JP2015061863A - 1,2−二置換複素環式化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
環状ホスホジエステラーゼは、Gタンパク質結合受容体のシグナル伝達カスケードにおけるセカンドメッセンジャーとして役立つ環状ヌクレオチドcAMPおよびcGMPのレベルを、これらの一リン酸塩ヌクレオチドの加水分解を通して調節する細胞内酵素である。ニューロンにおいて、シナプス伝達およびホメオスタシスの調節に関与するタンパク質をリン酸化する下流のcGMPおよびcAMP依存性キナーゼの調節においても、PDEは役割を果たす。今日まで、21の遺伝子によってコードされる11の異なるPDEファミリーが同定されている。PDEは可変N末端調節ドメインおよび高度に保存されたC末端触媒ドメインを含み、CNSを含む細胞および組織区画におけるそれらの基質特異性、発現および局在性が異なる。
本明細書において、少なくとも1つのホスホジエステラーゼ10(例えば、ヒトPDE-10A)の阻害剤である、式(I)、(II)または(III)の1,2-二置換複素環式化合物を記載する:
式中、
HETは以下の式A1〜A26およびA29〜42
から選択される複素環であり;
左端の基はX基に接続されており;
Wはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アミド、アルキルアミド、およびジアルキルアミドから選択され;
XはC3-C8アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルから選択され;
Yは結合、または、-CH2-、-O-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-および-CH2CH2-から選択される二価のリンカー基であってY基の右端の基はZ置換基に接続されており;
Zは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1aはアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいアルコキシアルキルから選択され;
R1bはアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいアルコキシアルキルから選択され;
各R2は、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいアルコキシアルキルから独立に選択されるか;または2つのR2基は一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成し;
R3およびR4は、C1-C4アルキル、CF3、置換されていてもよいシクロアルキルから独立に選択されるか;またはR3およびR4は一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成し;
R5は、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいアルコキシアルキルから選択され;
nは1および2から独立に選択され;
R7は水素、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいアルコキシアルキルから選択される。
式中、R6は水素およびC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルおよびC4-C7シクロアルキルアルキルから選択され、これらはいずれも置換されていてもよい。
[本発明1001]
式(I)もしくは(II)もしくは(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
HETは以下の式A1〜A26およびA29〜42
から選択される複素環であり;
かつ左端の基はX基に接続されており;
Wはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アミド、アルキルアミド、およびジアルキルアミドから選択され;
XはC3-C8アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルから選択され;
Yは結合、または、-CH2-、-O-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-および-CH2CH2-から選択される二価のリンカー基であってY基の右端の基はZ置換基に接続されており;
Zは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1aはC1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいC4-C7アルコキシアルキルから選択され;
R1bはC1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいC4-C7アルコキシアルキルから選択され;
各R2は、C1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいC4-C7アルコキシアルキルから独立に選択されるか、または2つのR2基は一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成し;
R3およびR4は、C1-C4アルキル、CF3、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルから独立に選択されるか、またはR3およびR4は一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成し;
R5は、C1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいC4-C7アルコキシアルキルから選択され;
R6は水素、C1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキルから選択され;
R7は水素、C1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいC4-C7アルコキシアルキルから選択され;
nは1および2から独立に選択される。
[本発明1002]
式(II)を有する、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
式(III)を有する、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
式(I)を有する、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
Yが、右端の基がZ置換基に接続されている-CH2CH2-である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
Yが、右端の基がZ置換基に接続されている-CH2O-または-OCH2-から選択される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物。
[本発明1007]
Yが、右端の基がZ置換基に接続されている-CH2O-である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物。
[本発明1008]
Yが、右端の基がZ置換基に接続されている-OCH2-である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物。
[本発明1009]
Zが、環原子を6個だけ有する置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよい二環式複素環系から選択される、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
Zが、置換されていてもよい二環式複素環系である、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1011]
Zが、一方の環が芳香族である置換されていてもよい二環式複素環系である、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1012]
Zが、両方の環が芳香族である置換されていてもよい二環式複素環系である、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1013]
Zが、ちょうど9個の環原子を含む置換されていてもよい二環式複素環系である、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1014]
Zが、ちょうど10個の環原子を含む置換されていてもよい二環式複素環系である、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1015]
Zが、環窒素の総数が2以下であるとの条件でCおよびNから選択される環原子を6個だけ有する置換されていてもよいヘテロアリールであり、該環が、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大2個の置換基で置換されていてもよい、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1016]
Zが、環窒素の総数が2以下であるとの条件でCおよびNから選択される環原子を6個だけ有する置換されていてもよいヘテロアリールである、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1017]
Zが、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大3個の置換基で置換されているベンズイミダゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、テトラヒドロイソキノリル、5-メチルピリジン-2-イル、3,5-ジメチルピリジン-2-イル、6-フルオロキノリルおよびイソキノリニルから選択される、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1018]
Zが、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニル、シアノおよびニトロから独立に選択される最大3個の置換基で置換されているベンズイミダゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリルおよびイソキノリニルから選択される、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1019]
Zが、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大3個置換基で置換されているキノリニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、5-メチルピリジン-2-イル、3,5-ジメチルピリジン-2-イルおよび6-フルオロキノリン-2-イルから選択される、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1020]
Zが、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大2個の置換基で置換されていてもよい2-ピリジニルである、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1021]
Zが、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大3個の置換基で置換されている6-フルオロキノリン-2-イルである、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1022]
Zが、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大3個の置換基で置換されている2-キノリニルである、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1023]
Zが2-キノリニルおよび6-フルオロキノリン-2-イルから選択される、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1024]
Zが2-キノリニルである、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1025]
任意のZが無置換でありうる置換基である、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1026]
HETが式A1、A2、A7、A8、A14、A15、A19、A25、A29、A30、A31、A32、A35、A37、A38、A39、A40から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1027]
HETが式A1、A2、A7、A8、A25、A29、A30、A31、A32、A35、A37、A38、A39、A40から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1028]
HETが式A1、A2、A7、A8、A14、A15およびA19から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1029]
HETが式A7、A8、A25、A29、A30、A31、A32、A35、A37およびA38から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1030]
HETが式A1、A2、A7およびA8から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1031]
HETが式A29、A30、A31およびA32から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1032]
HETが式A7、A8、A29およびA31から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1033]
HETが式A29、A31、A37およびA38から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1034]
HETが式A25、A29、A30およびA35から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1035]
HETが式A7およびA8から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1036]
HETが式A29およびA30から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1037]
HETが式A35およびA36から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1038]
HETが式A29およびA31から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1039]
HETが式A37およびA38から選択される、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1040]
HETが式A7である、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1041]
HETが式A8である、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1042]
HETが式A29である、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1043]
HETが式A30である、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1044]
HETが式A31である、本発明1001〜1025のいずれかの化合物。
[本発明1045]
Xが以下に示す式B1〜B16から選択されるヘテロシクロアルキル基である、本発明1001〜1044のいずれかの化合物:
式中、R6は水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、およびC4-C7シクロアルキルアルキルから選択される。
[本発明1046]
Xが、環原子を6個だけ有する置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1047]
Xが、環原子を5個だけ有する置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1048]
Xが置換されていてもよいヘテロアリールである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1049]
Xが、環ヘテロ原子の総数が4以下でありかつヘテロ原子の総数のうち1以下が酸素または硫黄であってもよいとの条件でC、O、SおよびNから選択される5個の環原子を有する置換されていてもよい単環式芳香環と、3個以下の環原子がNであるとの条件でCおよびNから選択される6個の原子を有する単環式芳香環とから選択され、該環が、C1-C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、CF3、カルボキシ、アルコキシアルキル、C1-C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、およびニトロから選択される最大2個の基で独立に置換されていてもよい、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1050]
Xが、3個以下の環原子がNであるとの条件でCおよびNから選択される6個の環原子を有する置換されていてもよい単環式芳香環であり、該環が、C1-C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、CF3、カルボキシ、アルコキシアルキル、C1-C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、およびニトロから選択される最大2個の基で独立に置換されていてもよい、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1051]
Xが、環ヘテロ原子の総数が4以下でありかつヘテロ原子の総数のうち1以下が酸素または硫黄であってもよいとの条件でC、O、SおよびNから選択される5個の環原子を有する置換されていてもよい単環式芳香環であり、該環が、C1-C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、CF3、カルボキシ、アルコキシアルキル、C1-C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、およびニトロから選択される最大2個の基で独立に置換されていてもよい、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1052]
Xが、置換されていてもよい二環式複素環系である、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1053]
Xが、一方の環が芳香族である置換されていてもよい二環式複素環系である、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1054]
Xが、両方の環が芳香族である置換されていてもよい二環式複素環系である、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1055]
Xが、ちょうど9個の環原子を含む置換されていてもよい二環式複素環系である、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1056]
Xが、ちょうど10個の環原子を含む置換されていてもよい二環式複素環系である、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1057]
Xがフェニルおよびピリジニルから選択される、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1058]
Xが限定されたフェニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1059]
Xが、F、Cl、CN、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、CH2CF3およびOMeから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1060]
Xが3,4-二置換フェニル、3-置換フェニルおよび4-置換フェニルから選択される、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1061]
Xが3,4-二置換フェニルおよび4-置換フェニルから選択される、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1062]
Xが4-置換フェニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1063]
Xがベンゾ[d]オキサゾイル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアジル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[d]イソキサゾリル、1H-ベンゾ[d]イミダゾイル、ベンゾ[d]チアゾイル、ベンゾ[c]イソチアゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、ベンゾ[c]イソキサゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニルおよびイミダゾ[1,5-a]ピリジニルから選択される、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1064]
Xがベンゾ[c][1,2,5]オキサジアジルおよびベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルから選択される、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1065]
Xがベンゾ[d]オキサゾイル、1H-ベンゾ[d]イミダゾイルおよびベンゾ[d]チアゾイルから選択される、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1066]
Xがモルホリニル、ピラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択される、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1067]
Xが、C1-C4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチル、C1-C4アルコキシ、CF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、ハロゲンおよびシアノから選択される1つの基で置換されていてもよい4-ピリジニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1068]
Xが、式B1を有するモルホリニル、および式B2を有する4-ピラニルから選択される、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1069]
Xが4-ピリジニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1070]
Xがベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾイルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1071]
Xがベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1072]
Xが3-クロロ-4-メトキシフェニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1073]
Xが3-シアノ-4-メトキシフェニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1074]
Xが3-クロロ-4-ジフルオロメトキシフェニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1075]
Xが3-シアノ-4-ジフルオロメトキシフェニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1076]
Xが4-ニトロフェニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1077]
Xが4-メトキシフェニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1078]
Xが4-クロロフェニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1079]
Xが4-シアノフェニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1080]
Xが4-トリフルオロメトキシフェニルである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1081]
Wがニトロ、カルボキシ、アミド、アルキルアミド、およびジアルキルアミドから選択される、本発明1001〜1080のいずれかの化合物。
[本発明1082]
Wがハロゲン、シアノおよびC1-C4アルコキシから選択される、本発明1001〜1080のいずれかの化合物。
[本発明1083]
Wがハロゲンおよびシアノから選択される、本発明1001〜1080のいずれかの化合物。
[本発明1084]
R1aがC3-C6シクロアルキルおよびC1-C4アルキルから選択される、本発明1001〜1083のいずれかの化合物。
[本発明1085]
R1aがC3-C6シクロアルキルである、本発明1001〜1083のいずれかの化合物。
[本発明1086]
R1aがC1-C4アルキルである、本発明1001〜1083のいずれかの化合物。
[本発明1087]
R1bが、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、およびC1-C4アルキルから選択される、本発明1001〜1086のいずれかの化合物。
[本発明1088]
R1bが、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルである、本発明1001〜1086のいずれかの化合物。
[本発明1089]
R1bがC1-C4アルキルである、本発明1001〜1086のいずれかの化合物。
[本発明1090]
各R2が、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、C1-C4アルキルから独立に選択されるか、または2つのR2基が一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成する、本発明1001〜1089のいずれかの化合物。
[本発明1091]
各R2が、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、およびC1-C4アルキルから独立に選択される、本発明1001〜1089のいずれかの化合物。
[本発明1092]
各R2が、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルから独立に選択される、本発明1001〜1089のいずれかの化合物。
[本発明1093]
各R2がC1-C4アルキルから独立に選択される、本発明1001〜1089のいずれかの化合物。
[本発明1094]
2つのR2基が一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成する、本発明1001〜1089のいずれかの化合物。
[本発明1095]
2つのR2基が一緒になって3員環を形成する、本発明1001〜1089のいずれかの化合物。
[本発明1096]
R3およびR4がC1-C4アルキルから独立に選択されるか、またはR3およびR4が一緒になってC3-C6シクロアルキル環を形成する、本発明1001〜1095のいずれかの化合物。
[本発明1097]
R3およびR4が、C1-C4アルキルおよび置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルから独立に選択される、本発明1001〜1095のいずれかの化合物。
[本発明1098]
R3およびR4が一緒になってC3-C6シクロアルキル環を形成する、本発明1001〜1095のいずれかの化合物。
[本発明1099]
R3およびR4が一緒になってC3シクロアルキル環を形成する、本発明1001〜1095のいずれかの化合物。
[本発明1100]
R3およびR4がC1-C4アルキルである、本発明1001〜1095のいずれかの化合物。
[本発明1101]
R3およびR4がメチルである、本発明1001〜1095のいずれかの化合物。
[本発明1102]
R5が、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、およびC1-C4アルキルから選択される、本発明1001〜1101のいずれかの化合物。
[本発明1103]
R5が、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルである、本発明1001〜1101のいずれかの化合物。
[本発明1104]
R5がC1-C4アルキルである、本発明1001〜1101のいずれかの化合物。
[本発明1105]
R7が、水素、C1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキル、および置換されていてもよいC4-C7アルコキシアルキルから選択される、本発明1001〜1104のいずれかの化合物。
[本発明1106]
R7が、水素、C1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、および置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルから選択される、本発明1001〜1104のいずれかの化合物。
[本発明1107]
R7が、C1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、および置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルから選択される、本発明1001〜1104のいずれかの化合物。
[本発明1108]
R7が、C1-C4アルキルおよび置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルから選択される、本発明1001〜1104のいずれかの化合物。
[本発明1109]
R7がC1-C4アルキルである、本発明1001〜1104のいずれかの化合物。
[本発明1110]
R7が置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルである、本発明1001〜1104のいずれかの化合物。
[本発明1111]
R7が水素である、本発明1001〜1104のいずれかの化合物。
[本発明1112]
実施例1〜13、15、17〜111、113〜815、および817〜894のいずれかから選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1113]
本発明1001〜1112のいずれかの化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物。
[本発明1114]
CNS障害を治療するための方法であって、ヒトに本発明1113の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1115]
摂食障害、肥満、強迫性賭博、性障害、ナルコレプシー、睡眠障害、糖尿病、メタボリックシンドロームを治療するためのまたは禁煙治療における使用のための方法であって、それを有するヒトに本発明1113の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1116]
肥満、統合失調症、統合失調感情性の症状、ハンチントン病、ジストニア症状および遅発性ジスキネジアを治療するための方法であって、それを有するヒトに本発明1113の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1117]
統合失調症および統合失調感情性の症状を治療するための方法であって、それを有するヒトに本発明1113の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1118]
ハンチントン病を治療するための方法であって、それを有するヒトに本発明1113の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1119]
肥満およびメタボリックシンドロームを治療するための方法であって、それを有するヒトに本発明1113の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
アルキルは、最大3個のフッ素原子で置換されていてもよい、直鎖または分枝飽和または不飽和脂肪族C1-C8炭化水素を示すことになっている。二重または三重炭素-炭素結合の形での不飽和が内部または末端に位置していてもよく、二重結合の場合、シスおよびトランス両方の異性体が含まれる。アルキル基の例には、メチル、トリフルオロメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソブチル、ネオペンチル、シス-およびトランス-2-ブテニル、イソブテニル、プロパルギルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。C1-C4アルキルは炭素原子の総数が最大4までに限定されるアルキルのサブセットである。
Ac アシル(Me-C(O)-)
AcN アセトニトリル
BINAP 2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
Bn ベンジル
セライト(登録商標) 珪藻土
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCC N.N',ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMP デス・マーチン・ペルヨージナン
DMSO ジメチルスルホキシド
Dppf 1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
Et3N トリエチルアミン
g グラム
h 時間
hr 時間
HATU 2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HMDS ヘキサメチルジシラジド
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィ
HRMS 高分解能質量分析
i.v. 静脈内
KHMDS ヘキサメチルジシラザンカリウム
LDA リチウムジイソプロピルアミド
m 多重線
m- メタ
MEM メトキシエトキシメチル
MeOH メチルアルコールまたはメタノール
min 分
mmol ミリモル
mmole ミリモル
Ms メシレート
MS 質量分析
MW 分子量
NBS N-ブロモスクシンアミド
NIS N-ヨードスクシンアミド
NMR 核磁気共鳴
NMM N-メチルモルホリン
NMP N-メチル-2-ピロリドン
o オルト
o/n 終夜
p パラ
PCC クロロクロム酸ピリジニウム
PEPPSI 二塩化1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3-クロロピリジニル)パラジウム(II)
PhNTf2 1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド
POPd ジクロロビス(ジ-tert-ブチルホスフィニト-kp)パラジウム酸(2-)二水素
p.s.i. ポンド/平方インチ
PPA ポリリン酸
PPAA 1-プロパンホスホン酸環状無水物
PTSA p-トルエンスルホン酸
PyBOP(登録商標) ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸
RT(またはrt) 室温(約20〜25℃)
s 一重線
sat. 飽和
t 三重線
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィ
TMS トリメチルシリル
Tf トリフレート
Tof-MS 飛行時間型質量分析
Ts トシレート
v/v 体積/体積
wt/v 重量/体積
式Iの1,2二置換複素環式化合物は、有機合成の当業者であれば、確立された有機合成手順を用い、市販の出発原料から多段階有機合成経路により調製しうる。市販されていないフェニル酢酸は、市販の出発原料から有機合成の当業者には公知の方法によって作成することができる。そのような方法には、ジアゾメタンを用いてのウォルフ転移による対応するアリール酸からの合成が含まれる。
対応するカルボン酸からのN-メトキシ-N-メチルカルボキサミドの合成は、当業者には公知である。代表的な手順を以下に記載し、ここで以下から選択される。
およびX
DCM(50mL)中のカルボン酸(1当量、3mmol)の溶液を撹拌しながら、これにHATU(1.5当量、4.5mmol)、N-メトキシメチルアミン(1.5当量、4.5mmol)およびTEA(3当量、9mmol)を窒素雰囲気下、室温で加えた。次いで、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水層をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、対応するN-メトキシ-N-メチルカルボキサミドを得た。
条件-A:
カラム:Hypersil BDS C8 250×4.6mm、5um(SHCL06E001)
移動相:AcN(A):水中0.1%TFA(B)
流速:1.5ml/min(勾配)
条件-B:
カラム:Zobrax SB-C18 250×4.6mm、5um
移動相:AcN(A):水中0.1%TFA(B)
流速:1.5ml/min(勾配)
条件-C:
カラム:Targa C-18 250×4.6mm、5um
移動相:AcN(A):水中0.1%TFA(B)
流速:1.5ml/min(勾配)
条件-D:
カラム:Targa C18 250×4.6mm、5um(SHCL-12)
移動相:AcN(A):水中5M酢酸アンモニウム(B)
流速:1.0ml/min(勾配
条件-E:
カラム:Higgins-C18 250×4.6mm、5um
移動相:AcN(A):水中0.1%TFA(B)
流速:1.5ml/min(勾配)
条件-F:
カラム:Chiralpak AD
移動相:n-ヘキサン:エタノール(50:50)
流速:0.6ml/min(勾配)
条件-G:
カラム:Venusil C8、250×4.6mm、5um
移動相:AcN(A):水中0.1%TFA(B)
流速:1.5ml/min(勾配)
条件-H:
カラム:Eclipse XDB-C18、150×4.6mm、5um
移動相:水中0.1%TFA(A)ACN(B)
流速:1.5ml/min(勾配)
条件-I:
カラム:Acquity BEH-C18、(50×2.1mm、1.7um)
移動相:AcN(B)
流速:0.5ml/min(勾配)
条件-J:
カラム:Zobrax C18、(150×4.6mm、5um)
移動相:AcN(A):水中0.1%TFA(B)
流速:1.0ml/min(勾配)
2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル
アセトニトリル(300mL)中の2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(30g、0.16mol)の溶液を撹拌しながら、これにK2CO3(114.9g、0.83mol)および2-(クロロメチル)キノリン(42.7g、0.19mol)を室温で加えた。反応混合物を16時間還流した。次いで、反応混合物をろ過し、固体残渣をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(50g、93.4%)を固体で得た。
MeOH:THF(300mL;1:1)中の2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(8g、0.02mol)の溶液にLiOH.H2O(5.21g、0.124mol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。粗製材料をHCl(1N)で酸性化し、ろ過し、減圧下で乾燥して、2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸(7.0g、95%)を固体で得た。
CCl4(150mL)中の1-(ピリジン-4-イル)-エタノン(10g、0.08mol)の溶液を撹拌しながら、これにBr2(3.99mL、0.02mol)を0℃で滴加し、次いで混合物を1時間還流した。反応混合物をろ過し、減圧下で乾燥して、2-ブロモ-1-(ピリジン-4-イル)-エタノン臭化水素酸塩(22g、94%)を固体で得た。
アセトニトリル(40mL)中の2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸(3.0g、0.01mol)の溶液にTEA(1.3mL、0.01mol)および2-ブロモ-1-(ピリジン-4-イル)エタノン臭化水素酸塩(2.86g、0.01mol)を不活性雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を1時間撹拌した後、DBU(46.6g、0.03mol)を0℃で加え、撹拌を0℃でさらに2時間続けた。反応混合物をHCl(1N)で反応停止し、水層をNaHCO3溶液で塩基性化し、DCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中25%EtOAcで溶出して精製し、4-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(600mg、15%)を固体で得た。
MeOH(25mL)中の4-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(1.0g、0.002mol)およびMeNH2の溶液を1時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して、(Z)-4-ヒドロキシ-N-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)-フェニル)ブタ-2-エンアミド(920mg、86%)を固体で得た。
エーテル:DCM(20mL;1:1)中の(Z)-4-ヒドロキシ-N-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-ブタ-2-エンアミド(430mg、1.01mmol)の溶液にPBr3(0.114mL、1.21mol)を0℃で滴加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO3溶液で塩基性化した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(350mg、85%)を固体で得た。
HPLC:89%、(条件-B)。
AcN(10mL)中の1-メチル-4-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(200mg、0.49mmol)の溶液を撹拌しながら、これにDBU(224.5mg、1.47mmol)を滴加し、次いで反応混合物を持続的酸素気流下で6時間撹拌した。反応混合物を1N HClで反応停止し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、1-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジオン(100mg、48%)を固体で得た。
4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン
THF(10mL)中の2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(2.0g、0.006mol)の溶液に2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸メチル(1.4g、0.012mol)およびt-BuOK(1N、50mL)を不活性雰囲気下、室温で加えた。次いで、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、HCl(1N)で酸性化し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(1.0g、45%)を黄色固体で得た。
DCM(50mL)中の4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(500mg、1.3mmol)の溶液にTEA(410mg、4.1mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(780mg、2.7mmol)を不活性雰囲気下、0℃で加えた。次いで、混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、2,2-ジメチル-5-オキソ-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,5-ジヒドロフラン-3-イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(250mg、37%)を白色固体で得た。
1,4-ジオキサン(10mL)中の2,2-ジメチル-5-オキソ-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,5-ジヒドロフラン-3-イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(250mg、0.5mol)の溶液を撹拌しながら、これに4-メトキシフェニルボロン酸(92mg、0.6mol)、Na2CO3(127mg、1.5mol)および水(4mL)を不活性雰囲気下、室温で加えた。混合物を30分間撹拌した後、Pd(PPh3)4(58mg、0.05mol)を加え、次いで16時間還流した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、4-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン-(40mg、18%)を黄色固体で得た。
HPLC:91%、(条件-B)。
5,5-ジメチル-4-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(実施例23)
4-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-2(5H)-オン(実施例33)の調製のための手順に従い、ピリジン-4-イルボロン酸を用いて、表題化合物を得た。
収率:76%。
HPLC:99%、(条件-B)。
2-アミノ-2-メチルプロパン酸メチル
MeOH(15mL)中の2-アミノ-2-メチルプロパン酸(5.0g)の溶液にSOCl2(4mL)を不活性雰囲気下、0℃で加えた。次いで、混合物を2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルで洗浄して、2-アミノ-2-メチルプロパン酸メチル(4.8g、82.7%)を白色固体で得た。
1:1(MeOH:THF)(400mL)中の2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(25g、0.07mol)の溶液にLiOH.H2O(6.3g、0.38mol)および水(50mL)を加えた。次いで、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、残渣をHCl水溶液(1N)で酸性化し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸(9.0g、40%)を固体で得た。
DCM(50mL)中の2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸(5.0g、0.017mol)の溶液を撹拌しながら、これにDIPEA(6.6g、0.05mol)、HOBT(3.4g、0.02mol)およびEDC(4.9g、0.02mol)を不活性雰囲気下、室温で加えた。10分後、2-アミノ-2-メチルプロパノエート(3.9g、0.02mol)を反応混合物に加え、撹拌を4時間続けた。反応混合物を水で希釈し、DCM(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。有機溶媒を減圧下で蒸発させて、2-メチル-2-(2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセトアミド)プロパン酸メチル(5.0g、74%)を白色固体で得た。
DMF(100mL)中の2-メチル-2-(2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセトアミド)プロパン酸メチル(5.0g、0.01mol)の溶液を撹拌しながら、これにNaH(913mg、0.03mmol)を不活性雰囲気下、0℃で加えた。次いで、反応混合物を2時間撹拌し、氷水で希釈し、次いでEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(2.0g、44%)を白色固体で得た。
DCM(15mL)中の4-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(500mg、1.3mmol)の溶液にTEA(422mg、4.1mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(785mg、2.7mol)を不活性雰囲気下、0℃で加えた。次いで、混合物を2時間撹拌し、水で希釈し、DCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、2,2-ジメチル-5-オキソ-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(400mg、58%)を白色固体で得た。
1,4-ジオキサン(50mL)中の2,2-ジメチル-5-オキソ-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(2.0g、0.004mol)の溶液にピリジン-4-イルボロン酸(598mg、4.8mol)、Na2CO3(1.0g、0.012mol)および水(20mL)を不活性雰囲気下、室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、次いでPd(PPh3)4(468mg、0.4mol)を加えた。次いで、混合物を80℃で16時間加熱し、水で希釈し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、5,5-ジメチル-4-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(250mg、15%)を白色固体で得た。
HPLC:89%、(条件-I)。
4-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(実施例823)
1,4-ジオキサン(20mL)中の2,2-ジメチル-5-オキソ-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(500mg、1.01mmol)の溶液に4-メトキシフェニルボロン酸(185mg、1.2mmol)、Na2CO3(256mg、3.04mmol)および水(4mL)を不活性雰囲気下、室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、次いでPd(PPh3)4(117mg、0.1mmol)を加えた。撹拌を80℃で16時間続けた。次いで、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、4-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(30mg、7%)を白色固体で得た。
およびHPLC:94%、(条件-I)。
4-(4-メトキシフェニル)-1,5,5-トリメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(実施例73)
DMF(10mL)中の4-(4-メトキシフェニル)-5,5-ジメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(150mg、0.35mmol)の溶液にNaH(15mg、0.7mmol)およびCH3I(100mg、0.7mmol)を不活性雰囲気下、0℃で加えた。次いで、混合物を4時間撹拌し、冷水で希釈し、ろ過した。得られた残渣を乾燥して、4-(4-メトキシフェニル)-1,5,5-トリメチル-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(50mg、37%)を白色固体で得た。
HPLC:92%、(条件-I)。
2-(4-メトキシフェニル)酢酸エチル
アセトニトリル(100mL)中の2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(10g、0.05mol)の溶液を撹拌しながら、これにK2CO3(15.3g、0.11mol)および硫酸ジメチル(8.4g、0.06mol)を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、次いでEtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、2-(4-メトキシフェニル)酢酸エチル(8g、74%)を白色固体で得た。
MeOH(150mL)中の2-(4-メトキシフェニル)酢酸エチル(12g、0.06mol)の溶液に水(50mL)中のNaOH(9.8g、0.24mol)の溶液を滴加した。次いで、混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をHCl(1N)で酸性化し、EtOAc(2×400mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、2-(4-メトキシフェニル)酢酸(10g、67%)を黄色油状物で得た。
PPA(20mL)中の2-(4-メトキシフェニル)酢酸(10g、0.06mol)の溶液にフェノール(5.6g、0.06mol)を不活性雰囲気下で加えた。次いで、混合物を80℃で1時間撹拌し、冷水で反応停止し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)-エタノン(3g、20%)を淡黄色固体で得た。
アセトニトリル(60mL)中の1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)エタノン(3.0g、0.01mol)の0℃の溶液に不活性雰囲気下で炭酸カリウム(3.4g、0.02mol)と、続いて塩化ベンジル(1.8mL、0.014mol)を加えた。反応混合物を80℃にし、2時間撹拌した。反応を冷水で停止し、ろ過し、ろ液をDCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-(4-メトキシフェニル)エタノン(1.0g、24%)を白色固体で得た。
THF(20mL)中の1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-(4-メトキシフェニル)-エタノン(2g、6.02mmol)の溶液を不活性雰囲気下であらかじめ0℃に冷却し、これにt-BuOK(8mL、THF中1.0N溶液)を加えた。次いで、混合物を30分間撹拌した。次いで、シアン化2-ブロモ-2-メチルプロパノイル(2g、12mmol)を反応混合物に加え、撹拌をさらに16時間続けた。次いで、反応混合物を冷水(10mL)で反応停止し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中10〜15%酢酸エチル)で精製して、5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(100mg)を白色固体で得た。
メタノール(50mL)中の5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(1.0g、3.0mmol)の溶液を撹拌しながら、これにPd(OH)2(150mg、1.07mmol)を不活性雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、5-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(600mg、64%)を淡黄色固体で得た。
アセトニトリル(50mL)中の5-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(600mg、1.93mol)の溶液を撹拌しながら、これにK2CO3(800mg、5.8mol)を加えた。2-クロロメチルキノリン(500mg、2.32mol)を不活性雰囲気下で滴加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌し、次いで水とEtOAc(200mL)との間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチル-5-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン(0.51g、58%)を白色固体で得た。
HPLC:97%、(条件-I)。
トリメチル(2-メチルブタ-3-イン-2-イルオキシ)シラン
HMDS(42.3g、0.261mol)中の2-メチルブタ-3-イン-2-オール(20g、0.23mol)の溶液を撹拌しながら、これにLiClO4(38.03g、0.35mol)を室温で加えた。次いで、反応混合物をさらに30分間撹拌し、水(100mL)で希釈し、次いでエーテル(3×200mL)で抽出した。合わせたエーテル層を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SOで乾燥し、ろ過した。エーテルを80℃で留去して、トリメチル(2-メチルブタ-3-イン-2-イルオキシ)シラン(25g)を油状物で得た。
無水THF(150mL)中のトリメチル(2-メチルブタ-3-イン-2-イルオキシ)シラン(5.0g、0.03mol)の溶液をあらかじめ-78℃に冷却して撹拌しながら、これにn-BuLi(23.82mL、0.03mol、ヘキサン中1.6M)を不活性雰囲気下で10分かけて滴加した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで無水THF(30mL)中のN-メトキシ-N-メチルイソニコチンアミド(6.34g、0.03mol)を反応混合物に加え、撹拌を-78℃でさらに40分間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、最終的に減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中5%EtOAcで溶出して精製し、4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン(2.2g、27%)を油状物で得た。
DCM(10mL)中の4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン(0.5g、1.915mmol)の溶液を撹拌しながら、これにPTSA(0.47g、2.49mmol)を室温で加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈した。有機層を飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、4-ヒドロキシ-4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)ペンタ-2-イン-1-オン(0.35g、96%)を油状物で得た。
エタノール(15mL)中の4-ヒドロキシ-4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)ペンタ-2-イン-1-オン(1.49g、0.007mol)の溶液を撹拌しながら、これにEtOH(15mL)中のジエチルアミン(0.511g、0.007mol)を室温で滴加した。次いで、混合物をさらに40分間撹拌した。EtOHを蒸発させ、混合物をEtOAc(100mL)で希釈した。有機層を水(50mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン(1.4g)を得た。
CHCl3(20mL)中の2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン(0.81g、4.28mmol)の溶液を撹拌しながら、これにNBS(1.3g、7.28mmol)を室温で分割して加えた。次いで、反応混合物を2時間撹拌し、DCM(100mL)で希釈した。有機層を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン(0.25g、21%)を固体で得た。
5:1トルエン/水(12mL)中の4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)-フラン-3(2H)-オン(0.25g、0.93mmol)、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン(0.37g、1.026mmol)、およびCs2CO3(1.52g、4.664mmol)の混合物を脱気した。次いで、Pd(dppf)Cl2(152.2mg、0.18mmol)を不活性雰囲気下で加え、混合物を再度脱気した。反応混合物を3時間還流し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液をEtOAc(100mL)で希釈した。合わせた有機層を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン(0.29g、74%)を固体で得た。
LC MS:98%、カラム:Eclipse XDB-C18、150×4.6mm、5um。移動相:水中0.1%TFA(A)、AcN(B)、流速:1.5ml/min(勾配)。
1-(4-メトキシフェニル)-4-メチルペンタ-2-イン-1,4-ジオール
無水THF(150mL)中の2-メチルブタ-3-イン-2-オール(4.3g、0.04mol)の溶液をあらかじめ-78℃に冷却して撹拌しながら、これにn-BuLi(39.9mL、0.03mol、ヘキサン中1.6M)を不活性雰囲気下で10分かけて滴加した。混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで無水THF(30mL)中の4-メトキシ-ベンズアルデヒド(5g、0.037mol)を反応混合物に加え、撹拌を-78℃でさらに40分間続けた。次いで、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製材料を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中5%EtOAcで溶出して精製し、1-(4-メトキシフェニル)-4-メチルペンタ-2-イン-1,4-ジオール(6.3g、78%)を油状物で得た。
DCM(50mL)中の1-(4-メトキシフェニル)-4-メチルペンタ-2-イン-1,4-ジオール(6.3g、0.029mol)の溶液を室温で撹拌しながら、これにデス・マーチン・ペルヨージナン(31.2g、0.07mol)を加え、反応混合物を3時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン(6g、96%)を油状物で得た。
エタノール(100mL)中の4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン(6g、0.027mol)の溶液を撹拌しながら、これにEtOH(15mL)中のジエチルアミン(2.86g、0.027mol)を室温で滴加し、反応混合物をさらに4時間撹拌した。次いで、EtOHを除去し、混合物をEtOAc(100mL)で希釈した。合わせた有機層を水(50mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、5-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(5.5g、92%)を得た。
CHCl3(100mL)中の5-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(5.5g、0.025mol)の溶液を撹拌しながら、これにNBS(6.733g、0.038mol)を室温で分割して加え、反応混合物を2時間撹拌した。次いで、混合物をDCM(100mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4-ブロモ-5-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(4.6g、65%)を固体で得た。
トルエン(25mL)および水(8mL)中の4-ブロモ-5-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(2g、0.0067mol)、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン(2.43g、0.0067mol)、およびCs2CO3(11g、0.034mol)の混合物を脱気した。次いで、Pd(dppf)Cl2(1.1g、0.0013mol)を不活性雰囲気下で加え、混合物を再度脱気した。反応混合物を3時間還流し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液をEtOAc(100mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、5-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン(2.3g、74%)を固体で得た。
HPLC:96%、カラム:Eclipse XDB-C18、150×4.6mm、5um。移動相:水中0.1%TFA(A)、AcN(B)、流速:1.5ml/min(勾配)。
5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン(実施例813)
THF(10mL)中の5-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン(1.0g、2.61mmol)の溶液を0℃で撹拌しながら、これに水性HBr(908mg、5.2mmol)を窒素雰囲気下で加えた。次いで、反応混合物を室温で12時間撹拌し、水で希釈し、ヘキサン(2×50mL)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン(100mg)を白色固体で得た。
;およびLC MS:88%、(条件-H)。
1-(2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセトキシ)シクロプロパンカルボン酸メチル
DCM(50mL)中の塩化2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセチル(2.0g、6.557mmol)の溶液を撹拌しながら、これにDMAP(1.4g、13.114mmol)と、続いて1-ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸メチル(1.1g、9.836mmol)を窒素雰囲気下、室温で加え、混合物を14時間撹拌した。出発原料が完全に消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(10mL)で反応停止し、水層をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製1-(2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセトキシ)シクロプロパンカルボン酸メチル(2.0g)を固体で得た。
DMF(20mL)中の1-(2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセトキシ)シクロプロパンカルボン酸メチル(2.0g、6.825mmol)の0℃溶液にNaH(49mg、20.477mol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。出発原料が完全に消費された後(TLCにより)、反応混合物を氷水(3mL)で反応停止し、水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製7-ヒドロキシ-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-5-オン(2.0g、83%)を淡黄色固体で得た。
DCM(15mL)中の7-ヒドロキシ-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)-フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-5-オン(400mg、1.1mmol)の0℃溶液にTEA(226mg、3.36mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(631mg、2.2mol)を不活性雰囲気下で加え、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、5-オキソ-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-7-イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(400mg、73%)を灰色固体で得た。
1,4-ジオキサン(10mL)中の5-オキソ-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-7-イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(200mg、0.4mmol)の溶液を撹拌しながら、これにピリジン-4-イルボロン酸(74mg、0.6mmol)、Na2CO3(102mg、1.2mmol)および水(4mL)を不活性雰囲気下、室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、次いでPd(PPh3)4(46mg、0.04mmol)を加え、次いで反応混合物を16時間還流し、水で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、7-(ピリジン-4-イル)-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-5-オン(30mg、18%)を白色固体で得た。
HPLC:92%、(条件-I)。
7-(4-メトキシフェニル)-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-5-オン(実施例885)
7-(ピリジン-4-イル)-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-5-オン(実施例26)の調製のための手順に従い、4-メトキシフェニルボロン酸を用いて、表題化合物を得た。
収率:18%。
HPLC:96%、(条件-I)。
2-ヒドロキシ-1,2-ビス(4-メトキシフェニル)エタノン
EtOH(50mL)中の4-メトキシベンズアルデヒド(2g、14.6mmol)の溶液を撹拌しながら、これに水(5mL)中のNaCN(0.8g、16.3mmol)の溶液を加え、反応混合物を16時間還流した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗製材料を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中40%EtOAcで溶出して精製し、2-ヒドロキシ-1,2-ビス(4-メトキシフェニル)エタノン(1.3g、65%)を固体で得た。
エチレングリコール(10mL)中の2-ヒドロキシ-1,2-ビス(4-メトキシフェニル)エタノン(1g、3.6mmol)および1,3-ジメチル尿素(1.29g、14.7mmol)の混合物を180℃で2時間還流した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中80%EtOAcで溶出して精製し、4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジメチル-1H-イミダゾール-2(3H)-オン(0.8g、67%)を固体で得た。
DCM(10mL)中の4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジメチル-1H-イミダゾール-2(3H)-オン(0.6g、1.84mmol)の溶液を-40℃で撹拌しながら、これにBBr3(0.7mL、7.38mmol)を滴加し、次いで反応混合物を室温で48時間撹拌し、6N HClで反応停止し、水で洗浄した。次いで、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、4-(4-ヒドロキシフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジメチル-1H-イミダゾール-2(3H)-オン(0.38mg、66%)を固体で得た。
AcN(20mL)中の4-(4-ヒドロキシフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジメチル-1H-イミダゾール-2(3H)-オン(0.35g、1.12mmol)の溶液を撹拌しながら、これにK2CO3(0.46g、3.3mmol)を室温で加えた。反応混合物を80℃で30分間加熱し、次いで2-(クロロメチル)キノリン塩酸塩(0.29g、1.35mmol)を加え、混合物を80℃でさらに3時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(30mL)に溶解した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、80%EtOAc/20%ヘキサンで溶出して精製し、4-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジメチル-5-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-2(3H)-オン(0.2g、39%)を固体で得た。
およびHPLC:97%、(条件-H)。
1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-メチルペンタ-2-イン-1,4-ジオール
THF(250mL)中の2-メチルブタ-3-イン-2-オール(4.71g、0.05mol)の溶液をあらかじめ-78℃に冷却し、これにn-BuLi(51.2mL、0.08mol)を不活性雰囲気下で加え、混合物を30分間撹拌した。次いで、THF中の4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(8.0g、0.037mol)を加え、混合物を室温でさらに3時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液で反応停止し、減圧下で濃縮した。残渣をHCl(1N)で酸性化し、DCM(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-メチルペンタ-2-イン-1,4-ジオール(6g、54%)を固体で得た。
DCM(30mL)中の1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-メチルペンタ-2-イン-1,4-ジオール(3.0g、0.01mol)の溶液にセライト(登録商標)(1.0g)と、続いてPCC(2.61g、0.01mol)を室温で加えた。反応混合物を1時間撹拌し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン(1.5g、51%)を固体で得た。
EtOH(10mL)中の1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン(1.5g、0.005mol)の室温溶液にEtOH(10mL)中のEt2NH(0.86mL)の溶液を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料を水とDCMとの間で分配し、有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(1.4g、98%)を固体で得た。
CHCl3(50mL)中の5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(1.5g、0.005mol)の室温溶液にNBS(1.37g、0.007mol)を分割して加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を水とDCMとの間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-ブロモ-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(2.0g)を固体で得た。この材料をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
トルエン(10mL)中の5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-ブロモ-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(1.0g、2.67mmol)の溶液にピリジン-4-イルボロン酸(362mg、2.94mmol)、Cs2CO3(4.3g、13.3mmol)と、続いて水(5mL)を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を15分間撹拌し、次いでPd(dppf)Cl2(430mg、0.0005mmol)を加えた。この混合物を16時間還流し、次いでセライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液をEtOAc(2×40mL)で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中40%EtOAcで溶出して精製し、5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-4-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン(620mg、62%)を得た。
MeOH(15mL)中の5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-4-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン(620mg、0.001mmol)の溶液を撹拌しながら、これにPd(OH)2(120mg、0.85mmol)を不活性雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,2-ジメチル-4-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン(280mg、60%)を固体で得た。
DMF(5mL)中の5-(4-ヒドロキシフェニル)-2,2-ジメチル-4-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン(280mg、0.9mol)の室温溶液にK2CO3(413mg、2.98mol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。次いで、2-クロロメチルキノリン(235mg、1.09mol)を反応混合物に加え、撹拌を85℃で2時間続けた。次いで、反応混合物を冷水で反応停止し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、2,2-ジメチル-4-(ピリジン-4-イル)-5-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン(240mg、57%)を固体で得た。
HPLC:96%、(条件-I)。
2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル
アセトニトリル(150mL)中の2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(10g、0.05mol)の溶液を撹拌しながら、これにK2CO3(23g、0.16mol)および2-(クロロメチル)キノリン(14.2g、0.06mol)を不活性雰囲気下で加えた。次いで、反応混合物を80℃で16時間加熱し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(19g、95%)を油状物で得た。
MeOH(200mL)中の2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(20g、0.05mol)の溶液を撹拌しながら、これに水(50mL)中のKOH(12.6g、0.22mol)の溶液を滴加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、メタノールを除去し、反応混合物をEtOAc(2×100mL)で洗浄し、0℃で1N HClによりpH約3まで酸性化した。沈澱した固体をろ過し、乾燥して、2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸(15g、92%)を白色固体で得た。
SOCl2(10mL)中の酸2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸(2.0g、6.8mmol)の混合物を不活性雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセチル(2.0g、95%)を淡黄色固体で得た。
PPA(2.0g、20mmol)の溶液を撹拌しながら、これに塩化2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセチル(2.0g、5.0mmol)およびアニソール(1.0g、10mmol)を不活性雰囲気下、室温で加えた。次いで、反応混合物を80℃で3時間加熱し、氷冷水で反応停止し、さらに10分間撹拌した。沈澱した固体をろ過し、次いで固体を10%NaOH溶液中で1時間撹拌し、DCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×10mL)およびブラインで洗浄し、濃縮し、減圧下で乾燥して、1-(4-メトキシフェニル)-2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)エタノン(1.85g、90%)を固体で得た。
SOCl2(20mL)中の2-ブロモ-2-メチルプロパン酸(3.0g、17.9mmol)の溶液を撹拌しながら、3時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化2-ブロモ-2-メチルプロパノイル(2.5g、76%)を無色油状物で得た。
トリメチルシランカルボニトリル(3.0mL)中の塩化2-ブロモ-2-メチルプロパノイル(2.5g、13.5mmol)の撹拌溶液を不活性雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、シアン化2-ブロモ-2-メチルプロパノイル(1.8g、76%)を黒色油状物で得た。
THF(5mL)中の1-(4-メトキシフェニル)-2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)エタノン(100mg、0.26mmol)の溶液を室温で撹拌しながら、これにt-BuOK(1.0mL、THF中1.0N溶液)を不活性雰囲気下で加え、得られた混合物を30分間撹拌した。次いで、シアン化2-ブロモ-2-メチルプロパノイル(90mg、0.5mmol)を反応混合物に加え、撹拌をさらに16時間続けた。反応混合物を冷水(10mL)で反応停止し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(ヘキサン中10〜15%酢酸エチル)で精製して、5-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン(10mg)を固体で得た。
HPLC:96%、カラム:Eclipse XDB-C18、150×4.6mm、5um。移動相:水中0.1%TFA(A)、AcN(B)、流速:1.5ml/min(勾配)。
トリメチル(2-メチルブタ-3-イン-2-イルオキシ)シラン
HMDS(42.3g、0.261mol)中の2-メチルブタ-3-イン-2-オール(20g、0.23mol)の溶液を室温で撹拌しながら、これにLiClO4(38.03g、0.35mol)を加え、混合物をさらに30分間撹拌した。次いで、反応混合物を水(100mL)で希釈し、エーテル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。エーテルを80℃で留去して、トリメチル(2-メチルブタ-3-イン-2-イルオキシ)シラン(25g)を油状物で得た。
無水THF(150mL)中のトリメチル(2-メチルブタ-3-イン-2-イルオキシ)シラン(5.0g、0.03mol)の溶液を-78℃で撹拌しながら、これにn-BuLi(23.82mL、0.03mol、ヘキサン中1.6M)を不活性雰囲気下で10分かけて滴加した。-78℃で30分間撹拌した後、無水THF(30mL)中のN-メトキシ-N-メチルイソニコチンアミド(6.34g、0.03mol)の溶液を反応混合物に加え、撹拌を-78℃でさらに40分間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中5%EtOAcで溶出して精製し、4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン(2.2g、27%)を油状物で得た。
DCM(10mL)中の4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン(0.5g、1.915mmol)の溶液を室温で撹拌しながら、これにPTSA(0.47g、2.49mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、次いでDCM(50mL)で希釈した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、4-ヒドロキシ-4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)ペンタ-2-イン-1-オン(0.35g、97%)を油状物で得た。
エタノール(15mL)中の4-ヒドロキシ-4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)ペンタ-2-イン-1-オン(1.49g、0.007mol)の溶液を室温で撹拌しながら、これにEtOH(15mL)中のジエチルアミン(0.511g、0.007mol)の溶液を滴加し、反応混合物をさらに40分間撹拌した。エタノールを除去し、次いで混合物をEtOAc(100mL)で希釈した。合わせた有機層を水(50mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン(1.4g)を得た。
CHCl3(20mL)中の2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン(0.81g、4.28mmol)の溶液を室温で撹拌しながら、これにNBS(1.3g、7.28mmol)を滴加した。次いで、反応混合物を2時間撹拌し、DCM(100mL)で希釈した。合わせた有機層を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン(0.25g、22%)を固体で得た。
5:1トルエン/水(12mL)中の4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン(0.25g、0.93mmol)、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン(0.37g、1.026mmol)、およびCs2CO3(1.52g、4.664mmol)の溶液を脱気した。次いで、Pd(dppf)Cl2(152.2mg、0.18mmol)を不活性雰囲気下で加え、溶液を再度脱気した。次いで、反応混合物を3時間還流し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液をEtOAc(100mL)で希釈した。合わせた有機層を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン(0.29g、74%)を固体で得た。
LC-MS:98%、カラム:Eclipse XDB-C18、150×4.6mm、5um。移動相:水中0.1%TFA(A)、AcN(B)、流速:1.5ml/min(勾配)。
2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル
AcN(200mL)中の2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸エチル(20g、111.10mmol)の溶液を撹拌しながら、これにK2CO3(145.9g、333.30mmol)および2-(クロロメチル)キノリン(28.50g、133.32mmol)を室温で加えた。反応混合物を90℃で12時間加熱し、次いで室温まで冷却してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。次いで、残渣を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水、飽和NH4Cl溶液で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(38.0g、89%)を固体で得た。
エタノール(200mL)および水(100mL)中の2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸エチル(38.0g、106.741mmol)の溶液を撹拌しながら、これにKOH(23.9g、426.964mmol)を室温で加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、TLCでモニターして出発原料が完全に消費された後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、0℃で1N HClを用いて酸性化した。水層をEtOAc(2×150mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸(30.0g、95%)を白色固体で得た。
CHCl3(6mL)中の2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)酢酸(2.0g、6.825mmol)の溶液を撹拌しながら、これにSOCl2(10mL)を0℃で加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテル(50mL)に再度溶解した。混合物を再度減圧下で濃縮して、塩化2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセチル(2.0g、95%)を淡黄色油状物で得た。
DCM(50mL)中の塩化2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセチル(2.0g、6.557mmol)の溶液を撹拌しながら、これにDMAP(1.4g、13.11mmol)と、続いて1-ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸メチル(1.1g、9.836mmol)を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を14時間撹拌し、出発原料が完全に消費された(TLCにより)後、反応混合物を水(10mL)で反応停止し、水層をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製1-(2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセトキシ)シクロプロパンカルボン酸メチル(2.0g)を固体で得た。
DMF(20mL)中の1-(2-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)アセトキシ)シクロプロパンカルボン酸メチル(2.0g、6.825mmol)の0℃溶液にNaH(49mg、20.477mol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。出発原料が完全に消費された(TLCによりモニター)後、反応混合物を氷水(3mL)で反応停止し、水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製7-ヒドロキシ-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-5-オン(2.0g、83%)を淡黄色固体で得た。
DCM(15mL)中の7-ヒドロキシ-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-5-オン(400mg、1.1mmol)の0℃溶液にTEA(226mg、3.36mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(631mg、2.2mol)を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、水で希釈し、次いでDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、5-オキソ-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-7-イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(400mg、73%)を灰色固体で得た。
1,4-ジオキサン(10mL)中の5-オキソ-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-7-イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル(200mg、0.4mmol)の溶液を室温で撹拌しながら、これにピリジン-4-イルボロン酸(74mg、0.6mmol)、Na2CO3(102mg、1.2mmol)および水(4mL)を不活性雰囲気下で加えた。混合物を30分間撹拌し、次いでPd(PPh3)4(46mg、0.04mmol)を加え、混合物を16時間還流した。次いで、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、7-(ピリジン-4-イル)-6-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタ-6-エン-5-オン(30mg、18%)を白色固体で得た。
HPLC:92%、(条件-I)。
3-ブロモ-1-メチル-4-モルホリノ-1H-ピロール-2,5-ジオン
DMF(10mL)中の2,3-ジブロモ-N-メチルマレイミド(1g、0.004mol)の溶液を室温で撹拌しながら、これにCs2CO3(1.34g、0.004mol)と、続いてモルホリン(360mg、0.004mol)をN2雰囲気下で加えた。次いで、反応混合物を30分間撹拌し、氷水で反応停止し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、3-ブロモ-1-メチル-4-モルホリノ-1H-ピロール-2,5-ジオン(0.87g、85%)を固体で得た。
DMF(40mL)中の3-ブロモ-1-メチル-4-モルホリノ-1H-ピロール-2,5-ジオン(100mg、0.36mol)の溶液を撹拌しながら、これにCs2CO3(415mg、1.27mmol)、水(5mL)、およびPd(Ph3P)4(84mg、0.072mmol)を加えた。次いで、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン(138mg、0.38mmol)を加え、反応混合物を80℃で3時間加熱し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、次いでろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中60%EtOAcで溶出して精製し、1-メチル-3-モルホリノ-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジオン(70mg、45%)を得た。
HPLC:96%、(条件-C)。
3-ブロモ-1-メチル-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン
AcN(20mL)中の3,4-ジブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2,5-ジオン(100mg、0.373mmol)の溶液を撹拌しながら、これにピペリジン-4-オン塩酸塩(101mg、0.746mmol)と、続いてK2CO3(102mg、7.46mol)を室温で加えた。次いで、反応混合物を2時間還流し、水で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中30%EtOAcで溶出して精製し、3-ブロモ-1-メチル-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン(100mg、99%)を淡黄色固体で得た。
1,4-ジオキサン(10mL)中の3-ブロモ-1-メチル-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオン(100mg、0.34mmol)の溶液を室温で撹拌しながら、これに2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン(151mg、0.41mol)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物を30分間撹拌し、次いでNa2CO3(87mg、1.04mmol)、水(4mL)およびPd(PPh3)4(40mg、0.03mmol)を同じくN2雰囲気下で加えた。次いで、得られた混合物を16時間還流し、水で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中60%EtOAcで溶出して精製し、1-メチル-3-(4-オキソピペリジン-1-イル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジオン(80mg、52%)を固体で得た。
HPLC:97%、(条件-B)。
4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)ペンタ-2-イン-1,4-ジオール
無水THF(250mL)中の2-メチルブタ-3-イン-2-オール(6.1mL、63.5mmol、1.2当量)の溶液を-78℃で撹拌しながら、これにn-BuLi(62mL、ヘキサン中2.3M、142mmol、2.7当量)を不活性雰囲気下で10分かけて滴加した。-78℃で40分間撹拌した後、無水THF(50mL)中の4-ニトロベンズアルデヒド(8g、52.9mmol、1当量)を反応混合物に加え、撹拌を-78℃でさらに1時間続けた。次いで、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(200mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中30%酢酸エチル)で精製して、4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)ペンタ-2-イン-1,4-ジオール(8g、65%)を黄色固体で得た。
無水DCM(100mL)中の4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)ペンタ-2-イン-1,4-ジオール(2g、8.51mmol、1当量)の室温溶液にNaHCO3(680mg、8.51mmol、1当量)と、続いてデス・マーチン・ペルヨージナン(9.2g、21.27mmol、2.5当量)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応完了(TLCによりモニターして)後、反応混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液で反応停止し、DCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中20%EtOAcで溶出して精製し、4-ヒドロキシ-4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)ペンタ-2-イン-1-オン(1.7g、86%)を油状物で得た。
エタノール(30mL)中の4-ヒドロキシ-4-メチル-1-(4-ニトロフェニル)ペンタ-2-イン-1-オン(1.74g、7.46mmol、1当量)の溶液を撹拌しながら、これにEtOH(5mL)中のジエチルアミン(778mg、7.46mmol、1当量)を室温で滴加した。次いで、反応混合物をさらに90分間撹拌した。エタノールを除去し、次いで混合物をEtOAc(100mL)で希釈した。合わせた有機層を水(50mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2,2-ジメチル-5-(4-ニトロフェニル)フラン-3(2H)-オン(1.6g、92%)を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
CHCl3(10mL)中の粗製2,2-ジメチル-5-(4-ニトロフェニル)フラン-3(2H)-オン(170mg、0.73mmol、1当量)の溶液を0℃で撹拌しながら、これにNBS(259mg、1.45mmol、2当量)を加え、次いで反応混合物を室温で2時間撹拌した。クロロホルムを除去し、次いで粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中10%EtOAcで溶出して精製し、4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(4-ニトロフェニル)フラン-3(2H)-オン(100mg、44%)を黄色固体で得た。
トルエン(7mL)および水(2.5mL)中の4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(4-ニトロフェニル)フラン-3(2H)-オン(100mg、0.32mmol、1当量)、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン(115mg、0.32mmol、1当量)、およびCs2CO3(521mg、1.6mmol、5当量)の溶液を脱気した。次いで、Pd(dppf)Cl2(52mg、0.06mmol、0.2当量)を不活性雰囲気下で加え、溶液を再度脱気した。次いで、反応混合物を3時間還流し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液をEtOAc(30mL)で希釈した。合わせた有機層を水(20mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中10%酢酸エチル)で精製して、2,2-ジメチル-5-(4-ニトロフェニル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン(80mg、54%)を固体で得た。
HPLC:89%、カラム:Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相:水中0.025%TFA(A)、AcN(B)、流速:0.5ml/min(勾配)。
1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン
無水THF(100mL)中のトリメチル(2-メチルブタ-3-イン-2-イルオキシ)シラン(11.79g、75.15mmol)の溶液を-78℃で撹拌しながら、これにn-BuLi(14.08mL、22.54mmol、ヘキサン中1.6M)を不活性雰囲気下で10分かけて滴加した。-78℃で30分間撹拌した後、無水THF(10mL)中の4-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(5.0g、25.0mmol)の溶液を反応混合物に加え、撹拌を-78℃でさらに1時間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中5〜7%EtOAcで溶出して精製し、1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン(3.8g、57%)を淡緑色油状物で得た。
DCM(20mL)中の1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン(3.7g、12.50mmol)の溶液を撹拌しながら、これにPTSA(2.87g、15.01mmol)を室温で加えた。反応混合物を1時間撹拌し、水(10mL)で希釈した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、1-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン(2.40g)を淡赤色油状物で得た。
エタノール(20mL)中の1-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン(2.4g、10.70mmol)の溶液を撹拌しながら、これにEtOH(5mL)中のジエチルアミン(1.34mL、12.90mmol)の溶液を室温で滴加した。次いで、反応混合物をさらに30分間撹拌した。次いで、エタノールを除去し、混合物をEtOAc(50mL)で希釈した。次いで、合わせた有機層を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、5-(4-クロロフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(2.1g)を淡緑色ゴム状油状物で得た。
CHCl3(15mL)中の粗製5-(4-クロロフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(2.1g、13.0mmol)の溶液を撹拌しながら、これにNBS(3.93g、22.10mmol)を室温で分割して加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いでDCM(100mL)で希釈した。合わせた有機層を水(50mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4-ブロモ-5-(4-クロロフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(2.0g、3段階で51%)をオフホワイト固体で得た。
トルエン(10mL)および水(5mL)中の4-ブロモ-5-(4-クロロフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(1.0g、3.30mmol)、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン(1.30g、3.60mmol)、およびCs2CO3(5.37g、16.50mmol)の溶液を脱気した。次いで、Pd(dppf)Cl2(0.54g、0.601mmol)を不活性雰囲気下で加え、溶液を再度脱気した。次いで、反応混合物を2時間還流し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液をEtOAc(40mL)で希釈した。合わせた有機層を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、5-(4-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン(520mg、35%)を淡黄色固体で得た。
HPLC:97%、カラム:Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相:水中0.025%TFA(A)、AcN(B)、流速:0.5ml/min(勾配)。
4-シアノ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド
DCM(75mL)中の4-シアノ安息香酸(5.0g、34.0mmol)の溶液を撹拌しながら、これにHATU(19.40g、51.0mmol)、N-メトキシ,N-メチルアミン(4.90g、51.0mmol)およびTEA(14.30mL、102.0mmol)を窒素雰囲気下、室温で加えた。次いで、反応混合物を室温で3時間撹拌し、水で希釈し、水層をDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(60mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、4-シアノ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(6.2g、96%)を黄色油状物で得た。
無水THF(45mL)中のトリメチル(2-メチルブタ-3-イン-2-イルオキシ)シラン(3.3g、20.00mmol)の溶液を-78℃で撹拌しながら、これにn-BuLi(4.1mL、9.00mmol、ヘキサン中1.6M)を不活性雰囲気下で10分かけて滴加した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで無水THF(15mL)中の4-シアノ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(2.0g、10.00mmol)の溶液を反応混合物に加え、撹拌を-78℃でさらに1時間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中15%EtOAcで溶出して精製し、4-(4-メチル-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イノイル)ベンゾニトリル(3.8g、68%)をを黄色油状物で得た。
DCM(15mL)中の4-(4-メチル-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イノイル)ベンゾニトリル(1.7g、5.00mmol)の溶液を撹拌しながら、これにPTSA(1.70g、8.90mmol)を室温で加え、反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、4-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イノイル)ベンゾニトリル(1.20g)を黄色油状物で得た。
エタノール(12mL)中の粗製4-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イノイル)ベンゾニトリル(1.2g、5.60mmol)の溶液を撹拌しながら、これにEtOH(5mL)中のジエチルアミン(0.58mL、5.60mmol)の溶液を室温で滴加した。次いで、反応混合物をさらに1時間撹拌した。エタノールを除去し、混合物をEtOAc(50mL)で希釈した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製4-(5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)ベンゾニトリル(1.2g)を淡緑色半固体で得、これをそれ以上精製せずに次の段階に進めた。
CHCl3(12mL)中の4-(5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)ベンゾニトリル(1.2g、5.60mmol)の溶液を撹拌しながら、これにNBS(1.1g、6.00mmol)を室温で分割して加えた。次いで、反応混合物を3時間撹拌し、DCM(100mL)で希釈した。合わせた有機層を水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4-(3-ブロモ-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)ベンゾニトリル(0.50g、31%)をオフホワイト固体で得た。
トルエン(7mL)および水(2.5mL)中の4-(3-ブロモ-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)ベンゾニトリル(0.3g、1.03mmol)、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン(0.374g、1.03mmol)、およびCs2CO3(1.70g、5.14mmol)の溶液を脱気した。次いで、Pd(dppf)Cl2(0.17g、0.20mmol)を不活性雰囲気下で加え、溶液を再度脱気した。次いで、反応混合物を2時間還流した。次いで、反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液をEtOAc(40mL)で希釈した。合わせた有機層を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4-(5,5-ジメチル-4-オキソ-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)ベンゾニトリル(280mg、61%)を淡黄色固体で得た。
HPLC:98%、カラム:Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相:水中0.025%TFA(A)、AcN(B)、流速:0.5ml/min(勾配)。
4-ブロモ-2-ニトロアニリン
AcOH(50mL)中の2-ニトロアニリン(10.0g、72.462mmol)の溶液を撹拌しながら、これにNBS(12.0g、72.463mmol)をN2雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を40℃で30分間撹拌した。出発原料の終了(TLCによりモニター)後、反応混合物を水で希釈し、白色沈澱が生じた。ろ過後、粗製固体をn-ヘキサンから結晶化して、4-ブロモ-2-ニトロアニリン(12g、76%)を褐色固体で得た。
EtOH(80mL)中の4-ブロモ-2-ニトロアニリン(8.0g、37.037mmol)の溶液を室温で撹拌しながら、これにKOH(6.20g、111.111mmol)を加え、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を0℃まで冷却し、NaOCl(80mL)を加えた。次いで、反応混合物を室温でさらに2時間撹拌した。出発原料が消費された(TLCによりモニター)後、反応混合物をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、5-ブロモベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール1-オキシド(7.0g、88%)を淡黄色固体で得た。
エタノール(60mL)中の5-ブロモベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール1-オキシド(6.0g、28.436mmol)の溶液を撹拌しながら、これに亜リン酸トリエチル(6.2mL、34.123mmol)を不活性雰囲気下、室温で加えた。次いで、反応混合物を60℃で1時間加熱し、室温まで冷却し、ヘキサン(100mL)で希釈し、10分間撹拌した。沈澱した固体をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、5-ブロモベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール(4.0g、71%)を淡黄色固体で得た。
DMF(50mL)中の5-ブロモベンゾ[c][1,2,および5]オキサジアゾール(2.0g、10.050mmol)の溶液を撹拌しながら、これにCuCN(1.79g、230.10mmol)を不活性雰囲気下、室温で加えた。次いで、反応混合物を140℃で24時間加熱し、室温まで冷却し、水(10mL)で希釈し、10分間撹拌した。沈澱した固体をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-カルボニトリル(0.7g、48%)を黄色固体で得た。
EtOH(100mL)中のベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-カルボニトリル(700mg、1.33mol)の溶液にH2SO4(20mL)を加え、反応混合物を14時間還流した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を水(50mL)で希釈し、DCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-カルボン酸エチル(0.7g、75%)を黄色粘稠固体で得た。
MeOH(30mL)中のベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-カルボン酸エチル(0.7g、3.626mmol)の溶液を室温で撹拌しながら、これに10%NaOH溶液(6mL)を加え、次いで反応混合物を40℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を2N HClによりpH約2まで酸性化し、水層をDCM(3×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-カルボン酸(0.49g、82%)を固体で得た。
DCM(50mL)中のベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-カルボン酸(0.49g、2.987mmol)の溶液を撹拌しながら、これにHATU(1.7g、4.481mmol)、N-メトキシ,N-メチルアミン(0.44g、4.481mmol)およびTEA(914mg、8.963mmol)を窒素雰囲気下、室温で加えた。次いで、反応混合物を室温で3時間撹拌し、水で希釈し、水層をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、N-メトキシ-N-メチルベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-カルボキサミド(0.49g、79%)を黄色油状物で得た。
無水THF(20mL)中のトリメチル(2-メチルブタ-3-イン-2-イルオキシ)シラン(0.49g、2.367mmol)の溶液を-78℃で撹拌しながら、これにn-BuLi(3.70mL、5.917mmol、ヘキサン中1.6M)を不活性雰囲気下で10分かけて滴加した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで無水THF(10mL)中のN-メトキシ-N-メチルベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-カルボキサミド(0.557g、3.550mmol)の溶液を反応混合物に加え、撹拌を-78℃でさらに3時間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中5%EtOAcで溶出して精製し、1-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-4-メチル-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン(0.45g、63%)を無色油状物で得た。
DCM(15mL)中の1-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-4-メチル-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン(0.45g、1.490mmol)の溶液を撹拌しながら、これにp-TSA(0.341g、1.790mmol)を室温で加え、反応混合物を3時間撹拌した。次いで、反応混合物を水(5mL)で希釈し、相を分離した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、1-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン(0.3g、87%)を油状物で得た。
エタノール(15mL)中の1-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン(0.3g、1.304mmol)の溶液を撹拌しながら、これにEtOH(5mL)中のジエチルアミン(0.095g、1.304mmol)の溶液を室温で滴加した。次いで、反応混合物を2時間撹拌した。次いで、エタノールを除去し、混合物をEtOAc(10mL)で希釈した。合わせた有機層を水(5mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、5-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(0.25g、83%)を黒色油状物で得た。
CHCl3(15mL)中の5-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(0.25g、1.086mmol)の溶液を撹拌しながら、これにNBS(0.29g、1.630mmol)を室温で分割して加えた。次いで、反応混合物を3時間撹拌し、DCM(10mL)で希釈した。次いで、有機層を水(5mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、5-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-4-ブロモ-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(0.2g、60%)を黄色固体で得た。
トルエン(10mL)および水(5mL)中の5-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-4-ブロモ-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(0.2g、0.645mmol)、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン(0.256g、0.709mmol)、およびCs2CO3(1.0g、3.220mmol)の溶液を脱気した。次いで、Pd(dppf)Cl2(0.105g、0.129mmol)を不活性雰囲気下で加え、溶液を再度脱気した。次いで、反応混合物を12時間還流し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液をEtOAc(20mL)で希釈した。合わせた有機層を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、5-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン(170mg、57%)を黄色固体で得た。
HPLC:93%、カラム:Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相:水中0.025%TFA(A)、AcN(B)、流速:0.5ml/min(勾配)。
N-メトキシ-N-メチルベンゼン[c][1,2,5]チアジアゾール-5-カルボキサミド
DCM(20mL)中のベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-カルボン酸(1.0g、5.556mmol)の溶液を撹拌しながら、これにHATU(3.1 g mg、8.334mmol)、N-メトキシメチルアミン(0.58g、8.334mmol)およびTEA(1.7g、16.666mmol)を窒素雰囲気下、室温で加えた。次いで、反応混合物を室温で3時間撹拌し、水で希釈し、水層をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、N-メトキシ-N-メチルベンゼン[c][1,2,5]チアジアゾール-5-カルボキサミド(1.14g、95%)を淡黄色固体で得た。
無水THF(50mL)中のトリメチル(2-メチルブタ-3-イン-2-イルオキシ)シラン(0.557g、3.636mmol)の溶液を-78℃で撹拌しながら、これにn-BuLi(5.0mL、4.484mmol、ヘキサン中1.6M)を不活性雰囲気下で10分かけて滴加した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで無水THF(10mL)中のN-メトキシ-N-メチルベンゼン[c][1,2,5]チアジアゾール-5-カルボキサミド(1.0g、2.242mmol)の溶液を反応混合物に加え、撹拌を-78℃でさらに3時間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中5%EtOAcで溶出して精製し、1-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-4-メチル-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン(1.0g、76%)を黄色油状物で得た。
DCM(15mL)中の1-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-4-メチル-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン(0.80g、2.515mmol)の溶液を撹拌しながら、これにp-TSA(0.574g、3.018mmol)を室温で加えた。反応混合物を2時間撹拌し、水(5mL)で希釈した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、1-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン(0.6g、100%)を無色油状物で得た。
エタノール(10mL)中の1-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン(0.6g、2.597mmol)の溶液を撹拌しながら、これにEtOH(5mL)中のジエチルアミン(0.189g、2.597mmol)の溶液を室温で滴加した。次いで、反応混合物をさらに3時間撹拌した。次いで、エタノールを除去し、混合物をEtOAc(10mL)でさらに希釈した。合わせた有機層を水(5mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、5-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(0.5g、83%)を淡黄色固体で得た。
CHCl3(15mL)中の5-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(0.5g、2.164mmol)の溶液を撹拌しながら、これにNBS(0.462g、2.590mmol)を室温で滴加した。次いで、反応混合物を2時間撹拌し、DCM(10mL)で希釈した。合わせた有機層を水(5mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、5-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-4-ブロモ-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(0.45g、69%)を黄色油状物で得た。
トルエン(10mL)および水(5mL)中の5-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-4-ブロモ-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(0.45g、1.465mmol)、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン(0.634g、1.759mmol)、およびCs2CO3(2.3g、7.329mmol)の溶液を脱気した。次いで、Pd(dppf)Cl2(0.24g、0.293mmol)を不活性雰囲気下で加え、溶液を再度脱気した。次いで、反応物を12時間還流し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液をEtOAc(20mL)で希釈した。合わせた有機層を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、5-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン(65mg)を黄色固体で得た。
HPLC:98%、カラム:Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相:水中0.025%TFA(A)、AcN(B)、流速:0.5ml/min(勾配)。
3-ブロモ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル
CCl4(30mL)中の4-ヒドロキシ安息香酸メチル(10.0g、84.935mmol)の溶液を撹拌しながら、これにAcOH(20mL、2Vol)を加えた。次いで、Br2(1.80mL、71.428mmol)を0℃でゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を室温に戻して8時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で反応停止し、飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、5%EtOAc-95%ヘキサンで溶出して精製し、3-ブロモ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル(10.0g、66%)を褐色固体で得た。
NMP(7.5mL)中の3-ブロモ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル(2.50g、10.775mmol)の溶液を撹拌しながら、これにCuCN(1.05g、11.853mmol)を不活性雰囲気下、室温で加えた。次いで、反応混合物を200℃で4時間加熱し、室温まで冷却し、水(10mL)で希釈し、10分間撹拌した。沈澱した固体をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、3-シアノ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル(1.50g、78%)を黄色固体で得た。
DMF(20mL)中の3-シアノ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル(2.0g、11.20mmol)の溶液を撹拌しながら、これにCH3I(2.40g、16.01mmol)およびK2CO3(2.30g、16.01mmol)をN2雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。出発原料の終了(TLCによりモニター)後、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、減圧下で蒸発させた後、粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、3-シアノ-4-メトキシ安息香酸メチル(1.1g、52%)を淡黄色固体で得た。
THF(70mL)、MeOH(70mL)および水(5mL)の混合物中の3-シアノ-4-メトキシ安息香酸メチル(1.1g、5.70mmol)の溶液を撹拌しながら、これにLiOH(0.97g、23.01mmol)を室温で加え、次いで反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を2N HClでpH約2まで酸性化し、水層をDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、3-シアノ-4-メトキシ安息香酸(1.0g、100%)を固体で得た。
DCM(30mL)中の3-シアノ-4-メトキシ安息香酸(1.0g、5.60mmol)の溶液を撹拌しながら、これにHATU(3.20g、8.01mmol)、N-メトキシ,N-メチルアミン(0.82g、8.01mmol)およびTEA(2.3mL、17.01mmol)を窒素雰囲気下、室温で加えた。次いで、反応混合物を室温で2時間撹拌し、水で希釈し、水層をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、3-シアノ-N,4-ジメトキシ-N-メチルベンズアミド(1.3g、100%)を白色固体で得た。
無水THF(25mL)中のトリメチル(2-メチルブタ-3-イン-2-イルオキシ)シラン(1.9g、12.501mmol)の溶液を-78℃で撹拌しながら、これにn-BuLi(2.80mL、4.50mmol、ヘキサン中1.6M)を不活性雰囲気下で10分かけて滴下した。反応物を-78℃で30分間撹拌し、次いで無水THF(10mL)中の3-シアノ-N,4-ジメトキシ-N-メチルベンズアミド(1.10g、5.01mmol)の溶液を反応混合物に加え、撹拌を-78℃でさらに3時間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中5%EtOAcで溶出して精製し、2-メトキシ-5-(4-メチル-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イノイル)ベンゾニトリル(0.8g、56%)を淡黄色油状物で得た。
DCM(20mL)中の2-メトキシ-5-(4-メチル-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イノイル)ベンゾニトリル(1.2g、3.01mmol)の溶液を撹拌しながら、これにPTSA(1.08g、5.60mmol)を室温で加えた。反応混合物を30分間撹拌し、水(5mL)で希釈した。次いで、合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、5-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イノイル)-2-メトキシベンゾニトリル(0.9g、97%)を半固体で得た。
エタノール(10mL)中の5-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イノイル)-2-メトキシベンゾニトリル(0.9g、3.70mmol)の溶液を撹拌しながら、これにEtOH(2.0mL)中のジエチルアミン(0.38mL、3.70mmol)の溶液を室温で滴加し、反応混合物をさらに1時間撹拌した。次いで、エタノールを除去し、混合物をEtOAc(40mL)で希釈した。合わせた有機層を水(5mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、5-(5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)-2-メトキシベンゾニトリル(0.9g、100%)を黄色半固体で得た。
CHCl3(10mL)中の5-(5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)-2-メトキシベンゾニトリル(0.9g、3.70mmol)の溶液を撹拌しながら、これにNBS(1.1g、6.29mmol)を室温で分割して加えた。次いで、反応混合物を1時間撹拌し、DCM(50mL)で希釈した。合わせた有機層を水(20mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、5-(3-ブロモ-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)-2-メトキシベンゾニトリル(0.5g、42%)を黄色固体で得た。
トルエン(6mL)および水(3mL)中の5-(3-ブロモ-5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)-2-メトキシベンゾニトリル(0.15g、0.465mmol)、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン(0.17g、0.465mmol)、およびCs2CO3(0.75g、2.32mmol)の溶液を脱気した。次いで、Pd(dppf)Cl2(0.76g、0.090mmol)を不活性雰囲気下で加え、溶液を再度脱気した。次いで、反応物を2時間還流し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液をEtOAc(40mL)で希釈した。合わせた有機層を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、5-(5,5-ジメチル-4-オキソ-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)-2-メトキシベンゾニトリル(125mg、58%)を淡黄色固体で得た。
HPLC:98%、カラム:Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相:水中0.025%TFA(A)、AcN(B)、流速:0.5ml/min(勾配)。
3-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド
DCM(50mL)中の4-ヒドロキシベンズアルデヒド(5.0g、40.0mmol)の溶液を撹拌しながら、これにSOCl2(3.30mL、40.0mmol)を0℃でゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を室温に戻して14時間撹拌した。次いで、反応混合物を水(50mL)で反応停止し、飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、3-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(5.0g、77%)を褐色固体で得た。
DMF(30mL)中の3-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(2.9g、18.412mmol)の溶液を撹拌しながら、これにK2CO3(7.6g、55.238mmol)を加えた。次いで、CH3I(7.80g、55.238mmol)を不活性雰囲気下、室温でゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を80℃にして1時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で反応停止し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、3-クロロ-4-メトキシベンズアルデヒド(2.78g、93%)を黄色固体で得た。
無水THF(50mL)中の2-メチルブタ-3-イン-2-オール(0.89g、10.710mmol)の溶液を-78℃で撹拌しながら、これにn-BuLi(16.0mL、27.001mmol、ヘキサン中1.6M)を不活性雰囲気下で5分かけて滴加した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで無水THF(10mL)中の3-クロロ-4-メトキシベンズアルデヒド(1.8g、10.710mmol)の溶液を加え、撹拌を室温でさらに3時間続けた。次いで、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中2〜4%EtOAcで溶出して精製し、1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-4-メチルペンタ-2-イン-1,4-ジオール(0.69g、26%)を黄色シロップで得た。
DCM(20mL)中の1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-4-メチルペンタ-2-イン-1,4-ジオール(0.69g、2.716mmol)の溶液を撹拌しながら、これにDMP(2.36g、5.430mmol)を室温で加えた。反応混合物を1時間撹拌し、水(10mL)で希釈した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン(0.45g、65%)を褐色油状物で得た。
エタノール(5mL)中の1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-2-イン-1-オン(0.7g、2.75mmol)の溶液を撹拌しながら、これにEtOH(7mL)中のジエチルアミン(0.20g、2.75mmol)の溶液を室温で滴加した。次いで、反応混合物をさらに30分間撹拌した。エタノールを除去し、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈した。合わせた有機層を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(0.7g、100%)を半固体で得た。
CHCl3(10mL)中の5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(0.7g、2.77mmol)の溶液を撹拌しながら、これにNBS(0.84g、4.72mmol)を室温で分割して加えた。次いで、反応混合物を1時間撹拌し、DCM(20mL)で希釈した。合わせた有機層を水(5mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4-ブロモ-5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(340mg、37%)を濃稠シロップで得た。
トルエン(6mL)および水(3mL)中の4-ブロモ-5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルフラン-3(2H)-オン(0.34g、1.021mmol)、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン(0.37g、1.021mmol)、およびCs2CO3(1.67g、5.130mmol)の溶液を脱気した。次いで、Pd(dppf)Cl2(0.167g、0.204mmol)を不活性雰囲気下で加え、溶液を再度脱気した。次いで、反応混合物を1時間還流し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液をEtOAc(20mL)で希釈した。合わせた有機層を水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン(122mg、23%)を固体で得た。
HPLC:96%、カラム:Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相:水中0.025%TFA(A)、AcN(B)、流速:0.5ml/min(勾配)。
N-メトキシ-N-メチルイソニコチンアミド
DCM(400mL)中のイソニコチン酸(20.0g、162mmol)の溶液を撹拌しながら、これにHATU(92.6g、243mmol)、N-メトキシメチルアミン(17.24g、178mmol)およびTEA(68.7mL、487mmol)を窒素雰囲気下、室温で加えた。次いで、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水層をDCM(3×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(150mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中30〜40%EtOAcで溶出して精製し、N-メトキシ-N-メチルイソニコチンアミド(15.0g、55%)を油状物で得た。
無水THF(100mL)中のトリメチル(2-メチルブタ-3-イン-2-イルオキシ)シラン(4.22g、25.4mmol)の溶液を撹拌しながら、これにn-BuLi(17.9mL、28.7mmol、ヘキサン中1.6M)を不活性雰囲気下、-78℃で10分かけて滴加した。-78℃で30分間撹拌した後、無水THF(15mL)中のN-メトキシ-N-メチルイソニコチンアミド(5.0g、31.8mmol)の溶液を反応混合物に加え、撹拌を-78℃でさらに2時間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(80mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中2〜3%EtOAcで溶出して精製し、4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン(4.8g、57%)を油状物で得た。
DCM(60mL)中の4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン(3.0g、11.0mmol)の溶液を撹拌しながら、これにPTSA(2.62g、13.0mmol)を室温で加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、有機層を飽和NaHCO3溶液、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、4-ヒドロキシ-4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)ペンタ-2-イン-1-オン(1.5g、69%)を油状物で得た。
エタノール(18mL)中の4-ヒドロキシ-4-メチル-1-(ピリジン-4-イル)ペンタ-2-イン-1-オン(1.8g、9.50mmol)の溶液を撹拌しながら、これにEtOH(1mL)中のジエチルアミン(1.04g、14.0mmol)を室温で滴加し、反応混合物をさらに1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン(1.3g)を油状物で得た。
CHCl3(13mL)中の2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン(1.3g、6.80mmol)の溶液を撹拌しながら、これにNBS(2.08g、11.6mmol)を室温で分割して加え、反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン(1.2g)を油状物で得た。
6-フルオロ-2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリンを2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリンと同様の様式で、2-(クロロメチル)キノリンの代わりに2-(クロロメチル)-6-フルオロキノリンを用いて調製してもよい。
4-(4-((6-フルオロキノリン-2-イル)メトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン
トルエン(5mL)および水(2mL)中の4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン(0.085g、0.32mmol)、6-フルオロ-2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン(0.12g、0.32mmol)、およびCs2CO3(0.52g、1.58mmol)の混合物を脱気し、Pd(dppf)Cl2(0.052g、0.06mmol)を不活性雰囲気下で加え、再度脱気した。次いで、反応物を2時間還流した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液をEtOAc(30mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4-(4-((6-フルオロキノリン-2-イル)メトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン(35mg、25%)を淡黄色固体で得た。
HPLC:90.1%(RT-2.39分)、カラム:Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相:水中0.025%TFA(A)、ACN(B)、流速:0.5ml/min(勾配)。
5-メチル-2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)ピリジン
5-メチル-2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)ピリジンを2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリンと同様の様式で、2-(クロロメチル)キノリンの代わりに2-(クロロメチル)-5-メチルピリジンを用いて調製してもよい。
2,2-ジメチル-4-(4-((5-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン
トルエン(7mL)および水(3mL)中の4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン(0.11g、0.34mmol)、5-メチル-2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)ピリジン(0.1g、0.37mmol)、およびCs2CO3(0.55g、1.86mmol)の混合物を脱気し、Pd(dppf)Cl2(0.058g、0.07mmol)を不活性雰囲気下で加え、混合物を再度脱気した。次いで、反応混合物を2時間還流し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液をEtOAc(50mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、2,2-ジメチル-4-(4-((5-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン(70mg、48%)を固体で得た。
HPLC:91.4%(RT-1.73分)、カラム:Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相:水中0.025%TFA(A)、ACN(B)、流速:0.5ml/min(勾配)。
3,5-ジメチル-2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)ピリジン
3,5-ジメチル-2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)ピリジンを2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリンと同様の様式で、2-(クロロメチル)キノリンの代わりに2-(クロロメチル)-3,5-ジメチルピリジンを用いて調製してもよい。
4-(4-((3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン
トルエン(10mL)および水(3mL)中の4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン(0.28g、1.04mmol)、3,5-ジメチル-2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)ピリジン(0.32g、0.94mmol)、およびCs2CO3(1.3g、4.0mmol)の混合物を脱気し、Pd(dppf)Cl2(0.14g、0.16mmol)を不活性雰囲気下で加え、再度脱気した。次いで、反応混合物を2時間還流し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過した。ろ液をEtOAc(50mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4-(4-((3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)-2,2-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3(2H)-オン(90mg、24%)を油状物で得た。
HPLC:95.2%(RT-1.78分)、カラム:Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相:水中0.025%TFA(A)、ACN(B)、流速:0.5ml/min(勾配)。
1-(ピリジン-4-イル)-3-(1-(トリメチルシリルオキシ)シクロペンチル)プロパ-2-イン-1-オン
無水THF(50mL)中の(1-エチニルシクロペンチルオキシ)トリメチルシラン(2.0g、11.0mmol)の溶液を撹拌しながら、これにn-BuLi(20.0mL、20.0mmol、ヘキサン中1.6M)を不活性雰囲気下、-78℃で10分かけて滴加した。-78℃で30分間撹拌した後、無水THF(10mL)中の化合物N-メトキシ-N-メチルイソニコチンアミド(2.1g、13.2mmol)の溶液を反応混合物に加え、撹拌を-78℃でさらに2時間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中5%EtOAcで溶出して精製し、1-(ピリジン-4-イル)-3-(1-(トリメチルシリルオキシ)シクロペンチル)プロパ-2-イン-1-オン(1.0g、32%)を油状物で得た。
DCM(15mL)中の1-(ピリジン-4-イル)-3-(1-(トリメチルシリルオキシ)シクロペンチル)プロパ-2-イン-1-オン(1.1g、3.8mmol)の溶液を撹拌しながら、これにPTSA(0.87g、4.6mmol)を室温で加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を水(2mL)で希釈し、有機層を飽和NaHCO3溶液、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、3-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-1-(ピリジン-4-イル)プロパ-2-イン-1-オン(0.42g、51%)を油状物で得た。
エタノール(10mL)中の3-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-1-(ピリジン-4-イル)プロパ-2-イン-1-オン(0.42g、1.95mmol)の溶液を撹拌しながら、これにEtOH(1mL)中のジエチルアミン(0.21g、2.9mmol)を室温で滴加し、反応混合物をさらに1時間撹拌した。次いで、EtOHを除去し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2-(ピリジン-4-イル)-1-オキサスピロ[4.4]ノナ-2-エン-4-オン(0.4g)を油状物で得た。
CHCl3(10mL)中の2-(ピリジン-4-イル)-1-オキサスピロ[4.4]ノナ-2-エン-4-オン(0.18g、0.84mmol)の溶液を撹拌しながら、これにNBS(0.22g、1.25mmol)を室温で分割して加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、3-ブロモ-2-(ピリジン-4-イル)-1-オキサスピロ[4.4]ノナ-2-エン-4-オン(0.18g、40%)を油状物で得た。
2-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1-オキサスピロ[4.4]ノナ-2-エン-4-オン
トルエン(10mL)および水(2mL)中の3-ブロモ-2-(ピリジン-4-イル)-1-オキサスピロ[4.4]ノナ-2-エン-4-オン(0.2g、0.68mmol)、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン(0.25g、0.82mmol)、およびCs2CO3(1.25g、6.68mmol)の混合物を脱気し、Pd(dppf)Cl2(0.05g、0.014mmol)を不活性雰囲気下で加え、再度脱気した。次いで、反応混合物を3時間還流し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液をEtOAc(50mL)で希釈し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、2-(ピリジン-4-イル)-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-1-オキサスピロ[4.4]ノナ-2-エン-4-オン(20mg、5%)を固体で得た。
HPLC:96.9%(RT-2.24分)、カラム:Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相:水中0.025%TFA(A)、ACN(B)、流速:0.5ml/min(勾配)。
エタノール(10mL)中の2,2-ジメチル-5-(4-ニトロフェニル)-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン(0.6g、1.28mmol)の溶液を撹拌しながら、これにAcOH(1.28mL)をN2雰囲気下、室温で加えた。室温で10分間撹拌した後、反応混合物を70℃まで加熱し、Fe(0.524g、9.04mmol)およびFeCl3(0.062g、0.38mmol)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物を70℃で2時間撹拌した。出発原料の終了(TLCにより)後、反応混合物を室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をEtOAc(25mL)で抽出し、水(2×10mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、蒸発させた後、粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、5-(4-アミノフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン(400mg、71%)を黄色固体で得た。
DCM(5mL)中の5-(4-アミノフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン(0.07g、0.16mmol)の溶液を撹拌しながら、これにAc2O(0.018mL、0.19mmol)およびTEA(0.04mL、0.32mmol)をN2雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×5mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、蒸発させた後、粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、N-(4-(5,5-ジメチル-4-オキソ-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)フェニル)アセトアミド(20mg、26%)をオフホワイト固体で得た。
HPLC:95.9%(RT-2.32分)、カラム:Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相:水中0.025%TFA(A)、ACN(B)、流速:0.5ml/min(勾配)。
HPLC:92.7%(RT-2.53分)、カラム:Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相:水中0.025%TFA(A)、ACN(B)、流速:0.5ml/min(勾配)。
DCM(5mL)中の5-(4-アミノフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン(60mg、0.13mmol)の溶液を撹拌しながら、これに塩化メタンスルホニル(0.012g、0.15mmol)およびTEA(0.04mL、0.27mmol)をN2雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×5mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、蒸発させた後、粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、N-(4-(5,5-ジメチル-4-オキソ-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(25mg、30%)を白色固体で得た。
HPLC:98.9%(RT-2.52分)、カラム:Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相:水中0.025%TFA(A)、ACN(B)、流速:0.5ml/min(勾配)。
THF:H2O(6mL)中のN-(4-(5,5-ジメチル-4-オキソ-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)フェニル)-N-(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(40mg、0.06mmol)の溶液を撹拌しながら、これに2N NaOH(1.0mL)をN2雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。出発原料を完全に消費した(TLCにより)後、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×5mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、蒸発させた後、粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、N-(4-(5,5-ジメチル-4-オキソ-3-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロフラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド(20mg、26%)を淡黄色固体で得た。
HPLC:95.7%(RT-2.37分)、カラム:Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相:水中0.025%TFA(A)、ACN(B)、流速:0.5ml/min(勾配)。
ACN:H2O(6mL、1:1)中の5-(4-アミノフェニル)-2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン(80mg、0.18mmol)の溶液を撹拌しながら、これに濃HCl(0.2mL)をN2雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。5分間撹拌した後、次いで水中のNaNO2を加え、0℃で40分間撹拌した。反応混合物を70℃で2時間撹拌した。出発原料の終了(TLCにより)後、反応塊を水で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×5mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、蒸発させた後、粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、2,2-ジメチル-5-フェニル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)フラン-3(2H)-オン(18mg、23%)をオフホワイト固体で得た。
HPLC:98.72%(RT-2.83分)、カラム:Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相:水中0.025%TFA(A)、ACN(B)、流速:0.5ml/min(勾配)。
4-メチル-1-(チアゾール-4-イル)-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン
無水THF(10mL)中のトリメチル(2-メチルブタ-3-イン-2-イルオキシ)シラン(0.56g、3.57mmol)の溶液を撹拌しながら、これにn-BuLi(1.3mL、2.1mmol、ヘキサン中1.6M)を不活性雰囲気下、-78℃で5分かけて滴加した。-78℃で30分間撹拌した後、無水THF(5mL)中のN-メトキシ-N-メチルチアゾール-4-カルボキサミド(0.25g、1.78mmol)の溶液を反応混合物に加え、撹拌を-78℃でさらに1時間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン中2〜4%EtOAcで溶出して精製し、4-メチル-1-(チアゾール-4-イル)-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン(0.15g、31.44%)を油状物で得た。
DCM(3mL)中の4-メチル-1-(チアゾール-4-イル)-4-(トリメチルシリルオキシ)ペンタ-2-イン-1-オン(0.15g、0.56mmol)の溶液を撹拌しながら、これにPTSA(0.16g、0.84mmol)を室温で加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、有機層を飽和NaHCO3溶液、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、4-ヒドロキシ-4-メチル-1-(チアゾール-4-イル)ペンタ-2-イン-1-オン(0.12g、粗製)を油状物で得た。
エタノール(1mL)中の4-ヒドロキシ-4-メチル-1-(チアゾール-4-イル)ペンタ-2-イン-1-オン(0.1g、0.53mmol)の溶液を撹拌しながら、これにEtOH(0.5mL)中のジエチルアミン(0.057mL、0.59mmol)を室温で滴加し、反応混合物をさらに45分間撹拌した。次いで、EtOHを除去し、EtOAc(10mL)で希釈し、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2,2-ジメチル-5-(チアゾール-4-イル)フラン-3(2H)-オン(0.1g)を油状物で得た。
CHCl3(1.8mL)中の2,2-ジメチル-5-(チアゾール-4-イル)フラン-3(2H)-オン(90mg、0.46mmol)の溶液を撹拌しながら、これにNBS(0.12g、0.69mmol)を室温で分割して加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、水(5mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(チアゾール-4-イル)フラン-3(2H)-オン(40mg、71%)をオフホワイト固体で得た。
2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-5-(チアゾール-4-イル)フラン-3(2H)-オン
トルエン(1mL)および水(1mL)中の4-ブロモ-2,2-ジメチル-5-(チアゾール-4-イル)フラン-3(2H)-オン(0.1g、0.37mmol)、2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)メチル)キノリン(0.164g、0.454mmol)、およびCs2CO3(0.673g、2.06mmol)の混合物を脱気し、Pd(dppf)Cl2(0.067g、0.082mmol)を不活性雰囲気下で加え、再度脱気した。次いで、反応混合物を2時間還流し、セライト(登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液をEtOAc(10mL)で希釈し、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、2,2-ジメチル-4-(4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル)-5-(チアゾール-4-イル)フラン-3(2H)-オン(30mg、18%)を固体で得た。
HPLC:97.9%(RT-2.36分)、カラム:Acquity BEH-C-18、50×2.1mm、1.7um。移動相:水中0.025%TFA(A)、ACN(B)、流速:0.5ml/min(勾配)。
以下の表において、特定の実施例が「R1aおよびR1b」列内に1つの値を含む場合、R1aおよびR1bの両方(存在する場合)がこの値であるとする。このカラムが読点で区切られた複数の値を含む場合、最初の値はR1a、二番目の値はR1bであるとする。以下の表において、特定の実施例がR2の複数の例を含む場合、これらは表内で読点で区切る(例えば、Me、MeまたはEt、Me)。R2列が値「--基--」、例えば「--シクロプロピル--」を含む場合、両方のR2値は一緒になってスピロ環である。
本開示は、神経障害を有する対象を治療するための薬学的組成物であって、式(I)、(II)および(III)の化合物、その誘導体または薬学的に許容される塩の治療有効量、ならびに薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む組成物を含む。薬学的組成物は、固体剤形もしくは液体剤形、経口剤形、非経口剤形、鼻腔内剤形、坐剤、ロゼンジ、トローチ、バッカル剤、制御放出剤形、パルス放出剤形、即時放出剤形、静脈内液剤、懸濁剤またはその組み合わせを含むが、それらに限定されるわけではない、様々な剤形で投与することができる。剤形は制御放出剤形である経口剤形でありうる。経口剤形は錠剤またはカプレットでありうる。化合物は、例えば、経口または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、気道(エアロゾル)、直腸、膣および局所(口腔および舌下を含む)投与を含む非経口経路で投与することができる。一つの態様において、化合物または化合物を含む薬学的組成物を、シャントによる持続注射によって、脳などの所望の部位に送達する。
インビボの方法
対象:雄C57BL/6Jマウス(Charles River;20〜25g)を前パルス阻害(PPI)を除くすべての検定で用い、PPIでは雄DBA/2Nマウス(Charles River、20〜25g)を用いた。すべての試験のために、動物を5匹/ケージで飼料および水を自由に与え、12時間の明暗周期で飼育した。
hPDE10A1酵素活性:連続希釈したヒトPDE10A1酵素の試料50μlを[3H]-cAMP 50μlと共に20分間インキュベート(37℃で)した。反応をグライナー深型96穴1mlマスターブロックで行った。酵素を20mM トリスHCl、pH7.4で希釈し、[3H]-cAMPを10mM MgCl2、40mMトリス.HCl、pH7.4で希釈した。反応を、PDE酵素の変性(70℃で)により停止し、その後[3H]-5'-AMPに25μlのヘビ毒ヌクレオチダーゼを加え、10分間インキュベート(37℃で)して、[3H]-アデノシンに変換した。アデノシンは中性であるため、200μlのダウエックス樹脂を加えることにより、荷電したcAMPまたはAMPから分離した。試料を20分間振盪し、次いで2,500r.p.m.で3分間遠心沈降した。上清50μlを取り出し、白色プレート(グライナー96穴Optiplate)中のMicroScint-20 200μlに加え、30分間振盪した後、Perkin Elmer TopCount Scintillation Counterで読み取った。
Claims (119)
- 式(I)もしくは(II)もしくは(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
HETは以下の式A1〜A26およびA29〜42
から選択される複素環であり;
かつ左端の基はX基に接続されており;
Wはハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アミド、アルキルアミド、およびジアルキルアミドから選択され;
XはC3-C8アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルから選択され;
Yは結合、または、-CH2-、-O-、-SO2-、-CH2O-、-OCH2-および-CH2CH2-から選択される二価のリンカー基であってY基の右端の基はZ置換基に接続されており;
Zは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R1aはC1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいC4-C7アルコキシアルキルから選択され;
R1bはC1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいC4-C7アルコキシアルキルから選択され;
各R2は、C1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいC4-C7アルコキシアルキルから独立に選択されるか、または2つのR2基は一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成し;
R3およびR4は、C1-C4アルキル、CF3、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルから独立に選択されるか、またはR3およびR4は一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成し;
R5は、C1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいC4-C7アルコキシアルキルから選択され;
R6は水素、C1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキルから選択され;
R7は水素、C1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいC4-C7アルコキシアルキルから選択され;
nは1および2から独立に選択される。 - 式(II)を有する、請求項1記載の化合物。
- 式(III)を有する、請求項1記載の化合物。
- 式(I)を有する、請求項1記載の化合物。
- Yが、右端の基がZ置換基に接続されている-CH2CH2-である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- Yが、右端の基がZ置換基に接続されている-CH2O-または-OCH2-から選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- Yが、右端の基がZ置換基に接続されている-CH2O-である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- Yが、右端の基がZ置換基に接続されている-OCH2-である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- Zが、環原子を6個だけ有する置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよい二環式複素環系から選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- Zが、置換されていてもよい二環式複素環系である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- Zが、一方の環が芳香族である置換されていてもよい二環式複素環系である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- Zが、両方の環が芳香族である置換されていてもよい二環式複素環系である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- Zが、ちょうど9個の環原子を含む置換されていてもよい二環式複素環系である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- Zが、ちょうど10個の環原子を含む置換されていてもよい二環式複素環系である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- Zが、環窒素の総数が2以下であるとの条件でCおよびNから選択される環原子を6個だけ有する置換されていてもよいヘテロアリールであり、該環が、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大2個の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- Zが、環窒素の総数が2以下であるとの条件でCおよびNから選択される環原子を6個だけ有する置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- Zが、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大3個の置換基で置換されているベンズイミダゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、テトラヒドロイソキノリル、5-メチルピリジン-2-イル、3,5-ジメチルピリジン-2-イル、6-フルオロキノリルおよびイソキノリニルから選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- Zが、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニル、シアノおよびニトロから独立に選択される最大3個の置換基で置換されているベンズイミダゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリルおよびイソキノリニルから選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- Zが、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大3個置換基で置換されているキノリニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、5-メチルピリジン-2-イル、3,5-ジメチルピリジン-2-イルおよび6-フルオロキノリン-2-イルから選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- Zが、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大2個の置換基で置換されていてもよい2-ピリジニルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- Zが、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大3個の置換基で置換されている6-フルオロキノリン-2-イルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- Zが、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルキルオキシ、C4-C7シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノおよびニトロから独立に選択される最大3個の置換基で置換されている2-キノリニルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- Zが2-キノリニルおよび6-フルオロキノリン-2-イルから選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- Zが2-キノリニルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- 任意のZが無置換でありうる置換基である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- HETが式A1、A2、A7、A8、A14、A15、A19、A25、A29、A30、A31、A32、A35、A37、A38、A39、A40から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- HETが式A1、A2、A7、A8、A25、A29、A30、A31、A32、A35、A37、A38、A39、A40から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- HETが式A1、A2、A7、A8、A14、A15およびA19から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- HETが式A7、A8、A25、A29、A30、A31、A32、A35、A37およびA38から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- HETが式A1、A2、A7およびA8から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- HETが式A29、A30、A31およびA32から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- HETが式A7、A8、A29およびA31から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- HETが式A29、A31、A37およびA38から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- HETが式A25、A29、A30およびA35から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- HETが式A7およびA8から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- HETが式A29およびA30から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- HETが式A35およびA36から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- HETが式A29およびA31から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- HETが式A37およびA38から選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- HETが式A7である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- HETが式A8である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- HETが式A29である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- HETが式A30である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- HETが式A31である、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- Xが、環原子を6個だけ有する置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xが、環原子を5個だけ有する置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xが置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xが、環ヘテロ原子の総数が4以下でありかつヘテロ原子の総数のうち1以下が酸素または硫黄であってもよいとの条件でC、O、SおよびNから選択される5個の環原子を有する置換されていてもよい単環式芳香環と、3個以下の環原子がNであるとの条件でCおよびNから選択される6個の原子を有する単環式芳香環とから選択され、該環が、C1-C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、CF3、カルボキシ、アルコキシアルキル、C1-C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、およびニトロから選択される最大2個の基で独立に置換されていてもよい、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xが、3個以下の環原子がNであるとの条件でCおよびNから選択される6個の環原子を有する置換されていてもよい単環式芳香環であり、該環が、C1-C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、CF3、カルボキシ、アルコキシアルキル、C1-C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、およびニトロから選択される最大2個の基で独立に置換されていてもよい、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xが、環ヘテロ原子の総数が4以下でありかつヘテロ原子の総数のうち1以下が酸素または硫黄であってもよいとの条件でC、O、SおよびNから選択される5個の環原子を有する置換されていてもよい単環式芳香環であり、該環が、C1-C4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、C1-C4アルコキシ、CF3、カルボキシ、アルコキシアルキル、C1-C4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、およびニトロから選択される最大2個の基で独立に置換されていてもよい、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xが、置換されていてもよい二環式複素環系である、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xが、一方の環が芳香族である置換されていてもよい二環式複素環系である、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xが、両方の環が芳香族である置換されていてもよい二環式複素環系である、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xが、ちょうど9個の環原子を含む置換されていてもよい二環式複素環系である、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xが、ちょうど10個の環原子を含む置換されていてもよい二環式複素環系である、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xがフェニルおよびピリジニルから選択される、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xが限定されたフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xが、F、Cl、CN、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、CH2CF3およびOMeから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xが3,4-二置換フェニル、3-置換フェニルおよび4-置換フェニルから選択される、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xが3,4-二置換フェニルおよび4-置換フェニルから選択される、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xが4-置換フェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xがベンゾ[d]オキサゾイル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアジル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、ベンゾ[d]イソキサゾリル、1H-ベンゾ[d]イミダゾイル、ベンゾ[d]チアゾイル、ベンゾ[c]イソチアゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、ベンゾ[c]イソキサゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニルおよびイミダゾ[1,5-a]ピリジニルから選択される、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xがベンゾ[c][1,2,5]オキサジアジルおよびベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルから選択される、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xがベンゾ[d]オキサゾイル、1H-ベンゾ[d]イミダゾイルおよびベンゾ[d]チアゾイルから選択される、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xがモルホリニル、ピラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択される、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xが、C1-C4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチル、C1-C4アルコキシ、CF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、ハロゲンおよびシアノから選択される1つの基で置換されていてもよい4-ピリジニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xが、式B1を有するモルホリニル、および式B2を有する4-ピラニルから選択される、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xが4-ピリジニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xがベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾイルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xがベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xが3-クロロ-4-メトキシフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xが3-シアノ-4-メトキシフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xが3-クロロ-4-ジフルオロメトキシフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xが3-シアノ-4-ジフルオロメトキシフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xが4-ニトロフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xが4-メトキシフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xが4-クロロフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xが4-シアノフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Xが4-トリフルオロメトキシフェニルである、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物。
- Wがニトロ、カルボキシ、アミド、アルキルアミド、およびジアルキルアミドから選択される、請求項1〜80のいずれか一項記載の化合物。
- Wがハロゲン、シアノおよびC1-C4アルコキシから選択される、請求項1〜80のいずれか一項記載の化合物。
- Wがハロゲンおよびシアノから選択される、請求項1〜80のいずれか一項記載の化合物。
- R1aがC3-C6シクロアルキルおよびC1-C4アルキルから選択される、請求項1〜83のいずれか一項記載の化合物。
- R1aがC3-C6シクロアルキルである、請求項1〜83のいずれか一項記載の化合物。
- R1aがC1-C4アルキルである、請求項1〜83のいずれか一項記載の化合物。
- R1bが、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、およびC1-C4アルキルから選択される、請求項1〜86のいずれか一項記載の化合物。
- R1bが、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルである、請求項1〜86のいずれか一項記載の化合物。
- R1bがC1-C4アルキルである、請求項1〜86のいずれか一項記載の化合物。
- 各R2が、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、C1-C4アルキルから独立に選択されるか、または2つのR2基が一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成する、請求項1〜89のいずれか一項記載の化合物。
- 各R2が、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、およびC1-C4アルキルから独立に選択される、請求項1〜89のいずれか一項記載の化合物。
- 各R2が、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルから独立に選択される、請求項1〜89のいずれか一項記載の化合物。
- 各R2がC1-C4アルキルから独立に選択される、請求項1〜89のいずれか一項記載の化合物。
- 2つのR2基が一緒になって3〜6員シクロアルキル環を形成する、請求項1〜89のいずれか一項記載の化合物。
- 2つのR2基が一緒になって3員環を形成する、請求項1〜89のいずれか一項記載の化合物。
- R3およびR4がC1-C4アルキルから独立に選択されるか、またはR3およびR4が一緒になってC3-C6シクロアルキル環を形成する、請求項1〜95のいずれか一項記載の化合物。
- R3およびR4が、C1-C4アルキルおよび置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルから独立に選択される、請求項1〜95のいずれか一項記載の化合物。
- R3およびR4が一緒になってC3-C6シクロアルキル環を形成する、請求項1〜95のいずれか一項記載の化合物。
- R3およびR4が一緒になってC3シクロアルキル環を形成する、請求項1〜95のいずれか一項記載の化合物。
- R3およびR4がC1-C4アルキルである、請求項1〜95のいずれか一項記載の化合物。
- R3およびR4がメチルである、請求項1〜95のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、およびC1-C4アルキルから選択される、請求項1〜101のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルである、請求項1〜101のいずれか一項記載の化合物。
- R5がC1-C4アルキルである、請求項1〜101のいずれか一項記載の化合物。
- R7が、水素、C1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキル、および置換されていてもよいC4-C7アルコキシアルキルから選択される、請求項1〜104のいずれか一項記載の化合物。
- R7が、水素、C1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、および置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルから選択される、請求項1〜104のいずれか一項記載の化合物。
- R7が、C1-C4アルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、および置換されていてもよいC4-C7シクロアルキルアルキルから選択される、請求項1〜104のいずれか一項記載の化合物。
- R7が、C1-C4アルキルおよび置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルから選択される、請求項1〜104のいずれか一項記載の化合物。
- R7がC1-C4アルキルである、請求項1〜104のいずれか一項記載の化合物。
- R7が置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルである、請求項1〜104のいずれか一項記載の化合物。
- R7が水素である、請求項1〜104のいずれか一項記載の化合物。
- 実施例1〜13、15、17〜111、113〜815、および817〜894のいずれかから選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜112のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物。
- CNS障害を治療するための方法であって、ヒトに請求項113記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
- 摂食障害、肥満、強迫性賭博、性障害、ナルコレプシー、睡眠障害、糖尿病、メタボリックシンドロームを治療するためのまたは禁煙治療における使用のための方法であって、それを有するヒトに請求項113記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
- 肥満、統合失調症、統合失調感情性の症状、ハンチントン病、ジストニア症状および遅発性ジスキネジアを治療するための方法であって、それを有するヒトに請求項113記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
- 統合失調症および統合失調感情性の症状を治療するための方法であって、それを有するヒトに請求項113記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
- ハンチントン病を治療するための方法であって、それを有するヒトに請求項113記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
- 肥満およびメタボリックシンドロームを治療するための方法であって、それを有するヒトに請求項113記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む方法。
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