MX2014014274A - Compuestos novedosos. - Google Patents

Compuestos novedosos.

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Abstract

La invención se refiere a derivados de espiro, al uso de dichos derivados en el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por la modulación de canales de sodio controlados por voltaje, a composiciones que contienen dichos derivados y procedimientos para su preparación.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a derivados de espiro, al uso de dichos derivados en el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por la modulación de canales de sodio controlados por voltaje, a composiciones que contienen dichos derivados y procedimientos para su preparación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los canales de sodio controlados por voltaje son responsables de la fase inicial del potencial de acción, que es una onda de despolarización eléctrica generalmente iniciada en el soma de la neurona y propagada a lo largo del axón nervioso a las terminales. En las terminales, el potencial de acción desencadena el influjo de calcio y la liberación de neurotransmisores. Los fármacos, como la lidocaina, que bloquean los canales de sodio controlados por voltaje se utilizan como anestésicos locales. Otros bloqueadores del canal de sodio, como la lamotrigina y la carbamazepina se utilizan para tratar la epilepsia. En este último caso, la inhibición parcial de canales de sodio controlados por voltaje reduce la excitabilidad neuronal y reduce la propagación del ataque. En el caso de los anestésicos locales, el bloque regional de los canales de sodio en las neuronas sensoriales impide la conducción de los estímulos dolorosos. Una característica clave de estos fármacos es su mecanismo dependiente del estado de la acción. Los fármacos se piensa que estabilizan una conformación inactiva del canal que se adopta rápidamente despues de que el canal se abre. Este estado ¡nactivado proporciona un período refractario antes que el canal vuelva a su estado de reposo (cerrado) listo para ser reactivado. Como resultado, los bloqueadores del canal de sodio dependiente del estado inhiben el disparo de las neuronas en alta frecuencia, por ejemplo, en respuesta a estímulos dolorosos y ayudarán a prevenir cualquier disparo repetitivo durante períodos de despolarización neuronal prolongada que podría ocurrir, por ejemplo, durante una convulsión. Los potenciales de acción desencadenados en bajas frecuencias, por ejemplo, en el corazón, no serán afectados significativamente por estos fármacos, aunque el margen de seguridad difiere en cada caso, ya que en concentraciones suficientemente altas cada uno de estos fármacos es capaz de bloquear los estados de reposo o abierto de los canales.
La familia de canales de sodio controlados por voltaje se compone de 9 subtipos, cuatro de los cuales se encuentran en el cerebro, NaV1.1, 1.2, 1.3 y 1.6. De los otros subtipos, NaV1.4 se encuentra sólo en el músculo esquelético, NaV1.5 es específico del músculo cardíaco, y NaV1.7, 1.8, y 1.9 se encuentran predominantemente en las neuronas sensoriales. El sitio de unión hipotético para los bloqueadores del canal de sodio dependiente de estado es el sitio de unión de anestésico local (LA) en el vestíbulo interno del poro sobre la transmembrana S6 del dominio IV. Residuos críticos están localizados en una región muy conservada entre los diferentes subtipos, presentando así un reto para el diseño de fármacos selectivos de subtipo nuevos. Los fármacos como la lidocaína, lamotrigina y carbamazepina no distinguen entre los subtipos. Sin embargo, la selectividad puede lograrse y mejorarse funcionalmente más como resultado de las diferentes frecuencias a las que funcionan los canales.
Los fármacos que bloquean los canales de sodio controlados por voltaje en una forma dependiente del estado también se utilizan en el tratamiento del trastorno bipolar, ya sea para reducir los síntomas de manía o la depresión, o como estabilizadores del humor para evitar la aparición de episodios de humor. Evidencia clínica y preclínica también sugiere que los bloqueadores del canal de sodio dependiente del estado pueden ayudar a reducir los síntomas de la esquizofrenia. Por ejemplo, la lamotrigina ha demostrado que reduce los síntomas de la psicosis inducida por la ketamina en humanos voluntarios saludables, y además, los estudios en pacientes sugieren que el fármaco puede aumentar la eficacia antipsicótica de algunos fármacos antipsicóticos atípicos, como clozapina u olanzapina. Se presume que la eficacia en estos trastornos psiquiátricos puede resultar en parte de una reducción de la liberación excesiva de glutamato. La reducción en la liberación de glutamato se cree que es una consecuencia de la inhibición del canal de sodio en áreas clave del cerebro, tales como la corteza frontal. Sin embargo, la interacción con los canales de sodio controlados por voltaje también puede contribuir a la eficacia de estos medicamentos.
WO 2007/042240 (Glaxo Group Limited) describe una serie de derivados cuaternarios de alfa-aminocarboxamida como moduladores de canales de sodio controlados por voltaje.
El objeto de la invención es identificar compuestos alternativos que modulan los canales de sodio controlados por voltaje.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un primer aspecto, la invención provee un compuesto de la fórmula (I) que es 7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona: O) o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una referencia a un compuesto de la fórmula (I) y subgrupos del mismo tambien incluye formas iónicas, sales, solvatos, isómeros (incluyendo isómeros geométricos y estereoquímicos), tautómeros, N-óxidos, ésteres, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos, por ejemplo, como se discute más abajo; preferentemente, las sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; y más preferentemente, las sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos, incluso más preferentemente las sales o tautómeros o solvatos de los mismos. En lo sucesivo, los compuestos y sus formas iónicas, sales, solvatos, isómeros (incluidos los isómeros geométricos y estereoquímicos), tautómeros, N-óxidos, ésteres, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos tal como se define en cualquier aspecto de la invención (excepto compuestos intermedios en los procedimientos químicos) se denominan "compuestos de la invención".
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de sales, por ejemplo sales de adición de ácido o, en ciertos casos sales de bases orgánicas e inorgánicas como sales carboxilato, sulfonato y fosfato. Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención, y las referencias a los compuestos de fórmula (I) incluyen las formas de sal de los compuestos.
Las sales de la presente invención pueden ser sintetizadas del compuesto de origen que contiene un radical básico o ácido por métodos químicos convencionales tales como métodos descritos en Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 páginas, agosto de 2002. Generalmente, estas sales pueden prepararse por la reacción de las formas de ácido o base libre de estos compuestos con la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico o en una mezcla de los dos; por lo general, se utilizan medios no acuosos tales como diclorometano, 1,4-dioxano, eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.
Sales de adición de ácido (mono-o di-sales) pueden ser formadas con una gran variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen mono- o di-sales formadas con un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácido acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por ejemplo, L-ascórbico), L-aspártico, bencenosulfónico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+) alcanfórico, alcanforsulfónico, (+)-(1S)-alcanfor-10-sulfónico, cáprico, caproico, caprílico, cinámico, cítrico, ciclámico, dodecilsulfúrico, etano-1 ,2-disulfónico, etanosulfónico, 2-hidroxietanosulfonico, fórmico, fumárico, galactarico, gentísico, glucoheptonico, D-glucónico, glucurónico (por ejemplo, D-glucurónico), glutámico (por ejemplo, L-glutámico), a-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, ácidos hidrohalicos (por ejemplo, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico), isetionico, láctico (por ejemplo (+)-L-láctico, (±)-DL-láctico), lactobiónico, maleico, málico, (-)-L-málico, malónico, (±)-DL-mandélico, metanosulfónico, naftaleno-2-sulfónico, naftaleno-1,5-disulfónico, 1 -hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orático, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, pirúvico, L-piroglutámico, salicilico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tánico, (+)-L-tartárico, tiociánico, p-toluenosulfónico, ácido undecilénico y ácido valérico, así como aminoácidos adiados y resinas de intercambio de cationes.
Un grupo particular de sales se compone de sales formadas a partir de ácidos acético, clorhídrico, yodhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico, isetiónico, fumárico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, sulfúrico, metanosulfónico (mesilato), etanosulfónico, naftalenosulfónico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malónico, glucurónico y lactobiónico. Una sal especial es la sal clorhidrato. Otra sal particular es el sulfato ácido.
Cuando los compuestos de la fórmula (I) contienen una función amina, éstos pueden formar sales de amonio cuaternario, por ejemplo por la reacción con un agente alquilante según los métodos bien conocidos por una persona calificada. Tales compuestos de amonio cuaternario están dentro del alcance de la fórmula (I).
Los compuestos de la invención pueden existir como mono- o disales dependiendo del pKa del ácido del cual se forma la sal.
Las formas de sal de los compuestos de la invención son típicamente sales farmacéuticamente aceptables, y ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se discuten en Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. Sin embargo, también se pueden preparar las sales que no son farmaceuticamente aceptables como formas intermedias que luego podrán ser convertidas en sales farmacéuticamente aceptables. Tales formas de sales no farmacéuticamente aceptables, que pueden ser útiles, por ejemplo, en la purificación o separación de los compuestos de la invención, también forman parte de la invención.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es clorhidrato de (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (E1) En una modalidad alternativa, el compuesto de fórmula (I) es la sal de ácido sulfúrico de (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (E2).
Los expertos en la téenica de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con solventes en que reaccionaron o desde los que se precipitaron o cristalizaron. Estos complejos son conocidos como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua es conocido como “hidrato”. Solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto de la invención están dentro del alcance de la invención. En una modalidad, los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen el hidrato de los mismos. En una modalidad adicional, el compuesto de fórmula (I) es el hidrato de la sal de ácido sulfúrico de(2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (E3).
Los compuestos de fórmula (I) que contienen una función amina tambien pueden formar N-óxidos. Una referencia en el presente a un compuesto de la fórmula (I) que contiene una función de amina también incluye el N-óxido.
Cuando un compuesto contiene varias funciones de amina, uno o más de un átomo de nitrógeno pueden ser oxidados para formar un N-óxido. Ejemplos concretos de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno.
Los N-óxidos pueden ser formados por el tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante como el peróxido de hidrógeno o un perácido (por ejemplo un ácido peroxicarboxílico), véase por ejemplo Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4a edición, Wilcy Interscience, páginas. Más concretamente, los N-óxidos pueden hacerse mediante el procedimiento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) en donde el compuesto amina reacciona con ácido m-cloroperbenzoico ( CPBA), por ejemplo, en un solvente inerte como diclorometano.
Se apreciará por los expertos en la téenica que ciertos derivados protegidos de compuestos de fórmula (I), que pueden hacerse antes de una etapa final de desprotección, no pueden poseer actividad farmacológica como tal, pero pueden, en ciertos casos, administrarse por vía oral o parenteral y posteriormente metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Por lo tanto, dichos derivados pueden describirse como "profármacos". Todos los profármacos de compuestos de la invención están incluidos dentro del alcance de la invención. Ejemplos de profármacos adecuados funcionalmente para los compuestos de la presente invención se describen en Drugs of Today, Volumen 19, Número 9, 1983, p. 499-538 y en Topics in Chemistry, capítulo 31, p. 306-316 y en "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard, Elsevier, 1985, capítulo 1 (cuyas descripciones de los documentos se incorporan aquí mediante referencia). Además, será apreciado por los expertos en la teenica que ciertos radicales, conocidos por los expertos en la técnica como "pro-radicales", por ejemplo según lo descrito por H. Bundgaard en "Design of Prodrugs" (cuya descripción se incorpora a la presente mediante referencia) pueden colocarse en funcionalidades adecuadas cuando dichas funcionalidades están presentes dentro de los compuestos de la invención.
También se incluyen en el ámbito del compuesto y varias sales de la invención son los polimorfos del mismo.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en un número de diferentes formas geométricas isoméricas y tautoméricas y las referencias a los compuestos de fórmula (I) incluyendo todas esas formas. Para evitar cualquier duda, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas tautoméricas o isoméricas geométricas y solamente uno es específicamente descrito o mostrado, sin embargo todos los demás son incluidos por la fórmula (I).
En una modalidad, la invención proporciona compuestos de cualquiera de las fórmulas (la)-(ld): (Ib); (ld).
En una modalidad adicional, la invención provee compuestos de fórmula (la). Ejemplos representativos de compuestos de fórmula (la) incluyen los ejemplos 1 a 3 descritos aquí.
La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de la invención, es decir los compuestos de fórmula (I), en donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico normalmente encontrado en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención comprenden isótopos de hidrógeno, tales como 2H (D) y 3H (T), carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tales como 36CI, flúor, tales como 18F, yodo, tales como 123l, 125l y 131l, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 150, 170 y 180, fósforo, tales como 32P, y azufre, tales como 35S.
Ciertos compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I), por ejemplo aquellos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en los estudios de distribución de tejido de fármaco y/o sustrato. Los compuestos de fórmula (I) también pueden tener propiedades valiosas de diagnóstico que pueden ser utilizados para detectar o identificar la formación de un complejo entre un compuesto etiquetado y otras moléculas, péptidos, proteínas, enzimas o receptores. La detección o identificación de métodos puede utilizar compuestos que están etiquetados con agentes de etiquetado tales como radioisótopos, enzimas, sustancias fluorescentes, sustancias luminosas (por ejemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, aciorina y luciferasa), etc. El tritio de isótopos radiactivos, es decir 3H (T) y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito debido a su facilidad de incorporación y medios de detección listos.
La sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir, 2H(D), puede conferir ciertas ventajas terapeuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor vida media in vivo o menores requerimientos de dosificación, y por ello pueden ser preferibles en ciertas circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten positrones, como 11C, 18F, 150 y 13N, pueden ser útiles en los estudios de Topografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación objetivo.
Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I) pueden prepararse generalmente por téenicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones acompañantes usando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define aquí que comprende: (a) formar un compuesto de fórmula (I) realizando una reacción de cierre de anillo de un compuesto de fórmula (II), seguido por reducción de la imina resultante (NA): (ii) (HA); (b) desproteger un derivado protegido de un compuesto de fórmula (I); (c) formar de manera opcional una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I).
El procedimiento (a) comprende típicamente tratar el compuesto de fórmula (II) con un reactivo adecuado, tal como trifluorometanosulfonato de plata (AgOTf), con agitación a una temperatura adecuada, tal como 40 °C, durante un tiempo adecuado, tal como 3 a 7 días, seguido por reducción de la imina resultante (IIA) con un agente reductor hidruro, tal como triacetoxiborohidruro de sodio y diclorometano, o usando borano o un borano modificado, tal como complejo de ter-butilamina:borano, o hidrogenación sobre un catalizador adecuado tal como platino.
Compuestos de fórmula (II) pueden ser preparados de acuerdo con el esquema 1 : ESQUEMA 1 ¡ I i l F en donde L1 representa un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno (esto es, bromo), y L2 representa un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno (esto es, yodo), y P1 representa un grupo protector adecuado, tal como Boc.
El paso (i) comprende típicamente hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV) en presencia de un solvente adecuado, tal como dicloroetano (DCE).
El paso (ii) comprende típicamente hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI) en presencia de una base adecuada como ter-butóxido de potasio y un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano (THF).
El paso (¡ii) comprende típicamente desproteger el compuesto de fórmula (Vil) con un reactivo ácido adecuado, tal como ácido cítrico.
El paso (iv) comprende una resolución quiral en donde una forma de sal diastereomerica quiral de (VIII) se cristaliza y se separa de un epímero más soluble, por ejemplo por cristalización fraccionada de (VIII) con un ácido quiral, tal como ácido mandélico o ácido 2-(6-metox¡-2-naftil)propanoico, en un solvente adecuado tal como THF, acetonitrilo o alcohol isopropílico. La forma quiral (Vlll)a se puede liberar tratando la sal con una base, tal como una base adherida en una resina, en un solvente adecuado tal como metanol.
El paso (v) comprende típicamente tratar un compuesto de fórmula (VIII) con un reactivo protector de amina adecuado, tal como B0C2O, en presencia de un solvente adecuado como diclorometano (DCM).
El paso (vi) comprende típicamente hacer reaccionar un alquino terminal de fórmula (IX) o (VIII) con un compuesto de fórmula (X) en presencia de un reactivo adecuado, tal como yoduro de cobre, un catalizador adecuado, tal como PdCI2(Ph3P)2, una base adecuada, tal como dietilamina (Et2NH) o diisopropilamina, y un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano o eter ter-butil-metílico.
El paso (vii) comprende típicamente desproteger un compuesto de fórmula (XI) con un reactivo ácido adecuado, tal como ácido trifluoroacético (TFA), en presencia de un solvente adecuado, tal como diclorometano (DCM), o alternativamente usando ácido sulfúrico en un solvente como 1,4-dioxano.
Los compuestos de fórmula (X) pueden ser preparados según el esquema 2: ESQUEMA 2 i ¡ en donde L2 representa un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno (esto es, yodo), L3 representa un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno (esto es, cloro), y L4 representa un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno (esto es, cloro).
El paso (i) comprende típicamente hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XX) con un compuesto de fórmula (XXI) en presencia de un reactivo adecuado, tal como carbonato de sodio, un catalizador adecuado, tal como PdCl2(Ph3P)2, y un solvente adecuado, tal como dimetoxietano/agua.
Cuando L3 representa cloro y L2 representa yodo, el paso (¡i) comprende típicamente hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXII) con yoduro de hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (IIA) pueden ser preparados según el esquema 3: ESQUEMA 3 i El paso (i) comprende típicamente la condensación de un compuesto de fórmula (III) con un compuesto carboxaldehído, que incluye por ejemplo un compuesto de fórmula (XXVII) (cuya preparación se describe más abajo en el esquema 4), en presencia de un agente de deshidratación tal como sulfato de magnesio o tamices moleculares, en un solvente tal como diclorometano.
El paso (ii) comprende típicamente una reacción de cicloadición [3+2] con fenil vinil sulfona, catalizada por una sal de metal de transición tal como una sal de plata o cobre, en presencia de una base y opcionalmente un ligando de fosfina quiral.
El paso (¡ii) típicamente comprende la eliminación de la fenil vinil sulfona con una base fuerte tal como ter-butóxido de potasio.
El compuesto carboxaldehído de fórmula (XXVII) adecuado para la reacción con un compuesto de fórmula (III) en el esquema 3, puede estar disponible comercialmente pero tambien se puede preparar de acuerdo con el esquema 4: ESQUEMA 4 El paso (i) comprende típicamente una alcohólisis catalizada por ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico) de una 2-cianopirimidina, por ejemplo, con metanol.
El paso (ii) comprende una reducción a un aldehido usando un agente reductor de hidruro impedido, por ejemplo, hidruro de diisobutil aluminio, en un solvente adecuado tal como tolueno o diclorometano.
Los compuestos de las fórmulas (III), (IV), (VI), (XX) y (XXV) son conocidos o pueden ser preparados de acuerdo con la metodología conocida.
Será apreciado por aquellos especializados en síntesis orgánica que dos o más pasos químicos en los esquemas anteriores pueden ejecutarse consecutivamente sin aislamiento de materiales intermedios.
Tambien se puede reconocer que la separación del isómero puede ocurrir en cualquier etapa adecuada en la secuencia sintética. Debe enfatizarse que tal separación quiral constituye un aspecto clave de la invención y que dicha separación puede llevarse a cabo de acuerdo con la metodología descrita en el presente documento o puede llevarse a cabo de acuerdo con la metodología conocida.
También se reconoce que puede ser beneficioso formar temporalmente un derivado protegido de un intermedio en la síntesis, por ejemplo, una amina protegida por Boc, con el fin de facilitar la separación cromatográfica, resolución quiral o para dar mayor solubilidad o rendimientos en los pasos particulares.
Como se discutió antes, se cree que los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por la modulación de canales de sodio controlados por voltaje.
En una modalidad, los compuestos serán inhibidores del canal de sodio dependiente del estado.
En otra modalidad, los compuestos serán inhibidores selectivos del canal de sodio dependiente de estado del subtipo NaV1.7.
En otra modalidad, los compuestos serán inhibidores del canal de sodio dependiente del estado que tienen un perfil adecuado de desarrollo en la administración oral, por ejemplo en terminos de exposición (Cmax) y/o biodisponibilidad.
En una modalidad, los compuestos serán inhibidores del canal de sodio.
En otra modalidad, los compuestos serán inhibidores del canal de sodio del subtipo NaV1.7.
En otra modalidad, los compuestos serán inhibidores del canal de sodio que tienen un perfil adecuado de desarrollo en la administración oral, por ejemplo en términos de exposición (Cmax) y/o biodisponibilidad.
Según otro aspecto adicional de la invención, se proporciona compuestos de la invención para su uso como un medicamento, preferiblemente un medicamento humano.
Según otro aspecto la invención proporciona el uso de compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por la modulación de canales de sodio controlados con voltaje.
En una modalidad particular, los compuestos de la invención pueden ser útiles como analgésicos. Por ejemplo pueden ser útiles en el tratamiento del dolor inflamatorio crónico (por ejemplo, dolor asociado con la artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil); dolor musculoesqueletico; lumbalgia y dolor de cuello; torceduras y esguinces; dolor neuropático; dolor mantenido por el sistema simpático; miositis; dolor asociado con cáncer y fibromialgia; dolor asociado con la migraña; dolor asociado con influenza u otras infecciones virales, tal como el resfriado común; fiebre reumática; dolor asociado con trastornos funcionales intestinales como dispepsia no ulcerada, dolor torácico no cardíaco y síndrome de intestino irritable; dolor asociado con la isquemia del miocardio; dolor postoperatorio; dolor de cabeza; dolor dental; y dismenorrea.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de dolor neuropático. Los síndromes neuropáticos del dolor pueden desarrollarse después de lesión neuronal y el dolor resultante puede persistir por meses o años, aún después de que la herida original haya curado. La lesión neuronal puede ocurrir en los nervios periféricos, raíces dorsales, médula espinal, o en ciertas regiones en el cerebro. Los síndromes neuropáticos del dolor son clasificados tradicionalmente según la enfermedad o el acontecimiento que los precipitaron. Los síndromes de dolor neuropático incluyen: neuropatía diabética; ciática; lumbalgia no específica; dolor de esclerosis múltiple; fibromialgia; neuropatía relacionada con el VIH; neuralgia pos-herpética; neuralgia trigeminal y dolor resultante de traumatismos físicos; amputaciones, cáncer, toxinas o trastornos inflamatorios crónicos. Estas condiciones son difíciles de tratar y aunque varios fármacos se conocen por tener eficacia limitada, control completo del dolor se logra raramente. Los síntomas de dolor neuropático son increíblemente heterogéneos y a menudo son descritos como dolor de activación y punción espontánea, o dolor progresivo y abrasador. Además, se incluye el dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas tal como "sensación de alfileres y agujas" (parestesias y distesias), sensibilidad aumentada al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa seguida de la estimulación inocua (alodinia dinámica, estática o térmica), sensibilidad aumentada a los estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, fría, mecánica) sensación de dolor continuo después de la remoción de la estimulación (hiperpatia) o una ausencia de, o un déficit en, las vías sensoriales selectivas (hipoalgesia).
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el mejoramiento de los trastornos inflamatorios, por ejemplo en el tratamiento de afecciones de la piel (por ejemplo, quemaduras solares, quemaduras, eczema, dermatitis, psoriasis); enfermedades oftálmicas; trastornos pulmonares (por ejemplo asma, bronquitis, enfisema, rinitis alérgica, rinitis no alérgica, tos, síndrome de dificultad respiratoria, enfermedad de criadores de palomas, pulmón de granjero, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, (COPD) trastornos del tracto gastrointestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad celiaca, ileítis regional, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad por reflujo gastroesofágico); otras condiciones con un componente inflamatorio como migraña, esclerosis múltiple e isquemia miocárdica.
En una modalidad, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento del dolor neuropático o dolor inflamatorio como se describe en este documento.
Sin querer estar limitado por la teoría, otras enfermedades o condiciones que pueden estar mediadas por la modulación de canales de sodio controlados por voltaje son seleccionados de la lista que consta de [los números entre paréntesis después de las enfermedades enumeradas más abajo se refieren al código de clasificación en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a Edición, publicado por la American Psychiatric Association (DSM-IV) y/o la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10a edición (ICD-10)]: i) Depresión y trastornos del estado de ánimo incluyen Episodio Depresivo Mayor, Episodio Maníaco, Episodio Mixto y Episodio Hipomaníaco; trastornos Depresivos incluyendo trastorno Depresivo Mayor, Trastorno Distímico (300.4), Trastorno Depresivo no Especificado de otro modo (311); trastornos Bipolares incluyendo Trastorno Bipolar I, trastorno Bipolar II (Episodios Depresivos Mayores Recurrentes con Episodios Hipomaníacos) (296.89), trastorno Ciclotímico (301.13) y trastorno Bipolar no Especificado de otro modo (296.80); Otros trastornos del estado de ánimo incluyen trastorno del Estado de Animo Debido a una Condición Médica General (293.83) que incluye los subtipos Con Características Depresivas, Con Episodio Similar a Depresivo Mayor, Con Características Maníacas y Con Características Mixtas), trastorno del Estado de Animo inducido por Sustancias (incluyendo los subtipos Con Características Depresivas, Con Características Maníacas y Con Características Mixtas) y trastorno del Estado de Animo no Especificado de otro modo (296.90): ii) Esquizofrenia incluyendo los subtipos Tipo Paranoide (295.30), Tipo Desorganizado (295.10), Tipo Catatónico (295.20), Tipo Indiferenciado (295.90) y Tipo Residual (295.60); Trastorno Esquizofreniforme (295.40); Trastorno Esquizoafectivo (295.70) incluyendo los subtipos Tipo Bipolar y Tipo Depresivo; trastorno con delirios (297.1) incluyendo los subtipos Tipo Erotomaníaco, Tipo Grandioso, Tipo Celoso, Tipo Persecutorio, Tipo Somático, Tipo Mixto y Tipo no específica; Trastorno Psicótico Breve (298.8); Trastorno Psicótico Compartido (297.3); Trastorno Psicótico Debido a una Condición Medica General incluyendo los subtipos Con Delirios y Alucinaciones; Trastorno Psicótico Inducido por Sustancias incluyendo los subtipos Con Delirios (293.81) y Con Alucinaciones (293.82); y trastorno Psicótico no Especificado de otro modo (298.9). iii) Trastornos de ansiedad incluyendo Ataque de pánico; trastorno de Pánico incluyendo trastorno de Pánico sin Agorafobia (300.01) y trastorno de Pánico con Agorafobia (300.21); Agorafobia; Agorafobia Sin la Historia de trastorno de Pánico (300.22), Fobia Específica (300.29, anteriormente Fobia Sencilla) incluyendo los subtipos Tipo Animal, el Tipo Medio Ambiente Natural, Tipo Sangre-Inyección-Lesión, tipo Situacional y Otro Tipo), Fobia Social (trastorno de Ansiedad Social, 300.23), trastorno Obsesivo-compulsivo (300.3), Trastorno del estrés post-traumático (309.81), trastorno de estrés agudo (308.3), trastorno de Ansiedad Generalizada (300.02), trastorno de Ansiedad Debido a una Condición Médica General (293.84), trastorno de Ansiedad inducido por Sustancias, trastorno de Ansiedad por separación (309.21), trastornos de Ajuste con Ansiedad (309.24) y trastorno de Ansiedad no Especificado de otro modo (300.00): iv) Trastornos relacionados con sustancias incluyen trastornos por el Uso de Sustancias tales como Dependencia de Sustancias, Anhelo de Sustancias y Abuso de Sustancias; trastornos inducidos por Sustancias tales como Intoxicación por Sustancias, Retiro de Sustancias, Delirio inducido por Sustancias, Demencia Persistente, Trastorno Amnesico Persistente Inducido por Sustancias, trastorno psicótico Inducido por Sustancias, trastorno del Estado de Animo Inducido por Sustancias, trastorno de Ansiedad Inducido por Sustancias, Disfunción Sexual Inducida por Sustancias, trastorno del Sueño Inducido por Sustancias y trastorno de Percepción Persistente Alucinógena (Escenas Retrospectivas); trastornos Relacionados con el Alcohol tales como Dependencia del Alcohol (303.90), Abuso del Alcohol (305.00), Intoxicación con Alcohol (303.00), Retiro del Alcohol (291.81), Delirio de Intoxicación con Alcohol, Delirio por el Retiro del Alcohol, Demencia Persistente Inducida por Alcohol, trastorno Amnésico persistente Inducido por Alcohol, trastorno psicótico Inducido por Alcohol, trastorno de Estado de Animo Inducido por Alcohol, trastorno de Ansiedad Inducido por Alcohol, Disfunción Sexual Inducida por Alcohol, trastorno del Sueño Inducido por Alcohol y trastorno Relacionado con el Alcohol no Especificado de otro modo (291.9); trastornos relacionados con la Anfetamina (o similares a la Anfetamina) tales como Dependencia de la Anfetamina (304.40), Abuso de Anfetaminas (305.70), Intoxicación por Anfetaminas (292.89), Retiro de Anfetaminas (290.0), Delirio de Intoxicación por Anfetaminas, trastorno psicótico inducido por Anfetaminas, trastorno del Estado de Animo inducido por Anfetaminas, trastorno de Ansiedad inducido por Anfetaminas, Disfunción Sexual inducido por Anfetaminas, trastorno del Sueño inducido por Anfetaminas y trastorno Relacionado con Anfetaminas no Especificado de otro modo (292.9); trastornos Relacionados con la cafeína tales como Intoxicación por cafeína (305.90), trastorno de Ansiedad inducido por cafeína, trastorno del Sueño inducido por cafeína y trastorno Relacionado con la Cafeína no Especificado de otro modo; trastornos Relacionados con Cannabis tales como Dependencia al Cannabis (304.30), Abuso del Cannabis (305.20), Intoxicación por Cannabis (292.89); Delirio de Intoxicación por Cannabis, Trastorno psicótico inducido por Cannabis, trastorno de Ansiedad inducido por Cannabis, y trastorno Relacionado con Cannabis no Especificado de otro modo (292.9); trastornos Relacionados con la Cocaína tales como Dependencia a la Cocaína (292.9); Abuso de la Cocaína (305.60), Intoxicación por Cocaína (292.89), Retiro de Cocaína (292.0), Delirio de Intoxicación por Cocaína, trastorno psicótico inducido por Cocaína, trastorno del Estado de Animo inducido por Cocaína, trastorno de Ansiedad inducido por Cocaína; disfunción Sexual inducida por Cocaína, trastorno del sueño inducido por Cocaína y trastorno Relacionado con Cocaína no Especificado de otra manera (292.9); trastornos Relacionados con Alucinógenos tales como Dependencia a los Alucinógenos (304.50), Abuso de Alucinógenos (305.30), Intoxicación por Alucinógenos (292.89), trastorno de la Percepción Persistente por Alucinógenos (Escenas Retrospectivas) (292.89), Delirio por Intoxicación con Alucinógenos, trastorno Psicótico inducido por Alucinógenos, trastorno del Estado de Animo inducido por Alucinógenos, trastorno de Ansiedad inducido por Alucinógenos y trastorno Relacionado con Alucinógenos no Especificado de otro modo (292.9); Trastornos relacionados con Inhalantes tales como Dependencia a los Inhalantes (304.60), Abuso de Inhalantes (305.90), Intoxicación por Inhalantes (292.89), Delirio de Intoxicación por Inhalantes, Demencia Persistente inducida por Inhalantes, trastorno psicótico inducido por Inhalantes, trastorno del Estado de Animo inducido por Inhalantes, trastorno de Ansiedad inducido por Inhalantes y trastorno Relacionado con Inhalantes no Especificado de otro modo (292.9); trastornos Relacionados con la Nicotina tales como Dependencia a la Nicotina (305.1), Retiro de la Nicotina (292.0) y trastorno Relacionado con la Nicotina no Especificado de otro modo (292.9); Trastornos Relacionados con Opioides tales como Dependencia a los Opioides 8304.00), Abuso de Opioides (305.50), Intoxicación por Opioides (292.89), Retiro de los Opioides (292.0), Delirio por Intoxicación con Opioides, trastorno Psicótico inducido por Opioides, trastorno del Estado de Animo inducido por Opioides, Disfunción Sexual inducida por Opioides, trastorno del Sueño inducido por Opioides, y trastorno Relacionado con Opioides no Especificado de otro modo (292.9); Trastornos Relacionados con Fencielidina (o similares a Fenciclidina) tales como Dependencia a la Fenciclidina (304.60), Abuso de la Fenciclidina (305.90), Intoxicación por Fenciclidina (292.89), Delirio de Intoxicación por Fencielidina, trastorno Psicótico inducido por Fenciclidina, trastorno del Estado de Animo inducido por Fenciclidina, trastorno de Ansiedad inducido por Fenciclidina y trastorno Relacionado con Fenciclidina no Especificado de otro modo (292.9); Trastornos Relacionados con Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos tales como Dependencia a Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos (304.10), Abuso de Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos (305.40), Intoxicación por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos (292.89), Retiro de Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos (292.0), Delirio de Intoxicación por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, Delirio por Retiro de Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, Demencia persistente por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, trastorno Amnésico Persistente por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, trastorno Psicótico inducido por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, trastorno del Estado de Animo inducido por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, trastorno de Ansiedad inducido por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, Disfunción Sexual inducida por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, trastorno del Sueño inducido por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, trastorno Relacionado con Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos no Especificado de otro modo (292.9); Trastorno Relacionado con Polisustancias tales como Dependencia a las Polisustancias (304.80); y Otros Trastornos Relacionados con Sustancias (o desconocidos) tales como Esteroides Anabólicos, Inhalantes de Nitrato y Oxido Nitroso: v) aumento de la cognición incluyendo el tratamiento de deterioro de cognición en otras enfermedades tal como la esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, otros trastornos psiquiátricos y condiciones psicóticas asociadas con el deterioro cognoscitivo, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer: vi) Trastornos del sueño incluyendo trastornos primarios del sueño tales como Disomnias tales como Insomnio Primario (307.42), Hipersomnia Primaria (307.44), Narcolepsia (347), trastornos del sueño relacionados con la Respiración (780.59), trastorno del Sueño por el Ritmo Circadiano (307.45) y Disomnia no Especificada de otro modo (307.47); trastornos primarios de sueño tales como Parasomnias tales como trastorno de Pesadillas (307.47), trastorno de Terror al Sueño (307.46), trastorno de Sonambulismo (307.46), y Parasomnia no Especificada de otro modo (307.47); trastornos del Sueño Relacionados a Otro trastorno Mental tal como el Insomnio Relacionado a Otro trastorno Mental (307.42) e Hipersomnia Relacionada a Otro trastorno Mental (307.44); trastorno del Sueño Debido a una Condición Medica General, en particular perturbaciones del sueño asociadas con tales enfermedades como trastornos neurológicos, dolor neuropático, síndrome de piernas inquietas, enfermedades del corazón y pulmonares; y trastorno del Sueño inducido por Sustancias incluyendo los subtipos Tipo de Insomnio, tipo de Hipersomnia, tipo de Parasomnia y tipo Mixto; apnea del sueño y síndrome de desfase horario. vi) Trastornos alimenticios como la anorexia nerviosa (307.1) incluyendo los subtipos de tipo restrictivo y tipo hiperfagia compulsiva/purgativo; bulimia nerviosa (307.51) incluyendo los subtipos de tipo purgativo y tipo no purgativo; obesidad; trastorno alimenticio compulsivo; trastorno de hiperfagia compulsiva y trastorno alimenticio no especificado de otra forma (307.50): vii) Trastornos del espectro autista incluyendo trastorno autista (299.00), trastorno de Asperger (299.80), trastorno de Rett (299.80), trastorno desintegrativo infantil (299.10) y trastorno pervasivo no especificado de otra forma (299.80, incluyendo autismo atípico). viii) Trastorno de deficit de atención/hiperactividad incluyendo los subtipos de trastorno de déficit de atención/hiperactividad de tipo combinado (314.01), tipo trastorno de déficit de atención/hiperactividad predominantemente inatento (314.00), tipo trastorno de déficit de atención/hiperactividad con impulso hiperactivo (314.01) y trastorno de déficit de atención/hiperactividad no especificado de otra forma (314.9); trastorno hipercinético; trastornos de comportamiento perturbador como trastorno de la conducta incluyendo los subtipos del tipo de inicio en la infancia (321.81), tipo de inicio en el adolescente (312.82) e inicio no especificado (312.89), trastorno negativista desafiante (313.81) y trastorno de comportamiento perturbador no especificado de otra forma, y trastornos de tics como el trastorno de Tourette (307.23): ix) trastornos de la personalidad incluidos los subtipos de trastorno paranoide de la personalidad (301.0), trastorno esquizoide de la personalidad (301.20), trastorno esquizotípico de la personalidad (301.22), trastorno antisocial de la personalidad (301.7), trastorno límite de la personalidad (301.83), trastorno histriónico de la personalidad (301.50), trastorno narcisista de la personalidad (301.81), trastorno de la personalidad por evitación (301.82), trastorno de la personalidad por dependencia (301.6), trastorno de la personalidad obsesivo-compulsivo (301.4) y trastorno de la personalidad no especificado de otra forma (301.9); y x) Disfunciones sexuales incluyendo trastornos del deseo sexual tal como el trastorno del deseo sexual hipoactivo (302.71) y trastorno por aversión sexual (302.79); trastornos de excitación sexual tal como el trastorno de excitación sexual femenina (302.72) y trastorno de erección masculina (302.72); trastornos orgásmicos tales como el trastorno orgásmico femenino (302.73), trastorno orgásmico masculino (302.74) y cyaculación precoz (302.75), trastorno de dolor sexual tal como la dispareunia (302.76) y vaginismo (306.51), disfunción sexual no especificada de otra forma (302.70); parafilias tal como exhibicionismo (302.4), fetichismo (302.81), froteurismo (302.89), pedofilia (302.2), masoquismo sexual (302.83), sadismo sexual (302.84), fetichismo transvestista (302.3), voyerismo (302.82) y la parafilia no especificada de otra forma (302.9 ), trastornos de identidad de genero tal como el trastorno de identidad de género en niños (302.6) y el trastorno de identidad de género en adolescentes o adultos (302.85); y trastorno sexual no especificado de otra forma (302.9). xi) Trastorno de control del impulso" incluyendo: Trastorno Explosivo Intermitente (312.34), Cleptomanía (312.32), Apuestas Patológicas (312.31), Piromanía (312.33), Tricotilomanía (312.39), Trastornos de Control de Impulsos No Especificados de Otro Modo (312.3), Alimentación Chatarra, Comprador Compulsivo, Comportamiento Sexual Compulsivo y Acumulación Compulsiva.
En otra modalidad, enfermedades o condiciones que pueden estar mediadas por la modulación de canales de sodio controlados por voltaje son trastornos de depresión o estado de ánimo.
En otra modalidad, enfermedades o condiciones que pueden estar mediadas por la modulación de canales de sodio controlados por voltaje son trastornos relacionados con sustancias.
En una modalidad más, enfermedades o condiciones que pueden estar mediadas por los canales de sodio controlados por voltaje son los trastornos bipolares (incluyendo el Trastorno Bipolar I, Trastorno Bipolar II (es decir, episodios depresivos recurrente principales con episodios hipomaníacos) (296.89), trastorno ciclotímico (301.13) o el Trastorno Bipolar no especificado (296.80)).
En una modalidad aún adicional, las enfermedades o condiciones que pueden estar mediadas por los canales de sodio controlados por voltaje son los trastornos relacionados con la Nicotina como dependencia de la nicotina (305.1), abstinencia de la nicotina (292.0) o trastorno relacionado con nicotina no especificado (292.9).
Los compuestos de la invención tambien pueden ser útiles en el tratamiento y/o prevención de trastornos prevenibles y/o tratables con agentes anticonvulsivos, como la epilepsia, incluyendo epilepsia pos-traumática, trastornos obsesivos compulsivos (OCD), trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio & narcolepsia), tics (por ejemplo, síndrome de Giles de la Tourette), ataxias, rigidez muscular (espasticidad) y disfunción de la articulación temporomandibular.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de la vejiga hiperrefléxica después de inflamación de la vejiga.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas y neurodegeneración, tales como demencia, particularmente demencia degenerativa (incluyendo demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, Corea de Huntington, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de neurona motora). Los compuestos también pueden ser útiles para el tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y neuroinflamación.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en la neuroprotección y en el tratamiento de la neurodegeneración tras apoplejía, paro cardíaco, derivación pulmonar, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal o similares.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento del tinnitus y como anestésicos locales.
Los compuestos de la invención también pueden ser utilizados en combinación con otros agentes terapéuticos. La invención proporciona por lo tanto, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de la invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente terapéutico adicional.
Cuando un compuesto de la invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo es utilizado en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado de enfermedad la dosis de cada compuesto puede diferir de esa cuando el compuesto es utilizado solo. Los expertos en la téenica apreciarán fácilmente las dosis apropiadas. Se observará que la cantidad de un compuesto de la invención requerido para uso en tratamiento variará con la naturaleza de la condición que se esté tratando y la edad y condición del paciente y al final a discreción del médico o veterinario tratante.
Las combinaciones referidas antes pueden ser presentadas convenientemente para uso en forma de una formulación farmacéutica y así las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como fue definida antes junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones pueden administrarse ya sea en secuencia o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas mediante cualquier ruta conveniente.
Cuando la administración es en secuencia, ya sea el compuesto de la invención o el segundo agente terapéutico pueden administrarse primero. Cuando la administración es simultánea, la combinación puede administrarse ya sea en la misma o en diferente composición farmacéutica.
Cuando se combinan en la misma formulación se observará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles uno con el otro y con los otros componentes de la formulación. Cuando se formulan por separado pueden proveerse en cualquier formulación conveniente, de manera tal que sean conocidos para tales compuestos en la teenica.
Cuando se utiliza en el tratamiento o la profilaxis del dolor, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos puede utilizarse en combinación con otros medicamentos indicados para ser útiles en el tratamiento o la profilaxis del dolor de origen neuropático, incluidas las neuralgias, neuritis y dolor de espalda y dolor inflamatorio incluyendo la osteoartritis, la artritis reumatoíde, dolor inflamatorio agudo, dolor de espalda y migraña. Tales agentes terapéuticos incluyen por ejemplo inhibidores de COX-2 (ciclooxigenasa-2), tales como celecoxib, fenilbutazona, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, COX-189 o 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1,5-b]piridazina (WO 99/012930); inhibidores de la 5-lipoxigenasa; AINEs (fármacos antiinflamatorios no esteroides) como diclofenaco, indometacina, nabumetona o ibuprofeno; bisfosfonatos, antagonistas del receptor de leucotrienos; DMARD (fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad) como el metotrexato; agonistas del receptor de adenosina A1 ; bloqueadores del canal de sodio, como lamotrigina; moduladores receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), tales como los antagonistas del receptor de glicina o memantina; ligandos de la subunidad-02Ó de canales de calcio controlados por voltaje como gabapentina, pregabalina y solzira; antidepresivos tricíclicos como amitriptilina; fármacos antiepilépticos de estabilización de neuronas; inhibidores de la colinesterasa como la galantamina; inhibidores de captación mono-aminérgico como venlafaxina; analgésicos opioides; anestésicos locales; agonistas de 5HT-I, como triptanos, por ejemplo el sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán, eletriptán, frovatriptán, almotriptán o rizatriptán; moduladores receptores nicotínicos acetil colina (nACh); moduladores receptores de glutamato, por ejemplo moduladores del subtipo NR2B; ligandos del receptor EP4; Ligandos de receptores EP2; ligandos del receptor EP3; agonistas de EP4 y agonistas EP2; antagonistas de EP4; antagonistas de EP y antagonistas de EP3; ligandos de receptores canabinoides; ligandos de receptores de bradicinina; receptores vaniloides o ligandos transitorios del potenciales del receptor (TRP); y ligandos de receptores purinérgicos, incluyendo antagonistas en P2X3, P2X2/3, P2X , P2X7 o P2X4/7; abridores del canal KCNQ/Kv7, tales como retigabina; inhibidores de COX-2 adicionales son descritos en la patente de E.U.A. No. 5,474,995, US 5,633,272, US 5,466,823, US 6,310,099 y US 6,291,523; y en WO 96/25405, WO 97/38986, WO 98/03484, WO 97/14691, WO 99/12930, WO 00/26216, WO 00/52008, WO 00/38311, WO 01/58881 y WO 02/18374.
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir trastornos psicóticos: i) antipsicóticos; ii) fármacos para los efectos secundarios extrapiramidales, por ejemplo los anticolinérgicos (por ejemplo, benzatropina, biperideno, procielidina y trihexifenidilo), antihistamínicos (como difenhidramírta) y dopaminergicos (como la amantadina);¡ii) antidepresivos; iv) ansiolíticos; y v) potenciadores cognitivos por ejemplo inhibidores de la colinesterasa (como la tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina).
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir trastornos psicóticos: i) antipsicóticos; ¡i) fármacos para los efectos secundarios extrapiramidales, por ejemplo los anticolinérgicos (por ejemplo, benzatropina, biperideno, procielidina y trihexifenidilo), antihistamínicos (como difenhidramina) y dopaminérgicos (como la amantadina);iii) antidepresivos; iv) ansiolíticos; y v) potenciadores cognitivos por ejemplo inhibidores de la colinesterasa (como la tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina).
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con antidepresivos para tratar o prevenir la depresión y trastornos del humor.
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir la enfermedad bipolar: i) estabilizadores del humor; ii) antipsicóticos; y iii) antidepresivos.
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir los trastornos de ansiedad: i) ansiolíticos; y ii) antidepresivos.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para mejorar la abstinencia de la nicotina y reducir el ansia de nicotina: i) terapia de reemplazo de nicotina por ejemplo una formulación sublingual de nicotina beta-ciclod extrina y parches de nicotina; y ii) bupropión.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para mejorar la abstinencia del alcohol y reducir el ansia de alcohol: i) antagonistas de los receptores de NMDA por ejemplo acamprosato; ii) agonistas de los receptores de GABA por ejemplo tetrabamato; y iii) antagonistas de los receptores opiáceos por ejemplo naltrexona.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para mejorar la abstinencia de opiáceos y reducir el ansia de opiáceo: i) agonista opiáceo del receptor mu/antagonista de los receptores opioides kappa por ejemplo buprenorfina; ii) antagonistas de los receptores opiáceos por ejemplo la naltrexona; y iii) antihipertensivos vasodilatadores por ejemplo lofexidina.
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir trastornos para dormir: i) benzodiazepinas por ejemplo temazepam, lormetazepam, estazolam y triazolam; ii) hipnóticos no benzodiacepínicos por ejemplo zolpidem, zopiclona, zaleplon e indiplon; iii) barbitúricos por ejemplo aprobarbital, butabarbital, pentobarbital, secobarbital y fenobarbital; ¡v) antidepresivos; v) otros sedantes hipnóticos por ejemplo hidrato de doral y clormetíazol.
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en combinación con los siguientes agentes para tratar la anorexia: i) estimulantes del apetito por ejemplo ciproheptidina; ii) antidepresivos; iii) antipsicóticos; iv) zinc; y v) agentes premenstruales por ejemplo piridoxina y progesteronas.
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir la bulimia: i) antidepresivos; ii) antagonistas de los receptores opiáceos; iii) antieméticos por ejemplo ondansetron; iv) antagonistas de los receptores de testosterona por ejemplo flutamida; v) estabilizadores del humor; vi) zinc; y vii) agentes premenstruales.
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir el autismo: i) antipsicóticos; ii) antidepresivos; iii) ansiolíticos; y iv) estimulantes por ejemplo metilfenidato, las formulaciones de la anfetamina y pemolina.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir ADHD: i) estimulantes por ejemplo metilfenidato, formulaciones de la anfetamina y la pemolina; y ii) no estimulantes por ejemplo inhibidores de la recaptación de la norepinefrina (tales como la atomoxetina), agonistas de receptores adrenérgicos alfa 2 (por ejemplo, clonidina), antidepresivos, modafinilo, e inhibidores de la colinesterasa (como la galantamina y donezepil).
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para el tratamiento de los trastornos de personalidad: i) antipsicóticos; ii) antidepresivos; iii) estabilizadores del humor; y iv) ansiolíticos.
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir la disfunción sexual masculina: i) inhibidores de la fosfodiesterasa V, por ejemplo, vardenafil y sildenafil; ii) inhibidores de agonistas de dopamina/transporte de dopamina por ejemplo apomorfina y buproprion; iii) antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa por ejemplo la fentolamina; iv) agonistas de prostaglandina por ejemplo alprostadil; v) agonistas de testosterona tales como la testosterona; vi) inhibidores del transporte de serotonina por ejemplo los inhibidores de la recaptación de la serotonina; v) inhibidores de transporte de noradrenalina por ejemplo reboxetina y vii) agonistas de 5-HT1A, por ejemplo flibanserina.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los mismos agentes especificados para la disfunción sexual masculina para tratar o prevenir la disfunción sexual femenina y además un agonista de estrógenos como el estradiol.
Los fármacos antipsicóticos incluyen antipsicóticos típicos (por ejemplo la clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, trifluoperazina, thiotixina, haloperidol, molindona y loxapina); y antipsicóticos atípicos (por ejemplo, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripirazol, ziprasidona y amisulprida).
Los fármacos antidepresivos incluyen inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo, citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina); inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina dual (por ejemplo, venlafaxina, duloxetina y milnacipran); Inhibidores de la recaptación de la noradrenalina (como reboxetina); antidepresivos tricíclicos (como la amitriptilina, clomipramina, imipramina, maprotilina, nortriptilina y trimipramina); inhibidores de la monoaminaoxidasa (como isocarboxazida, moclobemida, fenelzina y tranilcipromina); y otros (como el bupropión, mianserina, mirtazapina, nefazodona y trazodona).
Los fármacos estabilizadores del humor incluyen litio, valproato de sodio/ácido valproico/divalproex, carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, topiramato y tiagabina.
Ansiolíticos incluyen benzodiazepinas tal como alprazolam y lorazepam.
Se apreciará que referencias a "tratamiento" se extienden a la profilaxis, prevención de la recurrencia y la supresión o mejoramiento de los síntomas (ya sea leve, moderada o grave) así como el tratamiento de condiciones establecidas.
El compuesto de la invención puede administrarse como el químico crudo pero el ingrediente activo preferiblemente se presenta como una formulación farmaceutica.
De acuerdo a un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, en asociación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, diluyentes y/o excipientes. El portador, diluyente y/o excipiente debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no deletereo para los receptores de los mismos.
Los compuestos de la invención pueden administrarse en formas de dosificación convencionales preparadas al combinar un compuesto de la invención con portadores o diluyentes farmacéuticos estándares de acuerdo con procedimientos convencionales bien conocidos en la téenica estos procedimientos pueden involucrar mezclar, granular y comprimir o disolver los ingredientes como sea apropiado a la preparación deseada.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden formularse para administración por cualquier ruta, e incluyen aquellas en una forma adaptada para administración, oral, tópica o parenteral a mamíferos incluyendo humanos.
Las composiciones pueden estar en forma de tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, cremas o preparaciones líquidas, como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles.
Las formulaciones tópicas de la presente invención pueden presentarse como, por ejemplo, ungüentos, cremas o lociones, ungüentos para los ojos y gotas para los ojos u oídos, apósitos impregnados y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados como conservadores, solventes ara ayudar a la penetración del fármaco y emolientes en ungüentos y cremas.
Las formulaciones también pueden contener portadores convencionales compatibles, tales como la crema o bases de ungüento y etanol o alcoholes oleílicos para lociones. Dichos portadores pueden estar presentes como de aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más usualmente se formarán hasta alrededor del 80% de la formulación.
Tabletas y cápsulas para la administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis unitaria y pueden contener excipientes convencionales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; llenadores, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para formar tabletas, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; desintegrantes, por ejemplo almidón de papa; o agentes humectantes adecuados como lauril sulfato de sodio. Las tabletas pueden recubrirse con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, ésteres aceitosos como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservadores como por ejemplo p~ hidroxibenzoato de metilo o propilo, o ácido sórbico y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales.
Los supositorios contendrán bases convencionales para supositorios, por ejemplo manteca de cacao u otro glicérido.
Para administración parenteral, las formas de dosificación unitarios en fluido se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usada, puede ya sea suspenderse o disolverse en el vehículo. Al preparar soluciones el compuesto puede disolverse en agua para inyección y esterilizarse por filtro antes del llenado en un vial o ampolla adecuados y sellado.
Convenientemente, agentes como un anestésico local, conservador y agentes reguladores pueden disolverse en el vehículo. Para mejorar la estabilidad, la composición puede congelarse después de llenarse en el frasco y el agua retirarse bajo vacío. El polvo liofilizado seco se sella luego en el frasco y se puede suministrar un frasco acompañante de agua para inyección para reconstituir el líquido previo a su uso. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en vez de disolverse y la esterilización no puede lograrse mediante filtración. El compuesto puede esterilizarse mediante exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. Convenientemente, un tensoactivo o agente humectante se incluye en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
Las composiciones pueden contener desde 0.1% en peso, por ejemplo desde 10-60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá por ejemplo de 51000 mg del ingrediente activo. La dosificación como se emplea para tratamiento en humanos adultos puede variar de 10 a 3000 mg por día dependiendo de la ruta y frecuencia de administración. Para la administración oral una dosis típica puede estar en el intervalo de 50 a 1500 mg por día, por ejemplo 120 a 1000 mg por día.
Un experto en la téenica reconocerá que la cantidad óptima y separación de las dosificaciones individuales de un compuesto de la invención se determinarán por medio de la naturaleza y el grado de la condición que se va a tratar, la forma, la vía y el sitio de la administración, y el mamífero particular que se va a tratar, y que dichos óptimos puede determinarse por técnicas convencionales. Un experto en la técnica también apreciará que el curso de tratamiento óptimo, es decir, el número de dosis de un compuesto de la invención que se da por día durante un número definido de días, puede ser determinado por los expertos en la técnica utilizando pruebas convencionales de determinación del curso de tratamiento.
Todas las publicaciones, incluyendo pero no limitado a patentes y solicitudes de patente, citadas en esta especificación, son incorporadas en la presente por referencia como si cada publicación individual estuviera específica e individualmente indicada como siendo incorporada como referencia en la presente como completamente expuesta.
Se apreciará que la invención incluye los siguientes aspectos adicionales. Las modalidades descritas para el primer aspecto igualmente se aplican a estos otros aspectos. Las enfermedades y las condiciones descritas anteriormente se extienden, en su caso, a estos otros aspectos: i) Un compuesto de la invención para el uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección mediada por la modulación de canales de sodio controlados por voltaje. ii) Un método de tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección mediada por la modulación de canales de sodio controlados por voltaje en un mamífero compuesto por administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. iii) El uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por la modulación de canales de sodio controlados por voltaje. iv) El uso de un compuesto de la invención para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por la modulación de canales de sodio controlados por voltaje.
EJEMPLOS La invención se ¡lustra por los ejemplos descritos más abajo.
En los procedimientos que siguen, después de cada material de partida, referencia a una descripción o ejemplo por el número se proporciona típicamente. Esto se proporciona sólo para asistencia al químico especializado. El material de partida no necesariamente ha sido preparado a partir del lote a que se refiere.
En donde se hace referencia al uso de un procedimiento "similar", como lo apreciarán los expertos en la téenica, dicho procedimiento puede implicar menor variación, por ejemplo, temperatura de reacción, cantidad de reactivo/solvente, tiempo de reacción, condiciones de estudio o condiciones de purificación cromatográfica.
La configuración absoluta de los estereocentros dentro de los compuestos fusionados espiro preparados a partir de materias primas aquirales y resueltos por el uso de cromatografía quiral se han asignado utilizando una combinación de rotación óptica y espectroscopia de RMN (para determinar la estereoquímica relativa de estereocentros adyacentes) y en relación a intermedios quirales y compuestos finales que han tenido sus configuraciones absolutas determinadas por cristalografía de rayos x de monocristal. Se apreciará que existe cierta incertidumbre con respecto a las configuraciones absolutas aquí referidas, que se han basado principalmente en configuraciones inferidas. Será evidente para el experto en la técnica que las configuraciones absolutas solo pueden ser caracterizadas definitivamente por medio de determinaciones analíticas específicas, tales como cristalografía de rayos X.
Los compuestos se nombran usando el software de nomenclatura química ACD/Name PRO 6.02 (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canadá), o utilizando el software de nomenclatura química automática de Lexichem (OpenEye Scientific Software Inc. Santa Fe, Nuevo Mexico, E.U.A.), versión 2.0.1.
Espectros de resonancia magnética de protones (NMR) normalmente se registran en un instrumento Bruker a 300, 400 o 500 MHz. Los cambios químicos son reportados en ppm (d) utilizando la línea de solvente residual como estándar interno. Los patrones de división son designados como s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; b, amplio. Los espectros de RMN fueron registrados a temperaturas que varían de 25 a 90°C. Cuando se detecta más de un conformador, se reportan los desplazamientos químicos para el más abundante.
Datos de LC-EM (LC-EM) se generan normalmente en un espectrómetro de masas ZQ operando en modos de ionización ES+ y ES-conmutados acoplados a un sistema Agilent 1100 Series HPLC con detección Aglient 1100 UV-DAD y Sedere SEDEX 75 ELSD en línea. El control del instrumento y adquisición de datos es mediado por el paquete de software Waters MassLynx - OpenLynx. La separación se realizó en una columna Waters SunFire C18 (30 x 4.6 mm, 3.5pm) caudal: 3.0 ml/minuto, temperatura de columna 30°C. Volumen de inyección: 5.0mI. Fase móvil [A]: 3:97:0.05 (v/v/v) Acetonitrilo: Agua: Ácido fórmico. Fase móvil [B]: 97:3:0.05 (v/v/v) Acetonitrilo: Agua: Ácido fórmico. Gradiente: 97% [A] 3% [B] durante 0.1 min. Elevar a 3% [A] 97% [B] a 4.0 min. Mantener a 97% [B] a 5 min. Regresar a 97% [A] a 6 min. Parámetros del detector: UV -DAD: Intervalo 190 a 450 nm, Intervalo 2 nm, Umbral 0.1 mAU. ELSD: Temperatura 40°C, Intervalo 8. Espectrómetro de Masas: ES+: Intervalo de masas 125 a 625 en 0.50 seg. Retardo Inter-barrido 0.25 seg. Capilarmente 4.0 kV. ES-: Intervalo de masas 125 a 625 en 0.50 seg. Retardo Inter-barrido 0.25 seg. Capilarmente 3.0 kV.
En los espectros de masas solamente un pico en el racimo de iones moleculares se reporta normalmente.
La cromatografía quiral se realizó normalmente usando una columna ChiralPak™ AD-H o IA de Daicel® usando mezclas de heptano/etanol o heptano/etanol/metanol como el eluyente. La HPLC analítica quiral se realiza en un sistema Agilent 1100 serie HPLC o en un sistema Gilson HPLC usando una columna 250 x 4.6 mm y un caudal de 1 ml/min. La HPLC preparativa quiral se realiza usando un sistema HPLC preparativa Gilson en una columna semi-preparativa 250 x 19 mm con un caudal de 18 ml/min.
La cromatografía de gel de sílice se realiza en gel de sílice malla 230-400 (suministrado por Merck AG Darmstadt, Alemania) o sobre sílice pre-empacada Biotage o cartuchos de sílice NH.
Las rotaciones ópticas se miden usando un polarímetro automático Ltd AA-10 con actividad óptica (Cambridge, RU) usando una celda de longitud de ruta de 10 cm y en solución de cloroformo a menos que se indique lo contrario.
Los cartuchos SCX son columnas de extracción de fase sólida de intercambio iónico suministrados por Varían. El eluyente usado con cartuchos SCX es metanol seguido por solución de amoníaco 0.2-2.0 M en metanol.
En la mayoría de las preparaciones, la purificación se realiza usando sistemas de cromatografía instantánea automática Biotage (SP4 o Isolera).
Las siguientes abreviaturas se usan en la presente: AD-H Columna ChiralPak AD-H se ipreparativa Boc ter-butiloxicarbonilo CHCI3 Cloroformo DCM Diclorometano DCE 1 ,2-Dicloroetano DME Dimetoxietano AcOEt Acetato de etilo EtzO Éter HCI Ácido clorhídrico HPLC Cromatografía líquida de alta resolución IPA Alcohol isopropílico K2CO3 Carbonato de potasio LC-EM Cromatografía de líquidos - espectrometría de masas MeCN Acetonitrilo MeOH Metanol MgSO4 sulfato de magnesio Na2C03 carbonato de sodio NMR Resonancia Magnetica Nuclear Na2S04 Sulfato de sodio PdCI2(Ph3P)2 cloruro de Bis(trifenilfosfina)paladio(ll) THF Tetrahidrofurano Preparación de intermediarios Descripción 1 3-(Benzohidr¡liden-amino)-1 -metil-pirrolidin-2-ona (D1 Método 1: Benzofenona imina [CAS : 1013-88-3] (16.67 g, 91.98 mmol) se agregó gota a gota a una solución de 3-amino-1-metilpirrolidin-2-ona [CAS 119329-48-5] (10 g, 87.60 mmol) en DCE (100 mL) bajo N2 y la reacción se calentó a reflujo por 18 horas. El solvente se evaporó para dar un aceite de color ámbar. Este se purificó usando sílice instantáneo en un embudo sinterizado grande eluyendo con 1-hexano:EtOAc 4:1 a 3:7. Se logró una separación incompleta. La 3-(benzohidriliden-amino)-1-metil-pirrolidin-2-ona (D1) se aisló (25 g) con aproximadamente 11% de una impureza presente, pero se usó en el siguiente paso sin más purificación; 300 MHz RMN dH (CDCI3) 2.15-2.49 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.26-3.34 (1H, abq), 3.52 (1H, dt), 4.23 (1H, t), 7.30-7.49 (8H, m), 7.63-7.67 (2H, m).
Metodo 2: Benzofenona imina (200.04 g, 1103.8 mmol) fue agregada gota a gota durante 20 minutos a una solución agitada de 3-amino-1-metilpirrolidin-2-ona (120 g, 1051.2 mmol) en DCE (1000 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno en un matraz de 2 L equipado con una barra agitadora magnética. El reactivo se lavó con más DCE (100 mi). La solución agitada se calentó a reflujo en un bloque de calentamiento a una temperatura de bloque de 95°C por 7 horas, usando un borboteador de N2 con el gas exhalado pasando a través de una trampa de seguridad entonces en 2L de agua por un embudo hacia arriba (para limpiar con gas NH3, que se estima que son aproximadamente 23 L). La reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche bajo N2. La mezcla se evaporó a un aceite grueso, grisáceo. A esto se agregó Et20 (700 mi) y a esta solución agitada, conforme comenzó a cristalizar, se añadió ¡so-hexano (700 mi) durante 2 minutos. La mezcla se agitó durante 1h y luego se filtró bajo succión y se lavó con Et20/iso-hexano (1:1) (500 mi). El sólido blanco se secó a 35°C bajo vacío durante 3 horas para dar 3-(benzohidriliden-amino)-1-metil-pirrolidin-2-ona (D1) (259.4 g, 88.6%); La RMN fue consistente con el material puro.
Descripción 2 3-(Benzohidriliden-amino)-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (D2) Metodo 1: Se agregó ter-butóxido de potasio 1.7M en THF (32.8 mL, 55.76 mmol) gota a gota durante un periodo de 80 minutos (por medio de una bomba de jeringa), a una solución de la 3-(benzoh¡drüiden-amino)-1-metil-pirrolidin-2-ona (14.11 g, 50.692 mmol) (que se puede preparar como se indica en la Descripción 1), y bromuro de propargilo (6.78 mL, 60.83 mmol) en THF (250 mL) a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 2 horas. Se le agregó más KO'Bu (5 mi) y la agitación se continuó por 15 min. La reacción se apagó con la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03 y se diluyó con EtOAc. Las fases se separaron, la capa orgánica se secó (Na2SO4) y el solvente se evaporó para producir un aceite pardo crudo que se solidificó al reposar. Este sólido ceroso se suspendió en IPA (aproximadamente 30 mi) y se agitó por 1h. El sólido se filtró, se lavó con un poco de IPA para producir 3-(benzohidriliden-amino)-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (D2) como un sólido pardo claro (6.26 g); 300 MHz RMN óH (CDCI3) 1.95 (1H, t), 2.14-2.24 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.45-2.64 (2H, m), 2.94 (2H, t), 3.11 (1H, dt), 7.23-7.48 (8H, m), 7.55- 7.59 (2H, m).
Método 2: Ter-butóxido de potasio 1.7 M en THF (602.08 mi, 1023.5 mmol) se añadió gota a gota durante un período de 2.5 horas a una solución agitada de 3-(benzohidriliden-amino)-1-metil-pirrolidin-2-ona (259 g, 930.48 mmol) (que puede ser preparado como se describe en la descripción 1) y 80% de solución bromuro de propargilo en tolueno (124.37 mi, 1116.6 mmol) en THF grado reactivo secado en tamiz molecular 3A (1900 mi) -65°C bajo nitrógeno, en un matraz de 5 L, equipado con un agitador superior. Despues que la adición estaba completa, la mezcla se agitó a -65°C durante 1 hora posterior. El baño de enfriamiento fue removido y una solución saturada de NaHCC>3 (140 mi) fue agregado durante 1 minuto (a -60°C). Después de otros 5 minutos más solución de NaHCO3 (1.4 L) fue agregada seguido de Et2Ü (1.4 I). La mezcla se agitó durante 1 hora que luego se transfiere a un embudo de separación y agua (1.4 L) fue agregado para disolver todos los sólidos. Las capas se separaron y la parte acuosa además se extrajo con Et20 (2 x 1 I). Los extractos orgánicos combinados fueron nuevamente lavados con salmuera saturada (700 mi), diluidos con agua (700 i). La capa orgánica fue secada (MgSO4) y se evaporó a un volumen de aproximadamente 500-600 mi con lo cual la cristalización comenzó a ocurrir. A esta mezcla agitada entonces se agregó iso-hexano (1.6 L). Después de reposar durante 15 minutos el sólido crema fue filtrado bajo aspiración y se lavó con iso-hexano (500 mi) y se secó a 50°C bajo vacío durante 5 horas. Esto produjo 3-(benzohidriliden-amino)-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (D2) (274 g, 93%). Esto era puro según la RMN pero contenía algo de agua adicional; Descripción 3 (3S)-3-Amino-1-metil-3-prop-2-¡nil-pirrolidin-2-ona (D3S) v (3R)-3-Amino-1 -metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (D3R) Método 1: Se agregó ácido cítrico monohidrato (10.39 g, 49.46 mmol) a una solución de 3-(benzohidriliden-amino)-1-metil-3-prop-2-¡nil-pirrolidin-2-ona (6.26 g, 19.79 mmol) (que se puede preparar como se indica en la Descripción 2) en THF (150 ml_), y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. Precipitó un sólido incoloro. El solvente se evaporó para dar un sólido blanco gomoso. Este se trituró con Et20 y el sólido se lavó con más Et20. El sólido se suspendió en agua / MeOH y se purificó por SCX (70 g de sílice), eluyendo con agua / MeOH, MeOH, y finalmente NH3 0.5M en MeOH. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para producir 3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (3.23 g, 21.223 mmol) como un aceite amarillo pálido; 300 MHz RMN dH (CDCI3) 1.65 (2H, br.s), 1.94-2.05 (2H, m), 2.31-2.39 (1H, m), 2.41-2.55 (2H, m), 2.89 (3H, Me), 3.33-3.39 (2H, m).
Método 2: A una solución agitada de 3-(benzohidrilidenoamino)-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (274 g, 865.99 mmol) (que puede ser preparada como se describe en la descripción 2) en un matraz de 5 L equipado con un agitador superior, en THF (2.7 L) fue añadido ácido cítrico monohidratado (363.96 g, 1732 mmol) en una porción. Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 18 horas, dando un precipitado blanco grueso con un sólido pegajoso adherido a las paredes del matraz. Este sólido pegajoso se aflojó con una espátula, luego eter dietílico (1.3 L) fue agregado y agitación rápida fue continuada por una hora más. El sólido fue filtrado en aspiración y lavado eficientemente con Et20 (2 x 1 I) y secado a 50°C bajo vacío durante 3 horas. Esto produjo 268g del material. Esto fue recristalizado de MeOH caliente (1.9 L); solución caliente se filtró bajo succión para dar una solución amarilla claro pálida. La solución se dejó reposar durante 1 hora y Et20 (3 L) fue agregado con agitación. Después de reposar una hora posterior, la mezcla se filtra y lava con MeOH:Et20 (1:2) (1 L) y el sólido se presionó en seco y se secó a 50°C bajo vacío durante 6 horas para dar 312 g de la sal de citrato, contaminado con metanol. En un recipiente separado, resina de intercambio iónico Ambersep 900 (OH) (2.31 kg) se agitó durante 5 minutos con MeOH (2 L) para prelavar la resina. La resina de suspensión se filtró bajo succión y el resina pre-lavada húmeda ha sido añadida a una suspensión agitada de la sal de citrato previamente preparada en metanol (3 L) en un recipiente de 10 L equipado con un agitador superior. La mezcla se agitó por un total de 1.5 horas a temperatura ambiente que luego se filtró bajo succión. La resina filtrada se lavó con MeOH (2 x 1.5 L). El filtrado y los lavados se evaporaron al vacío a un aceite que se redisolvió en DCM (1.5 L) y se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó para dar un aceite amarillo pálido, que se secó a temperatura ambiente durante la noche para dar 3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (106.9 g, 79.9%). La RMN mostró que este era un material puro idéntico al que se preparó en la descripción 3, método 1.
Una porción de este material (1.75 g, 11.5 mmol) se separó en HPLC quiral usando una columna AD-H semi-prep, eluyendo con 20% EtOH/heptano a 18 ml/min. Los picos se identificaron en 215 nm: (3S)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona D3S 549 mg, tiempo de retención = 13.7 min; rotación óptica a[D/22] = - 81.0 (c = 0.975, CHCI3). (3R)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona D3R 407 mg, tiempo de retención = 17.9 min; rotación óptica a[°/22] = +78.8 (c = 0.965, CHCI3).
Metodo 3: Un reactor de laboratorio controlado con una chaqueta de calentamiento/enfriamiento y un agitador de paleta superior se cargó con IPA (2250 mi) y se le agregó ácido (2S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propanoico (84.72 g, 367.92 mmol). La suspensión fue agitada y calentada a 75°C dando una solución. Una solución de 3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (que puede ser preparada como se describe en la descripción 3, método 2) (55.99 g, 367.92 mmol) en IPA (1100 mi) entonces fue agregada gota a gota por 1.5 horas. En un proceso de enfriamiento la mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 1 hora, después se enfrió a 55°C por 1 hora. La reacción fue sembrada con sal pura de isómero (S) en cada caída de 1 grado en la temperatura hasta que la semilla se mantuvo fuera de solución (ca.71°C). La mezcla de reacción cristalizó y se agitó a 55°C durante 1 hora. La mezcla fue enfriada a 40°C durante aproximadamente 20 minutos y se filtró bajo succión en un embudo de filtro precalentado sobre un papel de filtro rápido. El recipiente fue enjuagado con IPA (600 mi) previamente calentado a 40°C y esto fue utilizada para lavar los sólidos recolectados. Los sólidos se secaron bajo succión hasta que no más solvente salió y luego se secaron en una estufa de vacío a 50°C para dar un blanco sólido, 59.37 g (3S)-1-metil-2-oxo-3-prop-2-inil-pirrolidin-3-il]amonio (2S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propanoato. Una porción de este material fue removido y disuelto en metanol, pasado en una columna SCX, lavada con metanol y luego eluida con amoníaco de 0.5 M en metanol. El eluente de amoníaco se evaporó a una goma amarilla pálida, que se analizó por HPLC quiral (EtOH:heptano, 20:80, columna IA) mostrando S-isómero 99.5% y R-isómero 0.5%. La Ambersep 900-OH (500 g) fue agitada en metanol (1000 mi) durante 5 minutos, luego se filtró y se secó bajo succión hasta que no salió más líquido. La resina lavada se añadió una suspensión agitada de sal S-isómero (59.37 g, 155.24 mmol) en metanol (1000 mi). La mezcla se agitó durante 1 hora, luego se filtró. La resina se re-suspendió en metanol (1000 mi) y se agitó durante una hora y luego se filtró. Los filtrados combinados fueron evaporados para dar un aceite amarillo levemente turbio. El aceite fue disuelto en diclorometano (aprox. 200 mi) y se secó con sulfato de magnesio, filtró y evaporó para dar un aceite amarillo claro (3S)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (D3S) (22.729 g). Este material se caracterizó como identico al preparado por cromatografía quiral en el método 2.
Método 4: Licores madre de recristalización enriquecidos que contienen, por ejemplo, una relación 91:9 de (3R)-3-amino-1-metil-3-prop-2- inil-pirrolidin-2-ona y su enantiómero (3S), (27 g) (que puede obtenerse del procedimiento de cristalización fraccional descrito en la descripción 3, metodo 3) fueron evaporados y disueltos en acetonitrilo a 30±5°C. La masa de reacción fue calentada a 70±5°C y se agitó durante 10 minutos luego se enfrió lentamente hasta 40±2°C. Una semilla de ácido R-amina-(2S)-2-(6-metox¡-2-naftil)propanoico fue introducida y la mezcla de reacción se mantuvo a 40±2°C durante 1 hora. La masa de reacción se enfrió a 30±5°C y se filtró. La sal aislada fue lavada con acetonitrilo y se secó bajo vacío a 47.5±2.5°C durante 6±1 horas para dar 18.2 g de la sal con un exceso enantiomérico del 99.8% del isómero R. El material fue convertido a la forma de base libre tal como se describe para el S-enantiómero en el método 3 para dar el compuesto del título (D3R). Este material se caracterizó como idéntico al preparado por cromatografía quiral en el método 2.
Descripción 4 N-f(3S)-1-Metil-2-oxo-3-prop-2-inil-pirrolidin-3-il1carbamato de ter-butilo (D4) Método 1: Se agregó Boc20 (944.75 mg, 4.33 mmol) a una solución de (3S)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (que se puede preparar como se indica en la descripción 3) (549 mg, 3.61 mmol) en DCM (20 mL) a 20 °C, y la reacción se agitó por 18h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó en un cartucho Biotage Isolera con 25g SNAP, eluyendo con 0 a 100% EtOAc / i-hexano para producir N-[(3S)-1-metil-2-oxo-3-prop-2-inil-pirrolidin-3-il]carbamato de ter-butilo (D4) (849 mg, 3.365 mmol, 93.3 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
Metodo 2: Se agregó B0C2O (2.77 g, 12.69 mmol) a una solución de (3S)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (que se puede preparar como se indica en la descripción 3) (1.61 g, 10.58 mmol) en DCM (40 mL) a 20 °C, y la reacción se agitó por 18 h. La reacción se calentó 40°C y se agitó 3 días más. El solvente se evaporó y el residuo se purificó usando Biotage Isolera con un cartucho de 25g SNAP eluyendo con 0 a 80% EtOAc / i-hexano para producir N-[(3S)-1-metil-2-oxo-3-prop-2-inil-pirrolidin-3-il]carbamato de ter-butilo (D4) (2.52 g, 9.9877 mmol, 94.4% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido; 300 MHz RMN dH (CDCI3) 1.45 (9H, s), 2.02 (1H, t), 2.48-2.59 (3H, m), 2.27-2.35 (1H, br.m), 2.92 (3H, s), 2.38-2.44 (2H, m), 5.23 (1H, br.s); Rotación óptica a[°/22] = - 2 (c = 1.01 , CHCI3).
Método 3; A una solución de (3S)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (que se puede preparar como se describe en la descripción 3) (72.66 g, 477.4 mmol) en DCM (1000 mi) se añadió una solución de Boc20 (125.03 g, 572.88 mmol) en DCM (700 mi) en una porción. La reacción fue entonces agitada a 40°C (Temp. del baño no temp. interna) por más de 5 horas, luego a temperatura ambiente durante el fin de semana. La reacción se concentró en vacío, y el residuo fue suspendido en una mezcla de Et20 e isohexano (1:1, 250 mi) y se agitó durante 30 minutos. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con una mezcla de Et20 e isohexano (1:1, 250 mi), seguido por isohexano (3 x 250 mi). El sólido luego se secó en un horno de vacío durante 2 horas (40°C) para dar un sólido blanco, N-[(3S)-1-metil-2-oxo-3-prop-2-inil-pirrolidin-3-il]carbamato de ter-butilo (D4) (99.25 g); 300 MHz RMN óH (CDCI3) 1.43 (9H, s), 2.01 (1H, app.t), 2.45- 2.59 (3H, m), 2.78, 2.82 (1H, 2 x br.s), 2.81 (3H, s), 3.35-3.45 (2H, m), 5.23 (1H, br.s).
Un segundo cultivo se aisló del filtrado para dar un lote adicional, 5.535 g de pureza similar.
Descripción 5 2-Cloro-4-metil-6-f4-(trifluorometi0feninpirimidina (D5) Método 1: A una solución de 2,4-dicloro-6-metil-pírimidina (5 g, 30.67 mmol) en 1,2-dimetoxietano (35 mL) y agua (25 mL) se le agregó carbonato de sodio (9.75 g, 92.03 mmol), y ácido 4-(trifluorometil)-fenílborónico (5.53 g, 29.14 mmol). Esto se desgasificó con nitrógeno por 5 minutos. Después se le agregó el dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (1.08 g. 1.53 mmol) y la reacción se calentó a 90 °C durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre agua (300 mL) y EtOAc (300 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para producir un aceite amarillo. El material se purificó usando Biotage SP4, 0 a 50% i-hexano / EtOAc, y las fracciones que contenían la mancha inferior (mayor) se recogieron y el solvente se evaporó para producir 2-cloro-4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidina (D5) (4.65 g, 17.06 mmol, 55.6% de rendimiento) como un sólido incoloro. 300 MHz RMN dH (CDCI3) 2.65 (3H, s), 7.57 (1H, s), 7.79 (2H, d), 8.21 (2H, d).
Metodo 2: A una solución de ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico (116.52 g, 613.5 mmol) en 1,2-dimetoxietano (1200 ml_) se le agregó 2,4-dicloro-6-metilpirimidina (100 g, 613.5 mmol). A esta solución en agitación se le agregó una solución de carbonato de sodio (195.07 g, 1840.5 mmol) disuelto en agua (600 mL) dando algo de precipitación de la base, y después dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (2.15 g, 3.07 mmol). La mezcla se llevó a 50 °C durante aproximadamente 1 h y después se agitó a esta temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 30 °C, se filtró y se lavó con DCM (aproximadamente 500 mL). El filtrado se evaporó para eliminar la mayor parte de los solventes orgánicos. Al residuo se le agregó DCM (250 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 250 mL) y el extracto combinado se lavó con salmuera (250 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta quedar un sólido gomoso pardo. El sólido se agitó en isohexano (150 mL) a 60 °C hasta que se disolvió el sólido. El calor se apagó y el matraz se dejó enfriar naturalmente en el bloque de calentamiento. Cuando la solución estaba a 30 °C, se le agregaron cristales de semilla causando cristalización inmediata. La mezcla se dejó reposar durante la noche y después el material cristalino se machacó y se filtró. El sólido se lavó con isohexano frío (2 x 50 mL) y se secó para dar el compuesto del título (D5) como un sólido de color canela ligeramente viscoso (96.17 g) que, según la RMN, fue consistente con el compuesto preparado con el método 1.
Descripción 6 2-Yodo-4-metil-6-[4-(trifluorometi0feniHpirimidina (D6) Método 1: Se agregó ácido yodhídrico (57% en agua, 9.68 mL, 73.41 mmol) en porciones a 2-cloro-4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina (que se puede preparar como se indica en la descripción 5) (1.38 g, 5.06 mmol) en DCM (30 mL) a 20 °C, y la mezcla oscura se agitó durante 18 h. La mezcla se apagó agregando solución acuosa saturada de K2CO3 (precaución: se desprende gas). Después de basificación, se le agregó solución acuosa saturada de metabisulfito de sodio y la agitación se continuó por 5 min. La mezcla se diluyó con más DCM y las fases se separaron. La capa orgánica se secó ( a2SO4) y el solvente se evaporó para producir 2-yodo-4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina (D6) (1.58 g, 4.34 mmol, 85.7% de rendimiento), un sólido amarillo, conteniendo aproximadamente 20% del compuesto H reducido. 300 MHz RMN dH (CDCI3) 2.59 (3H, s), 7.58 (1H, s), 7.77 (2H, d), 8.17 (2H, d) Método 2: A una solución de 2-cloro-4-metil-6-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidina (que se puede preparar como se indica en la descripción 5) (167.5 g, 614.34 mmol) en DCM (1325 mL) se le agregó gota a gota Hl (57% en agua) (405.23 mL, 3071.7 mmol). La reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante la noche. Se le agregó DCM adicional (500 mL) y la reacción se filtró. El sólido se secó y después se transfirió a un matraz que contenía agua (1 L) y EtOAc (1.25 L). La fase acuosa se basificó a pH 10 con K2CO3 y las capas se agitaron hasta que se disolvió todo el sólido. Se le agregó metabisulfito de sodio (8.75 g) y las capas se agitaron hasta que se disolvió todo el sólido. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (200 mL). La capa orgánica combinada se secó entonces sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el material del título (D6) (205.68 g, 564.9 mmol, 92% de rendimiento) como un sólido anaranjado pálido. La RMN indicó que este era >95% puro.
Descripción 7 A/-í(3S)-1-Metil-3-f3-r4-metil-6-r4-ítrifluorometil)feninpirimidin-2-inprop-2-inin-2-oxo-p¡rrolidin-3-incarbamato de ter-butilo (D7) Método 1: Yoduro de cobre (149.46 mg, 0.7800 mmol), seguido por PdCl2(Ph3P)2 (275.41 mg, 0.3900 mmol) se agregaron en porciones a una solución de 2-yodo-4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina (4 g, 10.99 mmol) (que se puede preparar como se indica en la descripción 6), A/-[(3S)-1-metil-2- oxo-3-prop-2-inil-p¡rrol¡din-3-il]carbamato de ter-butilo (1.98 g, 7.85 mmol) (que se puede preparar como se indica en la descripción 4) y EÍ2NH (4.06 mL, 39.24 mmol) en THF (50 mL) bajo N2, y la reacción se agitó a 20 °C por 18 h. El solvente se evaporó y el residuo se suspendió en EtOAc y se lavó con agua / solución acuosa saturada de NaHC03. La materia orgánica se recolectó, secó (Na2SO4) y el solvente se evaporó para dar un aceite marrón. Esto se purificó usando un Biotage SP4, con un cartucho SNAP de 100g, eluyendo con 50 a 100% EtOAc / i-hexano para producir N-[(3S)-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pírimidín-2-il]prop-2-inil]-2-oxo-pirrolidin-3-¡l]carbamato de ter-butilo (D7) (4.09 g, 8.3726 mmol) como una espuma amarilla pálida; 300 MHz RMN dH (CDCI3) 1.46 (9H, s), 2.5-2.75 (2H, m), 2.62 (3H, s), 2.79-2.85 (1H, br.d), 2.98 (3H, s), 3.13-3.19 (1H, br.d), 3.40-3.47 (1H, br.t), 3.63-3.72 (1H, m), 5.35 (1H, br.s), 7.53, 1H, s), 7.78 (2H, d), 8.19 (2H, d).
Metodo 2: En un matraz de tres cuellos de 5 L con agitador de paleta superior y una entrada de nitrógeno. Se suspendió /V-[(3S)-1-metil-2-oxo-3-prop-2-inil-pirrolidin-3-il]carbamato de ter-butilo (que se puede preparar como se indica en la descripción 4) (104.79 g, 415.32 mmol) en éter ter-butil-metílico (2100 mL). Se agregó 2-yodo-4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina (que se puede preparar como se indica en la descripción 6) (166.34 g, 456.85 mmol) seguida por diisopropilamina (174.63 mL, 1246 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 min. A la suspensión se le agregó yoduro de cobre (1.58 g, 8.31 mmol) seguido por dicloruro de bis(trifenil-fosfina)paladio (II) (2.92 g, 4.15 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Se le agregó agua (1000 mL) y la mezcla se agitó por 30 min. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 500 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta quedar una espuma color canela, 230 g. El material se purificó en tres lotes de aproximadamente 75 g por cromatografía en columna, usando una columna de 800g (Biotage 75L) y eluyendo con un gradiente de acetona en isohexano. Esto dio el compuesto del título (D7) (179.3 g) con buena pureza según la RMN, y espectroscópicamente consistente con el producido mediante el metodo 1.
Descripción 8 (3SV3-Amino-1-metil-3-í3-[4-metil-6-í4-(trifluorometil)feninpirim¡din-2-¡nprop-2-in¡npirrolidin-2-ona (D8) Método 1: Se agregó ácido trifluoroacético (5 mL, 67.31 mmol) a una solución de A/-[(3S)-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]-2-oxo-pirrolidin-3-il]carbamato de ter-butilo (3.83 g, 7.84 mmol) (que se puede preparar como se indica en la descripción 7) en DCM (50 mL) a 20 °C, y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se concentró y se le agregó una porción adicional de ácido trifluoroacético (2 mi). La agitación se continuó por 3 h y después se le agregó K2CO3 (precaución: se desprende gas) y la mezcla se diluyó con agua. Las fases se separaron y la capa orgánica se secó (Na2SO4). El solvente se evaporó para dar (3S)-3-amino-1- metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirrolidin-2-ona (D8) (2.71 g, 6.9775 mmol, 89% de rendimiento) como un aceite amarillo; 300 MHz RMN dH (CDCI3) 1.95 (2H, br.s), 2.07-2.17 (1H, m), 2.44-2.53 (1H, m), 2.63 (3H, s), 2.72-2.88 (2H, abq), 2.94 (3H, s), 3.38-3.53 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.78 (2H, d), 8.20 (2H, d).
Método 2: A una solución de /V-[(3S)-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]-2-oxo-pirrolidin-3-il]carbamato de ter-butilo (que se puede preparar como se indica en la descripción 7) (99.5 g, 203.68 mmol) en 1,4-dioxano (750 mL), enfriada con un baño de hielo/agua a una temperatura interna de 15°C, se le agregó ácido sulfúrico concentrado (75 mL, 1407 mmol), gota a gota manteniendo la temperatura interna por abajo de 20°C durante aproximadamente 35 minutos. Después de terminar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se vació en un matraz y se lavó con acetato de etilo (400 mL) y un poco de agua. La mezcla se enfrió a 15 °C y se le agregó una solución de carbonato de sodio (160 g en 1200 mL de agua) durante 5 minutos. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y el sólido remanente se lavó con acetato de etilo (400 mL). Las fases del filtrado se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (500 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para producir un aceite espumoso ámbar. Este se disolvió dos veces en acetonitrilo (100 mL) y se evaporó, y la espuma amarilla resultante se secó bajo vacío para dar el material del título (D8) con buena pureza según RMN, consistente espectroscópicamente con el producido por medio del método 1.
Descripción 8a 3-Amino-1-met¡l-3-r3-f4-metil-6-[4-(trifluorometi0feninpirimidin-2-inprop-2-ininpirrolidin-2-ona A una solución agitada de 3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (que se puede preparar como se indica en la descripción 3) (2.3 g, 15.11 mmol) en éter ter-butil-metílico (50 ml_), se le agregó 2-yodo-4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidina (que se puede preparar como se indica en la descripción 6) (6.05 g, 16.62 mmol). Después se le agregó diisopropilamina (6.35 ml_, 45.34 mmol), seguida por yoduro de cobre (57.56 mg, 0.300 mmol) y dicloruro de b is(trifen i Ifosf i na) p alad io (II) (106.07 mg, 0.1500 mmol). Después, la reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 días. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y el matraz se lavó con una cantidad adicional de éter ter-butil-metílico (15 mi). La solución orgánica se lavó con agua (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y después el sulfato de magnesio se lavó con diclorometano (30 mi). El filtrado se concentró a presión reducida para dar una espuma amarilla. El producto se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo, seguido por un porcentaje creciente de una solución de amoniaco a 10% 0.880 en metanol, para dar el compuesto del título (D8a) como una espuma amarilla (4.71 g). Este racemato fue consistente según la RMN y espectroscopia de masa con el isómero S preparado en la descripción 8.
Descripción 9 (5S)-7-Met¡l-2-r4-metil-6-[4-(trifluorometil)feninpirimidin-2-in- diazaespiror4.41non-1-en-6-ona (D9) Método 1: Trifluorometanosulfonato de plata (358.56 mg, 1.4 mmol) se agregó a una solución de (3S)-3-amino-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirrolidin-2-ona (2.71 g, 6.98 mmol) (que se puede preparar como se indica en la descripción 8) en MeCN (60 ml_) a 50 °C, y la reacción se agitó por 3 días. AgOTf adicional (10mol%) se añadió y agitación continuó durante 24 horas. El solvente se evaporó y el residuo se suspendió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na2SO4) y el solvente se evaporó para producir un aceite pardo claro. Este se purificó usando Biotage Isolera con un cartucho SNAP de 100g, eluyendo con 0 a 100% (mezcla de 1% de NH3 2M en MeOH; 9% MeOH; 90% EtOAc) en EtOAc, produciendo la (5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaespiro[4.4]non-1-en-6-ona (D9) (2.51 g, 6.4626 mmol, 92.6% de rendimiento) como un sólido pardo claro; 300 MHz RMN dH (CDCI3) 1.89-2.00 (1H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 2.59-2.72 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.30-3.45 (2H, m), 3.55-3.78 (2H, ), 7.64 (1H, s), 7.79 (2H,d), 8.26 (2H, d).
Método 2: Trifluorometanosulfonato de plata (9.39 g, 36.56 mmol) se agregó en un solo lote a una solución de (3S)-3-amino-1-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirrolidin-2-ona (que se puede preparar como se indica en la descripción 8) (71 g, 182.81 mmol) en MeCN (1000 mL), y la reacción se calentó a 80°C por 22 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM (1000 mL). Se agregó NaHCO3 (500 mi) y agua (500 mi) y la mezcla se agitó. Las fases se separaron y la capa orgánica se trató con una solución de cisteína (100 g, 825.35 mmol) en agua (1500 mi). Esta mezcla se agitó vigorosamente por 30 minutos. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y el celite se lavó con DCM (2 x 100 mi). Las fases se separaron y la capa orgánica se puso en un matraz grande. A esto se le agregó una solución de cisteína (50 g, 412.68 mmol) en agua (500 mi) y la mezcla se agitó por 30 minutos más. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con una mezcla de salmuera saturada (500 mi) y agua (500 mi). La capa orgánica se secó (MgSO4) y el solvente se evaporó para producir una espuma parda oscura. A la espuma se le agregó acetona (50 mi) y casi inmediatamente se formó un precipitado espeso. Este se hizo remolino durante aproximadamente 5 minutos antes de la adición lenta de Et20 (150 mi) durante aproximadamente 10 minutos. Después de la adición, la suspensión se dejó reposar durante 30 minutos. El sólido se filtró y se lavó con éter (3 x 30 mi) para producir el material del título como un sólido pardo claro (D9) (49.24 g), puro según la RMN y consistente con el producido por medio del método 1.
Rotación óptica a[°/2o] = -141.5 (c = 1.12 en CHCI3).
El licor madre se evaporó para producir una espuma oscura. Esta se disolvió en acetona (20 mi) y se dejó reposar, con un cristal de semilla, durante aproximadamente 15 minutos. Ocurrió cristalización lenta. La mezcla se diluyó cuidadosamente con Et20 (40ml) y se dejó en el refrigerador durante 18 horas. El sobrenadante se decantó y el sólido cristalino se lavó con Et20 (3 x 6 mi) para producir una cosecha adicional de (D9) como un sólido anaranjado claro (5.31 g), consistente espectroscópicamente con el lote inicial.
PREPARACIÓN DE EJEMPLOS EJEMPLO 1 Clorhidrato de (2R,5S1-7-metil-2-f4-metil-6-r4-(trifluorometil)- feniripirimidin-2-il1-1.7-diazaespiror4.41nonan-6-ona (E1 ) Se agregó HCI acuoso concentrado (554.67 mL, 6.46 mmol) a una solución de la (5S)-8-metil-3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-4,8-diazaespiro[4.4]non-3-en-9-ona (2.51 g, 6.46 mmol) (que se puede preparar como se indica en la descripción 9) en DCM (60 mL) a 0°C.
Finalmente, triacetoxiborohidruro de sodio (4.11 g, 19.39 mmoles) fue añadido en una sola porción y la mezcla resultante fue agitada por 90 minutos. La reacción se templó por la adición de Na2Ü03 y la agitación continuó durante 5 minutos. Las fases se separaron, la capa orgánica se secó (Na2SO4) y el solvente se evaporó para producir un aceite ámbar (2.15 g). Esto se disolvió en DCE (60 mi) y Boc20 (2.4 g, 11.01 mmol) se añadió y la reacción se agitó a 50°C durante 18 horas. El solvente se evaporó para producir un aceite pardo crudo. Este se purificó usando Biotage SP4 con un cartucho SNAP de 100g, eluyendo con EtOAc (8 CV) para eluir el isómero Syn A más rápido, seguido por 0 a 10% MeOH / EtOAc para eluir el antiisómero B más lento. El isómero syn A: (2S,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-6-oxo-1,7-diazaespiro[4.4]-nonano-1-carboxilato de ter-butilo (0.6580 g, 1.3414 mmol, 24.4% de rendimiento) se obtuvo como una espuma; m/z 491 (M+H+).
El antiisómero B: (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil] pirimidin-2-il]-6-oxo-1,7-diazaespiro[4.4]nonano-1-carboxilato de ter-butilo (1.9 g, 3.8734 mmol, 70.3% de rendimiento), se obtuvo como una espuma; m/z 491 (M+H+), HCI 4M en dioxano (9.68 mL, 38.73 mmol) se agregó a una solución del antiisómero B, (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-6-oxo-1,7-diazaespiro[4.4)nonano-1-carboxilato de ter-butilo (1.9 g, 3.87 mmol), en DCM (20 mL) a 20°C, y la reacción se agitó durante 18 h. El solvente se evaporó y el residuo se suspendió en EtOAc. Este se trató con solución saturada de NaHCC>3 y las fases se separaron. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y el solvente se evaporó para producir un aceite pardo claro (1.47 g). Este material se disolvió en MeOH y se aplicó a un cartucho SCX (10 g). La columna se eluyó con MeOH, seguido por NH3 2M en MeOH para producir la (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]p¡r¡midin-2-il]-1,7-diazaesp¡ro[4.4]nonan-6-ona (1.2 g, 3.0738 mmol, 79.4% de rendimiento) como un aceite pardo claro; 300 MHz RMN dH (CDCI3) 1.86-1.97 (1H, m), 2.10-2.31 (4H, m), 2.59-2.68 (1H, m), 2.62 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.10 (1H br.s), 3.27-3.43 (2H, m), 4.85 (1H, t), 7.46 (1H, s), 7.77 (2H, d), 8.21 (2H, d).
HCI 1M en Et20 (3.07 mL, 3.07 mmol) se agregó a una solución de la (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (1.2 g, 3.07 mmol) en DCM (20 mL) a 20 °C, y la reacción se agitó durante 5 minutos. El solvente se evaporó y el residuo se trituró de Et2Ü y se secó bajo vacío a 40°C para producir el clorhidrato de (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (E1) (1.07 g, 2.7408 mmol, 89.2% de rendimiento) como un sólido blanquecino con 5% molar de eter presente; 300 MHz RMN dH (MeOD) 2.26-2.57 (4H, m), 2.61-1.71 (1H, m), 2.69 (3H, s), 2.87-2.98 (1H, s), 2.98 (3H, s), 3.53-3.59 (2H, m), 5.84 (1H, t), 7.88 (2H, d), 8.02 (1H, s), 8.95 (2H, d); m/z 391 (M+H+); rotación óptica a[°/2o] = + 12.1 (c = 0.995, MeOH).
EJEMPLO 2 Sal del ácido sulfúrico de (2R,5S)-7-metil-2-r4-metil-6-r4-(trifluorometil)- fen¡npirímidin-2-¡n-1.7-diazaespiror4.41nonan-6-ona (E2) La (5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaespiro[4.4]non-1-en-6-ona (que se puede preparar como se indica en la descripción 9) (78.34 g, 201.7 mmol) se agregó a un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 5 L, que tenía un agitador superior, embudo de goteo de 500 mi nivelador de presión con entrada de nitrógeno y termómetro. A esto se le agregó DCM (1000 mL) y la mezcla agitada se enfrió a aproximadamente -70 °C. El embudo de goteo se cargó con una solución previamente sometida a sonicación de borano ter-butilamina (19.3 g, 221.87 mmol) en DCM (200 mL). El complejo de borano se añadió lentamente manteniendo la temperatura por abajo de -70 °C durante aproximadamente 30 minutos. Despues de la adición, la reacción se agitó durante 90 minutos a una temperatura por abajo de -70 °C. El embudo de goteo se cargó con HCI 6M (400 mi) y este se añadió gota a gota durante aproximadamente 15 minutos. La temperatura de reacción se elevó a -50 °C durante la adición. Después de terminar la adición se retiró el baño de acetona/hielo seco y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y después se agitó 30 minutos más. En un matraz separado de 10 L se agregó carbonato de sodio (200 g) y agua (1 L). A este matraz se le añadió un agitador superior. La mezcla de reacción se agregó cuidadosamente (nota: desprendimiento de gas) a la solución de carbonato de sodio, y la agitación se mantuvo hasta que terminó el desprendimiento de gas. La mezcla se transfirió a un embudo de separación de 6 L y las fases se separaron. La capa acuosa se lavó con DCM (2 x 200 mi) y la capa orgánica combinada se secó (MgSO4). El solvente se evaporó para producir 7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona como un aceite ámbar (77.8 g), una proporción 96:4 de los isómeros (2R,5S) y (2S,5S).
Una muestra preparada similarmente se recristalizó de eter dietílico e isohexano para dar la forma de base libre del material del título, como un sólido incoloro con un punto de fusión de 66-67 °C. La 7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona preparada similarmente, con un exceso enantiomérico de aproximadamente 92% (49 g, 125.51 mmol) en MeCN (700 mL) se filtró por medio de succión a través de una almohadilla poco profunda de Hyflo para dar una solución amarilla clara. A esta solución rápidamente agitada, a 50 °C, se le agregó ácido sulfúrico 7.5 M (17.6 mL, 132 mmol) durante 5 segundos para dar una solución que cristalizó rápidamente. La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente por 2 h, después se filtró y se lavó con acetonitrilo/Et20 (1:1 (200 mi) y luego Et20 (150 mi), y se secó a 50 °C para dar el material del título (E2) en una proporción 82:1 de los isómeros (2R,5S) y (2S,5S) (50.6 g), evaluada por RMN. 300 MHz RMN dH (MeOD) 2.26-2.56 (4H, m), 2.64-2.74 (1H, m), 2.69 (3H, s), 2.88-2.98 (1H, m), 2.98 (3H, s), 3.53-3.59 (2H, m), 5.35 (1H, t), 7.78 (2H, d), 8.02 (1H, s), 8.46 (2H, d); m/z 391 (M+H+).
Una muestra preparada similarmente se recristalizó de acetonitrilo para dar el compuesto del título como un sólido color crema con un punto de fusión de 227-228 °C.
EJEMPLO 3 Sal del ácido sulfúrico de (2R.5S)-7-metil-2-r4-metil-6-r4-(trifluorometil)- fenillpirimidin-2-¡n-1 ,7-diazaespiror4.41nonan-6-ona hidratada (E3) La sal de ácido sulfúrico de (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (que se puede formar como se describe en el ejemplo 2) (10 mg) se recristalizó enfriándola lentamente en un matraz de Dewar de acetona caliente (2 mi), con suficiente agua añadida para causar solubilización, para formar el compuesto del título (E3), el monohidrato cristalino. Se observó que este tiene la configuración (2R,5S) por medio de cristalografía de rayos X de un solo cristal.
Ensayos biológicos Los compuestos de la invención fueron probados en un ensayo de QPatch NaV1.7.
Ensayo QPatch NaV1.7 Se cultivaron las celulas HEK293-hNaV1.7 en medios de cultivo DMEM-F12 + 10% FBS a 37°C. En una confluencia de células 50-70% se disociaron de los matraces de cultivo & trituraron para garantizar la suspensión celular unicelular; densidad celular fue medida & ajustada a 2-3 x 106 células/ml. Registros fueron obtenidos usando QPatch 16x. La solución externa fue (en mM): NaCI, 128; KCI, 5; MgCI2, 2; CaCI2, 2; Glucosa, 30; HEPES, 15; pH 7.3, 305-315 mOsm. Siguió la formación del sello y acceso a células completas usando una solución interna (que contiene en mM: CsF, 135; EGTA/CsOH, 1/5; HEPES 10; NaCI, 10; pH 7.3, 310-320mOsM), protocolos de pulso de voltaje se aplicaron. Inicialmente se utilizó un protocolo de voltaje de estado estacionario de inactivación para determinar el voltaje máximo-medio para la inactivación de estado estacionario (V1/2 SSI). Dos voltajes de retención fueron utilizados para determinar la prueba de inhibición del fármaco: -90 mV, donde la mayoría de los canales está en un estado cerrado; y V1/2 SSI, donde la mitad de los canales son inactivados. Las corrientes fueron producidas cada 10 segundos por escalonamiento a un potencial de membrana de 0 mV para 20 ms. Respuestas de concentración acumulada de cuatro puntos fueron derivadas mediante la determinación de la amplitud máxima de la corriente en cada concentración del fármaco de prueba por más de 120 segundos de aplicación. Las curvas se ajustaron con la ecuación de Hill produciendo valores plC50 a -90 mV y potenciales de retención V1/2 SSI.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) que es 7-metil-2-[4-met¡l-6-[4-(trlfluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona: (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (la): (la).
3. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque es clorhidrato de (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (E1 ).
4. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque es sal de ácido sulfúrico de (2R,5S)-7-met¡l-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (E2).
5. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque es la sal de ácido sulfúrico de (2R,5S)-7-metíl-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona hidratada (E3).
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con uno o más portador(es), diluyente(s) y/o excipiente(es) farmacéuticamente aceptable(s).
7. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en terapia.
8. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por la modulación de canales de sodio controlados por voltaje.
9. El uso de un compuesto de fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por la modulación de canales de sodio controlados por voltaje.
10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1 , que comprende: (a) formar un compuesto de fórmula (I) realizando una reacción de cierre de anillo de un compuesto de fórmula (II), seguido por reducción de la imina resultante (HA): (II) (NA); (b) desproteger un derivado protegido de un compuesto de fórmula (I); (c) formar de manera opcional una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I).
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