RS55415B1 - 7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on - Google Patents

7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on

Info

Publication number
RS55415B1
RS55415B1 RS20160960A RSP20160960A RS55415B1 RS 55415 B1 RS55415 B1 RS 55415B1 RS 20160960 A RS20160960 A RS 20160960A RS P20160960 A RSP20160960 A RS P20160960A RS 55415 B1 RS55415 B1 RS 55415B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
compound
disorder
formula
mmol
Prior art date
Application number
RS20160960A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerard M P Giblin
David T Macpherson
David R Witty
Steven J Stanway
Original Assignee
Convergence Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Convergence Pharmaceuticals filed Critical Convergence Pharmaceuticals
Publication of RS55415B1 publication Critical patent/RS55415B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
[0001JPronalazak se odnosi na spiro-derivate, na upotrebu pomenutih derivata za lečenje oboljenja i stanja posredovanih modulacijom voltažno-zavisnih natrijumskih kanala, na smeše koje sadrže pomenute derivate i postupke njihove pripreme.
OSNOV PRONALASKA
[0002]Voltažno-zavisni natrijumski kanali odgovorni su za početnu fazu akcionog potencijala koji predstavlja talas električne depolarizacije koji obično otpočinje na telu neurona i širi se niz akson do završetaka. Na završecima, akcioni potencijal pokreće influks kalcijuma i oslobađanje neurotransmitera. Lekovi kao što je lidokain, koji blokiraju voltažno-zavisne natrijumske kanale, koriste se kao lokalni anestetici. Drugi blokatori natrijumskih kanala, kao lamotrigin i karbamazepin, koriste se za lečenje epilepsije. U ovom drugom slučaju, delimična inhibicija voltažno-zavisnih natrijumskih kanala smanjuje ekscitabilnost neurona i propagaciju napada. U slučaju lokalnih anestetika, regionalna blokada natrijumskih kanala na senzornim neuronima sprečava sprovođenje bolnih stimulusa. Ključna osobina ovih lekova je njihov mehanizam delovanja koji zavisi od stanja. Veruje se da lekovi stabilišu inaktiviranu konformaciju kanala, koju kanal stiče ubrzo posle otvaranja. Ovo inaktivirano stanje obezbeđuje refraktorni period pre nego što se kanal vrati u svoje mirujuće (zatvoreno) stanje u kojem je spreman za ponovnu aktivaciju. Kao rezultat, blokatori natrijumskih kanala zavisni od stanja inhibiraju okidanje neurona sa visokom učestalošću, na primer u odgovoru na bolne stimuluse, i pomažu u prevenciji ponavljanog okidanja, tokom perioda produžene depolarizacije neurona, do čega može doći, na primer, tokom napada. Akcioni potencijali koji se stvaraju sa nižim frekvencijama, na primer u srcu, neće biti značajno pogođeni delovanjem ovih lekova, iako je granica bezbednosti različita za svaki slučaj jer pri dovoljno visokim koncentracijama svaki od ovih lekova može da blokira kanale u mirujućem ili otvorenom stanju.
[0003] Porodica voltažno-zavisnih natrijumskih kanala sastoji se od 9 podtipova, od kojih se četiri nalaze u mozgu, NaVl.l, 1.2, 1.3 i 1.6. Od drugih podtipova, NaV1.4 se nalazi samo u skeletnim mišićima, NaVl .5 je specifičan za srčani mišić, a NaVI .7, 1.8 i 1.9 se pretežno nalaze u senzornim neuronima. Pretpostavljeno mesto vezivanja blokatora natrijumskih kanala zavisnih od stanja je mesto vezivanja lokalnog anestetika (local anaesthetic, LA) na unutrašnjem predvorju pore na transmembranskom S6 segmentu domena IV. Kritične rezidue locirane su u regionu koji je visoko konzerviran kod različitih podtipova, što tako predstavlja izazov u dizajniranju novog podtipa selektivnih lekova. Lekovi kao što su lidokain, lamotrigin i karbamazepin ne razlikuju podtipove. Međutim, selektivnost može da se postigne i da se dodatno funkcionalno pojača kao rezultat različitih frekvencija na kojima kanali rade.
[0004] Lekovi koji blokiraju voltažno-zavisne natrijumske kanale na način zavisan od stanja koriste se i za lečenje bipolarnog poremećaja, bilo za smanjenje simptoma manije ili depresije, ili kao stabilizatori raspoloženja, kako bi se izbegle pojave epizoda raspoloženja. Klinički i preklinički podaci ukazuju na to da blokatori voltažno-zavisnih natrijumskih kanala zavisni od stanja mogu da pomognu u smanjenju simptoma šizofrenije. Na primer, kod zdravih dobrovoljaca je pokazano da lamotrigin smanjuje simptome psihoze indukovane ketaminom, i pored toga, studije na pacijentima upućuju na to da lek može da pojača antipsihotičku efikasnost nekih atipičnih antipsihotičkih lekova kao što su klozapin ili olanzapin. Pretpostavlja se da je efikasnost u ovim psihijatrijskim poremećajima delom rezultat smanjenja oslobađanja glutamina u višku. Misli se da smanjeno oslobađanja glutamina može biti posledica inhibicije natrijumskih kanala u ključnim delovima mozga, na primer u frontalnom korteksu. Međutim, efikasnosti ovih lekova može doprineti i interakcija sa voltažno-zavisnim kalcijumskim kanalima.
[0005] WO 2007/042240 (Glaxo Group Limited) opisuje niz kvaternarnih alfa-aminokarboksamidnih derivata kao modulatore voltažno-zavisnih natrijumskih kanala.
[0006] Cilj pronalaska je identifikovanje alternativnih jedinjenja koja modulišu voltažno-zavisne natrijumske kanale.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0007]Prema prvom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) koje je 7-metil-2- [4-metil-6- [4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il] -1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
DETALJANOPISPRONALASKA
[0008]Pozivanjem na jedinjenje formule (I) i njegove podgrupe obuhvaćeni su i njegovi jonski oblici, soli, solvati, geometrijski i stereohemijski izomeri, tautomeri, N-oksidi, estri, izotopi i protektovani oblici, na primer, o čemu će kasnije biti reči; poželjno, njegove soli ili tautomeri ili izomeri ili N-oksidi ili solvati; i poželjnije, njegove soli ili tautomeri ili N-oksidi ili solvati, još poželjnije soli ili tautomeri ili solvati. Kasnije u ovom tekstu, jedinjenja i njihovi jonski oblici, soli, solvati, geometrijski i stereohemijski izomeri, tautomeri, N-oksidi, estri, izotopi i protektovani oblici, kako je definisano u svakom aspektu pronalaska (osim intermedijarnih jedinjenja u hemijskim postupcima), označavaju se kao "jedinjenja pronalaska".
[0009]Jedinjenja formule (I) mogu postojati u vidu soli, na primer kiselih adicionih soli, ili, u nekim slučajevima, kao soli organskih i neorganskih baza kao što su karboksilatne, sulfonatne i fosfatne soli. Sve te soli obuhvaćene su pronalaskom i pozivanjem na jedinjenja formule (I) obuhvaćena su jedinjenja u vidu soli.
[0010]Soli predmetnog pronalaska mogu da se sintetišu od roditeljskog jedinjenja koje sadrži baznu ili kiselu komponentu, konvencionalnim metodima kao što su metodi opisani u Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, andUse, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, tvrdi povez, 388 strana, avgust 2002. Uopšteno, takve soli mogu da se pripreme reakcijom slobodnih kiselinskih ili baznih formi ovih jedinjenja sa odgovarajućom bazom ili kiselinom, u vodi ili organskom rastvaraču, ili u mešavini ta dva; obično se koriste nevodeni medijumi kao što su dihlorometan, 1,4-dioksan, etar, etil-acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril.
[0011]Kisele adicione soli (mono- ili di-soli) mogu da se formiraju sa velikim brojem različitih neorganskih i organskih kiselina. Primeri kiselih adicionih soli uključuju mono-ili di-soli formirane sa kiselinom koja se bira iz grupe koja sadrži sirćetnu, 2,2-dihlorosirćetnu, adipinsku, alginsku, askorbinsku (npr. L-askorbinsku), L-asparaginsku, benzensulfonsku, benzoevu, 4-acetamidobenzoevu, butansku, (+) kamfornu, kamfor-sulfonsku, (+)-(15)-kamfor-10-sulfonsku, kaprinsku, kaproinsku, kaprilnu, cimetnu, limunsku, ciklaminsku, dodecilsumpornu, etan-l,2-disulfonsku, etansulfonsku, 2-hidroksietansulfonsku, mravlju, fumarnu, galaktarinsku, gentisinsku, glukoheptonsku, D-glukonsku, glukuronsku (npr. D-glukuronsku), glutaminsku (npr. L-glutaminsku), a-oksoglutamu, glikolnu, hipurinsku, halogenovodoničnu kiselinu (npr. bromovodoničnu, hlorovodoničnu, jodovodoničnu), izetionsku, mlečnu (npr. (+)-L-mlečnu, (±)-DL-mlečnu), laktobionsku, maleinsku, jabučnu, (-)-L-jabučnu, malonsku, (±)-DL-mandeličnu, metansulfonsku, naftalen-2-sulfonsku, naftalen-l,5-disulfonsku, 1-hidroksi-2-naftoinsku, nikotinsku, azotnu, oleinsku, orotičnu, oksalnu, palmitinsku, pamoinsku, fosfornu, propionsku, piruvatnu, L-piroglutaminsku, salicilnu, 4-amino-salicilnu, sebacinsku, stearinsku, sukcinsku, sumpornu, taninsku, (+)-L-vinsku, tiocijaninsku,p-toluensulfonsku, undecilensku i valerijansku kiselinu, kao i acetilisane amino-kiseline i katjonsko-izmenjivačke smole.
[0012]Jednu posebnu grupu soli čine soli formirane od sirćetne, hlorovodonične, jodovodonične, fosforne, azotne, sumporne, limunske, mlečne, sukcinske, maleinske, jabučne, izetionske, fumarne, benzensulfonske, toluensulfonske, sumporne, metansulfonske (mezilat), etansulfonske, naftalensulfonske, valerijanske, sirćetne, propanske, butanske, malonske, glukuronske i laktobionske kiseline. Jedna posebna soje so hlorovodonične kiseline. Druga posebna soje hidrogensulfat.
[0013]Kada jedinjenja formule (T) sadrže aminsku funkcionalnu grupu, mogu formirati kvaternarne amonijum-soli, na primer reakcijom sa alkilirajućim sredstvom, prema metodima dobro poznatim stručnjaku. Takva kvaternarna amonijum-jedinjenja obuhvaćena su formulom (I).
[0014]Jedinjenja pronalaska mogu postojati u vidu mono- ili di-soli, zavisno od pKa kiseline od koje je so formirana.
[0015]Jedinjenja pronalaska u vidu soli tipično su farmaceutski prihvatljive soli, i o primerima farmaceutski prihvatljivih soli govori se u Berge et al., 1977, "Pharmaceuticallv Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. Međutim, soli koje nisu farmaceutski prihvatljive takođe mogu da se pripreme kao intermedijarni oblici koji zatim mogu da se konvertuju u farmaceutski prihvatljive soli. Takvi oblici soli koje nisu farmaceutski prihvatljive, koje mogu biti korisne, na primer, u prečišćavanju ili separaciji jedinjenja pronalaska, takođe čine deo pronalaska.
[0016]U jednoj formi, jedinjenje formule (I) je (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-l,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-onhidrohlorid (El).
[0017]U alternativnoj formi, jedinjenje formule (I) je (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-onska so sumporne kiseline (E2).
[0018]Stručnjaci u oblasti organske hernije razumeće da mnoga organska jedinjenja mogu da formiraju komplekse sa rastvaračima u kojima su odreagovali ili u kojima su precipitirali ili podlegli kristalizaciji. Ovi kompleksi poznati su kao "solvati". Na primer, kompleks sa vodom poznat je kao "hidrat". Farmaceutski prihvatljivi solvati jedinjenja pronalaska su u okviru pronalaska. U jednoj formi, farmaceutski prihvatljivi solvati jedinjenja pronalaska uključuju njihove hidrate. U sledećoj formi, jedinjenje formule (I) je hidrat (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro [4.4]nonan-6-onski soli sumporne kiseline (E3).
[0019]Jedinjenja formule (I), koja sadrže aminsku funkcionalnu grupu mogu da formiraju i N-okside. Pozivanjem na jedinjenje formule (I) koje sadrži aminsku funkcionalnu grupu obuhvaćeni su i N-oksidi. [00201Kada jedinjenje sadrži nekoliko aminskih funkcionalnih grupa, jedan ili više od jednog atoma azota mogu biti oksidisani da formiraju N-oksid. Posebni primeri N-oksida su N-oksidi tercijarnog amina ili azotov atom azot-sadržavajućeg heterocikla.
[0021]N-oksidi mogu da se formiraju tako što se odgovarajući amin tretira oksidišućim sredstvom kao što je vodonik-peroksid ili per-kiselina (npr. peroksikarboksilna kiselina), vidi na primer Advanced Organic Chemistrv, Jerry March, 4<th>Edition, Wiley Interscience, strane. Preciznije, N-oksidi mogu da se naprave postupkom prema L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514), u kojem aminsko jedinjenje reaguje sam-hloroperoksibenzoevom kiselinom (w-chloroperoxybenzoic acid, MCPBA), na primer u inertnom rastvaraču kao što je dihlorometan.
[0022]Stručnjaci u oblasti će razumeti da određeni protektovani derivati jedinjenja formule (I), koji mogu da nastanu pre završnog stadijuma deprotektovanja, ne moraju kao takvi posedovati farmakološku aktivnost, ali se mogu u nekim slučajevima primenjivati oralnim ili parenteralnim putem i posle toga se metabolisati u telu formirajući farmakološki aktivna jedinjenja pronalaska. Takvi derivati, dakle, mogu da se opišu kao "prolekovi". Svi takvi prolekovi jedinjenja pronalaska obuhvaćeni su pronalaskom. Primeri funkcionalnosti prolekova pogodnih za jedinjenja predmetnog pronalaska opisani su u Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538, i u Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316, i u "Design of Prodrugs", H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1. Stručnjaci u oblasti će razumeti i da određene komponente, stručnjacima poznate kao "pro-komponente", na primer kako je opisano u H. Bundgaard u "Design of Prodrugs", mogu da se stave na određene funkcionalnosti kada su takve funkcionalnosti prisutne u jedinjenjima pronalaska.
[00231U okviru jedinjenja i različitih soli pronalaska nalaze se i njihovi polimorfi.
[0024]Jedinjenja formule (I) mogu postojati u vidu velikog broja različitih geometrijskih izomernih i tautomernih formi i pozivanjem na jedinjenja formule (I) obuhvaćene su sve te forme. Da bi se izbegla nedoumica, kada jedinjenje može postojati u nekoj od više geometrijskih izomernih ili tautomernih formi, a samo jedna je specifično opisana ili pokazana, formulom (I) su ipak obuhvaćene i sve ostale.
[0025]U jednoj formi, pronalazak obezbeđuje jedinjenja bilo koje od formula (Ia)-(Id):
[0026]U sledećoj formi, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (Ia). Reprezentativni primeri jedinjenja formule (Ia) uključuju Primere 1-3 opisane u ovom tekstu.
[0027] Predmetni pronalazak uključuje sva farmaceutski prihvatljiva izotopski obeležena jedinjenja pronalaska, tj. jedinjenja formule (I), u kojima je jedan ili više atoma zamenjeno atomima koji imaju isti atomski broj, ali im se atomska masa ili maseni broj razlikuju od atomske mase ili masenog broja koji se obično sreću u prirodi.
[0028]Primeri izotopa pogodnih za uključivanje u jedinjenja pronalaska obuhvataju izotope vodonika kao što su<2>H (D) i<3>H (T), ugljenika, kao<n>C, 13Ci 14C, hlora, kao<36>C1, fluora, kao 18F, joda, kao<1>23T,12<5>T i<131>T, azota, kao 13N i<15>N, kiseonika, kao<1>50,170i 180, fosfora, kao<32>P, i sumpora, kao35S.
[0029]Određena izotopski obeležena jedinjenja formule (I), na primer ona u koja je ugrađen radioaktivni izotop, korisna su za studije distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Jedinjenja formule (I) mogu da imaju i vredna dijagnostička svojstva jer mogu da se koriste za detektovanje ili identifikovanje formiranja kompleksa između obeleženog jedinjenja i drugih molekula, peptida, proteina, enzima ili receptora. U metodima detektovanja ili identifikovanja mogu da se koriste jedinjenja koja su obeležena sredstvima za obeležavanje kao što su radiozotopi, enzimi, fluorescentne supstance, luminozne supstance (na primer luminol, derivati luminola, luciferin, ekvorin i luciferaza), itd. Radioaktivni izotopi tricijum, tj.<3>H (T), i ugljenik-14, tj.<14>C, posebno su korisni za ovu namenu u svetlu njihovog lakog ugrađivanja i brzih načina detektovanja.
[0030]Supstituisanje težim izotopima kao što je deuterijum, tj.<2>H (D), može da donese određene terapijske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanin vivopoluživot ili smanjena potreba za doziranjem, i stoga može biti požljno u određenim slučajevima.
[0031]Supstituisanje pozitron-emitujućim izotopima, kao što su nC,18F,150 i<13>N, može da bude korisno u studijama sa pozitron-emitujućom topografijom (positron emission topographv, PET), za ispitivanje zauzetosti cilja.
[0032]Jedinjenja formule (I) obeležena izotopima, uopšteno, mogu da se pripreme konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima u oblasti ili postupcima analognim onima koji su opisani u pridruženim Primerima i Pripremama, uz korišćenje odgovarajućih reagenasa obeleženih izotopima umesto ranije korišćenog neobeleženog reagensa.
[0033]Prema sledećem aspektu pronalaska, obezbeđen je postupak pripremanja jedinjenja formule (I), kako je ovde definisano, koji uključuje: (a) formiranje jedinjenja formule (I) izvođenjem reakcije zatvaranja prstena jedinjenja formule (II), što je praćeno redukcijom dobijenog imina (HA): (b) deprotektovanje protektovanog derivata jedinjenja formule (I); (c) opciono formiranje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I).
[0034] Postupak (a) tipično uključuje tretiranje jedinjenja formule (II) pogodnim reagensom, kao što je srebro-trifluorometansulfonat (AgOTf), uz mešanje na odgovarajućoj temperaturi, kao što je 40 °C, tokom odgovarajućeg vremenskog perioda, npr. 3 do 7 dana, praćeno redukcijom dobijenog imina (HA) hidridnim redukujućim sredstvom kao što je natrijum-triacetoksiborohidrid, u sistemu rastvarača kao što je vodeni rastvor hlorovodonične kiseline i dihlorometana, ili korišćenjem borana ili modifikovanog borana kao što je kompleks tercijarni butilamin:boran, ili hidrogenisanjem na odgovarajućem katalizatoru kao što je platina.
[0035] Jedinjenja formule (II) mogu da se pripreme prema Šemi 1:
gde L<1>predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je atom halogena (tj. brom) i L<2>predstavlja pogodnu odlazeću grupu kao što je atom halogena (tj. jod) i P' predstavlja odgovarajuću protektujuću grupu kao što je Boe.
Korak (i) tipično uključuje reakciju jedinjenja formule (III) sa jedinjenjem formule (IV) u prisustvu pogodnog rastvarača kao što je dihloroetan (dichloroethane, DCE).
Korak (ii) tipično uključuje reakciju jedinjenja formule (V) sa jedinjenjem formule (VI) u prisustvu pogodne baze kao što je kalijum-tert-butoksid i pogodnog rastvarača kao što je tetrahidrofuran (tetrahvdrofuran, THF).
Korak (iii) tipično uključuje deprotektovanje jedinjenja formule (VII) pogodnim kiselinskim reagensom kao što je limunska kiselina.
Korak (iv) uključuje hiralnu rezoluciju u kojoj se jedna hiralna dijastereomerna forma soli (VIII) kristalizuje i odvaja od solubilnijeg epimera, na primer frakcionom kristalizacijom (VIII) hiralnom kiselinom kao što je mandelična kiselina ili 2-(6-metoksi-2-naftil)propanska kiselina, u pogodnom rastvaraču kao što je THF, acetonitril ili izopropil-alkohol. Hiralna forma (VIII)<a>može da se oslobodi tretiranjem soli bazom, na primer, bazom vezanom za smolu, u pogodnom rastvaraču kao što je metanol.
Korak (v) tipično uključuje tretiranje jedinjenja formule (VIII) pogodnim aminskim protektujućim reagensom, kao što je B0C2O, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je dihlorometan (DCM).
Korak (vi) tipično uključuje reakciju terminalnog alkina formule (IX) ili (VIII) sa jedinjenjem formule (X) u prisustvu pogodnog reagensa, kao što je bakar-jodid,
pogodnog katalizatora kao što je PdCi2(Pli3P)2, pogodne baze kao što je dietilamin (Et2NH) ili diizopropilamin i pogodnog rastvarača, kao što je tetrahidrofuran ili tercijarni butil-metil-etar.
Korak (vii) tipično uključuje deprotektovanje jedinjenja formule (XI) pogodnim kiselinskim reagensom, kao što je trifluorosirćetna kiselina (TFA), u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je dihlorometan (DCM) ili, alternativno, korišćenjem sumporne kiseline u rastvaraču kao što je 1,4-dioksan.
[00361 Jedinjenja formule (X) mogu da se pripreme prema Šemi 2:
gde L<2>predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je atom halogena (tj. jod), L<3>predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je atom halogena (tj. hlor) i L4 predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je atom halogena (tj. hlor).
Korak (i) tipično uključuje reakciju jedinjenja formule (XX) sa jedinjenjem formule (XXI) u prisustvu pogodnog reagensa, kao što je natrijum-karbonat, pogodnog katalizatora kao što je PdCh(Ph3P)2, i pogodnog rastvarača, kao što je dimetoksietan/voda.
Kada L<3>predstavlja hlor i L<2>predstavlja jod, korak (ii) tpično uključuje reakciju jedinjenja formule (XXII) sa jodovodonikom.
[0037] Jedinjenja formule (HA) mogu da se pripreme prema Semi 3:
Korak (i) tipično uključuje kondenzaciju jedinjenja formule (III) sa karboksialdehidnim jedinjenjem, uključujući, na primer jedinjenje formule (XXVII) (čije pripremanje je opisano dole na Šemi 4), u prisustvu dehidrirajućeg sredstva kao magnezijum-sulfat ili molekularna sita, u rastvaraču kao što je dihlorometan.
Korak (ii) tipično uključuje reakciju [3+2] cikloadicije sa fenil-vinil-sulfonom katalisanu solju prelaznog metala kao što je so srebra ili bakra, u prisustvu baze i opciono hiralnog fosfinskog Uganda.
Korak (iii) tipično uključuje eliminaciju fenil-vinil-sulfona, tipično jakom bazom kao što je kalijum-tert-butoksid.
[0038]Karboksaldehidno jedinjenje formule (XXVII) pogodno za reakciju sa jedinjenjem formule (III) na Šemi 3, može da se nabavi komercijalno, ali može i da se pripremi prema Šemi 4:
Korak (i) tipično uključuje kiselinom katalisanu (na primer hlorovodoničnom kiselinom) alkoholizu 2-cijanopirimdina sa, na primer, metanolom.
Korak (ii) uključuje redukciju u aldehid korišćenjem ometajućeg hidridnog redukujućeg sredstva, na primer diizobutil-aluminijum-hidrida, u pogodnom rastvaraču kao toluen ili dihlorometan.
[0039] Jedinjenja formula (III), (IV), (VI), (XX), (XXI) i (XXV) poznata su ili mogu da se pripreme prema poznatoj metodologiji.
[0040] Stručnjaci u oblasti organske sinteze će prepoznati da dva ili više hemijskih koraka u gornjim šemama mogu da teku jedan za drugim, bez izolovanja intermedijarnih materijala.
[0041] Isto tako, može se videti da separacija izomera može da se izvrši na bilo kom pogodnom stupnju sintetske sekvence. Treba istaći da takva hiralna separacija čini ključni aspekt pronalaska i da takva separacija može da se izvede u skladu sa metodologijom opisanom u ovom tekstu, ili može da se izvede u skladu sa poznatom metodologijom. Prepoznaje se takođe da može biti korisno da se privremeno formira protektovani derivat intermedijara u sintezi, na primer, Boc-protektovani amin, da bi se olakšala hromatografska separacija, hiralna rezolucija ili da bi se dobila poboljšana rastvorljivost ili prinos, u određenim koracima. [00421Kako je rečeno ranije u ovom tekstu, veruje se da jedinjenja pronalaska mogu biti korisna za lečenje bolesti i stanja posredovanih modulacijom voltažno-zavisnih natrijumskih kanala.
[0043]U jednoj formi, jedinjenja će biti inhibitori natrijumskih kanala zavisni od stanja.
[0044]U drugoj formi, jedinjenja će biti inhibitori NaV1.7 podtipa natrijumskih kanala zavisni od stanja.
[0045]U sledećoj formi, jedinjenja će biti inhibitori natrijumskih kanala zavisni od stanja, koji imaju pogodan profil mogućnosti razvijanja prilikom primene oralnim putem, na primer u pogledu izlaganja (Cmax) i/ili bioraspoloživosti.
[0046]U jednoj formi, jedinjenja će biti inhibitori natrijumskih kanala .
[0047]U drugoj formi, jedinjenja će biti inhibitori NaV1.7 podtipa natrijumskih kanala.
[0048]U sledećoj formi, jedinjenja će biti inhibitori natrijumskih kanala, koji imaju pogodan profil mogućnosti razvijanja prilikom primene oralnim putem, na primer u pogledu izlaganja (Cmax) i/ili bioraspoloživosti.
[0049]Prema sledećem aspektu pronalaska, obezbeđuju se jedinjenja pronalaska za upotrebu u vidu leka, poželjno leka za lečenje ljudi.
[0050]Prema sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja pronalaska za izradu leka za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja posredovanih modulacijom voltažno-zavisnih natrijumskih kanala.
[0051]U jednoj posebnoj formi, jedinjenja pronalaska mogu biti korisna kao analgetici. Na primer, mogu biti korisna u lečenju hroničnog zapaljenskog bola (npr bola udruženog sa reumatoidnim artritisom, osteoartritisom, reumatoidnim spondilitisom, gihtnim artritisom i juvenilnim artritisom); muskuloskeletnog bola; bola u donjem delu leđa i vratu; istegnuća i nategnuća; neuropatskog bola; simpatički održavanog bola; miozitisa; bola udruženog sa kancerom i fibromijalgijom; bola udruženog sa migrenom; bola udruženog sa influencom ili drugim virusnim infekcijama, kao što je prehlada; reumatske groznice; bola udruženog sa funkcionalnim poremećajima creva kao što su neulcerska dispepsija, nekardijačni bol u grudima i sindrom iritabilnog kolona; bola udruženog sa ishemijom miokarda; postoperativnog bola; glavobolje; zubobolje; i dismenoreje.
[0052] Jedinjenja pronalaska mogu biti korisna za lečenje neuropatskog bola. Neuropatski bolni sindromi mogu da se razviju posle povrede neurona i rezultujući bol može trajati mesecima ili godinama, čak i posle zalečenja originalne povrede. Do povrede neurona može doći u perifernim nervima, dorzalnim korenovima, kičmenoj moždini ili određenim regionima mozga. Neuropatski bolni sindromi se tradicionalno klasifikuju prema oboljenju ili događaju koji do njih dovodi. Neuropatski bolni sindromi uključuju: dijabetičnu neuropatiju; išijas; nespecifičan bol u donjem delu leđa; bol u multiploj sklerozi; fibromijalgiju; neuropatiju u vezi sa HIV; postherpesnu neuralgiju; trigeminusnu neuralgiju; i bol koji je rezultat fizičke traume, amputacije, kancera, toksina ili hroničnih zapaljenskih stanja. Ova stanja se teško leče i, iako je poznato nekoliko lekova koji imaju ograničenu efikasnost, potpuna kontrola bola se retko postiže. Simptomi neuropatskog bola su neverovatno heterogeni i obično se opisuju kao spontani sevajući ili razdirući bol, ili trajni bol koji peče. Pored toga, postoji bol udružen sa normalno bezbolnim senzacijama kao što su peckanje i bockanje ("pins and needles")
(parestezija i disestezija), pojačana osetljivost na pritisak (hiperestezija), bolna senzacija posle neškodljive stimulacije (dinamička, statička ili termalna alodinija), povećana osetljivost na škodljive stimuluse (toplota, hladnoća, mehanička hiperalgezija), produžena bolna senzacija posle uklanjanja stimulacije (hiperpatija) ili odsustvo ili deficit selektivnih senzornih puteva (hipoalgezija).
[0053] Jedinjenja pronalaska mogu biti korisna i za ublažavanje zapaljenskih poremećaja, na primer za lečenje stanja kože (npr. opekotine od sunca, opekotine, ekcem, dermatitis, psorijaza); očnih bolesti; plućnih poremećaja (npr. astma, bronhitis, emfizem, alergijski rinitis, nealergijski rinitis, kašalj, sindrom respiratornog distresa, bolest uzgajivača golubova, farmerska pluća, hronična opstruktivna bolest pluća (chronic obstructive pulmonarv disease, COPD); poremećaja gastrointestinalnog trakta (npr. Crohn-ova bolest, ulcerativni kolitis, celijakija, regionalni ileitis, sindrom iritabilnog kolona, zapaljenska bolest creva, gastroezofagealni refluks); drugih stanja sa zapaljenskom komponentom, kao što su migrena, multipla skleroza, ishemija miokarda.
[0054] U jednoj formi, jedinjenja pronalaska korisna su za lečenje neuropatskog bola ili zapaljenskog bola, kako je opisano u ovom tekstu.
[0055] Bez želje za teorijskim ograničavanjem, druge bolesti i stanja koja mogu da budu posredovana modulacijom voltažno-zavisnih natrijumskih kanala, biraju se sa sledećeg spiska [brojevi u zagradama posle dole navedenih bolesti odnose se na klasifikacionu šifru u Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4<th>Edition, izdavač American Psvchiatric Association (DSM-IV) i/ili International Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10)]: i) Depresija i poremećaji raspoloženja koji uključuju veliku depresivnu epizodu, manijačnu epizodu, mešovitu epizodu i hipomanijačnu epizodu; depresivni poremećaji koji uključuju veliki depresivni poremećaj, distimični poremećaj (300.4), depresivni poremećaj koji nije na drugi način specifikovan (311); bipolarni poremećaji koji uključuju bipolarni poremećaj I, bipolarni poremećaj II (povratne velike depresivne epizode sa hipomanijačnim epizodama) (296.89), ciklotimični poremećaj (301.13) i bipolarni poremećaj koji nije na drugi način specifikovan (296.80); drugi poremećaji raspoloženja koji uključuju poremećaj raspoloženja izazvan opštim medicinskim stanjem (293.83), koji uključuje podtipove sa depresivnim osobinama, sa velikim epizodama sličnim depresiji, sa manijačnim odlikama i sa mešovitim odlikama, poremećaji raspoloženja izazvani supstancama (uključujući podtipove sa odlikama depresije, sa manijačnim odlikama i sa mešovotim odlikama) i poremećaji raspoloženja koji nisu na drugi način specifikovani (296.90);
ii) Šizofrenija, uključujući podtipove: paranoidni tip (295.30), dezorganizovani tip (295.10), katatonični tip (295.20), nediferencirani tip (295.90) i rezidualni tip (295.60); šizofreniformni poremećaj (295.40); šizoafektivni poremećaj (295.70) koji uključuje podtipove bipolarni tip i depresivni tip; deluzioni poremećaj (297.1) koji uključuje podtipove erotomanijačni tip, grandiozni tip, ljubomorni tip, tip gonjenja, somatski tip, mešoviti tip i nespecifikovani tip; kratak psihotički poremećaj (298.8); zajednički ("deljeni") psihotički poremećaj (297.3); psihotički poremećaj izazvan opštim medicinskim stanjem, uključujući podtipove sa deluzijama i sa halucinacijama; psihotički poremećaj izazvan supstancama, koji uključuje podtipove sa deluzijama (293.81) i sa halucinacijama (293.82); i psihotički poremećaj koji nije na drugi način specifikovan (298.9).
iii) Anksiozni poremećaji koji uključuju napad panike; panični poremećaj uključujući panični poremećaj bez agorafobije (300.01) i panični poremećaj sa agorafobijom (300.21); agorafobija; agorafobija bez istorije paničnog poremećaja (300.22), specifična fobija (300.29, ranije obična fobija) uključujući podtipove: animalni tip, prirodno-sredinski tip, krvno-injekcioni tip, situacioni tip i druge tipove, socijalna fobija (socijalni anksiozni poremećaj, 300.23), opsesivno-kompulzivni poremećaj (300.3), posttraumatski stresni poremećaj (309.81), akutni stresni poremećaj (308.3), generalizovani anksiozni poremećaj (300.02), anksioznost izazvana opštim medicinskim stanjem (293.84), anksiozni poremećaj izazvan supstancama, separacioni anksiozni poremećaj (309.21), poremećaj prolagođavanja sa anksioznošću (309.24) i anksiozni poremećaj koji nije na drugi način specifikovan (300.00);
iv) Poremećaji vezani za upotrebu supstanci, koji uključuju poremećaje korišćenja supstanci kao što su zavisnost od supstanci, snažna želja za supstancama i zloupotreba supstanci; poremećaji izazvani supstancama kao što su intoksikacija supstancama, odvikavanje od supstanci, supstancama indukovani delirijum, supstancama indukovana perzistentna demencija, supstancama indukovan perzistentni amnestički poremećaj, supstancama indukovan psihotički poremećaj, supstancama indukovan poremećaj raspoloženja, supstancama indukovan anksiozni poremećaj, supstancama indukovana polna disfunkcija, supstancama indukovan poremećaj spavanja i perzistentni poremećaj percepcije uzrokovan halucinogenima ("flešbekovi"); poremećaji povezani sa alkoholom, kao zavisnost od alkohola (303.90), zloupotreba alkohola (305.00), intoksikacija alkoholom (303.00), odvikavanje od alkohola (291.81), delirijum usled intoksikacije alkoholom, delirijum usled odvikavanja od alkohola, alkoholom izazvana perzistentna demencija, alkoholom izazvan perzistentni amnestički poremećaj, alkoholom izazvan psihotički poremećaj, alkoholom izazvan poremećaj raspoloženja, alkoholom izazvan anksiozni poremećaj, alkoholom izazvana polna disfunkcija, alkoholom izazvan poremećaj spavanja i poremećaji u vezi sa alkoholom koji nisu na drugi način specifikovani (291.9); poremećaji u vezi sa amfetaminima (ili supstancama sličnim amfetaminima) kao što su zavisnost od
amfetamina (304.40), zloupotreba amfetamina (305.70), intoksikacija amfetaminom (292.89), odvikavanje od amfetamina (292.0), delirijum usled intoksikacije amfetaminima, psihotički poremećaj izazvan amfetaminima, poremećaj raspoloženja izazvan amfetaminima, anksiozni poremećaj izazvan amfetaminima, polna disfunkcija izazvana amfetaminima, poremećaj spavanja izazvan amfetaminima i poremećaji u vezi sa amfetaminima koji nisu na drugi način specifikovani (292.9); poremećaji u vezi sa kofeinom kao što su intoksikacija kofeinom (305.90), anksiozni poremećaj izazvan kofeinom, poremećaj spavanja izazvan kofeinom i poremećaji u vezi sa kofeinom koji nisu na drugi način specifikovani (292.9); poremećaji u vezi sa kanabisom kao što su zavisnost od kanabisa (304.30), zloupotreba kanabisa (305.20), intoksikacija kanabisom
(292.89), delirijum usled intoksikacije kanabisom, psihotički poremećaj
izazvan kanabisom, anksizoni poremećaj izazvan kanabisom i poremećaji u vezi sa kanabisom koji nisu na drugi način specifikovani (292.9); poremećaji u vezi sa kokainom kao što su zavisnost od kokaina (304.20), zloupotreba kokaina (305.60), intoksikacija kokainom (292.89), odvikavanje od kokaina (292.0), delirijum usled intoksikacije kokainom, psihotički poremećaj izazvan
kokainom, poremećaj raspoloženja izazvan kokainom, anksiozni poremećaj izazvan kokainom, polna disfunkcija izazvana kokainom, poremećaj spavanja izazvan kokainom i poremećaji u vezi sa kokainom koji nisu na drugi način specifikovani (292.9); poremećaji u vezi sa halucionogenima kao što su zavisnost od halucinogena (304.50), zloupotreba halucinogena (305.30), intoksikacija halucinogenima (292.89), perzistentni poremećaj percepcije uzrokovan halucinogenima ("flešbekovi") (292.89), delirijum usled intoksikacije halucinogenima, psihotički poremećaj izazvan halucinogenima, poremećaj raspoloženja izazvan halucinogenima, anksiozni poremećaj izazvan halucinogenima i poremećaji u vezi sa halucinogenima, koji nisu na drugi način specifikovani (292.9); poremećaji u vezi sa inhalantima kao što su zavisnost od inhalanata (304.60), zloupotreba inhalanata (305.90), intoksikacija inhalantima (292.89), delirijum usled intoksikacije inhalantima, perzistirajuća demencija izazvana inhalantima, psihotički poremećaj izazvan inhalantima, poremećaj raspoloženja izazvan inhalantima, anksiozni poremećaj izazvan inhalantima i
poremećaji u vezi sa inhalantima koji nisu na drugi način specifikovani (292.9); poremećaji u vezi sa nikotinom kao što su zavisnost od nikotina (305.1), odvikavanje od nikotina (292.0) i poremećaji u vezi sa nikotinom koji nisu na drugi način specifikovani (292.9); poremećaji u vezi sa opijatima kao što su zavisnost od opijata (304.00), zloupotreba opijata (305.50), intoksikacija opijatima (292.89), odvikavanje od opijata (292.0), delirijum usled intoksikacije opijatima, psihotički poremećaj izazvan opijatima, poremećaj raspoloženja izazvan opijatima, polna disfunkcija izazvana opijatima, poremećaj spavanja izazvan opijatima i poremećaji u vezi sa opijatima koji nisu na drugi način specifikovani (292.9); poremećaji u vezi sa fenciklidinom (ili supstancama sličnim fenciklidinu) kao što su zavisnost od fenciklidina (304.60), zloupotreba fenciklidina (305.90), intoksikacija fenciklidinom (292.89), delirijum usled intoksikacije fenciklidinom, psihotički poremećaj izazvan fenciklidinom, poremećaj raspoloženja izazvan fenciklidinom, anksiozni poremećaj izazvan fenciklidinom i poremećaji u vezi sa fenciklidinom koji nisu na drugi način specifikovani (292.9); poremećaji u vezi sa sedativima, hipnoticima ili anksioliticima kao što su zavisnost od sedativa, hipnotika ili anksiolitika (304.10), zloupotreba sedativa, hipnotika ili anksiolitika (305.40), intoksikacija sedativima, hipnoticima ili anksioliticima (292.89), odvikavanje od sedativa, hipnotika ili anksiolitika (292.0), delirijum usled intoksikacije sedativima, hipnoticima ili anksioliticima, delirijum usled odvikavanja od sedativa, hipnotika ili anksiolitika, perzistirajuća demencija usled sedativa, hipnotika ili anksiolitika, perzistirajući amnestički poremećaj usled sedativa, hipnotika ili anksiolitika, psihotički poremećaj izazvan sedativima, hipnoticima ili anksioliticima, poremećaj raspoloženja izazvan sedativima, hipnoticima ili anksioliticima, anksiozni poremećaj izazvan sedativima, hipnoticima ili anksioliticima, polna disfunkcija izazvana sedativima, hipnoticima ili anksioliticima, poremećaj spavanja izazvan sedativima, hipnoticima ili anksioliticima i poremećaji u vezi sa sedativima, hipnoticima ili anksioliticima koji nisu na drugi način specifikovani (292.9); poremećaji u vezi sa većim brojem supstanci kao što su zavisnost od većeg broja supstanci (304.80); i poremećaji vezani za druge (ili nepoznate) supstance kao što su anabolički steroidi, nitratni inhalanti i azot-suboksid;
v) Pojačanje kognicije uključujući lečenje poremećaja kognicije u drugim bolestima kao što su šizofrenija, bipolarni poremećaj, depresija, drugi psihijatrijski poremećaji i psihotička stanja udružena sa ometenošću kognicije, npr., Alzheimer-ova bolest;
vi) Poremećaji spavanja uključujući primarne poremećaje spavanja kao što su disomnija, npr. primarna insomnija (307.42), primarna hipersomnija (307.44), narkolepsija (347), poremećaji spavanja vezani sa disanjem (780.59), poremećaji spavanja u vezi sa cirkadijalnom ritmikom (307.45) i disomnija koja nije na drugi
način specifikovana (307.47); primarni poremećaji spavanja kao parasomnija, npr. poremećaj sa stvaranjem noćnih mora (307.47), poremećaj terora sna (307.46), hodanje u snu (307.46) i parasomnija koja nije na drugi način
specifikovana (307.47); poremećaji spavanja vezi sa drugim mentalnim poremećajem kao što su insomnija u vezi sa drugim mentalnim poremećajem (307.42) i hipersomnija u vezi sa drugim mentalnim poremećajem (307.44); poremećaj spavanja usled opšteg medicinskog stanja, posebno poremećaj sna udružen sa bolestima kao što su neurološki poremećaji, neuropatski bol, sindrom nemirnih nogu, bolesti srca i pluća; i poremećaj spavanja indukovan supstancama
uključujući podtipove tipa insomnije, tipa hipersomnije, tipa parasomnije i mešovitog tipa; apnea u snu i sindrom "jat-lag";
vi) Poremećaji ishrane kao anoreksija nervoza (307.1), uključujući podtipove restriktivni tip i tip preteranog uzimanja hrane/čišćenja; bulimija nervoza (307.51), uključujući podtipove tip čišćenja i tip bez čišćenja; gojaznost; kompulzivni poremećaj ishrane; poremećaj preteranog uzimanja hrane; i poremećaj ishrane koji nije na drugi način specifikovan (307.50);
vii) Spektar autističnih poremećaja, uključujući autistični poremećaj (299.00), Asperger-ov poremećaj (299.80), Rett-ov poremećaj (299.80), dezintegrativni poremećaj u detinjstvu (299.10) i pervazivni poremećaj koji nije na drugi način specifikovan (299.80, uključujući atipični autizam).
viii) Deficit pažnje/hiperaktivnost, uključujući podtipove deficit pažnje/hiperaktivnost kombinovanog tipa (314.01), deficit pažnje/hiperaktivnost pretežno tipa nepažnje (314.00), deficit pažnje/hiperaktivnost hiperaktivno-impulsivnog tipa (314.01) i deficit pažnje/hiperaktivnost nespecifikovan na drugi način (314.9); hiperkinetički poremećaj; poremećaji destruktivnog ponašanja kao što je konduktivni poremećaj, uključujući podtip tip uspostavljen u detinjstvu (321.81), tip uspostavljen u adolescenciji (312.82) i tip nespecifikovanog uspostavljanja (312.89), poremećaj opoziciono-protestnog ponašanja (313.81) i poremećaj destruktivnog ponašanja koji nije na drugi način specifikovan; i poremećaj nervnih tikova kao Tourette-ov poremećaj (307.23);
ix) Poremećaji ličnosti koji uključuju podtipove paranoidni poremećaj ličnosti (301.0), šizoidni poremećaj ličnosti (301.20), šizotipni poremećaj ličnosti (301,22), antisocijalni poremećaj ličnosti (301.7), granični poremećaj ličnosti (301,83), histerični poremećaj ličnosti (301.50), narcistički poremećaj ličnosti (301.81) , izbegavajući poremećaj ličnosti (301.82), zavisni poremećaj ličnosti (301.6), opsesivno-kompulzivni poremećaj ličnosti (301.4) i poremećaj ličnosti koji nije na drugi način specifikovan (301.9); i
x) Polne disfunkcije uključujući poremećaj polne želje kao što je hipoaktivni poremećaj polne želje (302.71), i polno-averzivni poremećaj (302.79); poremećaji polnog pobuđivanja kao poremećaj polnog pobuđivanja kod žena (302.72) i poremećaj erektilne funkcije kod muškaraca (302.72); poremećaji orgazma kao poremećaj orgazma kod žena (302.73), poremećaj orgazma kod muškaraca (302.74) i prevremena ejakulacija (302.75); bolni poremećaj pri polnom odnosu kao dispareunija (302.76) i vaginizam (306.51); polna disfunkcija koja nije na drugi način specifikovana (302.70); parafilija kao egzibicionizam (302.4), fetišizam (302.81), froterizam (302.89), pedofilija (302.2), polni mazohizam (302.83), polni sadizam (302.84), transvestitski fetišizam (302.3), voajerizam (302.82) i parafilija koja nije na drugi način specifikovana (302.9); poremećaji polnog identiteta u adolescenciji ili odraslom dobu kao poremećaj rodnog
identiteta kod dece (302.6) i poremećaj rodnog identiteta kod adolescenata ili odraslih (302.85); i polni poremećaj koji nije na drugi način specifikovan (302.9).
xi) Poremećaj kontrole impulsivnog ponašanja koji uključuju: intermitentni eksplozivni poremećaj (312.34), kleptomaniju (312.32), patološko kockanje (312.31), piromaniju (312.33), trihotilomaniju (312.39), poremećaje kontrole impulsivnog ponašanja koji nisu na drugi način specifikovani (312.3), preterano uzimanje hrane, kompulzivnu kupovinu, kompulzivno polno ponašanje i kompulzivno sakupljanje stvari.
[0056]U sledećoj formi, bolesti ili stanja koja mogu biti posredovana modulacijom voltažno-zavisnih natrijumskih kanala su depresija ili poremećaji raspoloženja.
[0057]U sledećoj formi, bolesti ili stanja koja mogu biti posredovana modulacijom voltažno-zavisnih natrijumskih kanala su poremećaji u vezi sa supstancama.
[0058]U sledećoj formi, bolesti ili stanja koja mogu biti posredovana modulacijom voltažno-zavisnih natrijumskih kanala su bipolarni poremećaji (uključujući bipolarni poremećaj I, bipolarni poremećaj II (tj. povratne velike depresivne epizode sa hipomanijačnim epizodama) (296.89), ciklotimični poremećaj (301.13) ili bipolarni poremećaj koji nije na drugi način specifikovan (296.80)).
[0059]U još jednoj formi, bolesti ili stanja koja mogu biti posredovana modulacijom voltažno-zavisnih natrijumskih kanala su poremećaji u vezi sa nikotinom, kao zavisnost od nikotina (305.1), odvikavanje od nikotina (292.0) ili poremećaj u vezi sa nikotinom koji nije na drugi način specifikovan (292.9).
[0060]Jedinjenja pronalaska mogu biti korisna i u lečenju i/ili prevenciji poremećaja koji se mogu lečiti antikonvulzivnim sredstvima, kao epilepsija, uključujući posttraumatsku epilepsiju, opsesivno-kompulzivnih poremećaja (obsessive compulsive disorder, OCD), poremećaji spavanja (uključujući poremećaje cirkadijalne ritmike, insomniju i narkolepsiju), tikovi (npr. Giles de la Tourette-ov sindrom), ataksija, mišićna rigidnost (spastičnost), i disfunkcija temporomandibularnog zgloba.
[0061]Jedinjenja pronalaska mogu biti korisna i u lečenju hiperrefleksije mokraćne bešike posle zapaljenja mokraćne bešike.
[0062]Jedinjenja pronalaska mogu biti korisna i u lečenju neurodegenerativnih oboljenja i neurodegeneracije kao što je demencija, posebno degenerativna demencija (uključujući senilnu demenciju, Alzheimer-ovu bolest, Pick-ovu bolest, Huntington-ovu horeju, Parkinson-ovu bolest i Creutzfeldt-Jakob-ovu bolest, bolest motornih neurona); jedinjenja mogu biti korisna i za lečenje amiotrofične lateralne skleroze (amvotrophic lateral sclerosis, ALS) i neuroinflamacije.
[0063] Jedinjenja pronalaska mogu biti korisna i za neuroprotekciju i lečenje neurodegeneracije posle moždanog udara, srčanog zastoja, plućnog baj-pasa, traumatske povrede mozga, povrede kičmene moždine ili sličnog.
[0064] Jedinjenja pronalaska mogu biti korisna i za lečenje tinitusa, i kao lokalni anestetici.
[0065] Jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvima. U sledećem aspektu, pronalazak, prema tome, obezbeđuje kombinaciju koja uključuje jedinjenje pronalaska ili njegov farmaceutski prihvatljivi derivat i još jedno terapijsko sredstvo.
[0066] Kada se jedinjenje pronalaska ili njegov farmaceutski prihvatljivi derivat koriste u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvom koje je aktivno protiv istog bolesnog stanja, doza svakog jedinjenja može da se razlikuje od one koja se primenjuje kada se jedinjenje koristi samo. Stručnjak u oblasti lako će proceniti odgovarajuće doze. Procenjuje se da će količina jedinjenja pronalaska koju je potrebno upotrebiti za lečenje varirati u zavisnosti od prirode stanja koje se leči i starosti i stanja pacijenta, i konačno će je odrediti nadležni lekar ili veterinar.
[0067] Gore pomenute kombinacije mogu biti pogodno date za upotrebu u vidu farmaceutske formulacije i, prema tome, farmaceutske formulacije koje uključuju gore definisanu kombinaciju, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom, predstavljaju sledeći aspekt pronalaska. Pojedinačne komponente takvih kombinacija mogu da se primene jedna za drugom ili istovremeno, u zasebnim ili kombinovanim farmaceutskim formulacijama, bilo kojim pogodnim putem primene.
[0068] U slučaju primene "jedno za drugim", kao prvo može da se primeni jedinjenje pronalaska ili drugo terapijsko sredstvo. Kada je primena istovremena, kombinacija može da se primeni u istoj ili različitoj farmaceutskoj smeši.
[0069]Kada se kombinuju u istoj formulaciji, podrazumeva se da dva jedinjenja moraju biti stabilna i kompatibilna jedno sa drugim i sa drugim komponentama formulacije. Kada se formulišu zasebno, mogu se dati u bilo kojoj pogodnoj formulaciji, pogodnoj na način poznat u stanju tehnike, za takva jedinjenja.
[0070]Kada se koristi za lečenje ili profilaksu bola, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu se koristiti u kombinaciji sa drugim lekovima za koje je poznato da su korisni za lečenje ili profilaksu bola neuropatskog porekla, uključujući neuralgije, neuritis i bol u leđima, i zapaljenskog bola, uključujući osteoartritis, reumatoidni artritis, akutni zapaljenski bol, bol u leđima i migrenu. Takva terapijska sredstva uključuju na primer inhibitore COX-2 (ciklooksigenaza-2), kao celekoksib, derakoksib, rofekoksib, valdekoksib, parekoksib, COX-189 ili 2-(4-etoksi-fenil)-3-(4-metansulfonil-fenil)-pirazolo[l,5-b]piridazin (WO 99/012930); 5-lipooksigenazne inhibitore; NSAID (nesteroidni antiinflamatorni lekovi) kao diklofenak, indometacin, nabumeton ili ibuprofen; bisfosfonate, antagoniste leukotrijenskih receptora; DMARD
(disease modifving anti-rheumatic drugs, antireumatski lekovi koji modifikuju bolest)
kao metotreksat; agoniste adenozinskog Al receptora; blokatore natrijumskih kanala, kao lamotrigin; modulatore receptora za NMDA (N-metil-D-aspartat), kao antagonisti glicinskog receptora ili memantin, ligande za (X28-subjedinicu voltažno-zavisnih kalcijumskih kanala, kao gabapentin, pregabalin i solzira; triciklične antidepresive kao amitriptilin; neuron-stabilišuće antiepileptičke lekove; inhibitore holinesteraze kao galantamin; inhibitore preuzimanja monoamina kao venlafaksin; opioidne analgetike; lokalne anestetike; 5HTi agoniste, kao triptani, na primer sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan, eletriptan, frovatriptan, almotriptan ili rizatriptan; modulatore nikotinskog acetil-holinskog (nACh) receptora; modulatore receptora za glutamat, na primer modulatori NR2B subtipa; ligande EP4receptora; ligande EP2receptora; ligande EP3receptora; EP4agoniste i EP2agoniste; EP4antagoniste; EP2antagoniste i EP3antagoniste; ligande kanabinoidnog receptora; ligande receptora za bradikinin; ligande vaniloidnog receptora ili ligande kanala prolaznog receptorskog potencijala (transient receptor potential, TRP); i ligande purinergičkog receptora, uključujući antagoniste na P2X3, P2X2/3, P2X4, P2X7ili P2X4/7; otvarače KCNQ/Kv7 kanala, kao retigabin; dodatni inhibitori COX-2 objavljeni su u US Patent No. 5,474,995, US 5,633,272, US 5,466,823, US 6,310,099 i US 6,291,523; i u WO 96/25405, WO 97/38986, WO 98/03484, WO
97/14691, W0 99/12930, WO 00/26216, WO 00/52008, WO 00/38311, WO 01/58881 i WO 02/18374.
[0071]Jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa sledećim sredstvima, za lečenje ili prevenciju psihotičkih poremećaja: i) antipsihotici; ii) lekovi za ekstrapiramidalne sporedne efekte, na primer antiholinergici (kao benztropin, biperiden, prociklidin i triheksifenidil), antihistaminici (kao difenhidramin) i dopaminergici (kao amantadin); iii) antidepresivi; iv) anksiolitici; i v) pojačivači kognicije, na primer inhibitori holinesteraze (kao takrin, donepezil, rivastigmin i galantamin).
[0072]Jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa sledećim sredstvima za lečenje ili prevenciju psihotičkih poremećaja: i) antipsihotici; ii) lekovi za ekstrapiramidalne sporedne efekte, na primer antiholinergici (kao benztropin, biperiden, prociklidin i triheksifenidil), antihistaminici (kao difenhidramin) i dopaminergici (kao amantadin); iii) antidepresivi; iv) anksiolitici; i v) pojačivači kognicije na primer inhibitori holinesteraze (kao takrin, donepezil, rivastigmin i galantamin).
[0073]Jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa antidepresivima, za lečenje ili prevenciju depresije i poremećaja raspoloženja.
[0074]Jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa sledećim sredstvima za lečenje ili prevenciju bipolarnog poremećaja: i) stabilizatori raspoloženja; ii) antipsihotici; i iii) antidepresivi.
[0075]Jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa sledećim sredstvima za lečenje ili prevenciju anksioznog poremećaja: i) anksiolitici; i ii) antidepresivi.
[0076]Jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa sledećim sredstvima za olakšavanje odvikavanja od nikotina i smanjenje potrebe za nikotinom: i) nikotinska zamenska terapija, na primer sublingvalna formulacija nikotin-beta-ciklodekstrina i nikotinski flasteri; i ii) bupropion.
[0077]Jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa sledećim sredstvima za olakšavanje odvikavanja od alkohola i smanjenje potrebe za alkoholom: i) antagonisti NMDA receptora na primer akamprozat; ii) agonisti GABA receptora na primer tetrabamat; i iii) antagonisti opioidnog receptora na primer naltrekson.
[0078]Jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa sledećim sredstvima za olakšavanje odvikavanja od opijata i smanjenje potrebe za opijatima: i) agonist opioidnog mu receptora/antagonist opioidnog kapa receptora, na primer buprenorfin; ii) antagonisti opioidnog receptora na primer naltrekson; i iii) vazodilatatorni antihipertenzivi na primer lofeksidin.
[0079] Jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa sledećim sredstvima za lečenje ili prevenciju poremećaja spavanja: i) benzodiazepini na primer temazepam, lormetazepam, estazolam i triazolam; ii) nebenzodiazepinski hipnotici na primer zolpidem, zopiklon, zaleplon i indiplon; iii) barbiturati na primer aprobarbital, butabarbital, pentobarbital, sekobarbital i fenobarbital; iv) antidepresivi; v) drugi sedativi-hipnotici na primer hloral-hidrat i hlormetiazol.
[0080] Jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa sledećim sredstvima za lečenje anoreksije: i) pojačivači apetita na primer ciproheptidin; ii) antidepresivi; iii) antipsihotici; iv) cink; i v) premenstralna sredstva na primer piridoksin i progesteroni.
[0081] Jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa sledećim sredstvima za lečenje ili prevenciju bulimije: i) antidepresivi; ii) antagonisti opioidnih receptora; iii) antiemetici na primer ondansetron; iv) antagonisti receptora za testosteron na primer flutamid; v) stabilizatori raspoloženja; vi) cink; i vii) premenstralna sredstva.
[0082] Jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa sledećim sredstvima za lečenje ili prevenciju autizma: i) antipsihotici; ii) antidepresivi; iii) anksiolitici; i iv) stimulansi na primer metilfenidat, amfetaminske formulacije i pemolin.
[0083] Jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa sledećim sredstvima za lečenje ili prevenciju ADHD: i) stimulansi na primer metilfenidat, amfetaminske formulacije i pemolin; i ii) nestimulansi na primer inhibitori preuzimanja norepinefrina (kao atomoksetin), agonisti alfa-2 adrenoceptora (kao klonidin), antidepresivi, modafinil, i inhibitori holinesteraze (kao galantamin i donezepil).
[0084] Jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa sledećim sredstvima za lečenje poremećaja ličnosti: i) antipsihotici; ii) antidepresivi; iii) stabilizatori raspoloženja; i iv) anksiolitici. [00851 Jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa sledećim sredstvima za lečenje ili prevenciju polne disfunkcije kod muškaraca: i) inhibitori fosfodiesteraze V, na primer vardenafil i sildenafil; ii) dopaminski agonisti/inhibitori transporta dopamina na primer apomorfin i buproprion; iii) antagonisti alfa adrenoceptora na primer fentolamin; iv) agonisti prostaglandina na primer alprostadil; v) agonisti testosterona kao testosteron; vi) inhibitori transporta serotonina na primer inhibitori preuzimanja serotonina; v) inhibitori transporta noradrenalina na primer reboksetin i vii) 5-HT1A agonisti, na primer flibanserin.
[0086] Jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa istim sredstvima specifikovanim za polnu disfunkciju kod muškaraca, za lečenje ili prevenciju polne disfunkcije kod žena i pored toga, agonistom estrogena kao što je estradiol.
[0087] Antipsihotički lekovi uključuju tipične antipsihotike (na primer hlorpromazin, tioridazin, mezoridazin, flufenazin, perfenazin, prohlorperazin, trifluoperazin, tiotiksin, haloperidol, molindon i loksapin); i tipične antipsihotike (na primer klozapin, olanzapin, risperidon, kvetiapin, aripirazol, ciprasidon i amisulprid).
[0088] Lekovi protiv depresije uključuju inhibitore preuzimanja serotonina (kao citalopram, escitalopram, fluoksetin, paroksetin i sertralin); dvojne inhibitore preuzimanja serotonina/noradrenalina (kao venlafaksin, duloksetin i milnacipran); inhibitore preuzimanja noradrenalina (kao reboksetin); triciklične antidepresive (kao amitriptilin, klomipramin, imipramin, maprotilin, nortriptilin i trimipramin); inhibitore monoaminooksidaze (kao izokarboksazid, moklobemid, fenelzin i tranilcipromin); i druge (kao bupropion, mianserin, mirtazapin, nefazodon i trazodon).
[0089] Lekovi za stabilisanje raspoloženja uključuju litijum, natrijum-valproat/valproinsku kiselinu/divalproeks, karbamazepin, lamotrigin, gabapentin, topiramat i tiagabin.
[0090] Anksiolitici ključuju benzodiazepine kao alprazolam i lorazepam.
[0091] Podrazumeva se da se u ovom tekstu izraz "lečenje" podrazumeva i profilaksu, prevenciju rekurencije i supresiju ili amelioraciju simptoma (bilo da su blagi, umereni ili jaki), kao i lečenje uspostavljenih stanja.
[0092] Jedinjenje pronalaska može da se primeni u sirovom hemijskom stanju, ali aktivni sastojak je poželjno predstavljen u vidu farmaceutske formulacije.
[0093] Prema sledećem aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku smešu koja uključuje jedinjenje pronalaska, udruženo sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i/ili ekscipijenata. Nosač, razblaživač i/ili ekscipijent moraju biti "prihvatljivi" u smislu da su kompatibilni sa drugim sastojcima smeše i da nisu škodljivi za primaoca.
[0094] Jedinjenja pronalaska mogu da se primene u vidu konvencionalnih doznih formi pripremljenih kombinovanjem jedinjenja pronalaska i standardnih farmaceutskih nosača ili razblaživača, u skladu sa konvencionalnim postupcima dobro poznatim u struci. Ovi postupci mogu uključivati mešanje, granulisanje i komprimovanje ili rastvaranje sastojaka, kako je pogodno za željeni preparat. [00951 Farmaceutske smeše pronalaska mogu da se formulišu za primenu bilo kojim putem, i uključuju one koje su u obliku prilagođenom za davanje oralnim, površinskim ili parenteralnim putem, sisarima uključujući i čoveka.
[0096] Smeše mogu biti u vidu tableta, kapsula, praškova, granula, lozengi, kremova ili tečnih praparata kao što su oralni ili sterilni parenteralni rastvori ili suspenzije.
[0097] Formulacije za površinsku primenu predmetnog pronalaska mogu biti u vidu, na primer, masti, kremova ili losiona, masti za oči i kapi za oči ili uši, impregniranih obloga i aerosola i mogu sadržati pogodne konvencionalne aditive kao što su prezervansi, rastvarači za poboljšanje prodiranja leka i emolijenti u mastima i kremovima.
[0098] Formulacije mogu sadržati i kompatibilne konvencionalne nosače kao što su baze za krem ili mast i etanol ili oleil-alkohol za losione. Takvi nosači mogu biti prisutni u meri da čine od oko 1% do oko 98% formulacije. Češće, činiće do oko 80% formulacije.
[0099] Tablete i kapsule za oralnu primenu mogu biti predstavljene jediničnom doznom formom, i mogu sadržati konvencionalne ekscipijente kao što su vezujuća sredstva, na primer sirup, akacija, želatin, sorbitol, tragant, ili polivinilpirolidon; potporne supstance, na primer laktoza, šećer, kukuruzni škrob, kalcijum.fosfat, sorbitol ili glicin; tabletirajući lubrikanti, na primer magnezijum-stearat, talk, polietilen-glikol ili silicijum; dezintegrišuća sredstva na primer krompirov škrob; ili prihvatljiva vlažeća sredstva kao natrijum-lauril-sulfat. Tablete mogu biti obložene u skladu sa metodima koji su dobro poznati u normalnoj farmaceutskoj praksi. Oralni tečni preparati mogu biti u vidu, na primer, vodenih ili uljanih suspenzija, rastvora, emulzija, sirupa ili eliksira, ili mogu biti predstavljeni suvim proizvodom za rekonstituisanje sa vodom ili drugim pogodnim prenosnikom, pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu sadržati konvencionalne aditive, kao što su suspendujuća sredstva, na primer sorbitol, metil-celuloza, glukozni sirup, želatin, hidroksietil-celuloza, karboksimetil-celuloza, aluminjum-stearatni gel ili hidrogenisane jestive masti, emulgujuća sredstva, na primer lecitin, sorbitan-monooleat, ili akacija; nevodeni prenosnici (koji mogu uključivati jestiva ulja), na primer ulje badema, uljane estre kao glicerin, propilen-glikol, ili etil-alkohol; prezervanse, na primer metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbinska kiselina, i, po želji, konvencionalna sredstva za poboljšanje ukusa ili boje.
[0100]Supozitorije će sadržati konvencionalne baze za supozitorije, npr., kakao-buter ili drugi glicerid.
[0101]Za parenteralnu primenu, tečne jedinične dozne forme pripremaju se korišćenjem jedinjenja i sterilnog prenosnika, poželjna je voda. Jedinjenje, zavisno od prenosnika i koncentracije, može biti suspendovano ili rastvoreno u prenosniku. Pri pripremanju rastvora, jedinjenje može da se rastvori u vodi za injekcije i da se sterilno filtrira pre nego što se njime napuni sterilna fiola ili ampula i zapečati.
[0102]Pogodno, sredstva kao što su lokalni anestetik, prezervans i puferišuće sredstvo mogu da se rastvore u prenosniku. Da bi se poboljšala stabilnost, smeša može da se zamrzne pošto se njome napuni fiola i voda može da se ukloni pod vakuumom. Suvi liofilizovani prah se zatim zapečati u fioli, a može da se obezbedi pridružena fiola sa vodom za injekciju, za rekonstituisanje tečnosti pre upotrebe. Parenteralne suspezije pripremaju se suštinski na isti način osim što se jedinjenje suspenduje u prenosniku umesto da se rastvori, a sterilizacija ne može da se obavi filtracijom. Jedinjenje može da se steriliše izlaganjem etilen-oksidu pre suspendovanja u sterilnom prenosniku. Pogodno, surfaktant ili vlažeće sredstvo uključuju se u smešu da bi se olakšala uniformna distribucija jedinjenja.
[0103]Smeše mogu sadržati od 0.1% po težini, na primer od 10-60% po težini, aktivnog materijala, zavisno od metoda primene. Kada smeše podrazumevaju dozne jedinice, svaka jedinica će na primer sadržati od 5-1000 mg aktivnog sastojka. Doza koja se koristi za lečenje odraslog čoveka može biti u opsegu od 10 do 3000 mg dnevno, zavisno od puta i učestalosti primene. Za oralnu primenu, tipična doza može biti u opsegu od 50 do 1500 mg dnevno, na primer 120 do 1000 mg dnevno.
[0104]Stručnjak u oblasti će prepoznati da će se optimalna količina i razmak između doza jedinjenja pronalaska odrediti u zavisnosti od prirode i mere stanja koje se leči, oblika, puta i mesta primene i određenog sisara koji se leči i da takav optimum može da se odredi konvencionalnim tehnikama. Stručnjak će takođe razumeti da će stručnjaci u oblasti odrediti optimalan tok lečenja, tj. broj doza jedinjenja pronalaska koje se dnevno daju, tokom određenog broja dana, na osnovu konvencionalnih testova za određivanje toka lečenja.
[0105]Jasno je da pronalazak uključuje ove sledeće aspekte. Forme opisane za prvi aspekt na sličan način se primenjuju i na ove sledeće aspekte. Gore opisane bolesti i stanja odnose se, kada je pogodno, na ove sledeće aspekte: i) Jedinjenje pronalaska za upotrebu u lečenju ili prevenciji bolesti ili stanja posredovanog modulacijom voltažno-zavisnih natrijumskih kanala. ii) Upotreba jedinjenja pronalaska u izradi leka za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja posredovanog modulacijom voltažno-zavisnih natrijumskih kanala.
Primeri
[0106]Dole opisani Primeri ilustruju pronalazak.
[0107]U postupcima koji slede, posle svakog polaznog materijala, tipično sledi upućivanje na broj Opisa ili Primera. Ovo je dato samo da bi pomoglo iskusnom hemičaru. Polazni materijal ne mora biti pripremljen od serije na koju se poziva.
[0108]Kada se ukazuje na upotrebu "sličnog" postupka, kako će razumeti stručnjak u oblasti, takav potupak može uključivati male varijacije, na primer, temperature, reakcije, količine reagensa/rastvarača, vremena reakcije, uslove izolacije i prečišćavanja ili uslove hromatografskog prečišćavanja.
[0109]Apsolutna konfiguracija stereocentara unutar spiro-fuzionisanih jedinjenja pripremljenih od ahiralnih polaznih materijala i razdvojenih upotrebom hiralne hromatografije, određena je korišćenjem kombinacije optičke rotacije i NMR spektroskopije (za određivanje relativne stereohemije susednih stereocentara) i njihovim povezivanjem sa hiralnim intermedijarima i finalnim jedinjenjima čija su apsolutne konfiguracije određene kristalografijom X-zracima pojedinačnog kristala. Jasno je da neke nedoumice postoje u vezi sa ovde navedenim apsolutnim konfiguracijama, koje su zasnovane prvenstveno na zaključenim konfiguracijama. Stručnjaku će biti jasno da apsolutne konfiguracije mogu definitivno da se okarakterišu samo specifičnim analitičkim određivanjima kao što je lcristalografija X-zracima.
[0110]Jedinjenja su imenovana korišćenjem ACD/Name PRO 6.02 softvera hemijskog imenovanja (Advanced Chemistrv Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada), ili korišćenjem Lexichem-ovog softvera za automatskog hemijsko imenovanje (Lexichem's automatic chemical naming software) Version 2.0.1 (OpenEve Scientific Software Inc. Santa Fe, New Mexico, USA). [01111Spektri protonske magnetne rezonancije (proton magnetic resonance, NMR) tipično se registruju na Bruker-ovim instrumentima na 300, 400 ili 500 MHz. Hemijski šiftovi saopštavaju se u ppm (S) uz korišćenje linije rezidualnog rastvarača kao unutrašnjeg standarda. Obrasci razdvajanja označeni su kao s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, široki. NMR spektri se registruju na temperaturi od 25 do 90 °C. Kada se detektuje više od jednog konformera saopštavaju se hemijski šiftovi za najzastupljeniji.
[0112]LC-MS podaci (LC-MS) se tipično generišu na Waters ZQ masenom spektrometru, koji radi na prekopčanim ES+ i ES- jonizacionim modalitetima, povezanom sa Agilent 1100 Series HPLC sistemom sa linijskom Aglient 1100 UV-DAD i Sedere SEDEX 75 ELSD detekcijom. Kontrola instrumenata i sakupljanje podataka obavljaju se preko Waters MassLynx - Open-Lynx softverskog paketa. Separacija se obavlja na Waters SunFire Cl 8 (30 x 4.6 mm, 3.5 um) koloni, stopa protoka: 3.0 ml/min. temperatura kolone 30 °C. injekciona zapremina: 5.0 ul. Mobilna faza [A]: 3:97:0.05 (v/v/v) acetonitril:voda:mravlja kiselina. Mobilna faza [B]: 97:3:0.05 (v/v/v) acetonitril: voda:mravlja kiselina. Gradijent: 97% [A] 3% [B] za 0.1 min. Rampa na 3% [A] 97% [B] na 4.0 min. Zadržavanje na 97% [B] do 5 min. Povratak na 97% [A] na 6 min. Parametri detektora: UV-DAD: Range (opseg) 190 do 450 nm, Interval 2 nm, Threshold (prag) 0.1 mAU. ELSD: Temperature 40 °C, Range (opseg) 8. Maseni spektrometar: ES+: Mass Range (maseni opseg) 125 do 625 u 0.50 s. Interscan delay (interskenirajuće zadržavanje) 0.25 s. Capillary (kapilarnost) 4.0 kV. ES-: Mass Range (maseni opseg) 125 do 625 u 0.50 s. Interscan delay (interskenirajuće zadržavanje) 0.25 s Capillary (kapilarnost) 3.0 kV. [01131U masenim spektrima saopštava se samo jedan pik u molekulskom jonskom klasteru.
[0114]Hiralna hromatografija se tipično izvodi korišćenjem ChiralPak™ AD-H ili IA kolone, Daicel®, korišćenjem mešavina heptan/etanol ili heptan/etanol/metanol kao eluenta. Analitička hiralna HPLC obavlja se ili na Agilent 1100 series HPLC sistemu ili na Gilson HPLC sistemu uz korišćenje 250 x 4.6 mm kolone i stope protoka od 1 ml/min. Preparativna hiralna HPLC izvodi se korišćenjem Gilson preparativnog HPLC sistema na 250 x 19 mm semi-preparativnoj koloni uz stopu protoka od 18 ml/min.
[0115]Fleš hromatografija na silika-gelu obavlja se na silika-gelu sa 230-400 okaca (Merck AG Darmstadt, Germanv) ili preko prethodno pakovanih Biotage silicijumskih ili NH silicijumskih kertridža.
[0116]Optičke rotacije mere se korišćenjem Optical Activitv Ltd AA-10 automatskog polarimetra (Cambridge, UK) uz korišćenje ćelije od 10 cm dužine puta, i hloroformskog rastvora, ukoliko nije drugačije navedeno.
[0117]SCX kertridži su jonoizmenjivačke čvrstofazne ekstrakcione kolone dobijene od Varian. Eluent koji se koristi sa SCX kertridžima je metanol, praćen 0.2-2.0 M rastvorom amonijaka u metanolu.
[0118]U većini priprema, prečišćavanje se obavlja korišćenjem Biotage automatskog fleš hromatografskog (SP4 ili Isolera) sistema.
[0119]U tekstu koji sledi koriste se ove skraćenice:
AD-H ChiralPak AD-H semipreparativna kolona
Boe tert-butiloksikarbonil
CHC13hloroform
DCM dihlorometan
DCE 1,2-dihloroetan
DME dimetoksietan
EtOAc etil-acetat
Et20 etar
HC1 hlorovodonična kiselina
HPLC tečna hromatografija sa visokim prinosom
IPA izopropil-alkohol
K2CO3kalij um-karbonat
LC-MS tečna hromatografija-masena spektrometrija
MeCN acetonitril
MeOH metanol
MgS04magnezijum-sulfat
Na2C03natrijum-karbonat
NMR nukearno-magnetna rezonancija
Na2S04natrijum-sulfat
PdCl2(Ph3P)2 bis(trifenilfosfm)paladijum(II) hlorid
THF tetrahidrofuran
PRIPREMANJE INTERMEDIJARA
Opisi
3-(Benzhidriliden-amino)-l-metil-pirolidin-2-on (Dl)
[0120]Metod 1: Benzofenon imin [CAS : 1013-88-3] (16.67 g, 91.98 mmol) doda se u kapima u rastvor 3-amino-l-metilpirolidin-2-ona [CAS 119329-48-5] (10 g, 87.60 mmol) u DCE (100 ml) pod N2i reakcija se zagreva na refluksu 18 sati. Rastvarač evaporiše da se dobije ulje boje ćilibara. Ovo se prečisti korišćenjem fleš hromatografije na silika-gelu u velikom sinterovanom levku, eluira sa 4:1 do 3:7 i-heksan:EtOAc. Postiže se nepotpuna separacija. Izoluje se 3-(benzhidriliden-amino)-l-metil-pirolidin-2-on (Dl) (25 g) sa približno 11% nečistoće, ali se u sledećem koraku koristi bez dodatnog prečišćavanja;
300 MHzNMR5H(CDCI3) 2.15-2.49 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.26-3.34 (IH, abq),
3.52 (IH, dt), 4.23 (1 H, t), 7.30-7.49 (8H, m), 7.63-7.67 (2H, m).
Metod 2: Benzofenon imin (200.04 g,l 103.8 mmol) dodaje se u kapima tokom 20 minuta u rastvor koji se meša 3-amino-l-metilpirolidin-2-ona (120 g, 1051.2
mmol) u DCE (1000 ml), na sobnoj tempearturi, pod azotom, u 2 1-skoj boci opremljenoj magnetom za mešanje. Reagens se ispere dodatnim DCE (100 ml). Rastvor koji se meša zagreva se na refluksu na grejnoj ploči, temperatura ploče je 95 °C, 7 h, uz korišćenje uređaja za uduvavanje N2pri čemu ekshalirajući gas prolazi kroz bezbednosnu komoru pa zatim u 2 1 vode preko nagore okrenutog levka (za spiranje gasovitog NH3, procenjuje se na pribl. 23 1). Reakcija se ostavi da stoji na sobnoj temperaturi preko noći, pod N2. Mešavina evaporiše do gustog
beličastog ulja. Ovome se doda Et20 (700 ml) i u ovaj rastvor koji se meša, kako počinje da se kristalizuje, dodaje se izoheksan (700 ml) tokom 2 minuta. Mešavina se meša 1 h, zatim filtrira u uslovima sukcije i ispere pomoću Et20/izoheksana (1:1) (500 ml). Bela čvrsta supstanca se suši na 35 °C pod vakuumom, 3 h da se dobije 3-(benzhidriliden-amino)-1-metil-pirolidin-2-on (Dl) (259.4 g, 88.6%). NMR je konzistentna sa čistim materijalom.
Opis 2
3-(benzhidriliden-amino)-l-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-on (D2)
[0121]Metod 1: Kalijum-tert-butoksid 1.7 M u THF (32.8 ml, 55.76 mmol) dodaje se u kapima tokom 80 minuta (preko špric-pumpe) u rastvor 3-(benzhidriliden-amino)-l-metil-pirolidin-2-ona (14.11 g, 50.692 mmol) (koji može da se pripremi kako je opisano u Opisu 1) i propargil-bromida (6.78 ml, 60.83 mmol) u THF (250ml), na 0 °C, pod azotom. Reakcija se meša 2 sata. Dodatni KO'Bu (5 ml) dodaje se u kapima i mešanje se nastavlja još 15 min. Reakcija se prekida dodavanjem zasić. vod. NaHC03i razblaži sa EtOAc. Faze se razdvoje, organski sloj se suši (Na2SO/i) i rastvarač evaporiše da se dobije sirovo braon ulje koje očvrsne stajanjem. Ova voštano-čvrsta supstanca se suspendje u IPA (pribl.
30 ml) i meša 1 h. Čvrsta supstanca se isfiltrira, ispere sa malo IPA da se dobije 3- (benzhidriliden-amino)-l-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-on (D2) u vidu
svetlobraon čvrste supstance (6.26 g);
300 MHz NMR 5H(CDC13) 1.95 (1 H, t), 2.14-2.24 (1 H, m), 2.44 (3H, s), 2.45-2.64 (2H, m), 2.94 (2H, t), 3.11 (1 H, dt), 7.23-7.48 (8H, m), 7.55-7.59 (2H, m). Metod 2: Kalijum-tert-butoksid 1.7 M u THF (602.08 ml, 1023.5 mmol) dodaje se u kapima tokom 2.5 h u rastvor koji se meša 3-(benzhidriliden-amino)-l-metil-pirolidin-2-ona (259 g, 930.48 mmol)) (koji može da se pripremi kako je opisano u Opisu 1) i 80% rastvor propargil-bromida u toluenu (124.37 mu, 1116.6 mmol) u THF (1900 ml) reagensnog kvaliteta, osušenog pomoću 3 A-
molekularnog sita, na -65 °C, pod azotom, u 5 1-skoj boci opremljenoj gornjom mešalicom. Kada se dodavanje završi, mešavina se meša na -65 °C još 1 h. Hladno kupatilo se ukloni i zasićeni rastvor NaHCCb (140 ml) dodaje se tokom 1 minuta (na -60 °C). Posle još 5 min doda se još zasić. rastvora NaHC03(1.4 1), za čim sledi dodavanje Et20 (1.4 1). Mešavina se meša 1 h, zatim prebaci u levak za separaciju i doda se voda (1.4 1) da se rastvori sav čvrsti materijal. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se dalje ekstrahuje pomoću Et20 (2 x 1 1). Kombinovani organski ekstrakti se ponovo isperu zasićenim slanim rastvorom (700 ml), razblaženim vodom (700 ml). Organski sloj se suši (MgSO/t) i evaporiše do zapremine od približno 500-600 ml posle čega počinje da se odvija kristalizacija. Tada se u ovaj rastvor koji se meša doda izoheksan (1.6 1). Posle 15 minuta stajanja, kremasta čvrsta supstanca se filtrira pod uslovima sukcije i ispere izoheksanom (500 ml) i suši na 50 °C, pod vakuumom, 5 h. Ovim se dobija 3-(benzhidriliden-amino)-l-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-on (D2) (274 g, 93%). NMR pokazuje čist materijal, ali sadrži nešto dodatne vode.
Opis 3
(3S)-3-amino-l-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-on (D3S) i (3R)-3-amino-l-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-on (D3R)
[0122] Metod 1: Monohidrat limunske kiseline (10.39 g, 49.46 mmol) doda se u rastvor 3-(benzhidriliden-amino)-l-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-ona (6.26 g, 19.79 mmol) (koji može da se pripremi kako je opisano u Opisu 2) u THF (150 ml) i reakcija se meša na sobnoj temperaturi 18 sati. Nastaje precipitat bezbojne čvrste supstance. Rastvarač evaporiše dajući gumastu belu čvrstu supstancu. Ovo se trituriše sa Et20 i čvrsta supstanca se ispere sa još Et20. Čvrsta supstanca se suspenduje u vodi/MeOH i prečisti pomoću SCX (70 g Silca), ispere vodom/MeOH, MeOH i na kraju 0.5 M NH3u MeOH. Frakcije koje sadrže proizvod evaporišu dajući 3-amino-l-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-on (3.23 g, 21.223 mmol) u vidu bledožutog ulja; 300 MHzNMR5h(CDC13) 1.65 (2H,br.s), 1.94-2.05 (2H, m), 2.31-2.39 (IH, m), 2.41-2.55 (2H, m), 2.89 (3H, Me), 3.33-3.39 (2H, m). Metod 2: U rastvor koji se meša 3-(benzhidrilidenamino)-l-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-ona (274 g, 865.99 mmol) (koji može da se pripremi kako je opisano u Opisu 2) u 5 1-skoj boci opremljenoj gornjom mešalicom, u THF (2.7 1), doda se monohidrat limunske kiseline (363.96 g, 1732 mmol) u jednoj porciji. Rastvor se meša na sobnoj temperaturi 18 h, dajući gusti beli precipitat uz nešto lepljive čvrste supstance koja adherira na zidove boce. Ova lepljiva čvrsta supstanca se odvoji špatulom, zatim se doda dietil-etar (1.3 1) i brzo mešanje se nastavi još 1 h. Čvrsta supstanca se filtrira pod uslovima sukcije i efikasno ispere sa Et20 (2x1 1) i suši na 50 °C, pod vakuumom, 3 sata. Ovim se proizvede 268 g materijala. Ovo se rekristalizuje u vrelom MeOH (1.9 1); vreli rastvor se filtrira pod uslovima sukcije da se dobije bistri bledožuti rastvor. Rastvor se ostavi da odstoji 1 h i doda se Et20 (3 1), uz mešanje. Pošto odstoji još 1 h, mešavina se filtrira i ispere pomoću MeOH:Et20 (1:2) (1 1) i čvrsta supstanca se suši presovanjem i dodatno suši na 50 °C, pod vakuumom, 6 sati, da se dobije 312 g citratne soli, kontaminirane metanolom. U zasebnom kontejneru, Ambersep 900 (OH) jonoizmenjivačka smola (2.31 kg) meša se 5 minuta sa MeOH (2 1) da bi se smola prethodno oprala. Suspendovana smola se filtrira pod uslovima sukcije i vlažna prethodno oprana smola doda se u suspenziju koja se meša ranije pripremljene citratne soli u metanolu (3 1), u 10 1-skom sudu opremljenom gornjom mešalicom. Mešavina se meša ukupno 1.5 h na sobnoj temperaturi, zatim filtrira u uslovima sukcije. Filtrirana smola se ispere sa MeOH (2 x 1.5 1). Filtrat i ispirci evaporišu pod vakuumom do ulja koje se ponovo rastvara u DCM (1.5 1) i suši (Na2SO/0, filtrira, evaporiše do bledožutog ulja koje se suši na sobnoj temperaturi dajući 3-amino- l-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-on (106.9 g, 79.9%). NMR pokazuje daje ovo čist materijal identičan onom koji je pripremljen u Opisu 3, Metod 1. Deo ovog materijala (1.75 g, 11.5 mmol) razdvoji se na hiralnoj HPLC uz korišćenje semi-prep AD-H kolone, eluira 20% EtOH/heptanom pri 18 ml/min. Pikovi se identifikuju na 215 nm: (3S)-3-amino-l-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-on D3S 549 mg vreme retencije = 13.7 min; Optička rotacija a[<D>/22]= - 81.0 (c = 0.975, CHC13). (3R)-3-amino-l-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-on D3R407 mg vreme retencije = 17.9 min; Optička rotacija ap/22]= +78.8 (c = 0.965, CHCb). Metod 3: Kontrolisani laboratorijski reaktor sa oblogom za zagrevanje/hlađenje i gornjom lopatičnom mešalicom napuni se sa IPA (2250 ml) i doda se (2S)-2-(6-metoksi-2-naftil)propanska kiselina (84.72 g, 367.92 mmol). Suspenzija se meša i zagreva na 75 °C dajući rastvor. Rastvor 3-amino-l-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-ona (koji može da se pripremi kako je opisano u Opisu 3, Metod 2) (55.99 g, 367.92 mmol) u IPA (1100 ml) zatim se dodaje u kapima tokom 1.5 sata. U procesu hlađenja, reakciona mešavina se meša na 75 °C, 1 h, zatim hladi do 55 °C, tokom 1 h. Reakcija se "zasejava" čistom (S) izomernom solju, za svaki 1 stepen pada temperature, dok "seme" ne ostane izvan rastvora (ca. 71 °C). Reakciona mešavina se kristalizuje i meša na 55 °C, 1 h. Mešavina se zatim hladi na 40 °C tokom približno 20 minuta i filtrira pod uslovima sukcije u prethodno zagrejanom filtrirajućem levku, preko brzog filter-papira. Sud se ispere pomoću IPA (600 ml) prethodno zagrejanog na 40 °C i ovo se koristi za ispiranje sakupljenih čvrstih supstanci. Čvrste supstance se suše pod uslovima sukcije dok ne prestane da se izvlači rastvarač, a zatim se suše u vakuumskoj peći na 50 °C, dajući belu čvrstu supstancu, 59.37 g (3S)-l-metil-2-okso-3-prop-2-inil-pirolidin-3-il]amonijum (2S)-2-(6-metoksi-2-naftil) propanoata. Deo ovog materijala se ukloni i rastvori u metanolu, propusti niz SCX kolonu, ispere metanolom i eluira 0.5 M amonijakom u metanolu. Amonijačni eluent evaporiše ostavljajući bledožutu gumastu supstancu koja se analizira hiralnom HPLC (20:80 EtOH:heptan, IA kolona), i pokazuje sadržaj od 99.5% S-izomera i 0.5%R-izomera. Ambersep 900-OH (500 g) se meša u metanolu (1000 ml) 5 minuta, zatim filtrira i suši pod uslovima sukcije dok ne prestane da se izvlači tečnost. Isprana smola se doda u suspenziju koja se meša S-izomerne soli (59.37 g, 155.24 mmol) u metanolu (1000 ml). Mešavina se meša 1 h, zatim filtrira. Smola se resuspenduje u metanolu (1000 ml) i meša jedan sat, zatim filtrira. Kombinovani filtrati evaporišu dajući blago zamućeno žuto ulje. Ulje se rastvori u dihlorometanu (ca. 200 ml) i suši preko magnezijum-sulfata, filtrira i evaporiše dajući bistro žuto ulje (3S)-3-amino-l-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-on (D3S) (22.729 g). Ovaj materijal je okarakterisan kao identičan onom koji je pripremljen hiralnom hromatografijom u Metodu 2. Metod 4: Obogaćene rekristalizacione matične tečnosti koje sadrže na primer, (3R)-3-amino-l-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-on i njegov (3S) enantiomer (27 g) (koji mogu da se dobiju postupkom frakcione kristalizacije opisanim u Opisu 3, Metod 3), u odnosu 91:9, evaporišu i rastvore se u acetonitrilu na 30 ± 5 °C.
Reakciona masa se zagreje na 70 ± 5 °C i meša 10 minuta zatim polako ohladi na 40 ± 2 °C. "Seme" R-amin-(2S)-2-(6-metoksi-2-naftil)propanske kiseline se
uvede i reakciona mešavina se drži na 40 ± 2 °C, 1 h. Reakciona masa se ohladi na 30 ± 5 °C i filtrira. Izolovana so se ispere acetonitrilom i suši pod vakuumom na 47.5 ± 2.5 °C, 6±1 sat, dajući 18.2 g soli sa 99.8% enantiomernog viška R izomera. Materijal se zatim konvertuje u slobodnu baznu formu kako je opisano za S-enantiomer u Metodu 3 dajući jedinjenje iz naslova(D3R).Ovaj materijal je okarakterisan kao identičan onom koji je pripremljen hiralnom hromatografijom u Metodu 2.
Opis 4
tert-butil N-[(3S)-l-metil-2-okso-3-prop-2-inil-pirolidin-3-il]karbamat (D4)
[0123]
Metod 1: B0C2O (944.75 mg, 4.33 mmol) doda se u rastvor (3S)-3-amino-l-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-ona (koji može da se pripremi kako je opisano u
Opisu 3) (549 mg, 3.61 mmol) u DCM (20 ml) na 20 °C i reakcija se meša 18 h.
Rastvarač evaporiše i rezidua se prečisti na Biotage Isolera sa 25 g SNAP kertridžom, eluira 0 do 100% EtOAc/i-heksanom da se dobije tert-butil N-
[(3S)- l-metil-2-okso-3-prop-2-inil-pirolidin-3-il]karbamat (D4) (849 mg, 3.365 mmol, prinos 93.3%) u vidu bledožute čvrste supstance.
Metod 2: B0C2O (2.77 g, 12.69 mmol) doda se u rastvor (3S)-3-amino-l-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-ona (koji može da se pripremi kako je opisano u Opisu 3)
(1.61 g, 10.58 mmol) u DCM (40 ml) na 20 °C i reakcija se meša 18 h. Reakcija se zagreje na 40 °C i meša još 3 dana. Rastvarač evaporiše i rezidua se prečisti korišćenjem Biotage Isolera sa 25 g SNAP, eluira 0 do 80% EtOAc/i-heksanom da se dobije tert-butil N-[(3S)-l-metil-2-okso-3-prop-2-inil-pirolidin-3-il] karbamat (D4) (2.52 g, 9.9877 mmol, prinos 94.4%) u vidu bledožute čvrste supstance;
300 MHz NMR 8H(CDCb) 1.45 (9H, s), 2.02 (IH, t), 2.48-2.59 (3H, m), 2.27-2.35 (IH, br, m), 2.92 (3H, s), 2.38-2.44 (2H, m), 5.23 (1 H, br.s);
Optička rotacija <x[D/22] = - 2 (c = 1.01, CHCI3).
Metod 3: U rastvor (3S)-3-amino-l-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-ona (koji može da se pripremi kako je opisano u Opisu 3) (72.66 g, 477.4 mmol) u DCM (1000 ml) doda se rastvor Boc20 (125.03 g, 572.88 mmol) u DCM (700 ml) u jednoj porciji. Reakcija se zatim meša na 40 °C (temperatura kupatila, a ne unutrašnja temperatura), 5 h, zatim na sobnoj temperauri tokom vikenda. Reakcija se koncentruje u vakuumu, i rezidua suspenduje u mešavini Et20 i izoheksana (1:1, 250 ml) i meša 30 minuta. Suspenzija se filtrira, i čvrsta supstanca se ispere mešavinom Et20 i izoheksana (1:1, 250 m), praćeno izoheksanom (3 x 250 ml). Čvrsta supstanca se zatim suši u vkuumskoj peći 2 sata (40 °C) dajući belu čvrstu supstancu, tert-butil 7V-[(3S)-1 -metil-2-okso-3-prop-2-inil-pirolidin-3-il] karbamat (D4) (99.25 g);
300 MHz NMR 5H(CDCb) 1.43 (9H, s), 2.01 (IH, priv.t), 2.45-2.59 (3H, m), 2.78, 2.82 (IH, 2 x br.s), 2.81 (3H, s), 3.35-3.45 (2H, m), 5.23 (1 H, br.s).
[0124]Drugi prinos se izoluje iz filtrata da se dobije sledeća serija, 5.535 g, slične čistoće.
Opis 5
2-hloro-4-metil-6- [4-(trifluorometil)fenil] pirimidin (D5)
[0125]
Metod 1: U rastvor 2,4-dihloro-6-metil-pirimidina (5 g, 30.67 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (35 ml) i vodi (25 ml) dodaju se natrijum-karbonat (9.75 g, 92.03
mmol) i 4-(trifluorometil)-fenilorganoborna kiselina (5.53 g, 29.14 mmol). Ovo se oslobodi gasa pomoću azota, tokom 5 minuta. Zatim se doda bis(trifenilfosfin)paladijum (II) dihlorid (1.08 g, 1.53 mmol) i reakcija se zagreva na 90 °C, preko noći. Rastvarač evaporiše i rezidua se raspodeli između vode (300 mi) i EtOAc (300 ml). Organski slojevi se isperu zasićenim slanim rastvorom (100 ml), suše preko MgS04i koncentruju u vakuumu da se dobije žuto ulje. Materijal se prečisti korišćenjem Biotage SP4, 0 do 50% i-heksana/ EtOAc i frakcije koje
sadrže nižu (glavnu) tačku se sakupe i rastvarač evaporiše da se dobije 2-hloro-4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin (D5) (4.65 g, 17.06 mmol, prinos 55.6%) u vidu bezbojne čvrste supstance.
300 MHz NMR 5H(CDCb) 2.65 (3H, s), 7.57 (IH, s), 7.79 (2H, d), 8.21 (2H, d). Metod 2: U rastvor 4-(trifluorometil)fenilorganoborne kiseline (116.52 g, 613.5 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (1200 ml) doda se 2,4-dihloro-6-metilpirimidin (100
g, 613.5 mmol). U ovaj rastvor koji se meša doda se rastvor natrijum-karbonata (195.07 g, 1840.5 mmol) u vodi (600 ml), dajući nešto precipitata baze i zatim bis(trifenilfosfin)paladijum (II) dihlorid (2.15 g, 3.07 mmol). Mešavina se prenese na 50 °C, oko 1 h, zatim meša na toj temperaturi preko noći. Reakciona mešavina se ohladi na oko 30 °C, filtrira i ispere pomoću DCM (pribl. 500 ml). Filtrat evaporiše da se ukloni najveći deo organskih rastvarača. Rezidui se doda DCM (250 ml) i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje pomoću DCM (2 x 250 ml) i kombinovani ekstrakti se isperu zasićenim slanim rastvorom (250 ml), suše preko magnezijum-sulfata, filtriraju i evaporišu do braon gumaste čvrste supstance. Čvrsta supstanca se meša u izoheksanu (150 ml) na 60 °C dok se čvrsta supstanca ne rastvori. Zagrevanje se prekine i boca se ostavi da se prirodno hladi na grejnoj ploči. Kada se rastvor ohladi na 30 °C dodaju se "zasejavajući" kristali koji odmah dovode do kristalizacije. Mešavina stoji preko noći, zatim se kristalni materijal izlomi i filtrira. Čvrsta supstanca se ispere
hladnim izoheksanom (2 x 50 ml) i suši dajući jedinjenje iz naslova (D5) u vidu blago lepljive čvrste supstance boje kože (96.17 g), koja je prema NMR konzistentna sa onom koja je pripremljena Metodom 1.
Opis 6
2-j odo-4-metil-6- [4-(trilfuorometil)fenil] pirimidin(D6)
[0126] Metod 1: Jodovodonična kiselina (57% u vodi, 9.68 ml, 73.41 mmol) doda se u porcijama u 2-hloro-4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin (koji može da se pripremi kako je opisano u Opisu 5) (1.38 g, 5.06 mmol) u DCM (30 ml), na 20 °C i tamna mešavina se meša 18 h. Mešavina se gasi dodavanjem zasićenog vodenog rastvora K2CO3(pažnja: razvija se gas). Posle bazifikacije, zasićeni vodeni rastvor natrijum-metabsulfita se doda i mešanje se nastavi 5 min. Mešavina se razblaži sa još DCM i faze se razdvoje. Organski sloj se suši (Na2SO/0i rastvrač evaporiše da se dobije 2-jodo-4-meti-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin (D6) (1.58 g, 4.34 mmol, prinos 85.7%), žuta čvrsta supstanca koja sadrži oko 20% redukovanog H-jedinjenja. 300 MHz NMR 8n (CDCb) 2.59 (3H, s), 7.58 (IH, s), 7.77 (2H, d), 8.17 (2H, d) Metod 2: U rastvor 2-hloro-4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidina (koji može da se pripremi kako je opisano u Opisu 5) (167.5 g, 614.34 mmol) u DCM (1325 ml) doda se HI (57% u vodi) (405.23 ml, 3071.7 mmol) u kapima. Reakcija se zatim meša na sobnoj temperaturi preko noći. Doda se još DCM (500 ml) i reakcija se filtrira. Čvrsta supstanca se suši i zatim prenese u čašu sa vodom (11) i EtOAc (1.25 1). Vodeni rastvor se bazifikuje do pH 10 pomoću K2CO3, i slojevi se mešaju dok se čvrsta supstanca ne rastvori. Doda se natrijum-metabisulfit (8.75
g) i slojevi se mešaju dok se čvrsta supstanca potpuno ne rastvori. Slojevi se razdvoje i vodeni se reekstrahuje sa EtOAc (200 ml). Kombinovani organski
ekstrakti se suše preko MgS04, filtriraju i koncentruju u vakuumu da se dobije
materijal iz naslova (D6) (205.68 g, 564.9 mmol, prinos 92%) u vidu bledonarandžaste čvrste supstance. NMR pokazuje čistoću od >95%.
Opis 7
tert-butil N-[(3S)-l-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-U] prop-2-inil]-2-okso-pirolidin-3-il]karbamat (D7)
[0127] Metodi: Bakar-jodid (149.46 mg, 0.7800 mmol), zatim PdCl2(Ph3P)2(275.41 mg, 0.3900 mmol) dodaju se u porcijama u rastvor 2-jodo-4-metil-6-[4-(trifluorometil) feniljpirimidina (4 g, 10.99 mmol) (koji može da se pripremi kako je opisano u Opisu 6), tert-butil A<L>[(3S)-l-metil-2-okso-3-prop-2-inil-pirolidin-3-iljkarbamata (1.98 g, 7.85 mmol) (koji može da se pripremi kako je opisano u Opisu 4) i Et2NH (4.06 ml, 39.24 mmol) u THF (50 ml), podN2i reakcija se meša na 20 °C, 18 h. Rastvarač evaporiše i rezidua se suspenduje u EtOAc i ispere vodom/zasićenim vodenim rastvorom NaHCOs. Organske materije se sakupe, suše (Na2S04) i rastvarač evaporiše da se dobije ulje braon boje. Ovo se prečisti korišćenjem Biotage SP4, sa 100 g SNAP kertridžom, eluira 50 do 100% EtOAc/i- heksanom da se dobije tert-butil N-[(3S)-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]-2-okso-pirolidin-3-il]karbamat
(D7) (4.09 g, 8.3726 mmol) u vidu bledožute pene;
300 MHz NMR 5H(CDCb) 1.46 (9H, s), 2.5-2.75 (2H, m), 2.62 (3H, s), 2.79-2.85 (1 H, br.d), 2.98 (3H, s), 3.13-3.19 (IH, br.d), 3.40-3.47 (IH, br.t), 3.63-3.72 (IH, m), 5.35 (IH, br.s), 7.53, IH, s), 7.78 (2H, d), 8.19 (2H, d).
Metod 2: U 5 1-skoj trogrloj boci sa gornjom lopatičnom mešalicom i ulazom za azot, suspenduje se tert-butil A^-[(3S)-l-metil-2-okso-3-prop-2-inil-pirolidin-3-iljkarbamat (koji može da se pripremi kako je opisano u Opisu 4) (104.79 g, 415.32 mmol) u tert-butil metil etru (2100 ml). Doda se 2-jodo-4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin (koji može da se pripremi kako je opisano u Opisu 6) (166.34g, 456.85mmol), praćeno dodavanjem diizopropilamina (174.63 ml, 1246 mmol) i mešavina se meša 20 min. U suspenziju se doda bakar-jodid (1.58 g, 8.31 mmol), a zatim bis(trifenil-fosfin)paladijum (II) dihlorid (2.92 g, 4.15 mmol) i mešavina se meša na sobnoj temperaturi 3 sata. Doda se voda (1000 ml) i mešavina se meša 30 min. Faze se razdvoje i organska faza se ispere vodom (2 x 500 ml), suši preko magnezijum-sulfata, filtrira i evaporiše do pene boje kože, 230 g. Materijal se prečisti u tri serije od približno 75 g, hromatografijom na koloni uz korišćenje 800 g (Biotage 75 1) kolone i eluiranje gradijentom acetona u izoheksanu. Ovim se dobij a jedinjenje iz naslova (D7) (179.3 g) sa dobrom čistoćom pokazanom pomoću NMR, koje je spektroskopski konzistentno sa o nim koje je proizvedeno Metodom 1.
Opis 8
(3S)-3-amino-l-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirolidin-2-on (D8)
[0128] Metod 1: Trifluorosirćetna kiselina (5 ml, 67.31 mmol) doda se u rastvor tert-butil N-[(3S)-l-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]-2-okso-pirolidin-3-il]karbamata (3.83 g, 7.84 mmol) (koji može da se pripremi kako je opisano u Opisu 7) u DCM (50 ml), na 20 °C i reakcija se meša preko noći. Reakcija se koncentruje i doda se porcija trifluorosirćetne kiseline (2 ml). Mešanje se nastavi 3 h, zatim se doda čvrsti K2CO3(pažnja: razvija se gas) i mešavina se razblaži vodom. Faze se razdvoje i organski sloj se suši (Na2S04). Rastvarač evaporiše dajući (3S)-3-amino-l-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirolidin-2-on (D8) (2.71 g, 6.9775 mmol, prinos 89%) u vidu žutog ulja; 300 MHz NMR SH(CDCb) 1.95 (2H, br.s), 2.07-2.17 (IH, m), 2.44-2.53 (IH, m), 2.63 (3H, s), 2.72-2.88 (2H, abq), 2.94 (3H, s), 3.38-3.53 (2H, m), 7.53 (1 H, s), 7.78 (2H, d), 8.20 (2H, d).
Metod 2: U rastvor tert-butil A<f->[(3S)-l-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]-2-okso-pirolidin-3-il]karbamata (koji može da se pripremi kako je opisano u Opisu 7) (99.5 g, 203.68 mmol) u 1,4-dioksanu (750 ml), ohlađenom u ledenom/vodenom kupatilu do unutrašnje temperature od 15 °C, dodaje se konc. sumporna kiselina (75 ml, 1407 mmol) u kapima, uz održavanje unutrašnje temperature ispod 20 °C, tokom približno 35 minuta. Po završetku dodavanja, reakciona mešavina se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakcija se sipa u čašu i ispere etil-acetatom (400 ml) i malom količinom vode. Mešavina se ohladi na 15 °C i dodaje se rastvor natrijum-karbonata (160 g u 1200 ml vode) tokom 5 minuta. Mešavina se filtrira kroz celitno jastuče i preostala čvrsta supstanca se ispere etil-acetatom (400 ml). Filtratne faze se razdvoje i vodena faza se ekstrahuje etil-acetatom (2 x 400 ml). Kombinovane organske faze se isperu zasićenim slanim rastvorom (500 ml), suše preko magnezijum-sulfata, filtriraju i evaporišu da se dobije ulje boje ćilibara, koje se peni. Ovo se dva puta rastvori u acetonitrilu (100 ml) i evaporiše i dobij ena žuta pena se suši pod vakuumom da se dobije materijal iz naslova (D8) sa dobrom čistoćom, pokazanom pomoću NMR, koje je spektroskopski konzistentno sa onim koje je proizvedeno Metodom 1.
Opis 8a
3-amino-l-metil-3- [3- [4-metil-6- [4-(trifhiorometil)fenil] pirimidin-2-il] prop-2-
inil]pirolidin-2-on (D8a)
[0129]U rastvor koji se meša 3-amino-l-metil-3-prop-2-inil-pirolidin-2-ona (koji može da se pripremi kako je opisano u Opisu 3) (2.3 g, 15.11 mmol) u tert-butil metil etru (50 ml) doda se 2-jodo-4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin (koji može da se pripremi kako je opisano u Opisu 6) (6.05 g, 16.62 mmol). Zatim se doda diizopropilamin (6.35 ml, 45.34 mmol), što je praćeno dodavanjem bakar-jodida (57.56 mg, 0.300 mmol) i bis(trifenilfosfin) paladijum (II) dihlorida (106.07 mg, 0.1500 mmol). Reakcija se zatim meša na sobnoj temperaturi, 5 dana. Reakciona mešavina se prebaci u separacioni levak i boca se ispere dodatnom količinom tert-butil metiletra (15 ml). Organski rastvor se ispere vodom (2 x 50 ml) i zasićenim slanim rastvorom (50 ml). Organske faze se suše preko magnezijum-sulfata, filtriraju i, zatim, magnezijum-sulfata ispranog dihlorometanom (30 ml). Filtrat se koncentruje na sniženom pritisku dajući žutu penu. Proizvod se prečisti hromatografijom na silika-gelu, eluira etil-acetatom, zatim rastućim procentom rastvora 10% 0.880 amonijaka u metanolu, da se dobije jedinjenje iz naslova (D8a) u vidu žute pene (4.71 g). Prema NMR i masenoj spektroskopiji, ovaj racemat je konzistentan sa S izomerom pripremljenim u Opisu 8.
Opis 9
(5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-l,7-diazaspiro [4.4]non-l-en-6-on (D9)
[0130] Metod 1: Srebro-trifluorometansulfonat (358.56 mg, 1.4 mmol) doda se u rastvor (3S)-3-amino-l-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirolidin-2-ona (2.71 g, 6.98 mmol) (koji može da se pripremi kako je opisano u Opisu 8) u MeCN (60 ml) na 50 °C i reakcija se meša 3 dana. Doda se još AgOTf (10 mol%) i mešanje se nastavi 24 h. Rastvarač evaporiše i rezidua se suspenduje u EtOAc. Organske faze se isperu vodom, suše (Na2S04) i rastvarač evaporiše dajući svetlobraon ulje. Ovo se prečisti korišćenjem Biotage Isolera sa 100 g SNAP kertidžom, eluira 0 do 100% (mešavinom 1% 2 M NH3u MeOH;
9% MeOH; 90% EtOAc) u EtOAc, dajući (5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenilpirimidin-2-il]-l,7-diazaspiro[4.4]non-l-en-6-on (D9)
(2.5lg, 6.4626 mmol, prinos 92.6%) u vidu svetlobraon čvrste supstance;
300 MHz NMR 8H(CDCb) 1.89-2.00 (IH, m), 2.16-2.25 (IH, m), 2.59-2.72 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.30-3.45 (2H, m), 3.55-3.78 (2H, m), 7.64 (1 H, s), 7.79 (2H, d), 8.26 (2H, d).
Metod 2: Srebro-trifluorometansulfonat (9.39 g, 36.56 mmol) doda se odjednom u rastvor (3S)-3-amino-l-metil-3-[3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-pirimidin-2-il]prop-2-inil]pirolidin-2-ona (koji može da se pripremi kako je opisano u Opisu 8) (71 g, 182.81 mmol) u MeCN (1000 ml) i reakcija se zagreva na 80 °C, 22 sata. Rastvarač evaporiše i rezidua se rastvori u DCM (1000 ml). Dodaju se zasićeni NaHC03(500 ml) i voda (500 ml) i mešavina se protresa. Faze se razdvoje i organski sloj se tretira rastvorom cisteina (100 g, 825.35 mmol) u vodi (1500 ml). Ova mešavina se snažno meša 30 minuta. Mešavina se filtrira kroz jastučić od celita, i celit se ispere sa DCM (2 x 100 ml). Faze se razdvoje i organski sloj se stavi u veliku čašu. U ovo se doda rastvor cisteina (50 g, 412.68 mmol) u vodi (500 ml) i mešavina se meša još 30 minuta. Faze se razdvoje i organski sloj se ispere mešavinom zasićenog slanog rastvora (500 ml) i vode (500 ml). Organski sloj se suši (MgS04) i rastvarač evaporiše dajući tamnobraon penu. U penu se doda aceton (50 ml) i gotovo odmah se formira gusti precipitat. Ovo se meša pravljenjem kružnih pokreta oko 5 minuta pre nego što mu se sporo doda
Et20 (150 ml) tokom pribl. 10 minuta. Posle dodavanja, suspenzija se pusti da odstoji 30 minuta. Čvrsta supstanca se isfiltrira i ispere etrom (3 x 30 ml) da se dobije materijal iz naslova u vidu svetlobraon čvrste supstance(D9)(49.24 g), čiste prema NMR i konzistentne sa onom proizvedenom Metodom 1;
Optička rotacija <x[<D>/22]= -141.5 (c= 1.12 u CHCb).
[0131]Matične tečnosti se izlože evaporaciji da se dobije tamna pena. Ovo se rastvori u acetonu (20 ml) i ostavi se da stoji, sa "zasejavajućim" kristalima, oko 15 minuta. Dolazi do spore kristalizacije. Mešavina se pažljivo razblaži sa Et20 (40 ml) i ostavi se u frižideru 18 sati. Supematant se odlije i kristalna čvrsta supstanca se ispere sa Et20 (3x6 ml) da se dobija dodatni prinos(D9)u vidu svetlonarandžaste čvrste supstance (5.31 g) spektroskopski konzistentne sa prethodnom serijom.
PRIPREMANJE PRI IVI K RA
Primer 1
(2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-l,7-diazaspiro[4.4] nonan-6-on hidrohlorid (El)
[0132]
[0133]Koncentrovani vodeni rastvor HC1 (554.67 ul, 6.46 mmol) doda se u rastvor (5S)-8-metil-3-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-4,8-diazaspiro[4.4]non-3-en-9-ona (2.51 g, 6.46 mmol) (koji može da se pripremi kako je opisano u Opisu 9) u DCM (60 ml) na 0 °C. Na kraju, doda se natrijum-triacetoksiborohidrid (4.11 g, 19.39 mmol) u jednoj porciji i dobijena mešavina se meša 90 min. Reakcija se gasi dodavanjem zasićenog vodenog rastvora Na2C03i mešanje se nastavi 5 min. Faze se razdvoje, organski sloj se suši (Na2SO/0i rastvarač evaporiše da se dobije ulje boje ćilibara (2.15
g). Ovo se rastvori u DCE (60 ml) i doda se Boc20 (2.4 g, 11.01 mmol) i reakcija se meša na 50 °C, 18 h. Rastvarač evaporiše da se dobije sirovo braon ulje. Ovo se prečisti
korišćenjem Biotage SP4 salOOg SNAP kertridžom, eluira sa EtOAc (8 CV) da se izdvoji brži Syn izomer A, što je praćeno 0 do 10% MeOH/EtOAc da se izdvoji sporiji anti izomer B. Syn izomer A: tert-butil (2S,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluoro-metil)fenil]pirimidin-2-il]-6-okso-1,7-diazaspiro[4.4]-nonan-1 -karboksilat (0.6580 g, 1.3414 mmol, prinos 24.4%) dobija se u vidu pene;
m/z491 (M<+>H<+>).
[0134]Antiizomer B: tert-butil (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil] pirimidin-2-il]-6-okso-l,7-diazaspiro[4.4]nonan-l-karboksilat (1.9 g, 3.8734 mmol, prinos 70.3%), dobija se u vidu pene;
m/z491 (M<+>H<+>),
4 M HC1 u dioksanu (9.68 ml, 38.73 mmol) se doda u rastvor antiizomera B, tert-butil (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-6-okso-l,7-diaza-spiro[4.4]nonan-l-karboksilata (1.9 g, 3.87 mmol) u DCM (20 ml), na 20 °C i reakcija se meša 18 h. Rastvarač evaporiše i rezidua se resuspenduje u EtOAc. Ovo se tretira zasićenim rastvorom NaHC03i faze se razdvoje. Organski sloj se suši (Na2SO/0i rastvarač evaporiše da se dobije svetlobraon ulje (1.47 g). Ovaj materijal se rastvori u MeOH i nanese na SCX (10 g) kertridž. Kolona se eluira sa MeOH, zatim 2 M NH3u MeOH da se dobije (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-l,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on (1.2 g, 3.0738 mmol, prinos 79.4%) u vidu svetlobraon ulja;
300 MHz NMR 5H(CDCb) 1.86-1.97 (IH, m), 2.10-2.31 (4H, m), 2.59-2.68 (IH, m), 2.62 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.10 (IH br.s), 3.27-3.43 (2H, m), 4.85 (IH, t), 7.46 (IH, s), 7.77 (2H,d), 8.21 (2H, d).
[0135] 1 M HC1 u Et20 (3.07 ml, 3.07 mmol) doda se u rastvor (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-l,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona (1.2 g, 3.07 mmol) u DCM (20 ml) na 20 °C i reakcija se meša 5 min. Rastvarač evaporiše i rezidua se trituriše iz Et20 i suši se pod vakuumom na 40 °C da se dobije (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (El) (1.07 g, 2.7408 mmol, prinos 89.2%) u vidu beličaste čvrste supstance sa 5 mol% prisutnog etra; 300 MHz NMR 5H(MeOD) 2.26-2.57 (4H, m), 2.61-1.71 (1 H, m), 2.69 (3H, s), 2.87-2.98 (1 H, s), 2.98 (3H, s), 3.53-3.59 (2H, m), 5.84 (1 H, t), 7.88 (2H, d), 8.02 (1 H, s), 8.95 (2H, d); m/z 391 (M<+>H<+>);
Optička rotacija a[<D>/20]= + 12.1 (c = 0.995, MeOH).
Primer 2
(2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometU)-fenil]pirimidin-2-il]-l,7-diaza-spiro[4.4]nonan-6-onska so sumporne kiseline (E2)
[0136] (5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-il]-l,7-diazaspiro [4.4]non-l-en-6-on (koji može da se pripremi kako je opisano u Opisu 9) (78.34 g, 201.7 mmol) doda se u 5 1-sku trogrlu bocu sa okruglim dnom, koja sadrži gornju mešalicu, 500 ml-ski kapajući levak za izjednačavanje pritiska sa ulazom za azot, i termometar. Ovome se doda DCM (1000 ml) i mešavina se uz mešanje ohladi na pribl. -70 °C. Kapajući levak se napuni prethodno sonifikovanim rastvorom boran-tert-butilamina (19.3 g, 221.87 mmol) u DCM (200 ml). Boranski kompleks se dodaje polako uz održavanje temperature ispod -70 °C tokom pribl. 30 minuta. Posle dodavanja reakcija se meša na ispod -70 °C, 90 minuta. Kapajući levak se napuni 6 M HC1 (400 ml) i ovo se dodaje u kapima tokom pribl. 15 minuta. Temperatura reakcije se podiže na -50 °C tokom dodavanja. Po završetku dodavanja ukloni se kupatilo od acetona/suvog leda i reakciona mešavina se zagreje na sobnu temperaturu, zatim meša još 30 minuta. U zasebnu 10 1-sku bocu dodaju se natrijum-karbonat (200 g) i voda (1 1). Ovoj boci se doda gornja mešalica. Reakciona mešavina se polako dodaje (napomena: razvija se gas) u rastvor natrijum-karbonata i mešanje se nastavlja dok ne prestane formiranje gasa. Mešavina se prenese u 6 1-ski separacioni levak i faze se razdvoje. Vodeni sloj se ispere sa DCM (2 x 200 ml) i kombinovane organske faze se suše (MgSO-i). Rastvarač evaporiše da se dobije 7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on u vidu ulja boje ćilibara (77.8 g), 96:4 odnos (2R,5S) i (2S,5S) izomera.
[0137]Slično pripremljeni uzorak se rekristališe iz dietil-etra i izoheksana da se dobije slobodna bazna forma materijala iz naslova u vidu bezbojne čvrste supstance sa tačkom topljenja od 66-67 °C. Slično pripremljeni 7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-l,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on, sa dijastereomernim viškom od približno 92% (49 g, 125.51 mmol), u MeCN (700 ml) filtrira se uz sukciju kroz tanko jastuče od Hyflo dajući bistri žuti rastvor. U ovaj rastvor koji se brzo meša na 50 °C dodaje se 7.5 M sumporna kiselina (17.6 ml, 132 mmol) tokom 5 sekundi da se dobije rastvor koji se brzo kristalizuje. Mešavina se ostavi da stoji na sobnoj temperaturi 2 h, zatim se filtrira i ispere acetonitrilom/Et20 (1:1) (200 ml) zatim EtiO (150 ml) i suši na 50 °C da se dobije materijal iz naslova (E2) u odnosu 82:1 izomera (2R,5S) i (2S,5S)
(50.6 g), procenjeno pomoću NMR.
[0138]300 MHz NMR 8H(MeOD) 2.26-2.56 (4H, m), 2.64-2.74 (IH, m), 2.69 (3H, s), 2.88-2.98 (IH, m), 2.98 (3H, s), 3.53-3.59 (2H, m), 5.35 (1 H, t), 7.78 (2H, d), 8.02 (1 H, s), 8.46 (2H, d);
m/z 391 (M<+>H<+>).
[0139]Slično pripremljeni uzorak se rekristališe iz acetonitrila dajući jedinjenje iz naslova u vidu kremaste čvrste supstance, sa tačkom topljenja od 227-228 °C.
Primer 3
Hidrat (2R,5S)-7-metU-2-[4-metil-6-[4-(trinuorometU)-fenil]pirimidin-2-il]-l,7-dia-
zaspiro[4.4]nonan-6-onske soli sumporne kiseline(E3)
[0140](2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il] ,7-diaza-spiro[4.4]nonan-6-onska so sumporne kiseline (koja može da se formira kako je opisano u Primeru 2) (10 mg) rekristališe se sporim hlađenjem u Dewar-ovoj boci iz vrelog acetona (2 ml), sa dovoljno dodate vode da dođe do solubilizacije, da se dobija jedinjenje iz naslova (E3), kristalni monohidrat. Prema kristalografiji X-zracima pojedinačnih kristala pokazano je da ovo ima (2R,5S)-konfiguraciju,.
BIOLOŠKI TESTOVI
[0141]Jedinjenja pronalaska testirana su QPatch NaV1.7 testom.
QPatch NaVl. 7 test
[0142]HEK293-hNaV1.7 ćelije rastu u DMEM-F12 + 10% FBS kultivacionom medijumu na 37 °C. Pri konfluenciji od 50-70% ćelije se disociraju iz boce za kultivaciju i triturišu da se obezbedi suspenzija pojedinačnih ćelija; meri se gustina ćelija i podešava na 2-3 x IO<6>ćelija/ml. Podaci se dobijaju korišćenjem QPatchl6x. Eksterni rastvor je (u mM): NaCl, 128; KC1, 5; MgCh, 2; CaCl2, 2; Glukoza, 30; HEPES, 15; pH 7.3, 305-315 mOsm. Posle formiranja pečata i pristupa celim ćelijama uz korišćenje internog rastvora (sadrži, u mM: CsF, 135; EGTA/CsOH, 1/5; HEPES 10; NaCl, 10; pH 7.3, 310-320 mOsM), primenjuju se pulsno-voltažni protokoli. Inicijalno, koristi se voltažni protokol ravnotežnog stanja inaktivacije da bi se odredila vrednost polovine maksimalne voltaže za ravnotežno stanje inaktivacije (Vl/2 SSI). Dve održavajuće voltaže koriste se da se odredi inhibicija testnim lekom: -90 mV, kada je većina kanala u zatvorenom stanju; i Vl/2 SSI, kada je polovina kanala inaktivirana. Struje se izazivaju svakih 10 sekundi dovođenjem membranskog potencijala na 0 mV, tokom 20 ms. Kumulativni koncentracijski odgovori u četiri tačke izvode se određivanjem pika strujne amplitude pri svakoj koncentraciji testnog leka, tokom 120 sekundi primene. Krive se podešavaju Hill-ovom jednačinom dajući pIC50 vrednosti na -90 mV i Vl/2 SSI održavajuće potencijale.

Claims (10)

1. Jedinjenje formule (I), naznačeno time, što je 7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje kako je definisano u zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,naznačeni time,što je jedinjenje formule (I) jedinjenje formule (Ia):
3. Jedinjenje formule (I) kako je definisano u zahtevu 1 ili zahtevu 2, naznačeno time, što je (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]- l,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on hidrohlorid (El).
4. Jedinjenje formule (I) kako je definisano u zahtevu 1 ili zahtevu 2, naznačeno time, što je (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]- l,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-onska so sumporne kiseline (E2).
5. Jedinjenje formule (I) kako je definisano u zahtevu 1 ili zahtevu 2, naznačeno time, što je hidrat (2R,5S)-7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-l,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-onske soli sumporne kiseline (E3).
6. Farmaceutska smeša, naznačena time, što sadrži jedinjenje formule (I) kako je definisano u bilo kojem od zahteva 1 do 5 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača i/ili ekscipijenata.
7. Jedinjenje formule (I), kako je definisano u bilo kojem od zahteva 1 do 5 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, što se upotrebljavaju u lečenju.
8. Jedinjenje formule (I), kako je definisano u bilo kojem od zahteva 1 do 5 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, što se upotrebljavaju u lečenju bolesti ili stanja posredovanih modulacijom voltažno-zavisnih natrijumskih kanala.
9. Upotreba jedinjenja formule (I) definisanog u bilo kojem od zahteva 1 do 5 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačena time, što se koriste u izradi leka za lečenje bolesti ili stanja posredovanih modulacijom voltažno-zavisnih natrijumskih kanala.
10. Postupak pripremanja jedinjenja formule (I) definisanog u zahtevu 1,naznačen time,što uključuje: (a) formiranje jedinjenja formule (1) izvođenjem reakcije zatvaranja prstena jedinjenja formule (II), za čim sledi redukcija dobijenog imina (IIA): (b) deprotektovanje protektovanog derivata jedinjenja formule (I); (c) opciono formiranje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I).
RS20160960A 2012-05-22 2013-05-22 7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on RS55415B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261650325P 2012-05-22 2012-05-22
GB201209015A GB201209015D0 (en) 2012-05-22 2012-05-22 Novel compounds
US201361773710P 2013-03-06 2013-03-06
EP13725438.9A EP2861602B1 (en) 2012-05-22 2013-05-22 7-Methyl-2-[4-methyl-6-[4-(trifluoromethyl)-phenyl]pyrimidin-2-yl]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-one
PCT/GB2013/051335 WO2013175205A1 (en) 2012-05-22 2013-05-22 Novel Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55415B1 true RS55415B1 (sr) 2017-04-28

Family

ID=46546493

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160960A RS55415B1 (sr) 2012-05-22 2013-05-22 7-metil-2-[4-metil-6-[4-(trifluorometil)-fenil]pirimidin-2-il]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-on
RS20200393A RS60368B1 (sr) 2012-05-22 2013-05-22 Nova jedinjenja

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200393A RS60368B1 (sr) 2012-05-22 2013-05-22 Nova jedinjenja

Country Status (27)

Country Link
US (7) US9376445B2 (sr)
EP (3) EP3106464B1 (sr)
JP (3) JP6169687B2 (sr)
KR (2) KR102161101B1 (sr)
CN (2) CN107344942B (sr)
AU (3) AU2013265001B2 (sr)
BR (1) BR112014029280B1 (sr)
CA (1) CA2873956C (sr)
CY (2) CY1118274T1 (sr)
DK (2) DK2861602T3 (sr)
EA (1) EA025579B1 (sr)
ES (3) ES2602193T3 (sr)
GB (1) GB201209015D0 (sr)
HR (2) HRP20161349T1 (sr)
HU (2) HUE049445T2 (sr)
IL (4) IL235805A (sr)
IN (1) IN2014MN02393A (sr)
LT (2) LT3106464T (sr)
MX (1) MX355303B (sr)
PL (2) PL2861602T3 (sr)
PT (2) PT3106464T (sr)
RS (2) RS55415B1 (sr)
SG (2) SG11201407755UA (sr)
SI (2) SI3106464T1 (sr)
SM (2) SMT202000210T1 (sr)
WO (2) WO2013175205A1 (sr)
ZA (1) ZA201408253B (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
GB201209015D0 (en) 2012-05-22 2012-07-04 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
EA202090853A1 (ru) * 2017-09-28 2020-08-27 Байоджен Инк. Новые соли
KR20200068678A (ko) * 2017-10-10 2020-06-15 바이오젠 인크. 스피로 유도체를 제조하기 위한 공정
WO2022133097A1 (en) * 2020-12-17 2022-06-23 Biogen Ma Inc. Synthesis of compounds that modulate use-dependent voltage-gated sodium channels

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0312414A (pt) * 2002-07-05 2005-05-10 Targacept Inc Compostos de n-aril diazaespirociclico e métodos para a preparação e uso dos mesmos
EP1943216B1 (en) 2005-10-10 2010-06-30 Glaxo Group Limited Prolinamide derivatives as sodium channel modulators
TW200728258A (en) 2005-10-10 2007-08-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200730494A (en) 2005-10-10 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8143306B2 (en) 2005-10-10 2012-03-27 Convergence Pharmaceuticals Limited Methods of treating bipolar disorders
GB0520578D0 (en) * 2005-10-10 2005-11-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101365690A (zh) * 2005-10-12 2009-02-11 沃泰克斯药物股份有限公司 作为电压门控离子通道调控剂的联苯衍生物
US7998959B2 (en) * 2006-01-12 2011-08-16 Incyte Corporation Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
RU2009117605A (ru) 2006-10-12 2010-11-20 Ксенон Фармасьютикалз Инк. (Ca) ПРОИЗВОДНЫЕ СПИРО-(ФУРО[3,2-c]ПИРИДИН-3-3'-ИНДОЛ)-2'(1'H)-ОНА И РОДСТВЕННЫЕ ИМ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПОСРЕДОВАННЫХ НАТРИЕВЫМИ КАНАЛАМИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ТАКИХ КАК БОЛЬ
JP2010522690A (ja) * 2006-10-12 2010-07-08 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 三環式スピロオキシインドール誘導体および治療薬としてのその使用
GB0701366D0 (en) 2007-01-24 2007-03-07 Glaxo Group Ltd Novel pharmaceutical compositions
JP2010516734A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド ３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンまたはｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンを含む医薬組成物
GB0701365D0 (en) 2007-01-24 2007-03-07 Glaxo Group Ltd Novel pharmaceutical compositions
GB0706630D0 (en) 2007-04-04 2007-05-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR077252A1 (es) * 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
PT2477964E (pt) 2009-09-14 2015-06-04 Convergence Pharmaceuticals Processo para a preparação de derivados de alfa-carboxamida
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
KR20140139000A (ko) * 2012-03-21 2014-12-04 인터디지탈 패튼 홀딩스, 인크 무선 네트워크에서 다른 이동국에 의한 이동국 세션의 스폰서링
GB201209015D0 (en) 2012-05-22 2012-07-04 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
GB201209670D0 (en) 2012-05-31 2012-07-18 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SI2861602T1 (sl) 2017-03-31
LT3106464T (lt) 2020-04-10
CN107344942A (zh) 2017-11-14
WO2013175206A1 (en) 2013-11-28
CY1118274T1 (el) 2017-06-28
ES2602193T3 (es) 2017-02-20
AU2017201421B2 (en) 2017-12-07
IL235805A0 (en) 2015-02-01
LT2861602T (lt) 2016-11-10
HUE031664T2 (en) 2017-07-28
HRP20200580T1 (hr) 2020-10-02
CN107344942B (zh) 2020-09-25
DK3106464T3 (da) 2020-03-23
EA025579B1 (ru) 2017-01-30
BR112014029280A2 (pt) 2017-06-27
AU2018201653B2 (en) 2019-05-02
US20150119404A1 (en) 2015-04-30
ES2782088T3 (es) 2020-09-10
US9309254B2 (en) 2016-04-12
SG11201407755UA (en) 2014-12-30
EP3106464A1 (en) 2016-12-21
EP2861602A1 (en) 2015-04-22
EP2861602B1 (en) 2016-08-10
US20170304303A1 (en) 2017-10-26
US20160263115A1 (en) 2016-09-15
IL252033A0 (en) 2017-06-29
EP3106464B1 (en) 2020-01-08
RS60368B1 (sr) 2020-07-31
HUE049445T2 (hu) 2020-09-28
IL271330B (en) 2021-02-28
JP2017206534A (ja) 2017-11-24
AU2018201653A1 (en) 2018-03-29
US20150166551A1 (en) 2015-06-18
CA2873956A1 (en) 2013-11-28
HRP20161349T1 (hr) 2017-01-27
US10485801B2 (en) 2019-11-26
PT2861602T (pt) 2016-11-14
IL252033B (en) 2019-12-31
ZA201408253B (en) 2015-12-23
US9376445B2 (en) 2016-06-28
US10010551B2 (en) 2018-07-03
AU2013265001B2 (en) 2016-12-01
CN104640867A (zh) 2015-05-20
JP2015517561A (ja) 2015-06-22
MX355303B (es) 2018-04-12
SG10201703527WA (en) 2017-06-29
KR20150023401A (ko) 2015-03-05
US20180360833A1 (en) 2018-12-20
MX2014014274A (es) 2015-06-17
CA2873956C (en) 2021-03-23
WO2013175205A1 (en) 2013-11-28
DK2861602T3 (en) 2016-11-28
HK1209423A1 (en) 2016-04-01
US20160184306A1 (en) 2016-06-30
JP6378404B2 (ja) 2018-08-22
KR20200113027A (ko) 2020-10-05
AU2017201421A1 (en) 2017-03-23
PL2861602T3 (pl) 2017-05-31
IN2014MN02393A (sr) 2015-08-21
US9737536B2 (en) 2017-08-22
PT3106464T (pt) 2020-04-03
IL280595A (en) 2021-03-25
KR102161101B1 (ko) 2020-10-20
BR112014029280B1 (pt) 2022-10-04
CY1123044T1 (el) 2021-10-29
CN104640867B (zh) 2017-07-21
GB201209015D0 (en) 2012-07-04
SI3106464T1 (sl) 2020-12-31
US20200289508A1 (en) 2020-09-17
IL235805A (en) 2017-05-29
SMT201600421B (it) 2017-01-10
EP2861594B1 (en) 2016-08-24
IL271330A (en) 2020-01-30
JP2015517562A (ja) 2015-06-22
JP6169687B2 (ja) 2017-07-26
PL3106464T3 (pl) 2020-11-16
ES2602308T3 (es) 2017-02-20
EP2861594A1 (en) 2015-04-22
AU2013265001A1 (en) 2014-12-18
SMT202000210T1 (it) 2020-05-08
EA201492169A1 (ru) 2015-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10485801B2 (en) Pyrimidinyl-diazospiro compounds
US9303032B2 (en) 2-(pyridin-2YL)-1, 7-diaza-spiro [4.4] nonane-6-one compound as voltage-gated sodium channels modulator
HK1209423B (en) 7-methyl-2-[4-methyl-6-[4-(trifluoromethyl)-phenyl]pyrimidin-2-yl]-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-one