임이 있는 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 선택성은 부신의 크롬친화조직의 니코틴 작용을 활성화하는 화합물의 능력의 부족에 의해 입증된다. 그것으로서, 그러한 화합물은 부신으로부터 유래된 세포 프레퍼레이션(preparation)에서 니코틴 수용체를 통한 동위원소 루비듐 이온 유입을 유발하는 능력이 약하다. 일반적으로, 본 발명을 수행하는데 있어서 유용한 전형적인 바람직한 화합물은 S(-) 니코틴이 최대한으로 제공하는 것의 10%보다 적게, 종종 5% 적게 동위원소 루비듐 이온 유입을 활성화한다.
본 발명의 화합물을 본 발명의 방법에 따라 유효량으로 적용할 경우 CNS 질환의 진행의 어느 정도의 예방, CNS 질환의 증상의 개선, 및 CNS 질환의 재발의 어느 정도의 개선을 제공하는데 효과적이다. 그러나, 그러한 화합물의 유효량은 심혈관계에 대한 효과 또는 골격근에 대한 효과를 반영하는 것으로 여겨지는 부작용의 감소에 의해 입증된 바와 같이, 인식가능한 부작용을 유발하는데에는 충분하지 않다. 그것으로서, 본 발명의 화합물의 투여는 소정 CNS 질환의 치료가 제공되고 부작용은 없는 적절약물농도로 이루어진다. 즉, 본 발명이 화합물의 유효량은 CNS에 대한 원하는 효과를 제공하는데에는 충분하지만 바람직하지 않은 부작용을 제공하는데에는 불충분하다(즉, 그럴 정도로 높은 용량이 아니다). 바람직하게는, CNS 질환의 치료를 유발하는 본 발명의 화합물의 유효량은 유의한 정도의 부작용을 유발하기에 충분한 양의 1/3 보다 작고, 자주는 1/5 보다 작으며, 종종 1/10보다 작다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다. 이러한 실시예에서, 모든 파트 및 백분율은 달리 특정하지 않는다면 중량 기준이다. 반응 수율은 몰 퍼센트로 기재하였다. 여러 상업적으로 입수 가능한 출발물질을 다음 실시예에 걸쳐 사용하였다. 3-브로모피리딘, 3,5-디브로모피리딘, 5-브로모니코틴산, 5-브로모피리미딘, 및 4-펜텐-2-올은 Aldrich Chemical Company 또는 Lancaster Synthesis Inc.로부터 입수하였다. 2-아미노-5-브로모-3-메틸피리딘은 Maybridge Chemical Comapny Ltd로부터 구입하였다. (R)-(+)-프로필렌 옥사이드는 Fluka Chemical Company로부터 입수하였으며, (S)-(-)-프로필렌 옥사이드는 Aldrich Chemical Comapny로부터 입수하였다. 컬럼 크로마토그래피는 Merck 실리카겔 60 (70-230 메쉬) 또는 알루미늄 옥사이드(활성화, 중성, Brockmann I, 표준 그레이드, 약 150 메쉬)를 이용하여 수행하였다. Ace Glass Inc.로부터 입수 가능한 무거운 벽 유리 가압 튜브(heavy wall glass pressure tube)(185 mL 용량) 중에서, Ace-Thread, 및 플런저 밸브를 이용하여 압력반응을 수행하였다. 반응 혼합물은 전형적으로 고온의 실리콘 오일 배쓰를 이용하여 가열되었으며, 온도는 오일 배쓰의 온도를 말한다. 실시예에는 다음 약어를 사용하였다: 클로로포름에 대해서 CHCl3, 디클로로메탄에 대해서 CH2Cl2, 메탄올에 대해서 CH3OH, N,N-디메틸포름아미드에 대해서 DMF, 그리고 에틸 아세테이트에 대해서 EtOAc, 테트라하이드로퓨란에 대해서 THF, 그리고 트리에틸아민에 대해서 Et3N.
V. 어세이
결합 어세이
관련 수용체에 결합하는 화합물의 능력을 Dull et al에게 허여된 미국특허 5,597,919에 기재된 방법에 따라 결정하였다. 억제 상수 (Ki 값)은 Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973)에 기재된 방법을 이용하여 IC50 값으로부터 계산하였다. α4β2 서브타입의 경우에, 본 출원의 각각의 실시예의 Ki 값은 1 μM 보다 작았으며, 이는 본 발명의 화합물이 수용체에 강력하게 결합한다는 것을 나타낸다.
Log P 값의 결정
화합물의 뇌혈액관문을 통과하는 상대적인 능력을 평가하는데 사용되는 Log P 값(Hansch, et al., J. Med. Chem. 11:1 (1968))을 Molecular Simulation Inc.의 Cerius2 소프트웨어 버전 3.5를 이용하여 계산하였다.
도파민 분비의 결정
도파민 분비를 Dull 등에게 허여된 미국특허 5,597,919에 기재된 방법을 이용하여 계산하였다. 분비는 최대효과를 일으키는 (S)-(-)-니코틴의 농도에서 획득되는 분비의 퍼센트로서 나타낸다. EC50 값은 nM로 나타내며, Emax 값은 (S)-(-)-니코틴에 대해 상대적으로 분비되는 양을 퍼센트로 나타낸다.
루비듐 이온 분비의 결정
루비듐 분비는 Bencherif et al., JPET 279:1413-1421 (1996)에 기재되어 있는 방법을 이용하여 측정하였다. EC50 값은 nM로 나타내며, Emax 값은 300 μM의 테트라메틸암모늄 이온에 대해 상대적으로 분비되는 루비듐 이온의 양을 퍼센트로 나타낸다.
근육 수용체와의 상호작용 결정
본 화합물의 근육 수용체와의 상호작용 결정을 Dull 등에게 허여된 미국특허 5,597,919에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 개개의 화합물의 최대 활성화(Emax)는 (S)-(-)-니코틴에 의해 유도되는 최대의 활성화의 퍼센트로서 결정하였다. Emax 값은 (S)-(-)-니코틴에 대해 상대적으로 분비되는 양을 퍼센트로 나타낸다.
갱글리온 수용체와의 상호작용 결정
본 화합물의 갱글리온 수용체와의 상호작용 결정을 Dull 등에게 허여된 미국특허 5,597,919에 기재된 방법에 따라 수행하였다. 개개의 화합물의 최대 활성화(Emax)는 (S)-(-)-니코틴에 의해 유도되는 최대의 활성화의 퍼센트로서 결정하였다. Emax 값은 (S)-(-)-니코틴에 대해 상대적으로 분비되는 양을 퍼센트로 나타낸다.
선택성
주어진 수용체에 대한 화합물의 선택성은 서로 다른 수용체에 대한 화합물의 결합을 공지의 방법을 이용하여 비교함으로써 평가하였다.
Ⅵ. 합성 실시예
다음 합성 실시예는 본 발명을 상세하게 설명하기 위한 것이며, 그 범위를 제한하기 위한 것이 아니다. 이러한 실시예에서, 달리 특정하지 않으면 모든 파트 및 퍼센트는 중량 기준이다. 반응 수율은 몰 퍼센트로 나타낸다.
실시예 1
샘플 번호 1은 7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난 디하이드로클로라이드이며, 다음 방법에 따라 제조하였다.
니트로에틸렌
니트로에틸렌을 Ranganathan, et al., J. Org. Chem. 45:1185 (1980)에 보고된 방법에 따라 제조하였다.
에틸 2-(2-니트로에틸)-1-벤질피롤리딘-2-카르복실레이트
질소 대기 하에서, 무수 THF(50 mL) 중의 디이소프로필아민 용액(4.34 g, 6.01 mL, 42.9 mmol)을 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 17.1 mL, 42.8 mL)을 주사기로 부가하면서 아이스 배쓰에서 냉각하였다. 아이스 배쓰에서 꺼내어, 리튬 디이소프로필아미드 용액을 우선 주위 온도로 데운 다음, 무수 THF(50 mL) 중의 에틸 (S)-N-벤질 피롤리딘-2-카르복실레이트(10.0 g, 42.9 mmol)(Fluka)의 교반 용액에 캐뉼라로 옮기고 질소 하에서 -78℃에서 유지하였다. 그러한 부가는 10분 소요되었다. -78℃에서 30 분간 더 교반한 후에, 에놀레이트 용액을 무수 THF (20 mL) 중의 니트로에틸렌 용액(3.13 g, 42.9 mmol)으로 캐뉼라를 경유하여 처리하였다. 그런 다음, 그 혼합물을 1 시간동안 -78℃에서 교반하였다. 그런 다음, 암모늄 클로라이드 포화 수용액을 -78℃에서 부가하고, 그 혼합물을 주위온도로 데우고 에틸 아세테이트(4 x 30 mL)로 추출하였다. 그 추출물을 건조하고(K2CO3) 회전 증발법에 의해 농축하였다. 잔사를 Merck 실리카겔 60 (70-230 메쉬) 컬럼 상에서 9:1 (w/v) 헥산/에틸 아세테이트를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 선택된 분획을 농축한 결과 점성의 황갈색 오일 10.0 g(76.3%)이 생성되었다.
6-벤질-2,6-디아자스피로[4.4]노난-1-온
Raney 니켈(~ 2g)을 수소화 보틀에서 절대 에탄올 (200 mL) 중의 에틸 2-(2-니트로에틸)-1-벤질피롤리딘-2-카르복실레이트(6.00 g, 19.6 mmol) 용액에 부가하였다. 그 혼합물을 Parr 수소화 장치에서 수소 대기(50 psi) 하에서 12 시간동안 교반하고, Celite 패드를 통해서 여과하고, 회전 증발법에 의해 농축하였다. GCMS 분석 결과 수소화 생성물이 일차 아민, 및 아민이 에스테르로 고리화 반응하여 얻어진 락탐의 혼합물인 것으로 나타났다. 그 혼합물을 툴루엔 (150 mL)에 용해하였다. 촉매량의 p-톨루엔술폰산(~30 mg)을 부가하고 혼합물을 질소 대기 하에서 24 시간동안 환류가열 하였다. 톨루엔의 증발 시, 잔사(이제 GCMS 측정 결과 완전한 락탐)가 결정화되어 황갈색의 고체 4.20 g이 생성되었다(93.1%, mp 152-153℃).
1-벤질-1,7-디아자스피로[4.4]노난
아이스배쓰 상에서 냉각된, 무수 THF(100 mL) 중의 6-벤질-2,6-디아자스피로[4.4]노난-1-온(4.00 g, 17.4 mmol) 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1.98 g, 52.2 mmol)를 아르곤 하에서 조금씩 부가하였다. 부가 깔대기를 환류 응축기로 바꾸고, 그 혼합물을 24 시간동안 환류 가열하였다. 그 혼합물을 0℃로 냉각하고, 수소 방출이 종결되고 알루미네이트 염이 과립이 될 때까지 10 M 수산화나트륨 수용액으로 적가하였다(주의: 발열반응). 그 혼합물을 0℃에서 1 시간동안 교반하고 Celite를 통해 여과하였다. 여액을 건조하고(K2CO3) 농축한 결과, 점성의 무색 액체 3.60 g이 남았다(95.7%).
1-벤질-7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
1-벤질-1,7-디아자스피로[4.4]노난(2.00 g, 9.26 mmol), 3-브로모피리딘(1.38 g, 8.73 mmol), 포타슘 t-부톡시드(2.50 g, 22.3 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)(0.318 g, 0.347 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.324 g, 0.520 mmol), 및 무수 톨루엔(50 mL)을 아르곤 하에서 가압 튜브에 넣었다. 그 혼합물을 교반하고 90℃(배쓰 온도)에서 24 시간동안 가열한 다음, 냉각하였다. 물(20 mL)를 가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트(6 x 25 mL)로 추출하였다. 그 추출물을 건조하고(K2CO3) 농축하였다. 그 잔사를 Merck 실리카겔 60(70-230 메쉬) 상에서 6:4(v/v) 클로로포름/아세톤으로 컬럼 크로마토그래피하고, 선택된 분획을 농축한 결과 연한 갈색의 오일 1.80 g(66.2%)가 생성되었다.
7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난 디하이드로클로라이드
염산 수용액(12 M, 0.5 mL) 및 10% Pd-C(0.100 g)를 메탄올(30 mL) 중의 1-벤질-7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난(1.0 g, 3.41 mmol) 용액에 부가하였다. 그 혼합물을 Parr 수소화 장치에서 수소 대기(50 psi) 하에서 24 시간동안 교반하고, Celite를 통해 여과하였다. 여액을 회전 증발법에 의해 농축하고, Merck 실리카겔 60 (70-230 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 0.01:1:9(v/v)의 수성 암모니아/메탄올/클로로포름 수용액을 이용하여 용리하고, 선택된 분획을 농축하여 점성의 갈색 오일 0.650 g(93.8%)을 수득하였다. 이 물질의 일부(300 mg, 1.48 mmol)를 염산 수용액(2 mL)으로 처리하였다. 물을 소량의 에탄올(~ 5 mL)의 반복적인 처리 및 회전 증발법에 의해 공비로 제거하였다. 그 결과 생성된 고체를 뜨거운 이소프로판올로 재결정하여 미세한 황갈색의 결정 360 mg(88.2%)를 생성시켰다.
실시예 2
샘플 번호 2는 1-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난 디하이드로클로라이드이며, 다음 방법에 따라 제조하였다.
t-부틸 6-벤질-2,6-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
디-t-부틸 다카보네이트(1.45 g, 6.64 mmol)을 디클로로메탄(25 mL) 중의 1-벤질-1,7-디아자스피로[4.4]노난(1.30 g, 6.01 mmol) 및 트리에틸아민(1 mL)의 용액에 부가하고, 그 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 그 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액(10 mL)에 붓고 클로로포름(4 x 25 mL)으로 추출하였다. 그 추출물을 건조하고(K2CO3) 회전증발법으로 농축하였다. 그 잔사를 Merck 실리카겔 60 (70-230 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하고, 용리한 후, 선택된 분획을 농축한 다음 점성의 무색 오일 1.85 g을 생성시켰다(97.4%).
t-부틸 2,6-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
메탄올 중(30 mL)의 t-부틸 6-벤질-2,6-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(1.70 g, 5.37 mmol) 용액을 10% Pd-C(50 mg)과 혼합하였다. 그 혼합물을 수소 대기 하에서 Parr 수소화 장치에서 8 시간 교반하고, Celite를 통해서 여과하였다. 그 여액을 회전 증발법 및 고 진공 처리에 의해 농축하여, 그 결과 이후의 반응에 사용하기에 충분한 순도를 갖는, 점성의 연한 갈색 오일(>100%)을 생성시켰다.
t-부틸 6-(3-피리딜)-2,6-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트
t-부틸 2,6-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(1.00 g, ~4.4 mmol), 3-브로모피리딘(0.736 g, 4.66 mmol), 포타슘 t-부톡시드(1.22 g, 10.9 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)(0.155 g, 0.169 mmol), 2, 2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.158 g, 0.254 mmol), 및 무수 툴루엔(25 mL)의 혼합물을 아르곤 하에서 가압 튜브에 넣었다. 그 혼합물을 8 시간동안 180℃(배쓰 온도)에서 교반하고 가열한 다음 냉각하였다. 박층 분석 결과, 거의 전환이 일어나지 않는 것으로 나타났다. t-부틸 2,6-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트를 제외한 모든 시약의, 제 1 차지와 동일한 양의 제 2 차지(charge)를 가압 튜브에 부가하고 그 튜브를 8 시간 더 배쓰에 넣었다. 또한, 상대적으로 거의 반응이 일어나지 않았으며, 그리하여 세 번째 차지의 시약을 부가하고 8 시간동안 더 가열(180℃)을 계속하였다. 물(20 mL)를 부가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(6x25 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조하고(K2CO3) 농축하였다. 잔사를 Merck 실라카겔 60(70-230 메쉬) 상에서 6:4(v/v) 클로로포름/아세톤으로 컬럼 크로마토그래피를 수행하고, 선택된 분획을 농축한 결과 연한 갈색의 오일 150 mg(~11%)가 생성되었다.
1-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난 디하이드로클로라이드
디클로로메탄 중의 t-부틸 6-(3-피리딜)-2,6-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(100 mg, 0.330 mmol) 용액을 12 M의 염산 1 mL와 함께 주위온도에서 1 시간동안 신속하게 교반하였으며, 그 시간동안 이상의 혼합물이 단일상으로 변화하였다. 디클로로메탄을 증발시키고, 잔사를 물(3 mL)에 용해하고, 탄산칼륨으로 염기성(pH 9)으로 하였다. 그 혼합물을 염화나트륨으로 포화시키고 클로로포름(4 x 10 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조하고(K2CO3), 일차로 회전증발법에 의해 그런 다음 이차로 고 진공 처리에 의해 농축하였다. 그 결과 생성된 점성의 갈색 오일은 GCMS 결과 98% 순수하였으며, 50 mg(73%) 였다. 이러한 유리 염기 샘플(40 mg, 020 mmol)을 12 M 염산의 10 방울에 용해하였다. 물을 소량의 에탄올(~ 5 mL)의 반복적인 처리 및 회전 증발법에 의해 공비로 제거하였다. 그 결과 생성된 고체를 뜨거운 이소프로판올로 재결정하여 미세한 갈색의 결정(mp 170-175 ℃) 40 mg(72%)를 생성시켰다.
실시예 3
샘플 3은 1-메틸-7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난이며, 다음 방법에 따라 제조하였다.
1-메틸-7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난(30 mg, 0.15 mmol)을 98% 포름산(0.5 mL) 및 포름알데히드(1 mL, 28% 수용액)에 용해하였다. 그 반응 혼합물을 8 시간동안 환류가열하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 pH 9-10으로 염기성화 한 다음, 클로로포름(4 x 3 mL)으로 추출하였다. 합한 클로로포름 추출물을 건조하고(K2CO3), 여과하고, 회전증발기에서 농축하여 원하는 화합물 30 mg(93.6%)을 연한 갈색의 액체로서 수득하였다.
실시예 4
샘플 4는 1-메틸-7-(5-에톡시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난이며, 다음 방법에 따라 제조하였다.
5-브로모-3-에톡시피리딘
질소 대기 하에서, 소듐(4.60 g, 200 mmol)을 절대 에탄올(100 mL)에 0-5℃에서 부가하고, 그 교반 혼합물을 18 시간에 걸쳐 주위 온도로 데웠다. 그 결과 용액에 3,5-디브로모피리딘(31.5 g, 133 mmol)을 가한 다음, DMF(100 mL)를 가하였다. 그 혼합물을 70℃에서 48 시간동안 가열하였다. 그 갈색의 혼합물을 냉각하고, 물(600 mL)에 부은 다음, 에테르(3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과한 다음, 회전증발법에 의해 농축하였다. 진공 증발에 의해 정제한 결과, 2.8 mmHg에서 bp 89-90℃인 오일 22.85 g(85.0%)(문헌상 bp는 5 mmHg에서 111℃이며, K. Clarke, et al., J. Chem. Soc. 1885 (1960) 참조)가 생성되었다.
1-벤질-7-(5-에톡시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
1-벤질-1,7-디아자스피로[4.4]노난 (500.0 mg, 2.4 mmol)을 자기 교반 바가 구비된 50 mL 둥근 바닦 플라스크 중에서 무수 톨루엔(15 mL) 중에서 용해하였다. 교반 용액에 3-브로모-5-에톡시피리딘(513.8 mg, 2.55 mmol), 포타슘 t-부톡시드(1039.0 mg, 9.26 mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(86.4 mg, 0.14 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)(63.6 mg, 0.06 mmol)을 질소를 계속해서 퍼징하면서 부가하였다. 질소 흐름을 멈추고, 플라스크를 밀봉하고, 8 시간동안 90℃에서 가열하였다. 그 반응물을 냉각하고 용매를 회전증발법에 의해 제거하였다. 그 결과 생성된 잔사를 중탄산나트륨 포화 수용액(10 mL) 중에 현탁시키고, 클로로포름(4 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 회전증발기에서 농축하여 점성의 어두운 매스(mass)가 생성되었다. 메탄올/클로로포름 (2:98, v/v)를 용리액으로 하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 화합물 0.54 g을 연한 갈색의 점성 액체로서 생성시켰다(69%).
7-(5-에톡시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
가압 보틀에서 에탄올(25 mL) 중의 1-벤질-7-(5-에톡시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난(540 mg, 1.6 mmol)의 용액에 진한 HCl(1 mL) 및 Pearlman's 촉매 (Pd(OH)2, 카본 상에서 20%, 50 mg)를 부가하였다. 그 용액을 8 시간동안 수소 기체 50 psi 하에서 교반하였다. 촉매를 Celite를 통한 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 에탄올(20 mL)로 세척하였다. 용매를 회전증발법에 의해 제거하고, 잔사를 중탄산나트륨 포화 수용액으로 pH 8-9로 염기성화 하였다. 고체 염화나트륨(2 g)을 부가하고 그 혼합물을 클로로포름 (4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 회전증발기에서 농축하여, 원하는 화합물 360.7 mg을 연한 갈색의 점성 액체로서 생성시켰다(91.1%).
1-메틸-7-(5-에톡시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
37% 포름알데히드 수용액(4 mL) 중의 7-(5-에톡시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난(360.4 mg, 1.4 mmol)의 교반 용액에 질소 하에서 98% 포름산을 부가하였다. 반응 혼합물을 8 시간동안 환류 가열하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 pH 8-9로 염기성화 한 다음, 클로로포름 (4 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 클로로포름 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 회전증발기에서 농축하여, 점성의 갈색 액체가 생성되었다. 이것을 Kugelrohr 장치(2 mm, 180℃)를 이용하여 증류시켜, 매우 연한 크림색의 시럽(340 mg, 89.3%)이 생성되었다.
실시예 5
샘플 5는 1-메틸-7-(5-페녹시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난이며, 다음 방법에 따라 제조하였다.
3-브로모-5-페녹시피리딘
DMF(30 mL) 중의 페놀(4.26 g, 45.3 mmol) 교반 용액에 수소화나트륨(광유 중 80% 1.35 g, 45.3 mmol)을 질소 하에서 0℃에서 부가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하고, 3,5-디브로모피리딘(4.0 g, 16.9 mmol)로 처리하고, 100℃에서 48 시간동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(100 mL) 및 5M 수산화나트륨(10 mL)의 혼합물에 붓고, 에테르(3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과한 다음, 회전증발법에 의해 농축하여 연한 황색의 반고체가 생성되었다. 실리카겔(200 g) 상에서 헥산/에틸 아세테이트/클로로포름(8:1:1, v/v)를 용리액으로서 이용하여 컬럼 크로마토그래피를 수행한 결과 무색의 오일 2.86 g(68% 수율)이 생성되었다.
1-벤질-7-(5-페녹시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
1-벤질-1,7-디아자스피로[4.4]노난 (500.0 mg, 2.4 mmol)을 자기 교반 바가 구비된 50 mL 둥근 바닦 플라스크 중에서 무수 톨루엔(15 mL) 중에서 용해하였다. 질소를 느린 속도로 상기 용액 중에 버블링 하였다. 그 교반 용액에 3-브로모-5-페녹시피리딘(636.8 mg, 2.55 mmol), 포타슘 t-부톡시드(1039.0 mg, 9.26 mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(86.4 mg, 0.14 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)(63.6 mg, 0.06 mmol)을 질소를 계속해서 퍼징하면서 부가하였다. 질소 흐름을 멈추고, 플라스크를 밀봉하고, 8 시간동안 90℃에서 가열하였다. 그 반응물을 냉각하고 용매를 회전증발법에 의해 제거하였다. 그 결과 생성된 잔사를 중탄산나트륨 포화 수용액(10 mL) 중에 현탁시키고, 클로로포름(4 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 회전증발기에서 농축하여 점성의 어두운 매스(mass)가 생성되었다. 메탄올/클로로포름 (2:98, v/v)를 용리액으로 하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 화합물 0.70 g을 연한 갈색의 점성 액체로서 생성시켰다(78.6%).
7-(5-페녹시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
압력 보틀에서 에탄올(25 mL) 중의 1-벤질-7-(5-에톡시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난(690 mg, 1.79 mmol)의 용액에 진한 HCl(1 mL) 및 Pearlman's 촉매 (Pd(OH)2, 카본 상에서 20%, 50 mg)를 부가하였다. 그 용액을 8 시간동안 수소 기체 50 psi 하에서 교반하였다. 촉매를 Celite를 통한 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 에탄올(20 mL)로 세척하였다. 용매를 회전증발법에 의해 제거하고, 잔사를 중탄산나트륨 포화 수용액으로 pH 8-9로 염기성화 하였다. 고체 염화나트륨(2 g)을 부가하고 그 용액을 클로로포름 (4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 클로로포름 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 회전증발기에서 농축하여, 원하는 화합물 490 mg을 연한 갈색의 점성 액체로서 생성시켰다(92.7%).
1-메틸-7-(5-페녹시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
37% 포름알데히드 수용액(5 mL) 중의 7-(5-페톡시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난(420 mg, 1.42 mmol)의 교반 용액에 질소 하에서 98% 포름산(3 mL)을 부가하였다. 그 반응 혼합물을 8 시간동안 환류 가열하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 pH 8-9로 염기성화 한 다음, 클로로포름 (4 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 클로로포름 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 회전증발법에 의해 농축하여, 점성의 갈색 액체가 생성되었다. 이것을 Kugelrohr 장치(2 mm, 180℃)를 이용하여 증류시키자, 매우 연한 크림색의 시럽(400 mg, 90.9%)이 생성되었다.
1-메틸-7-(5-페녹시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난 디하이드로클로라이드
1-메틸-7-(5-페녹시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난(200 mg, 0.65 mmol)을 진한 HCl (1 mL)에 용해하고 5 분간 초음파로 처리하였다. 과량의 산 및 물을 소량의 에탄올과 함께 반복적인 공비증류에 의해 제거하였다. 연한 황색 고체가 얻어졌다. 고체를 최소량의 절대 에탄올(~ 1mL)에 용해한 다음, 에테르를 용액이 탁해질 때까지 적가하였다. 밤새 냉장고에서 냉각시킨 결과, 크림색의 결정이 생성되었으며, 그것을 여과하고, 에테르로 세척한 다음, 진공 오븐에서 건조하여 순수한 디하이드로클로라이드 염 210 mg(85.4%)을 생성시켰다(m.p. 180-191℃).
실시예 6
샘플 6은 1'-(3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]디하이드로클로라이드이며, 다음 방법에 따라 제조하였다.
(3-옥솔라닐)메틸 메탄술포네이트
무수 디클로로메탄(250 mL) 중의 (3-옥솔라닐)메탄-1-올(25 g, 245 mmol) 및 트리에틸아민(34.37 mL, 245 mmol)의 교반 용액에 질소 대기 하에서 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드(18.94 mL, 245 mmol)을 적가하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 데운 후에 밤새 교반한 다음, NaHCO3 포화 용액 (100 mL)을 부가하고, 그 혼합물을 30 분간 더 교반하였다. 이상 혼합물을 분리하고 유기상을 버렸다. 수층을 디클로로메탄(3 x 25 mL)으로 추출하고, 합한 디클로로메탄 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과한 다음, 회전증발법에 의해 농축하여 (3-옥솔라닐)메틸 메탄술포네이트 42.16 g(99%)을 연한 갈색 액체로서 수득하였다.
3-(브로모메틸)옥솔란
무수 아세톤(600 mL) 중의 (3-옥솔라닐)메틸 메탄술포네이트(42.16 g, 239.5 mmol)의 교반 용액에 리튬 브로마이드(101.7 g, 1198 mmol)을 부가하였다. 그 반응 혼합물을 3 시간동안 환류 가열한 다음, 냉각하고 용매를 회전증발법에 의해 제거하였다. 그 잔사를 물(200 mL)에 용해하고 디클로로메탄(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출액을 건조하고(Na2SO4), 여과한 다음, 회전증발법에 의해 농축하여 연한 갈색의 액체가 생성되었다. 그것을 70℃ 및 1mm의 압력에서 증류하여, 3-(브로모메틸)옥솔란 33.00 g(86.77%)를 수득하였다.
메틸 3-아자-4,4-디페닐-부트-3-에노에이트
무수 디클로로메탄(150 mL) 중의 메틸 글리신 에스테르 염산(17.49 g, 139 mmol)의 교반용액에 실온 및 질소 하에서 디페닐이민(25.00 g, 137 mmol)을 조금씩 부가하였다. 그 반응 혼합물을 24 시간동안 교반하였으며, 그 시간동안 염화암모늄이 침전되었다. 물(20 mL)를 부가하고 층을 분리시켰다. 유기층을 Na2CO3 포화 수용액(2 x 20 mL) 및 함수(20 mL)로 세척하였다. 그 유기층을 건조하고(Na2SO4), 여과한 다음, 회전 증발법에 의해 농축하여 점성의 연한 갈색 시럽(99% 순도) ~35 g을 ~100%의 수율로 생성시켰다. 이것을 더 이상의 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
메틸 3-(3-옥솔라닐)-2-아미노프로파노에이트
무수 DMF(25 mL) 및 톨루엔(25 mL) 중의 메틸 3-아자-4,4-디페닐-부트-3-에노에이트(23.00 g, 90 mmol)의 교반용액에 질소 하에서 포타슘 t-부톡시드(10.20 g, 90 mmol)를 조금씩 부가하였다. 반응 혼합물을 15 분간 교반하자, 색깔이 황색에서 어두운 적갈색으로 변화하였다. 그런 다음, DMF(20 mL) 및 무수 톨루엔(20 mL) 중의 3-(브로모메틸)옥솔란(15 g, 90 nmol) 용액을 30 분동안 캐뉼라를 통해 부가하였다. 그 반응 혼합물을 주위온도에서 16 시간 더 교반하였다. 그런 다음, 1 N HCl(100 mL)를 반응 혼합물에 부가하고 30 분동안 더 교반하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 수층을 고체 K2CO3로 pH 8-9로 염기성화한 다음, 고체 NaCl로 포화시키고, 에틸 아세테이트(4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트층을 건조하고(K2CO3), 여과한 다음, 회전증발법에 의해 농축하여 메틸 3-(3-옥솔라닐)-2-아미노프로파노에이트(10 g, 59.37%)를 갈색의 액체로서 수득하였다.
에틸 1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
메틸 3-(3-옥소라닐)-2-아미노프로파노에이트(6.00 g, 3.46 mmol)을 밀봉된 가압 튜브에 넣고, 48% HBr 수용액(20 mL)를 부가하고, 용액을 HBr 기체로 포화시켰다. 튜브를 주의깊게 밀봉하고 110℃-120℃에서 8 시간동안 가열하였다. 그런 다음, 그 반응액을 냉각하고, 내용물을 250 mL 둥근바닦 플라스크에 20 mL의 물과 함께 옮겼다. 과량의 산을 회전 증발법에 의해 제거하여 반고체의 갈색 매스를 생성시켰다. 그런 다음, 30% 암모늄 히드록시드 수용액(150 mL)를 0℃에서 부가하고, 그 혼합물을 4 시간동안 완만하게 환류 가열하였다. 용매를 회전증발법에 의해 제거하여 갈색의 고체를 생성시킨 다음, 절대 에탄올(50 mL)에 용해하였다. 진한 H2SO4(10 mL)를 부가하고 그 용액을 8 시간동안 환류 하였다. 그 내용물을 아이스 배쓰에서 냉각한 다음, 진한 NaHCO3 용액으로 pH 8-9로 염기성화 하고, 클로로포름(4 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 클로로포름 추출액을 건조하고(K2CO3), 여과한 다음, 농축하여 흑갈색의 액체를 생성시켰으며, 그것을 Kugelrohr 장치를 이용하여(1 mm, 140℃) 증류시켜 무색의 액체를 에틸 1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 엑소 및 엔도 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
에틸 1-아자-2-(니트로에틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
리튬 디이소프로필아미드(LDA)를 N2 대기 하에서 무수 THF(20 mL) 중의 디이소프로필아민(2.078 g, 20.53 mmol) 및 n-부틸리튬(8.21 mL, 20.53 mmol)으로부터 0℃에서 제조하였다. N2 대기 하에서 -78℃에서 무수 THF(35 mL) 중의 에틸 1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 엑소 및 엔도 이성질체의 혼합물(2.67 g, 15.79 mmol)의 교반 용액에 LDA 용액을 15 분동안 캐뉼라를 경유하여 부가하였다. 그 반응 혼합물을 40 분간 더 교반하였다. 그런 다음, 무수 THF(20 mL) 중의 니트로에틸렌(1.45 g, 20.53 mmol) 용액을 상기 반응 혼합물에 15 분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 2 시간동안 교반한 다음, 그 반응물을 염화암모늄 포화 용액(20 mL)를 부가함으로써 급냉하였다. 에틸 아세테이트(5 x 25 mL)로 추출하고, 건조하고(Na2SO4), 여과한 다음 회전 증발법에 의해 농축하여 원하는 생성물 3.82 g(86% 순도)을 연한 갈색의 액체로서 생성시켰으며, 그것을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
2'H-스피로[아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]-2'-온
에틸 1-아자-2-(니트로에틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(3.82 g, 86% 순도, 15.78 mmol)을 수소첨가분해반응 보틀 중에서 에탄올(50 mL)에 용해하였다. 촉매량의 Raney 니켈을 부가하고 그 혼합물을 Parr 장치 상에서 16 시간동안 50 psi에서 수소첨가분해반응 시켰다. 촉매를 셀라이트 플러그를 통해 여과함으로써 제거하고 에탄올(20 mL)로 세척하였다. 촉매량(5 mg)의 p-톨루엔술폰산을 부가하고, 그 반응 혼합물을 12 시간동안 환류하였다. 용매를 회전 증발법에 의해 제거하여 연한 갈색의 고체를 생성시켰다. 이것을 진한 NaHCO3 용액(10 mL)에 용해시키고, NaCl로 포화시키고, 클로로포름(4 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 클로로포름층을 건조하고(K2CO3), 여과한 다음, 회전증발법에 의해 농축하여 연한 갈색의 고체를 생성시켰다. MeOH:CHCl3:NH4OH (9:1:0.01, v/v)를 용리액으로서 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2'H-스피로[아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]-2'-온 1.96 g(75%)을 크림색의 고체(m.p. 98℃)로서 수득하였다.
스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]
무수 THF(20 mL) 중의 2'H-스피로[아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]-2'-온(1.00 g, 6.02 mmol)의 용액에 N2 대기 하에서 0℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(647 mg, 17.7 mmol)을 부가하고, 그 혼합물을 24 시간동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 아이스 배쓰에서 냉각한 다음, 에테르(20 mL)를 부가하였다. 과량의 하이드라이드를 5 M의 NaOH 용액의 적가에 의해 급냉하였다. 그 결과 생성된 고체상의 알루미네이트 염을 셀라이트 플러그를 통해 여과에 의해 제거하였다. 여액을 건조하고(Na2SO4), 여과한 다음 회전 증발법에 의해 농축하여 스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘] 800 mg을 무색의 액체로서 수득하였다(87.43%).
1'-(3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘] 디하이드로클로라이드
스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘](300 mg, 1.98 mmol), 3-브로모피리딘(344 mg, 2.18 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디파랄듐(0) (54.7 mg, 0.0654 mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(74.22 mg, 0.131 mmol), 및 포타슘 t-부톡시드(668.8 mg, 5.96 mmol)의 무수 톨루엔(20 mL) 중의 혼합물을 아르곤 기체로 플러쉬(flush)된 밀봉된 튜브에서 90℃에서 8 시간동안 가열하였다. 그 반응물을 0℃로 냉각하고, 그 내용물을 100 mL 둥근바닦 플라스크에 옮겼다. 용매를 회전증발법에 의해 제거하고, 그 결과 생성된 잔사를 중탄산나트륨 포화 수용액(10 mL) 중에 용해시키고, 클로로포름(4 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 클로로포름 추출물을 건조하고(K2CO3), 여과하고, 회전증발법에 의해 농축하여 점성의 어두운 색깔의 시럽이 생성되었다. 이것을 메탄올:클로로포름:NH4OH (8:2:0.01, v/v)를 용리액으로 하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 연한 갈색의 시럽으로서 1'-(3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘] 350 mg(79.0%)가 생성되었다. 유리 염기의 일부(200 mg)을 염산염으로 전환시키고, 그것을 이소프로판올 및 에탄올로부터 결정화하여 연한 갈색의 고체 200 mg(76%)를 수득하였다(m.p. 232-236℃).
실시예 7
샘플 7은 1'-(5-에톡시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]이며, 다음 방법에 따라 제조하였다.
1'-(5-에톡시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]
스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘](50 mg, 0.3 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디파랄듐(0)(9 mg, 0.009 mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(12 mg, 0.018 mmol), 포타슘 t-부톡시드(147 mg, 1.2 mmol), 및 5-브로모-3-에톡시피리딘(73 mg, 0.36 mmol)의 무수 톨루엔(5 mL) 중의 혼합물을 아르곤하에서 밀봉된 튜브에 넣고 160℃에서 17 시간동안 가열하였다. 그 반응물을 0℃로 냉각하고, 그 내용물을 100 mL 둥근바닦 플라스크에 옮겼다. 용매를 회전증발법에 의해 제거하고, 그 결과 생성된 잔사를 중탄산나트륨 포화 수용액(10 mL) 중에 용해시키고, 클로로포름(4 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 클로로포름 추출물을 건조하고(K2CO3), 여과하고, 회전증발법에 의해 농축하여 점성의 어두운 색깔의 시럽이 생성되었다. 이것을 메탄올:클로로포름:NH4OH (8:2:0.01, v/v)를 용리액으로 하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 점성의 갈색 오일로서 1'-(5-에톡시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘] 28 mg(27%)를 수득하였다.
실시예 8
샘플 8은 1'-(5-페녹시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]이며, 다음 방법에 따라 제조하였다.
1'-(5-페녹시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]
스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘](50 mg, 0.3 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디파랄듐(0)(9 mg, 0.009 mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(12 mg, 0.018 mmol), 포타슘 t-부톡시드(147 mg, 1.3 mmol), 및 5-브로모-3-페녹시피리딘(90 mg, 0.36 mmol)의 무수 톨루엔(5 mL) 중의 혼합물을 아르곤하에서 밀봉된 튜브에 넣고 160℃에서 17 시간동안 가열하였다. 그 반응물을 0℃로 냉각하고, 그 내용물을 100 mL 둥근바닦 플라스크에 옮겼다. 용매를 회전증발법에 의해 제거하고, 그 결과 생성된 잔사를 중탄산나트륨 포화 수용액(10 mL) 중에 용해시키고, 클로로포름(4 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 클로로포름 추출물을 건조하고(K2CO3), 여과하고, 회전증발법에 의해 농축하여 어두운 색깔의 시럽이 생성되었다. 이것을 메탄올:클로로포름:NH4OH (8:2:0.01, v/v)를 용리액으로 하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 점성의 황갈색 오일로서 1'-(5-페녹시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘] 55.8 mg(52%)를 수득하였다.
실시예 9
샘플 9는 1'-(5-피리미디닐)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]이며, 다음 방법에 따라 제조하였다.
1'-(5-피리미디닐)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]
스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘](100 mg, 0.06 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디파랄듐(0)(18 mg, 0.0018 mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(24 mg, 0.0036 mmol), 포타슘 t-부톡시드(300 mg, 2.6 mmol), 및 5-브로모피리미딘(114 mg, 0.7 mmol)의 무수 톨루엔(10 mL) 중의 혼합물을 아르곤 하에서 밀봉된 튜브에 넣고 125℃에서 17 시간동안 가열하였다. 그 반응물을 0℃로 냉각하고, 그 내용물을 100 mL 둥근바닦 플라스크에 옮겼다. 용매를 회전증발법에 의해 제거하고, 그 결과 생성된 잔사를 중탄산나트륨 포화 수용액(10 mL) 중에 용해시키고, 클로로포름(4 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 클로로포름 추출물을 건조하고(K2CO3), 여과하고, 회전증발법에 의해 농축하여 어두운 색깔의 시럽이 생성되었다. 이것을 메탄올:클로로포름:NH4OH (8:2:0.01, v/v)를 용리액으로 하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1'-(5-피리미디닐)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘] 49.0 mg(32%)를 점성의 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 10
샘플 10은 1'-(3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]이며, 다음 방법에 따라 제조하였다.
에틸 퀴누클리딘-2-카르복실레이트
이 합성을 위한 에틸 퀴누클리딘-2-카르복실레이트를 Ricciardi 및 Doukas(Heterocycles 24:971 (1986))에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 또한, 에틸 퀴누클리딘-2-카르복실레이트를 에틸 1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성을 위해 사용된 화학반응과 유사한 반응을 이용하되 3-(브로모메틸)옥솔란 대신 4-(브로모메틸)옥솔란을 사용하여 에틸 퀴누클리딘-2-카르복실레이트를 제조하였다.
에틸 2-(2-니트로에틸)퀴누클리딘-2-카르복실레이트
리튬 디이소프로필아미드를 N2 하에서 리튬 디이소프로필아민(193.53 mg, 1.91 mmole) 및 n-부틸리튬(0.764 mL, 1.91 mmol)로부터 0℃에서 제조하였다. 그것을 무수 THF(10 mL) 중의 에틸 퀴누클리딘-2-카르복실레이트(320 mg, 1.74 mmole)의 교반용액에 -78℃에서 가하였다. 1 시간 후, THF(5 mL) 중의 니트로에틸렌(140.41 mg, 1.91 mmole) 용액을 그 반응 혼합물에 적가하였다. 2 시간동안 -78℃에서 교반한 후, 염화암모늄 포화 용액(20 mL)을 부가함으로써 그 반응물을 급냉하였다. 그것을 에틸 아세테이트(5 x 25 mL)로 추출하고, 건조하고(Na2SO4), 여과한 다음 회전 증발법에 의해 농축하여 에틸 2-(2-니트로에틸)퀴누클리딘-2-카르복실레이트 325 mg(70% 순도)를 연한 갈색 액체로서 수득하였으며, 그것을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
2'H-스피로[아자바이시클로[2.2.1]옥탄-2,3'-피롤리딘]-2'-온
에탄올(10 mL) 중의 에틸 2-(2-니트로에틸)퀴누클리딘-2-카르복실레이트(320 mg) 용액을 촉매로서 Raney 니켈을 사용하여 16 시간동안 Parr 장치 상에서 50 psi에서 수소첨가분해반응을 수행하였다. 촉매를 셀라이트 플러그를 통해 여과함으로써 제거하고 에탄올(20 mL)로 세척하였다. 촉매량(5 mg)의 p-톨루엔술폰산을 부가하고, 그 반응 혼합물을 12 시간동안 환류하였다. 용매를 회전 증발법에 의해 제거하여 연한 갈색의 고체를 생성시켰다. 이것을 진한 NaHCO3 용액(10 mL)에 용해시키고, NaCl로 포화시키고, 클로로포름(4 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 클로로포름 추출물을 건조하고(K2CO3), 여과한 다음, 회전증발법에 의해 농축하여 연한 갈색의 고체를 생성시켰다. MeOH:CHCl3:NH4OH (8:2:0.01, v/v)를 용리액으로서 이용하여 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 화합물 120 mg(38.2%)을 연한 크림색의 고체(m.p. 103-105℃)로서 수득하였다.
스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]
무수 THF(10 mL) 중의 2'H-스피로[아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]-2'-온(100 mg, 0.55 mmol)의 용액에 N2 대기 하에서 0℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(74 mg, 1.94 mmol)을 부가하고, 그 혼합물을 24 시간동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 아이스 배쓰에서 냉각한 다음, 에테르(20 mL)를 부가하였다. 과량의 하이드라이드를 5 M의 NaOH 용액의 적가에 의해 급냉하였다. 그 결과 생성된 고체상의 알루미네이트 염을 셀라이트 플러그를 통해 여과에 의해 제거하였다. 여액을 건조하고(Na2SO4), 여과한 다음 회전 증발법에 의해 농축하여 스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘] 83 mg을 무색의 액체로서 수득하였다(90%).
1'-(3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]
스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘](80 mg, 0.48 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디파랄듐(0)(26.47 mg, 0.024 mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(30 mg, 0.048 mmol), 및 포타슘 t-부톡시드(215 mg, 1.92 mmol)의 무수 톨루엔(15 mL) 중의 교반 용액을 아르곤 하에서 밀봉된 튜브에 넣고 90℃에서 16 시간동안 가열하였다. 그 반응물을 0℃로 냉각하고, 그 내용물을 100 mL 둥근바닦 플라스크에 옮겼다. 용매를 회전증발법에 의해 제거하고, 그 결과 생성된 잔사를 중탄산나트륨 포화 수용액(10 mL) 중에 용해시키고, 클로로포름(4 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 클로로포름 추출물을 건조하고(K2CO3), 여과하고, 회전증발법에 의해 농축하여 점성의 어두운 색깔의 시럽이 생성되었다. 이것을 메탄올:클로로포름:NH4OH (8:2:0.01, v/v)를 용리액으로 하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 연한 갈색의 시럽으로서 1'-(3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘] 102 mg(85.7%)를 수득하였다.
실시예 11
샘플 11은 1'-(3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘]이며, 다음 방법에 따라 제조하였다.
에틸 2-(2H,3H,5H-4-옥시닐)-2-니트로아세테이트
THF 중의 티타늄 테트라클로라이드의 2M 용액을 질소 하에서 0℃에서 무수 THF(20 mL)에 티타늄 테트라클로라이드(7.59 g, 40 mmol)을 서서히 부가함으로써 제조하였다. 그런 다음, 에틸 니트로아세테이트(2.66 g, 20 mmol)을 상기 교반 용액에 부가하고, 그 혼합물을 5 분동안 교반하였다. 그 다음, 테트라하이드로-4-H-피란-4-온(2.00 g, 20 mmol)을 조금씩 부가하였다. 그런 다음, THF(8.09 g, 80 mmol) 중의 N-메틸 몰폴린 1.0 M 용액을 0℃에서 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 그런 다음, 그 혼합물을 실온으로 데우고, 18 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 그것을 물(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(5 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 추추물을 건조하고(Na2SO4), 여과한 다음 회전 증발법에 의해 농축하였다. 그리하여 생성된 점성의 갈색 시럽을 에틸 아세테이트:헥산(1:9, v/v)를 용리액으로서 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 연한 갈색 시럽으로서 순수한 화합물 3.00 g을 수득하였다(70%).
에틸 2-(4-옥사닐)-2-아미노아세테이트
Raney 니켈(~ 2g)을 에탄올(50 mL) 및 진한 HCl(1mL) 중의 에틸 2-(2H,3H,5H-4-옥시닐)-2-니트로아세테이트(2.5 g, 11.62 mmol) 용액에 가하였다. 그 혼합물을 18 시간동안 Parr 장치 상에서 50 psi에서 수소첨가분해반응을 수행하였다. 촉매를 셀라이트 플러그를 통해 주의깊게 여과함으로써 제거하였다. 용매를 회전 증발법에 의해 제거하였다. 그 잔사를 NaHCO3 포화 수용액으로 pH 8-9로 염기성화 하고, NaCl로 포화시키고, 클로로포름(4 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(K2CO3), 여과한 다음, 농축하여 원하는 화합물 2.40 g(~ 100%)을 황갈색의 액체로서 수득하였다.
1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실산 염산
에틸 2-(옥사닐)-2-아미노아세테이트(1.50 g, 8.02 mmol)을 가압 튜브에서 48% HBr(10 mL) 중에 용해하고 HBr 기체로 포화시켰다. 그 튜브를 주의깊게 밀봉하고 12 시간동안 120-130℃에서 가열하였다. 그 반응물을 실온으로 냉각하고, 250 mL 둥근바닦 플라스크로 옮긴 다음, 회전 증발법에 의해 제거하였다. 그리하여 생성된 어두운 색깔의 잔사를 30% 암모니아 용액(50 mL)에 용해하였다. 이 혼합물을 원하는 산으로의 고리화 반응이 완결될 때까지 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 그 암모니아 용액을 회전증발법에 의해 제거하여 연한 갈색의 고체를 생성시키고, 그것을 물 5 mL에 다시 녹이고 이온교환수지 상에서 용리액으로서 물 및 암모니아(30% 수용액)를 이용하여 정제하였다. 원하는 산을 함유하는 암모니아 함유 분획을 합하고 농축하여 순수한 산을 얻고, 그것을 HCl 염으로 전환시키고 이소프로판올 및 디에틸에테르로부터 결정화하여 크림색의 고체 1.21 g(85%)를 수득하였다(m.p.232℃에서 갈색으로 변화, 253-254℃에서 녹음).
에틸 1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트
절대 에탄올(10 mL) 및 진한 황산(2 mL) 중의 1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실산 염산(1.20 g, 6.76 mmole)의 용액을 8 시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, NaHCO3 포화 수용액으로 pH 8-9로 염기성화하였다. 그 용액을 NaCl로 포화시키고 클로로포름(4 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 클로로포름층을 Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음, 회전증발법에 의해 농축하여 연한 갈색의 액체를 생성시켰다. 그것을 120℃ 및 2.5 mm 압력 하에서 Kugelrohr 증류에 의해 정제하여 무색의 액체로서 1.00 g(90%)를 수득하였다.
에틸 1-아자-7-(2-니트로에틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트
무수 THF(5 mL) 중의 디이소프로필아민(431.1 mg, 6.26 mmol)에 N2 대기 하에서 0℃에서 n-부틸리튬(1.70 mL, 6.26 mmol)을 부가함으로써 리튬 디이소프로필아미드를 제조하였다. 그 반응물을 실온에서 15 분동안 교반한 다음, 그것을 N2 대기 하에서 -78℃에서 THF(20 mL) 중의 에틸 1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(600 mg, 3.55 mmol)의 교반용액에 캐뉼라를 통해서 옮겼다. 그 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분동안 교반한 다음, THF(10 mL) 중의 니트로에틸렌(285.3 mg, 3.91 mmol) 용액을 캐뉼라를 통해 부가하고 그 반응물을 -78℃에서 2 시간 더 교반하였다. 그런 다음, 그 반응물을 NH4Cl 포화용액(10 mL)으로 급냉하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 한 다음, 에틸 아세테이트(4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 분획을 건조하고(K2CO3), 여과한 다음, 회전증발법에 의해 농축하여 연한 갈색의 고체 650 mg을 생성시켰다. 그것을 에틸 아세테이트:디클로로메탄(8:2, v/v)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황갈색의 액체 600 mg(85%)을 수득하였다.
2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘]-2'-온
에틸 1-아자-7-(2-니트로에틸)바이시클로[2.2.1]헵탄-7-카르복실레이트(550 mg, 2.27 mmol)을 에탄올(25 mL) 중에 용해하고, 촉매로서 Raney 니켈을 사용하여 18 시간동안 50 psi에서 수소첨가분해반응을 수행하였다. 촉매를 셀라이트 플러그를 통해 여과함으로써 제거하였다. 용매를 회전 증발법에 의해 제거하였다. 그 결과 생성된 잔사를 톨루엔(50 mL)에 녹이고 촉매량의 p-톨루엔술폰산(10 mg)을 부가하였다. 그 용액을 12 시간동안 환류한 다음, 용매를 회전증발법에 의해 제거하였다. 잔사를 NaHCO3 포화용액(10 mL)에 가하고, 클로로포름(5 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 클로로포름 추출물을 건조하고(K2CO3), 여과한 다음, 농축하였다. 잔사를 CHCl3:MeOH: NH4OH (9:1:0.01, v/v)를 용리액으로서 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 화합물 320 mg(85%)을 크림색의 점성 시럽으로서 수득하였다.
2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘]
무수 THF(30 mL) 중의 2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘]-2'-온(300 mg, 1.80 mmol)의 교반용액에 N2 대기 하에서 0℃에서 LiAlH4(274.33 mg, 7.22 mmol)을 부가하였다. 아이스 배쓰를 제거하고 그 반응 혼합물을 24 시간동안 환류하였다. 그 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 디에틸 에테르(20 mL)를 부가하고, 일정한 속도로 교반하면서 모든 미반응 LiAlH4가 고형화될 때까지 5 M NaOH를 적가하였다. 그 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 그 여액을 건조하고(K2CO3), 여과한 다음, 회전 증발법에 의해 농축시켜 무색의 시럽 250 mg(70%)를 수득하였다.
1'-(3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘]
2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘](100 mg, 0.66 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디파랄듐(0)(30 mg, 0.020 mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(45 mg, 0.040 mmol), 포타슘 t-부톡시드(369 mg, 3.3 mmol), 3-브로모피리딘(114 mg, 0.72 mmol), 및 무수 톨루엔(10 mL)를 아르곤으로 플러쉬된 가압 튜브에 넣었다. 그 반응 혼합물을 냉각하고, 둥근바닦 플라스크에 옮긴 다음, 용매를 회전증발법에 의해 제거하였다. 그 결과 생성된 잔사를 중탄산나트륨 포화 수용액(5 mL) 중에 붓고, 클로로포름(4 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 클로로포름 추출물을 K2CO3로 건조하고, 여과한 다음, 회전증발법에 의해 농축하였다. 그 잔사를 CHCl3:MeOH:NH4OH (8:2:0.01, v/v)를 용리액으로 하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 연한 갈색 시럽 130 mg(86.7%)를 수득하였다. 그 생성물은 빛과 공기에 노출 시 암갈색을 변하였다.
실시예 12 및 13
샘플 12 및 13은 각각 (+) 및 (-) 7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난이며, 다음 방법에 따라 제조하였다.
다이아스테레오머 7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난 S-프롤린 아미드
질소 대기 하에서 디클로로메탄(100 mL) 중의 N-(t-부톡시카보닐)-S-프롤린(4.67 g, 21.7 mmol)의 교반 현탁액에 트리에틸아민(6.0 mL, 43 mmol) 및 디페닐포스페이트(4.0 mL, 19 mmol)을 순서대로 부가하였다. 주위 온도에서 1.5 시간동안 교반한 후, 그 반응 혼합물을 디클로로메탄(10 mL) 중의 7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난(4.40 g, 21.6 mmol)의 용액으로 처리하였다. 그 혼합물을 3 일동안 주위온도에서 교반하였다. 그런 다음, 수산화나트륨 용액(5 M, 30 mL)을 부가하였다. 추가로 한 시간 더 교반한 후, 그 혼합물을 클로로포름(30 mL) 및 물(30 mL)와 함께 분별 깔대기에 부었다. 그 혼합물을 격렬하게 교반하고, 층 분리를 하였다. 유기층, 및 수층의 30 mL 클로로포름 추출물을 합하고, 건조하고(MgSO4), 회전 증발법에 의해 농축하였다. 잔사(7.2 g)를 디클로로메탄(100 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(50 mL)와 합하였다. 그 혼합물을 주위온도에서 1 시간동안 교반하였다. 휘발성분을 우선 회전증발법에 의해, 그런 다음 진공 펌프에 의해 증발시켰다. 그리하여 생성된 잔사를 용리액으로서 10% 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액을 이용하여 분취용 HPLC(preparative HPLC)로 정제하였다. 선택된 분획을 합하고 농축한 결과, 11.4 분에서 용리되는 다이아스테레오머 3.13 g(수율 79%) 및 13.2 분에서 용리되는 다이아스테레오머 2.90 g(수율 74%)를 모두 백색의 거품으로 수득하였다(모노 트리플루오로아세테이트염으로 추정).
(+) 및 (-) 7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난
두 개의 다이아스테레오머 S-프롤린 아미드 각각을 디클로로메탄(50 mL) 및 트리에틸아민(2-3 mL)에 용해한 다음, 페닐이소티오시아네이트( 1.73 g, 더 일찍 용리되는 다이아스테레오머에 대해서는 12.8 mmol, 후에 용리되는 다이아스테레오머에 대해서는 11.6 mmol)과 합하였다. 상기 두 개의 반응물을 16 시간동안 주위온도에서 교반하였으며, 그 지점에서 박층 크로마토그래피를 수행한 결과 반응이 종결되었다. 그 혼합물을 회전 증발법에 의해 농축하고, 그리하여 생성된 각각의 잔사에 디클로로메탄(10 mL)를 가하고 트리플루오로아세트산(10 mL)로 처리하였다. 이러한 반응물을 16 시간동안 50℃에서 두고, 농축시켜 건조하였다. 80:20:2 클로로포름/메탄올/암모니아를 이용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피를 수행한 결과, 연한 갈색 오일로서 620 mg(더 일찍 용리되는 다이아스테레오머로부터 유래, 수율 40.5%) 및 720 mg(나중에 용리되는 다이아스테레오머로부터 유래, 수율 50.7%). 키랄 HPLC 분석을 7:3 헥산/에탄올 Chiralcel ODR 컬럼 상에서 수행하였다. 더 일찍 용리되는 다이아스테레오머 유래의 이성질체는 키랄 컬럼 상에서 더 오래 체류시간을 가졌으며(10.9 분); 이후에 용리되는 다이아스테레오머 유래의 이성질체는 키랄 컬럼 상에서 8.7 분의 체류시간을 나타내었다. 샘플은 검출 한계 내에서 순수한 에난티오머였다(~2%).
본 발명의 내용을 여기에 개시하였지만, 본 발명의 변경, 치환, 및 변화가 가능하다는 것은 명백하다. 본 발명은 여기에 구체적으로 기재한 방식 이외의 방식으로 실시될 수 있다는 것을 알아야 한다. 그러한 변경, 치환, 및 변화는 본 출원의 범위 내에 있다.

Claims (44)

  1. 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 그 염:
    [화학식 1]
    상기 화학식 1에서,
    QI은 (CZ2)u 이고, QII는 (CZ2)v이고, QIII는 (CZ2)w이며, QIV는 (CZ2)x이고,
    u, v, w, 및 x는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 바람직하게는 0, 1, 2, 또는 3이고,
    R은 수소, 저급 알킬, 아실, 알콕시카보닐, 또는 아릴옥시카보닐이고,
    Z는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬로 구성된 그룹에서 선택되고;
    Cy는 하기 화학식의 6원환이거나, 하기 화학식의 5원환 헤테로 방향족 고리이고,
    (상기 화학식에서, X, X', X", X"', 및 X""은 각각 독립적으로 질소, 산소에 결합된 질소, 또는 치환기에 결합된 탄소이되, X, X', X", X"', 및 X"" 중에서 3 개 이하가 질소 또는 산소에 결합된 질소이다)
    (상기 화학식에서, Y 및 Y"은 각각 독립적으로 질소, 치환기에 결합된 질소, 산소, 황, 또는 치환기에 결합된 탄소이고, Y' 및 Y"'은 질소 또는 치환기에 결합된 탄소이다)
    상기 "치환기"기는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 할로, -OR', -NR'R", -CF3, -CN, -NO2, -C2R', -SR', -N3 , -C(=O)NR'R", -NR'C(=O)R", -C(=O)R', -C(=O)OR', -OC(=O)R', -O(CR'R")rC(=O)R', -O(CR'R")rNR"C(=O)R', -O(CR'R")rNR"SO2R', -OC(=O)NR'R", -NR'C(=O)OR", -SO 2R', -SO2NR'R", 및 -NR'SO2R"으로 구성된 그룹에서 선택되고,
    상기 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 아릴알킬이고, r은 1 내지 6의 정수이거나, R' 및 R"은 함께 조합하여 시클릭 작용기를 형성하고,
    상기 알킬, 아릴, 시클로알킬 등에 사용된 용어 "치환된"은 상기 치환기 중에서 할로로부터 -NR'SO2R" 까지의 치환기를 말하고,
    상기 대시 라인은 결합(Y 및 Y'간 그리고 Y' 및 Y"간)이 단일 또는 이중 결합 중 어느 하나인 것을 나타내며, 단 Y 및 Y' 간의 결합이 단일결합일 경우에는 Y' 및 Y" 간의 결합은 이중결합이어야 하고, 그 반대도 마찬가지이며, Y 또는 Y"이 산소 또는 황인 경우에는 Y 및 Y" 중 오직 하나만이 산소 또는 황이고, Y, Y', Y", 및 Y"' 중 하나 이상은 산소, 황, 질소, 또는 치환기에 결합된 질소이어야 한다.
  2. 제 1 항에 있어서, X, X', X", X"', 및 X"" 중 오직 하나 또는 두 개가 질소 또는 산소에 결합된 질소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, X, X', X", X"', 및 X"" 중 1 개 이하가 산소에 결합된 질소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, X"'은 질소 또는 산소에 결합된 질소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, X' 및 X"'은 모두 질소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, X, X", 및 X""은 치환기에 결합된 탄소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 X, X", 및 X""에서의 치환기는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 X"'은 치환기에 결합된 탄소이고, X 및 X'은 모두 질소이거나, X'은 치환기에 결합된 탄소이고, X 및 X"'은 모두 질소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, Y, Y', Y", 및 Y"' 중 3 개 이하는 산소, 황, 질소, 또는 치환기에 결합된 질소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, Y, Y', Y", 및 Y"' 중 1 개 내지 3개가 질소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 유효량의 제 1 항의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 니코틴 수용체에 의해 매개되는 신경전달물질의 분비와 관련된 CNS 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, CNS 질환은 초로 치매(조기 발발 알츠하이머병), 노인성 치매(알츠하이머형 치매), 루이소체 치매, HIV-치매, 다발성 뇌경색, 파킨슨씨병을 포함한 파킨슨증, 픽병, 헌틴톤 무도병, 지연운동이상증, 운동과다증, 조증, 주의력 결핍증, 불안증, 우울증, 경증 인지 장애, 실독증, 정신분열증, 및 뚜렛 증후군으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 12 항에 있어서, 상기 화합물을 CNS 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적투여량이지만, 근육 또는 갱글리온 수용체의 흥분과 관련된 인지 가능한 부작용을 일으키지 않는 투여량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 유효량의 제 1 항의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 진통을 유발시키고, 염증을 감소시키고, 궤양성 결장염, 염증성 질환 및 자가면역 질환을 치료하고, 신경퇴행성 질환을 치료하고, 및/또는 경련을 치료하는 방법.
  16. 유효량의 제 1 항의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 세균, 진균, 및/또는 바이러스 감염, 및/또는 그러한 감염에 의해 생성되는 독소의 효과를 치료하는 방법.
  17. 유효량의 제 1 항의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장질환, 낭염, 급성 담관염, 아프타 구내염, 관절염, 신경퇴행성 질환, 크로이츠펠트 야콥병, 감염에 2차적인 카켁시아, 유전병 및 유전적 질환, 및/또는 자가면역질환을 치료하는 방법.
  18. 유효량의 제 1 항의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 사이토카인 분비를 억제하는 방법.
  19. 유효량의 제 1 항의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 궤양성 결장염을 치료하는 방법.
  20. 유효량의 제 1 항의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 진통을 유발하는 방법.
  21. 하기 화학식 2의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 그의 염:
    [화학식 2]
    상기 화학식 2에서,
    QI은 (CZ2)u이고, QII는 (CZ2)v이고, QIII는 (CZ2)w이고, QIV는 (CZ2)x이고, QV는 (CZ2)y이며, QⅥ는 (CZ2)z이고,
    u, v, w, x, y, 및 z는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, u, v, w, x, y, 및 z의 값은 브릿지된 디아자스피로시클릭 고리가 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13 개의 원자 멤버를 함유하도록 선택되고,
    R은 수소, 저급 알킬, 아실, 알콕시카보닐, 또는 아릴옥시카보닐이고,
    Z는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬로 구성된 그룹에서 선택되고;
    Cy는 하기 화학식의 6원환이거나, 하기 화학식의 5원환 헤테로 방향족 고리이고,
    (상기 화학식에서, X, X', X", X"', 및 X""은 각각 독립적으로 질소, 산소에 결합된 질소, 또는 치환기에 결합된 탄소이되, X, X', X", X"', 및 X"" 중에서 3 개 이하가 질소, 또는 산소에 결합된 질소이다),
    (상기 화학식에서, Y 및 Y"은 각각 독립적으로 질소, 치환기에 결합된 질소, 산소, 황, 또는 치환기에 결합된 탄소이고, Y' 및 Y"'은 질소 또는 치환기에 결합된 탄소이다),
    상기 "치환기"는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 할로, -OR', -NR'R", -CF3, -CN, -NO2, -C2R', -SR', -N3, -C(=O)NR'R", -NR'C(=O)R", -C(=O)R', -C(=O)OR', -OC(=O)R', -O(CR'R")rC(=O)R', -O(CR'R")rNR"C(=O)R', -O(CR'R")rNR"SO2R', -OC(=O)NR'R", -NR'C(=O)OR", -SO 2R', -SO2NR'R", 및 -NR'SO2R"으로 구성된 그룹에서 선택되고,
    상기 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 아릴알킬이고, r은 1 내지 6의 정수이거나, R' 및 R"은 함께 결합하여 시클릭 작용기를 형성하고,
    상기 알킬, 아릴, 시클로알킬 등에 사용된 "치환된"은 상기 치환기 중에서 할로로부터 -NR'SO2R" 까지의 치환기를 말하고,
    상기 대시 라인은 결합(Y 및 Y'간 그리고 Y' 및 Y"간)이 단일 또는 이중 결합인 것을 나타내며, 단, Y 및 Y' 간의 결합이 단일결합일 경우 Y' 및 Y" 간의 결합은 이중결합이어야 하고, 그 반대도 마찬가지이며, Y 또는 Y"이 산소 또는 황인 경우에는 Y 및 Y" 중 오직 하나만이 산소 또는 황이고, Y, Y', Y", 및 Y"' 중 하나 이상은 산소, 황, 질소, 또는 치환기에 결합된 질소이어야 한다.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 X, X', X", X"', 및 X"" 중 오직 한 개 또는 두 개가 질소, 또는 산소에 결합된 질소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 21 항에 있어서, X, X', X", X"', 및 X"" 중 1 개 이하가 산소에 결합된 질소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 21 항에 있어서, X"'은 질소, 또는 산소에 결합된 질소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 21 항에 있어서, X' 및 X"'은 모두 질소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 21 항에 있어서, X, X", 및 X""은 치환기에 결합된 탄소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 X, X", 및 X""에서의 치환기는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 21 항에 있어서, 상기 X"'은 치환기에 결합된 탄소이고 X 및 X'은 모두 질소이거나, X'은 치환기에 결합된 탄소이고 X 및 X"'은 모두 질소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 21 항에 있어서, Y, Y', Y", 및 Y"' 중 3 개 이하는 산소, 황, 질소, 또는 치환기에 결합된 질소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 21 항에 있어서, Y, Y', Y", 및 Y"' 중 1 개 내지 3개가 질소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 21 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  32. 유효한 양의 제 21 항의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 니코틴 수용체에 의해 매개되는 신경전달물질의 분비와 관련된 CNS 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, CNS 질환은 초로 치매(조기 발발 알츠하이머병), 노인성 치매(알츠하이머형 치매), 루이소체 치매, HIV-치매, 다발성 뇌경색, 파킨슨씨병을 포함한 파킨슨증, 픽병, 헌틴톤 무도병, 지연운동이상증, 운동과다증, 조증, 주의력 결핍증, 불안증, 우울증, 경증 인지 장애, 실독증, 정신분열증, 및 뚜렛 증후군으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 32 항에 있어서, 상기 화합물을 CNS 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적이지만, 근육 또는 갱글리온 수용체의 흥분과 관련된 인지 가능한 부작용을 일으키지 않는 투여량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 유효량의 제 21 항의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 진통을 유발시키고, 염증을 감소시키고, 궤양성 결장염, 염증성 질환 및 자가면역 질환을 치료하고, 신경퇴행성 질환을 치료하고, 및/또는 경련을 치료하는 방법.
  36. 유효량의 제 21 항의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 세균, 진균, 및/또는 바이러스 감염, 및/또는 그러한 감염에 의해 생성되는 독소의 효과를 치료하는 방법.
  37. 유효량의 제 21 항의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장질환, 낭염, 급성 담관염, 아프타 구내염, 관절염, 신경퇴행성 질환, 크로이츠펠트 야콥병, 감염에 2차적인 카켁시아, 유전병 및 유전적 질환, 및/또는 자가면역질환을 치료하는 방법.
  38. 유효량의 제 21 항의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 사이토카인 분비를 억제하는 방법.
  39. 유효량의 제 21 항의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 궤양성 결장염을 치료하는 방법.
  40. 유효량의 제 21 항의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 진통을 유발하는 방법.
  41. 7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(5-피리미디닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(5-이속사졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(5-이소티아졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(2-피라지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(5-메톡시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(5-시클로펜틸옥시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(5-페녹시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(5-(4-히드록시페녹시)-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(5-에티닐-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(6-클로로-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-(5-피리미디닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-(5-이속사졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-(5-이소티아졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-(2-피라지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-(3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(5-피리미디닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(5-이속사졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(5-이소티아졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(2-피라지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(5-메톡시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(5-시클로펜틸옥시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(5-페녹시-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(5-(4-히드록시페녹시)-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(5-에티닐-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(6-클로로-3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    1-메틸-7-(6-메톡시-3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-메틸-1-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-메틸-1-(5-피리미디닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-메틸-1-(5-이속사졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-메틸-1-(5-이소티아졸릴)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-메틸-1-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-메틸-1-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-메틸-1-(2-피라지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    7-메틸-1-(3-피리다지닐)-1,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-피리미디닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-이속사졸릴)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-이소티아졸릴)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(2-피라지닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(3-피리다지닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-메톡시-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-시클로펜틸옥시-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-페녹시-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-(4-히드록시페녹시)-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(5-에티닐-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(6-클로로-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-메틸-7-(3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-메틸-7-(5-메톡시-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    2-메틸-7-(5-페녹시-3-피리딜)-2,7-디아자스피로[4.4]노난;
    6-(3-피리딜)-1,6-디아자스피로[3.4]옥탄;
    1-메틸-6-(3-피리딜)-1,6-디아자스피로[3.4]옥탄;
    2-(3-피리딜)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄;
    5-메틸-2-(3-피리딜)-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄;
    6-(3-피리딜)-1,6-디아자스피로[3.5]노난;
    1-메틸-6-(3-피리딜)-1,6-디아자스피로[3.5]노난;
    2-(3-피리딜)-2,5-디아자스피로[3.5]노난;
    5-메틸-2-(3-피리딜)-2,5-디아자스피로[3.5]노난;
    2-(3-피리딜)-2,6-디아자스피로[4.5]데칸;
    6-메틸-2-(3-피리딜)-2,6-디아자스피로[4.5]데칸;
    7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.5]데칸;
    1-메틸-7-(3-피리딜)-1,7-디아자스피로[4.5]데칸;
    8-(3-피리딜)-1,8-디아자스피로[5.5]운데칸;
    1-메틸-8-(3-피리딜)-1,8-디아자스피로[5.5]운데칸; 및
    약제학적으로 허용 가능한 그 염으로 구성된 그룹에서 선택된 화합물
  42. 1'-(3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-에톡시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-시클로펜틸옥시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-페녹시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-(4-히드록시페녹시)-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-피리미디닐)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-이속사졸릴)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-이소티아졸릴)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(2-피라지닐)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(3-피리다지닐)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-에티닐-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(6-클로로-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(6-메톡시-3-피리다지닐)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-메톡시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-시클로펜틸옥시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-페녹시-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-(4-히드록시페녹시)-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-에티닐-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(6-클로로-3-피리딜)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-피리미디닐)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(2-피라지닐)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(3-피리다지닐)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(6-메톡시-3-피리다지닐)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-이속사졸릴)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-이소티아졸릴)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-스피로[1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘];
    1'-(3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(5-메톡시-3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(5-시클로펜틸옥시-3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(5-페녹시-3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(5-(4-히드록시페녹시)-3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(6-클로로-3-피리딜)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(5-피리미디닐)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(2-피라지닐)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(3-피리다지닐)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(6-메톡시-3-피리다지닐)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(5-이속사졸릴)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(5-이소티아졸릴)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(5-(1,2,4-옥사디아졸)일)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘];
    1'-(2-(1,3,4-옥사디아졸)일)-2'H-스피로[1-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-피롤리딘]; 및
    약제학적으로 허용 가능한 그 염으로 구성된 그룹에서 선택된 화합물.
  43. 유효량의 제 41 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  44. 유효량의 제 42 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
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