CN104610134B - 一种6‑甲基‑2‑吡啶基甲醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6‑甲基‑2‑吡啶基甲醇的制备方法，属于化工有机合成领域。本发明解决了现有技术中存在的选择性差、副产物多、收率低以及污染环境等问题，以2,6‑二甲基吡啶和冰醋酸为原料，在催化剂氧化钨和双氧水的条件下将2,6‑二甲基吡啶高选择性氧化，在吡啶环的α位上引入一个乙酰基团，然后经α‑碳电子迁移重排生成6‑甲基‑2‑吡啶甲酸乙酯，然后水解生成6‑甲基‑2‑吡啶基甲醇，再通过萃取和蒸馏得到高纯度的6‑甲基‑2‑吡啶基甲醇，完全能满足医药生产企业合成需要。本发明的制备方法具有选择性高，副产物少，产品收率高，和生产成本低等优点，反应条件温和，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化工有机合成领域，更具体地说，涉及一种6-甲基-2-吡啶基甲醇的制备方法。
背景技术
吡啶类化合物是目前杂环化合物中开发应用范围最广的品种之一，作为一种重要的精细化工原料，其衍生物主要有烷基吡啶、卤代吡啶、氨基吡啶、溴吡啶、甲基吡啶、碘吡啶、氯吡啶、硝基吡啶、羟基吡啶、苄基吡啶、乙基吡啶、氰基吡啶、氟吡啶、二氢吡啶等，其中农药占吡啶系列产品消费总量的50％左右，饲料添加剂约为30％，医药及其他领域占20％。6-甲基-2-吡啶甲醇作为农药、医药的中间体被广泛应用，目前，从不同原料入手合成6-甲基-2-吡啶甲醇的方法有(1)卤代法，(2)催化加氢法，(3)多相催化法，(4)射线催化法和(5)氧化法，以上方法均为研究文献报道的方法，这些方法存在收率低、催化剂昂贵、工艺复杂，提取纯化难等问题，不适用于工业化生产。例如，中国专利申请号为201310406081.0，申请日为2013年09月09日的专利申请文件公开了一种4-吡啶甲醇的制备方法，该发明将硼氢化钠和氯化锂在四氢呋喃中形成还原混合物，在上述还原混合物中滴加4-吡啶甲酸甲酯，加热回流6～8小时后至反应结束，加酸溶液淬灭，后续按常规方法处理得4-吡啶甲醇。中国专利申请号为201110259030.0，申请日为2011年08月30日的专利申请文件公开了一种吡啶甲醇的合成方法，该方法是由吡啶甲酸为原料，氢和盐酸为反应物，在常温常压下经催化剂催化合成吡啶甲醛，再经还原剂还原得到吡啶甲醇，所述的催化剂是由分子筛、镍(Ni)、钴(Co)、钯(Pd)、炭(C)制备而成的合金，其质量比分别为：分子筛(40～70％)、镍(1～5％)、钴(1～5％)、钯(5～10％)、炭(10～61％)。所述的还原剂是由硫代硫酸钠(Na2S2O4)、亚铁(Fe2 +)在过氧化氢(H2O2)的作用下产生氢自由基，其质量比分别为：过氧化氢为0.1～1.0％，亚铁为1～10％，硫代硫酸钠为89.0～98.9％，投加量与反应物质量比为0.5～3％。上述方法存在工艺不稳定、催化剂耗量大、废渣废液产生量大等不足之处，不适合于工业化生产。
对于以双取代吡啶类化合物为原料制备吡啶醇类化合物，将其中一个甲基氧化成醛基或醇基一直是有机合成领域内的难题。例如，中国专利申请号为201210504392.6，申请日为2012年11月30日的专利申请文件公开了一种高选择性氧化二羟甲基吡啶中一个羟甲基的方法，将多个羟甲基取代的吡啶环选择性氧化一个羟甲基为甲醛基，采用DMP或IBX为氧化剂，原料与氧化剂的摩尔比为1：1～10。该方法具有很高的选择性，可以对化合物中几个羟甲基中的某一个进行选择性氧化，但是该发明的DMP或IBX为氧化剂高碘酸盐试剂，存在对环境污染大，产物纯度低，分离纯化困难等问题。6-甲基-2-吡啶基甲醇是一种重要的医药中间体，以2,6-二甲基吡啶为原料合成6-甲基-2-吡啶基甲醇存在选择性差，吡啶环上的两个甲基均被氧化，导致副产物过多等问题，所以需要研究一种6-甲基-2-吡啶基甲醇的制备方法，尤其是能适合工业化生产、成本低，收率高的制备方法。
发明内容
1.要解决的问题
针对现有的制备方法存在选择性差、副产物多、收率低以及污染环境等问题，本发明提供一种6-甲基-2-吡啶基甲醇的制备方法。本发明中以2,6-二甲基吡啶和冰醋酸为原料，在催化剂氧化钨和双氧水的条件和醋酐的条件下将2,6-二甲基吡啶选择性氧化、重排生成6-甲基-2-吡啶甲酸乙酯，然后水解生成6-甲基-2-吡啶基甲醇，本发明的制备方法具有选择性高，副产物少，产品收率高等优点，反应条件温和，适于工业化生产，解决国内无产品供应的历史。
2.技术方案
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种6-甲基-2-吡啶基甲醇的制备方法，其步骤为：
(a)在反应瓶中加入冰醋酸，然后加入2,6-二甲基吡啶，混合均匀后加热，其中冰醋酸与2,6-二甲基吡啶的质量比为(2-3):1；
(b)将双氧水和催化剂依次加入步骤(a)的反应瓶中，反应3小时，其中催化剂的加入量为2,6-二甲基吡啶质量的1-5％，双氧水的加入量为2,6-二甲基吡啶质量的0.8-1.5倍；
(c)将与步骤(b)中等量的双氧水加入反应瓶中反应7-9小时；
(d)步骤(c)中反应结束后，将反应液减压蒸馏，收集130-150℃/12mmHg的馏分；
(e)将步骤(d)中得到的馏分与醋酐回流反应，反应结束回收冰醋酸至干，母液与碱溶液回流反应5-8小时，然后冷却到室温；
(f)用二氯甲烷逆流萃取步骤(e)中的回流反应液，将萃取液合并，蒸馏回收二氯甲烷，得到6-甲基-2-吡啶基甲醇。
优选地，所述的步骤(a)中加热温度为60-70℃。
优选地，所述的步骤(b)中的催化剂为氧化钨。
优选地，所述的步骤(b)中的双氧水的体积分数为27-30％。
优选地，所述的步骤(e)中碱溶液为质量分数为10％的氢氧化钾溶液，馏分与氢氧化钾溶液的体积比为1:3。
优选地，所述的步骤(f)中用1-2倍体积的二氯甲烷逆流萃取步骤(e)中的回流反应液3-6次。
3.有益效果
相比于现有技术，本发明的有益效果为：
(1)本发明在发明人长时间的理论研究和实验的基础上，选择了合适的催化剂和反应条件；以2,6-二甲基吡啶为原料制备得到6-甲基-2-吡啶基甲醇，本发明的氧化重排反应选择性高达95％以上，生成的副产物少，产品收率高；
(2)本发明中以2,6-二甲基吡啶为原料进行氧化、重排反应时，对反应条件和试剂的要求非常严格，如果条件不合适，极易生成副产物，本发明中双氧水的加入量、催化剂的选择以及催化剂的加入量都是经过长期实验研究得出的最佳反应条件，在本发明的反应条件下，2,6-二甲基吡啶首先在吡啶环的α位上引入一个乙酰基团，然后经重排生成6-甲基-2-吡啶甲酸乙酯，重排过程中副产物少，产品转化率高；
(3)本发明中将双氧水分两次加入到反应体系中，不仅有效地提高了反应的转化率，而且使反应的选择性大大提高，反应生成的副产物少，反应原料的利用率高；
(4)本发明中选用质量分数为10％的氢氧化钾溶液与6-甲基-2-吡啶甲酸乙酯进行水解反应，此条件下6-甲基-2-吡啶甲酸乙酯水解彻底，6-甲基-2-吡啶基甲醇的收率高，反应成本低，收益高。
附图说明
图1为本发明制备方法的流程示意图；
图2为本发明的6-甲基-2-吡啶基甲醇的结构示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。
实施例1
如图1和图2所示，一种6-甲基-2-吡啶基甲醇的制备方法，其步骤为：
(a)在反应瓶中加入冰醋酸，然后加入2,6-二甲基吡啶，混合均匀后加热，其中冰醋酸与2,6-二甲基吡啶的质量比为2:1；
(b)将双氧水(体积分数为27％)和催化剂依次加入步骤(a)的反应瓶中，反应3小时，其中催化剂为氧化钨，其加入量为2,6-二甲基吡啶质量的1％，双氧水的加入量为2,6-二甲基吡啶质量的1.2倍；
(c)将与步骤(b)中等量的双氧水(体积分数为27％)加入反应瓶中反应9小时；
(d)步骤(c)中反应结束后，将反应液减压蒸馏，收集130-150℃/12mmHg的馏分；
(e)将步骤(d)中得到的馏分与醋酐(馏分与醋酐的体积比为0.5)回流反应，反应结束回收冰醋酸至干，母液与碱溶液(质量分数为10％的氢氧化钾溶液)回流反应5小时，馏分与氢氧化钾溶液的体积比为1:3，然后冷却到室温；
(f)用1.5倍体积的二氯甲烷逆流萃取步骤(e)中的回流反应液3次，将萃取液合并，蒸馏回收二氯甲烷，得到6-甲基-2-吡啶基甲醇。
本实施例中，反应产物6-甲基-2-吡啶基甲醇的得率为92％，反应选择性高达95％，经分析，最终得到的产物的纯度为99％，完全能满足医药生产企业合成需要。
实施例2
一种6-甲基-2-吡啶基甲醇的制备方法，其步骤为：
(a)在反应瓶中加入冰醋酸，然后加入2,6-二甲基吡啶，混合均匀后加热，其中冰醋酸与2,6-二甲基吡啶的质量比为3:1；
(b)将双氧水(体积分数为30％)和催化剂依次加入步骤(a)的反应瓶中，反应3小时，其中催化剂为氧化钨，其加入量为2,6-二甲基吡啶质量的4％，双氧水的加入量为2,6-二甲基吡啶质量的0.8倍；
(c)将与步骤(b)中等量的双氧水(体积分数为30％)加入反应瓶中反应8小时；
(d)步骤(c)中反应结束后，将反应液减压蒸馏，收集130-150℃/12mmHg的馏分；
(e)将步骤(d)中得到的馏分与醋酐(馏分与醋酐的体积比为0.4)回流反应，反应结束回收冰醋酸至干，母液与碱溶液(质量分数为10％的氢氧化钾溶液)回流反应7小时，馏分与氢氧化钾溶液的体积比为1:3，然后冷却到室温；
(f)用1倍体积的二氯甲烷逆流萃取步骤(e)中的回流反应液4次，将萃取液合并，蒸馏回收二氯甲烷，得到6-甲基-2-吡啶基甲醇。
本实施例中，反应产物6-甲基-2-吡啶基甲醇的得率为93％，反应选择性高达96％，经分析，最终得到的产物的纯度为99.5％，完全能满足医药生产企业合成需要。
实施例3
一种6-甲基-2-吡啶基甲醇的制备方法，其步骤为：
(a)在反应瓶中加入冰醋酸，然后加入2,6-二甲基吡啶，混合均匀后加热，其中冰醋酸与2,6-二甲基吡啶的质量比为2.5:1；
(b)将双氧水(体积分数为28％)和催化剂依次加入步骤(a)的反应瓶中，反应3小时，其中催化剂为氧化钨，其加入量为2,6-二甲基吡啶质量的5％，双氧水的加入量为2,6-二甲基吡啶质量的1.5倍；
(c)将与步骤(b)中等量的双氧水(体积分数为28％)加入反应瓶中反应7小时；
(d)步骤(c)中反应结束后，将反应液减压蒸馏，收集130-150℃/12mmHg的馏分；
(e)将步骤(d)中得到的馏分与醋酐(馏分与醋酐的体积比为0.7)回流反应，反应结束回收冰醋酸至干，母液与碱溶液(质量分数为10％的氢氧化钾溶液)回流反应8小时，馏分与氢氧化钾溶液的体积比为1:3，然后冷却到室温；
(f)用2倍体积的二氯甲烷逆流萃取步骤(e)中的回流反应液6次，将萃取液合并，蒸馏回收二氯甲烷，得到6-甲基-2-吡啶基甲醇。
本实施例中，反应产物6-甲基-2-吡啶基甲醇的得率为94％，反应选择性高达95.2％，经分析，最终得到的产物的纯度为99.1％，完全能满足医药生产企业合成需要。
实施例4
一种6-甲基-2-吡啶基甲醇的制备方法，其步骤为：
(a)在反应瓶中加入冰醋酸，然后加入2,6-二甲基吡啶，混合均匀后加热，其中冰醋酸与2,6-二甲基吡啶的质量比为2.3:1；
(b)将双氧水(体积分数为30％)和催化剂依次加入步骤(a)的反应瓶中，反应3小时，其中催化剂为氧化钨，其加入量为2,6-二甲基吡啶质量的3％，双氧水的加入量为2,6-二甲基吡啶质量的1.0倍；
(c)将与步骤(b)中等量的双氧水(体积分数为30％)加入反应瓶中反应8小时；
(d)步骤(c)中反应结束后，将反应液减压蒸馏，收集130-150℃/12mmHg的馏分；
(e)将步骤(d)中得到的馏分与醋酐(馏分与醋酐的体积比为0.8)回流反应，反应结束回收冰醋酸至干，母液与碱溶液(质量分数为10％的氢氧化钾溶液)回流反应6小时，馏分与氢氧化钾溶液的体积比为1:3，然后冷却到室温；
(f)用1倍体积的二氯甲烷逆流萃取步骤(e)中的回流反应液5次，将萃取液合并，蒸馏回收二氯甲烷，得到6-甲基-2-吡啶基甲醇。
本实施例中，反应产物6-甲基-2-吡啶基甲醇的得率为92％，反应选择性高达95％，经分析，最终得到的产物的纯度为99％，完全能满足医药生产企业合成需要。
Claims (5)
1.一种6-甲基-2-吡啶基甲醇的制备方法，其步骤为：
(a)在反应瓶中加入冰醋酸，然后加入2,6-二甲基吡啶，混合均匀后加热，其中冰醋酸与2,6-二甲基吡啶的质量比为(2-3):1；
(b)将双氧水和催化剂依次加入步骤(a)的反应瓶中，反应3小时，其中催化剂的加入量为2,6-二甲基吡啶质量的1-5％，双氧水的加入量为2,6-二甲基吡啶质量的0.8-1.5倍，所述的催化剂为氧化钨；
(c)将与步骤(b)中等量的双氧水加入反应瓶中反应7-9小时；
(d)步骤(c)中反应结束后，将反应液减压蒸馏，收集130-150℃/12mmHg的馏分；
(e)将步骤(d)中得到的馏分与醋酐回流反应，反应结束回收冰醋酸至干，母液与碱溶液回流反应5-8小时，然后冷却到室温；
(f)用二氯甲烷逆流萃取步骤(e)中的回流反应液，将萃取液合并，蒸馏回收二氯甲烷，得到6-甲基-2-吡啶基甲醇。
2.根据权利要求1所述的一种6-甲基-2-吡啶基甲醇的制备方法，其特征在于：所述的步骤(a)中加热温度为60-70℃。
3.根据权利要求1所述的一种6-甲基-2-吡啶基甲醇的制备方法，其特征在于：所述的步骤(b)中的双氧水的体积分数为27-30％。
4.根据权利要求3所述的一种6-甲基-2-吡啶基甲醇的制备方法，其特征在于：所述的步骤(e)中碱溶液为质量分数为10％的氢氧化钾溶液，馏分与氢氧化钾溶液的体积比为1:3。
5.根据权利要求3所述的一种6-甲基-2-吡啶基甲醇的制备方法，其特征在于：所述的步骤(f)中用1-2倍体积的二氯甲烷逆流萃取步骤(e)中的回流反应液3-6次。
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