CZ2001485A3

CZ2001485A3 - Substituované 1,8- naftyridin-4(1H)-ony, farmaceutické kompozice na jejich bázi, způsob léčení a způsob inhibice fosfodiesterasy 4

Info

Publication number: CZ2001485A3
Application number: CZ2001485A
Authority: CZ
Inventors: Edward Fox Kleinman
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1998-08-11
Filing date: 1999-08-05
Publication date: 2002-05-15
Also published as: GT199900128A; CO5130004A1; HN1999000130A; DZ2866A1; DE69904602T2; PL346005A1; GEP20033029B; KR20010072368A; IL140868A0; HUP0103466A3; OA11591A; HRP20010107A2; PA8480001A1; BG105321A; NO20010684L; ATE229955T1; PE20000950A1; MA26669A1; EP1104420B1; BR9912902A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká substituovaných 1,8-naftyridin-4(lH)onů, zejména l-aryl-3-arylmethyl-l,8-naftyridin-4(lH)onů, které jsou selektivními inhibitory fosfodiesterasy typu IV (PDE4) a produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF), a jako takové jsou užitečné při léčení respiračních, alergických a rheumatoidních poruch, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých poruch a poruch centrálního nervového systému. Jako příklady takových poruch lze uvést asthma, chronickou obstrukční chorobu plic, syndromy respiračních chorob u dospělých, toxický šok, fibrosu, pulmonární hypersensitivitu, alergickou rhinitis, atopickou dermatitis, psoriasis, poruchu regulace tělesné hmotnosti, rheumatoidní arthritis, kachexii, Crohnovu chorobu, ulcerosní kolitis, arthritické stavy a jiné zánětlivé choroby, depresi, multiinfarktovou demenci a AIDS. Vynález se také týká způsobu používání těchto sloučenin při léčení výše uvedených chorob u savců, zejména lidí, a farmaceutických kompozic, které tyto sloučeniny obsahují.

Dosavadní stav techniky

Od té doby, co se zjistilo, že cyklický adenosin-3',5'-fosfát (cAMP) je intracelulárním druhým poslem, se stala inhibice fosfodiesteras cílem pro modulaci, a v důsledku toho pro terapeutickou intervenci u řady chorobných procesů. V pozdější době byly zjištěny určité třídy PDE, a jejich selektivní inhibice vedla ke zlepšené farmakoterapii. Zejména se zjistilo, že inhibice PDE4 může vést k inhibici uvolňování mediátoru zánětu a relaxaci hladkého svalstva dýchacích cest. Sloučeniny, které inhibují PDE4, ale s nízkou aktivitou proti jiným typům PDE, budou tedy inhibovat uvolňování mediátorů zánětů a vyvolávat relaxaci hladkého svalstva dýchacích cest bez toho, že by měly kardiovaskulární účinky nebo účinky proti krevním destičkám.

Nedávné molekulární klonování odhalilo složitost a různorodost enzymů PDE4. Nyní je známo, že existují čtyři zvláštní isozymy PDE4 (A, B, C a D), z nichž každý je kódován jiným genem. Kinetické studie lidských rekombinantních materiálů svědčí o tom, že se tyto čtyři isozymy mohou lišit svými hodnotami Km a Vmax při hydrolýze cAMP. Z analýzy distribuce mRNA PDE4 v tkáních lze usoudit, že lokalizace jednotlivých isozymů má buněčně specifický charakter. Například, na rozdíl od kosterního svalstva, lidské leukocyty periferní krve neexprimují PDE4C aktivitu a eosinofily morčete exprimují převážně PDE4D aktivitu. Strukturální a distribuční různorodost isozymů PDE4 nabízí možnost vyvinout selektivní inhibitory isozymů, které by blokovaly pouze funkci zánětových buněk. Za použití selektivních inhibitorů isozymů PDE4D jsme doložili, že isozym PDE4D hraje klíčovou úlohu v regulaci aktivace a degranulace lidských eosinofilů. U modelu asthmatu u primátů sloučeniny selektivní vůči PDE4D isozymů inhibují plicní eosinofily indukované antigeny. Tím, že inhibitory PDE4D selektivně blokují isozym D, vyvolávají menší vedlejší účinky, přičemž si zachovávají antiasthmatickou (protizánětlivou) účinnost.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou substituované 1,8-naftyridin-4(1H)-ony obecného vzorce I • ·· · · ·· ♦ ♦ ·· ··· · · *· · · ··

R a R představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku nebo heterocykloalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, přičemž tyto alkyl-, cykloalkyl-, aryl-, heteroaryl- nebo heterocykloalkylskupiny jsou popřípadě substituovány halogenem, hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)₂aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, thioskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinou, karboxyskupinou, karboxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, acylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinou, alkylaminosulfonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (alkyl)₂aminosulfonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; a

R³ představuje vodík, halogen, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)₂aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, thioskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, karboxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy • · * ·· · * · · « · · · · · · · · uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (alkyl)₂aminosulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Předmětem vynálezu tedy jsou také farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Pro výrobu adičních solí výše uvedených bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli, které obsahují farmaceuticky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridové, hydrobromidové, hydrojodidové, nitrátové, sulfátové, hydrogensulfátové, fosfátové, hydrogenfosfátové, acetátové, laktátové, citrátové, hydrogencitrátové, tartrátové, hydrogentartrátové, sukcinátové, maleátové, fumarátové, glukonátové, sacharátové, benzoátové, methansulfonátové, ethansulfonátové, benzensulfonátové, p-toluensulfonátové a pamoátové (tj. 1,1'-methylenbis-(2-hydroxy-3-naftoátové)) soli.

Předmětem vynálezu jsou také adiční soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi. Pro výrobu solí kyselých sloučenin obecného vzorce I s bázemi se používá bází, které s takovými sloučeninami tvoří netoxické soli. Jako neomezující příklady netoxických solí s bázemi je možno uvést soli odvozené od takových farmaceuticky vhodných kationtů, jako jsou kationty alkalických kovů (například sodíku nebo draslíku) a kationty kovů alkalických zemin (například vápníku a hořčíku), amoniové soli nebo adiční soli s vodorozpustnými aminy, jako N-methylglukaminem (megluminem) a nižší alkanol aminové soli a jiné soli s farmaceuticky vhodnými organickými aminy.

Alkylové a alkenylové skupiny, jakož i alkylové části jiných skupin (například alkoxyskupiny), uváděné v tomto textu, mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený, nebo mohou být také cyklické (například cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- nebo cykloheptylskupina) nebo mohou být lineární nebo rozvětvené a obsahovat cyklické zbytky.

Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom a jod, pokud není uvedeno jinak.

Pod pojmem cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku se rozumí, pokud není uvedeno jinak, cykloalkylskupiny obsahující obsahující 0 až 2 úrovně nenasycenosti, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, 1,3-cyklohexadienyl, cykloheptyl, cykloheptenyl, bicyklo[3,2,l]oktyl, norbornanyl atd.

Pod pojmem heterocykloalkyl se 2 až 9 atomy uhlíku se rozumí, pokud není uvedeno jinak, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, dihydrofuryl, tetrahydropyranyl, pyranyl, thiopyranyl, aziridinyl, oxiranyl, methylendioxyl, chromenyl, isoxazolidinyl, 1,3-oxazolidin-3-yl, isothiazolidinyl, 1,3-thiazolidin-3-yl, 1,2-pyrazolidin-2-yl, 1,3-pyrazolidin-l-yl, piperidyl, thiomorfolinyl, 1,2-tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrothiazin-3-yl, tetrahydrothiadiazinyl, morfolinyl, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrodiazin-l-yl, tetrahydroazepinyl, piperazinyl, chromanyl atd. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že spojení heterocykloalkylových kruhů se 2 až 9 atomy uhlíku je realizováno prostřednictvím atomu uhlíku nebo sp³ hybridizovaného dusíkového heteroatomu.

• ·» ♦» ·· · · é · · » · ·· * *

Pod pojmem heteroaryl se 2 až 9 atomy uhlíku se rozumí furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, 1,3,5-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,3,5-thiadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl,

1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridyl, cinnolinyl, pteridinyl, purinyl, 6,7-dihydro5H-[l]pyrindinyl, benzo[b]thiofenyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, thianaftenyl, isothianaftenyl, benzofuryl, isobenzofuryl, isoindolyl, indolyl, indolizinyl, indazolyl, isochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzoxazinyl atd. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že spojení heteroarylových kruhů se 2 až 9 atomy uhlíku je realizováno prostřednictvím atomu uhlíku nebo sp³ hybridizováného dusíkového heteroatomu.

Pod pojmem aryl se 6 až 10 atomy uhlíku se v tomto textu rozumí fenyl nebo naftyl.

Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R¹ představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku.

Jinými přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku.

Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice pro léčení respiračních, alergických a rheumatoidních poruch, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých poruch a poruch centrálního nervového systému, jako je asthma, chronická obstrukční choroba plic, syndrom respirační choroby u dospělých, toxický šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, alergická rhinitis, atopická dermatitis, psoriasis, porucha regulace hmotnosti, rheumatoidní arthritis, kachexie, Crohnova choroba, ulcerosni kolitis, arthritické stavy a jiné zánětlivé choroby, deprese, multiinfarktová demence a AIDS, u savců, včetně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje substituovaný 1,8-naftyridin-4(lH)-on obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při takovém léčení, a farmaceuticky vhodný nosič.

Předmětem vynálezu je také způsob léčení respiračních, alergických a rheumatoidních poruch, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých poruch a poruch centrálního nervového systému, jako je asthma, chronická obstrukční choroba plic, syndrom respirační choroby u dospělých, toxický šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, alergická rhinitis, atopická dermatitis, psoriasis, porucha regulace hmotnosti, rheumatoidní arthritis, kachexie, Crohnova choroba, ulcerosni kolitis, arthritické stavy a jiné zánětlivé choroby, deprese, multiinfarktová demence a AIDS, u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává substituovaný 1,8-naftyridin-4(lH)-on obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při takovém léčení.

Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro selektivní inhibici isozymů PDE4 D, které regulují aktivaci a degranulaci lidských eosinofilů, užitečná při léčení respiračních, alergických a rheumatoidních poruch, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých poruch a poruch centrálního nervového systému, jako je asthma, chronická obstrukční choroba plic, syndrom respirační choroby u dospělých, toxický šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, alergická rhinitis, atopická dermatitis, psoriasis, porucha regulace hmotnosti, rheumatoidní • · «« « * · · *· «» · · · · · arthritis, kachexie, Crohnova choroba, ulcerosní kolitis, arthritické stavy a jiné zánětlivé choroby, deprese, multiinfarktová demence a AIDS, u savců, včetně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu inhibující isozym PDE4 D obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při inhibici isozymu PDE4 D, a farmaceuticky vhodný nosič.

Dále je předmětem vynálezu způsob selektivní inhibice isozymů PDE4 D, které regulují aktivaci a degranulaci lidských eosinofilů, užitečný při léčení respiračních, alergických a rheumatoidních poruch, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých poruch a poruch centrálního nervového systému, jako je asthma, chronická obstrukční choroba plic, syndrom respirační choroby u dospělých, toxický šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, alergická rhinitis, atopická dermatitis, psoriasis, porucha regulace hmotnosti, rheumatoidní arthritis, kachexie, Crohnova choroba, ulcerosní kolitis, arthritické stavy a jiné zánětlivé choroby, deprese, multiinfarktová demence a AIDS, u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává sloučenina inhibující isozym PDE4 D nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při takovém léčení.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

V následujících schématech je znázorněn způsob výroby sloučenin podle vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, obecné symboly R¹, R² a R³ mají v těchto schématech a navazující diskusi výše uvedený význam.

* » ·

* ♦

• · • · « v • ♦ · · • ·

Při reakci 1 podle schématu 1 se karboxylová kyselina obecného vzorce V převede na odpovídající amidovou sloučeninu obecného vzorce IV tak, že se nechá reagovat se solí aminu vzorce H₃C-NH-OCH₃.HC1 za přítomnosti hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, báze, jako triethylaminu, a polárního aprotického rozpouštědla, jako methylenchloridu. Reakce se provádí při teplotě od 0°C do teploty místnosti, přednostně při teplotě místnosti, po dobu asi 1 hodiny až asi 32 hodin, přednostně po dobu asi 24 hodin.

Při reakci 2 podle schématu 1 se amidová sloučenina obecného vzorce IV převede na odpovídající pyridinovou sloučeninu obecného vzorce III tak, že se nechá reagovat s pyridinovou sloučeninou obecného vzorce

za přítomnosti etherového rozpouštědla. Reakce se provádí při teplotě od asi -78 do asi 0°C, přednostně při asi -78°C, po dobu asi 0,5 hodiny až asi 8 hodin, přednostně po dobu asi 4 hodin.

Při reakci 3 podle schématu 1 se pyridinová sloučenina obecného vzorce III převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce II tak, že se nechá reagovat s aminem obecného vzorce R²NH₂ in substancia nebo za přítomnosti aprotického rozpouštědla, jako dimethylformamidu. Reakce se provádí při teplotě od asi 70 do asi 150°C, přednostně při asi 100°C, po dobu asi 1 hodiny až asi 8 hodin, přednostně po dobu asi 2 hodin.

• · • · «

Při reakci 4 podle schématu 1 se sloučenina obecného vzorce II převede na odpovídající naftyridin-4(1H)-onovou sloučeninu obecného vzorce I tak, že se nechá reagovat s diisopropylamidem lithným za přítomnosti polárního aprotického rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu. Ke vzniklé reakční směsi se přidá ethylformiát, přičemž reakce se provádí při teplotě od asi -78 do asi 100°C, přednostně při asi -78 do asi 60 °C, po dobu asi 1 hodiny až asi 5 hodin, přednostně asi 2 hodin.

Při reakci 1 podle schématu 2 se aldehydová sloučenina obecného vzorce VI převede na odpovídající aminosloučeninu obecného vzorce VII tak, že se nechá reagovat s aminem vzorce (CH₃)₂NH za přítomnosti uhličitanu draselného a aprotického rozpouštědla, jako diethylesteru. Reakce se provádí při teplotě od asi -78°C do asi 60 °C, přednostně při asi -60°C až teplotě místnosti, po dobu asi 1 hodiny až asi 8 hodin, přednostně po dobu 4 hodin.

Při reakci 2 podle schématu 2 se aminosloučenina obecného vzorce VII převede na odpovídající pyridinovou sloučeninu obecného vzorce VIII tak, že se nechá reagovat s pyridinovou sloučeninou obecného vzorce ^RW^oc:

N Cl za přítomnosti aprotického rozpouštědla, jako dioxanu. Reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 150°C, přednostně při asi teplotě místnosti až asi 80°C, po dobu asi 0,5 hodiny až asi 2 hodin, přednostně po dobu asi 1 hodiny.

Při reakci 3 podle schématu 2 se pyridinová sloučenina obecného vzorce VIII převede na odpovídající nafty13 ridin-4(1H)-onovou sloučeninu obecného vzorce I tak, že se nechá reagovat s aminem obecného vzorce R²NH₂ za přítomnosti aprotického bázického rozpouštědla, jako pyridinu. Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku po dobu asi 1 hodiny až asi 16 hodin, přednostně asi 2 hodin. Takto vzniklý meziprodukt se nechá reagovat s organickou bázi, jako 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enem, za přítomnosti etherového rozpouštědla, jako dimethoxyethanu.

Sloučeniny obecného vzorce I, které mají bázickou povahu, jsou schopny tvořit řadu různých solí s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na výchozí sloučeninu v podobě báze působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla. Požadovanou adiční sůl s kyselinou je rovněž možno vysrážet z roztoku volné báze v organickém rozpouštědle tak, že se k tomuto roztoku přidá vhodná minerální nebo organické kyselina. Jako příklady farmaceuticky vhodných solí aminoskupin je možno uvést hydrochloridy (přednostně), hydrobromidy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, acetáty, sukcináty, citráty, tartráty, laktáty, mandeláty, methansulfonáty a p-toluensulfonáty. Soli sloučenin obecného vzorce I s kationty je možno připravovat podobným postupem, přičemž se však použije reakce karboxylové

O skupiny, jako například v tom případě, že R představuje karboxyskupinu, s vhodným reakčním činidlem obsahujícím vhodný kationt, jako kationt odvozený od sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku, amoniový kationt, kationt odvozený od Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminu, N-methylglukaminu (megluminu), ethanolaminu, tromethaminu nebo diethanolaminu.

Sloučeniny obecného vzorce I, které mají kyselou povahu, jsou schopné tvořit soli s bázemi obsahujícími různé farmaceuticky vhodné kationty. Jako příklady solí s bázemi je možno uvést soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, zejména soli sodné a soli draselné. Všechny tyto soli se připravují obvyklými postupy. Chemické báze, kterých se používá jako činidel při přípravě farmaceuticky vhodných solí sloučenin podle vynálezu jsou báze, s nimiž kyselé sloučeniny obecného vzorce I tvoří netoxické soli. Jako příklady netoxických solí s bázemi je možno uvést soli s farmakologicky vhodnými kationty, jako kationty sodíku, draslíku, vápníku a hořčíku. Soli kyselých sloučenin podle vynálezu s bázemi je možno snadno připravovat tak, že se kyselá sloučenina nechá reagovat s vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky vhodné kationty, načež se vzniklý roztok odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku. Alternativně je takové soli také možno připravovat tak, že se smísí roztok kyselé sloučeniny v nižším alkanolu s roztokem požadovaného alkoxidu alkalického kovu a výsledný roztok se výše popsaným způsobem odpaří do sucha. V obou případech se reakčních činidel přednostně používá ve stechiometrických množstvích, aby se zajistila úplnost reakce a maximalizace výtěžků požadovaného konečného produktu.

Pro podávání člověku při kurativní a profylaktické léčbě zánětlivých chorob přicházejí obvykle v úvahu perorální dávky sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí podle vynálezu (tyto sloučeniny jsou dále označovány názvem účinné sloučeniny podle vynálezu) ležící v rozmezí od 0,1 do 1000 mg za den, vztaženo na průměrného dospělého pacienta o hmotnosti 70 kg, přičemž tato dávka se může podávat najednou nebo v podobě několika dílčích dávek. Jednotlivé tablety a tobolky by tedy obvykle měly obsahovat 0,1 až 100 mg účinné sloučeniny ve vhodném farmaceutickém vehikulu nebo nosiči. Dávky v případě intravenosního podávání obvykle leží v rozmezí od 0,1 do 10 mg (jedna dávka). Pro intranasální nebo inhalační podávání přichází v úvahu farmaceutická kompozice v podobě roztoku obsahujícího účinnou sloučeninu v množství 1 až 10 g/litr. Skutečnou dávku, která se bude nejlépe hodit pro každého jednotlivého pacienta, stanoví v praxi ošetřující lékař. Tato dávka se bude měnit podle věku, hmotnosti a odpovědi léčeného pacienta. Výše uvedené dávky mají povahu příkladů vhodných pro průměrné případy, ale v jednotlivých konkrétních případech je samozřejmě možno používat jak vyššího, tak nižšího dávkování. Do rozsahu vynálezu spadá použití sloučeniny podle vynálezu v libovolném dávkování.

Při aplikaci člověku se účinné sloučeniny podle vynálezu mohou podávat samotné, ale obvykle se podávají ve směsi s farmaceutickým ředidlem nebo nosičem, který je zvolen s ohledem na zamýšlenou cestu podávání v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Tak například, když se má použít perorálního dávkování, jsou vhodnými farmaceutickými prostředky tablety, které jako excipienty obsahují škrob nebo laktosu, nebo tobolky, obsahující účinnou látku bud’ samotnou nebo ve směsi s excipienty. Pro perorální podávání se může použít také elixírů nebo suspenzí, které obsahují aromatizační látky nebo barvicí činidla. Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou podávat ve formě parenterálních injekcí, například intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně. Pro parenterální podávání se nejlépe hodí farmaceu·· · ♦ · · · ♦ tické prostředky v podobě sterilního vodného roztoku, který může také obsahovat jiné přísady, například dostatečné množství solí nebo glukosy pro isotonizaci roztoku.

Účinné sloučeniny je rovněž možno podávat topicky při léčení zánětlivých stavů kůže, a to například ve formě krémů, gelů, past a mastí v souladu se standardní farmaceutickou praxí.

Účinné sloučeniny lze podávat také jiným savcům než člověku. V tomto případě bude dávkování záviset na druhu savce a chorobě nebo stavu, které mají být léčeny. Živočichům je účinné sloučeniny možno podávat ve formě tobolek, bolů, tablet nebo kapalných drenčů a dále také injekčně nebo ve formě implantátů. Takové prostředky se připravují obvyklým postupem v souladu se standardní veterinární praxí. Alternativně je sloučeniny možno podávat spolu s krmivém. Pro tento účel lze připravit koncentrovanou krmivovou přísadu nebo premix, které se mísí s normálním krmivém pro zvířata.

Schopnost sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat PDE₄ je možno stanovit následující zkouškou.

Inhibice isozymů PDE4

Příprava zkoušených sloučenin:

Sloučeniny se rozpustí v dimethylsulfoxidu při koncentraci 1X1O^-2M nebo na požadovanou vyšší koncentraci, pokud je problémem rozpustnost, poté zředí vodou v poměru 1 : 25 (koncentrace sloučeniny 4X10“⁴, 4% koncentrace dimethylsulfoxidu). Požadované koncentrace se nastaví následujícím sériovým ředěním 4% roztokem dimethylsulfoxidu. Výsledná koncentrace dimethylsulfoxidu ve zkumavce je 1%.

• ·4 ·· ·« ·· ·· • 4 · · · ·· · · · 4 ·

Pokusy se provádějí dvojmo za použití dále uvedených látek, které se v uvedeném pořadí přidají do scintilační lahvičky (všechny uváděné koncentrace jsou výsledné koncentrace v lahvičce):

μΐ sloučeniny nebo dimethylsulfoxidu (1%, v případě slepého pokusu);

μΐ zkouškového pufru obsahujícího [³H]cAMP (ΙμΜ [³H]cAMP, 50mM Tris, lOmM chlorid hořečnatý, pH 7,5);

μΐ 5'-nukleosidasy (0,001 jednotky) (Sigma č. N5880);

μΐ isozymů PDE4 (zředění 1/1200 - 1/2400 v Prep č. 1).

Obsah lahviček se protřepe a potom se lahvičky umístí na 30 minut do vodní lázně o teplotě 37°C, načež se reakce zastaví přidáním 1 ml pryskyřice Dowex 1x8, chloridové formy (suspenze v destilované vodě v poměru 1 : 3). Přímo do každé lahvičky se přidají 3 ml scintilační kapaliny Ready Safte. Obsah lahviček se dobře promíchá a po usazení pryskyřice (asi 4 hodiny při teplotě místnosti) se stanoví radioaktivita.

Výpočet a interpretace

Procento inhibice se stanoví na základě následujícího vzorce:

průměr cpm - průměr cpm (zkouš. slouč.) (slepý pokus) inhibice (%) = 1 - -------------------------------------- x 100 průměr cpm - průměr cpm (kontrol.pokus) (slepý pokus) (žádná sloučenina) cpm = počet radioaktivních impulsů/min • 99 »· ·* ·♦ 99

9 9 9 9 · · * ·· · ··· 9 9 9 9 9 9

Hodnota IC₅₀ je definována jako koncentrace sloučeniny, která inhibuje 50 % radioaktivity a stanoví se za použití programu Microsoft Excel nebo jiného vhodného software.

Inhibice degranulace a aktivace eosinofilů v celé lidské krvi Měření degranulace a aktivace eosinofilů v lidské krvi

Shromáždění krve a inkubace sloučeniny

100 ml krve od normálních dobrovolníků se zachytí do zkumavek Vacutainer č. 6480 (14,3 USP jednotek sodné soli heparinu/ml krve). Heparinizovaná krev se umístí do 50ml kónických centrifugačních zkumavek při 22“C. 1 ml krve se navzorkuje do silikonizované skleněné zkumavky (12x75 mm) obsahující 1 μΐ dimethylsulfoxidu nebo 1 μΐ zkoušené sloučeniny, vždy ve trojím provedení. Po promíchání se zkumavky na 15 minut umístí do třepané vodné lázně o teplotě 37°C. Do všech zkumavek se přidá 1 μΐ PGE1 v dimethylsulfoxidu, čímž se dosáhne konečné koncentrace ΙμΜ. Po promíchání se do zkumavek přidá 100 μΐ PBS (negativní kontrola) nebo perly Sephadex G-15 v PBS (konečná koncentrace 8,25 - 16,5 mg/ml). Po promíchání se všechny zkumavky 1 až 2 hodiny inkubují v třepané vodní lázni o teplotě 37°C.

Příprava vzorků plasmy

Na konci inkubace se do každé zkušební zkumavky přidá 20 μΐ 15% EDTA v PBS. Po promíchání se vzorky 5 minut centrifugují při 2000 min^-1 (centrifuga Sorvall 6000B) při 22°C.

Měření EDN (nebo EPX) a LTE4 a účinek sloučenin

Všwechny vzorky plasmy se zkoušejí na koncentraci EDN (neurotoxinu odvozeného od eosinofilů) a LTE4 (leuko19 • ♦ · «· ·« ·· 4· ·· · · · · · · ·«·« • »· » » ♦ < · 4 ···»·« # » · · « • · · · · · «·· ··« ·· ** «*·· »* ···· trienu Ε4). Rozsáhlé studie napovídají, že perly Sephadex spouštějí uvolňování EDN a LTE4 zprostředkované eosinofily v úplné lidské krvi. Koncentrace EDN se stanoví pomocí radioimunostanovení (RIA, Kabi Pharmacia Diagnostics) a koncentrace LTE4 pomocí enzymatického imunostanovení (EIA, Cayman Chemical). Koncentrace EDN a LTE4 se vypočítají porovnáním se standardní křivkou za použití programu Microsoft Excel nebo jiného vhodného software. Procento kontrolního uvolnění EDN nebo LTE4 se vypočítá takto:

EDN (sloučenina) - EDN (slepý pokus) % kontroly EDN = -------------------------------------EDN (úplné) - EDN (slepý pokus)

LTE4 (sloučenina) - LTE4 (slepý pokus) % kontroly LTE4 = ---------------------------------------LTE4 (úplné) - LTE4 (slepý pokus) kde slepý pokus představuje hladinu EDN nebo LTE4 za nepřítomnosti perel Sephadex a úplné představuje hladinu EDN nebo LTE4 za přítomnosti perel Sephadex. Hodnota IC^q nebo IC₅₀ je definována jako koncentrace sloučeniny, která ze 30 % nebo z 50 % inhibuje specifické uvolňování EDN nebo LTE4.

Inhibice plicních eosinofilů

Pro hodnocení pulmonární účinnosti těchto sloučenin jsme použili dobře charakterizovaného opičího modelu asthmatu (Turner et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 149, 1153 až 1159, 1994). Vystavení atopických opic Macaca fascicularis antigenu vyvolá značný influx zánětových buněk pozorovaný v bronchoalveolární tekutině (BAL) těchto opic 4 až 24 hodin po provokaci antigenem. Na tomto modelu sloučeniny selektivní vůči isozymu PDE4D při subkutánním

• 4 ·	99	··	»4	• 4
·· · ♦	•	•	4 ·	•		«	« 9
• 99	•	9	•	•		9	9
9 9 9	•	•	•			9	9
999 »«	··		·* 99		»·		9999

podání významně inhibovaly infiltraci plicních eosinofilů - o 59 až 76 % 24 hodin po provokaci antigenem. Tyto sloučeniny však neovlivňují infiltraci neutrofilů nebo lymfocytů, což dokazuje že selektivně inhibují eosinofilní odpověď.

Inhibice produkce TNF v izolovaných lidských monocytech

Schopnost sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat produkci TNF, a tedy účinnost těchto látek při léčbě chorob zahrnujících produkci TNF, je demonstrována v následující zkoušce in vitro.

Periferní lidská krev (100 ml) od dobrovolných dárců se zachytí do ethylendiamintetraoctové kyseliny (EDTA). Izolují se jednojaderné buňky (za použití Ficoll/Hypaque) a promyjí se třikrát neúplným HBSS. Buňky se resuspendují na konečnou koncentraci 1 x 10⁶ buněk/ml v předehřátém RPMI (obsahujícím 5% FCS, glutamin, pen/strep a nystatin). Monocyty se navzorkují na destičky s 24 jamkami při koncentraci 1 x 10⁶ buněk/1,0 ml. Buňky se inkubují při 37°C (v atmosféře 5% oxidu uhličitého), v průběhu 2 hodin se nechají přilnout k povrchu jamek a potom se nepřilnuté buňky odstraní jemným opláchnutím. Poté se k buňkám přidají zkoušené sloučeniny (10 ml) (zkoušejí se vždy 3 až 4 koncentrace) a následuje jednohodinová inkubace. Do příslušných jamek se přidá LPS (10 μΐ). Destičky se inkubují přes noc (18 hodin) při 37°C. Na konci inkubace se analyzuje TNF pomocí metody sandwich ELISA (souprava R & D Quantikine Kit). Pro každou sloučeninu se metodou lineární regresní analýzy stanoví hodnota IC₅₀.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

1-(4-Fluorfenyl)-3-(fenylmethyl)-l,8-naftyridin-4(lH)-on

Roztok 2,67 ml (1,98 g, 19,6 mmol) diisopropylaminu ve 30 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -78°C a po kapkách smísí se 7,80 ml (19,5 mmol) 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu. Vzniklá směs se 5 minut míchá, načež se k ni přikape roztok 2,16 g (6,53 mmol) sloučeniny z preparativního postupu 11 v 8 ml tetrahydrofuranu. Výsledná červená směs se 5 minut míchá, načež se smísí s 0,890 ml (0,816 g, 110 mmol) čerstvě předestilovaného ethylformiátu (z hydridu sodného). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti (jak taje lázeň ze suchého ledu), 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, 2 hodiny zahřívá na 60°C, ochladí, rozloží přídavkem 5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a rozdělí mezi 150 ml ethylacetátu a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Oddělená organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 3,74 g žluté pevné látky. Přečištěním mžikovou chromatografií (preabsorpční metodou) za použití 50% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá 1,5 g světle žluté pevné látky, která se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 1,3 g sloučeniny uvedené v nadpisu (výtěžek 59 %) o teplotě tání 208 až 209°C. Analýza pro C₂₁H₁₅N₂OF: vypočteno: C 76,35, H 4,58, N 8,48, nalezeno: C 76,13, H 4,59, N 8,47.

Příklady 2 až 6

Sloučeniny z příkladů 2 až 6 se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1, při němž se substrát z preparativního postupu 11 nahradí substrátem uvedeným v tabulce.

Sloučenina	Substrát	R’	R²	Teplota tání (’C)	Spektrální nebo analytické údaie
2	Sloučenina z preparativního postupu 12	vAZ ů	Az Λ..	166-167	Ή NMR (CDCI₃) d 3,93 (2 H, s), 7,207,62(11 H. m), 8,60 (1 H, dd, J = 2, 5 Hz), 8,77 (1 H, dd, J = 2, 8 Hz); AP_CI MS (m/e) 391 a 393 (M*+1).
3	Sloučenina z preparativního postupu 13	Άζ ů	a,	181-182	Anal.vypoč.pro C₂₁H,₅N₂OI: C, 57.55; H, 3,45; N, 6.39.Nalez: C, 57.43; H, 3.26; N, 6.68. f
4	Sloučenina z preparativního postupu 14	<Az ů	ó	198-199	Anal.vypoč.pro C₂₁H22N₂O: C, 79,21; H, 6.96; N, 8.80.Nalez, :C, 1 78,99; H, 6,96; N, 8,85.

5	Sloučenina z preparativního postupu 15	Q Br	ú F	186-187	Anal.vypóč.pro C₂₁H_l4N₂OFBr; C, 61,63; H. 3,45; N, 6.84.Nalez. :C, 61,73; H. 3.46; N, 6.97. 1
6	Sloučenina z preparativního postupu 16	0 NMe;	Q F	147-148	Anal.vypoč.pro ť'23H₂₀N₃OF: C, 73,98; H, 5,40; N, 11,25.Nalez.: C, 73.70; H, 5.42; N, 1 f 11,05.

Příklad 7

3- [(4-Acetylfenyl)methyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,8-naftyridin—4(1H)—on

Směs 266 mg (0,650 mmol) sloučeniny z příkladu 5,

0,242 ml (0,259 g, 0,716 mmol) (1-ethoxyvinyl)tributylcínu, 8 mg (0,007 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a 2 ml benzenu se 16 hodin zahřívá na 80°C. K reakční směsi se přidá další dávka 0,120 ml (1-ethoxyvinyl)tributylcínu a 7 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a v zahřívání se pokračuje dalších 16 hodin. Reakční směs se ochladí a přefiltruje přes celit za použití ethylacetátu pro promytí. Filtrát se promyje 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodným roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 700 mg bílé pevné látky. Překrystalováním ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 85 mg (výtěžek 35 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého prášku o teplotě tání 227 až 229°C. NMR (CDClg): δ 2,55 (3H, s), 3,97 (2H, s), 7,18 - 7,88 (1H, m), 8,60 (1H, dd, J = 2, 4 Hz), 8,75 (1H, dd, J = 2, 7 Hz). AP_CI MS (m/e) 373 (M⁺+l)

Příklad 8

1-(4-Fluorfenyl)-3-[[4-(1-hydroxyethyl)fenyl]methyl] -1,8-naftyridin-4(lH)-on

Roztok 49 mg (0,13 mmol) sloučeniny z příkladu 7 v 7 ml methanolu se ochladí na 0’C a smísí s 5,0 mg (0,13 mmol) tetrahydroboritanu sodného. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při 0°C a 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se rozloží přídavkem 2 ml vody. Vodná směs se zkoncentruje, aby se odstranil methanol a zbytek se rozdělí mezi 50 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Oddělená organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 22 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 197 až 198°C. Analýza pro C₂₃H_igN₂O₂F: vypočteno: C 73,78, H 5,11, N 7,48, nalezeno: C 73,41, H 5,20, N 7,41

Příklad 9

1-(3-Dimethylamino)fenyl-3-(fenylmethyl)-1,8-naftyridin-4(lH)-on

Směs 180 mg (0,46 mmol) sloučeniny z příkladu 2, 0,087 ml (71 mg, 0,50 mmol) tris(dimethylamino)boranu, 8 mg (0,009 mmol) tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0), 6 mg (0,018 mmol) tri-o-tolylfosfinu, 61 mg (0,63 mmol) terc-butoxidu sodného a 5 ml toluenu se 3 hodiny zahřívá na 100°C, poté ochladí a zředí 50 ml ethylacetátu. Ethylacetátová směs se promyje vodným roztokem chloridu sodného (1 x • «« ·· ·· · * ·· ·«· « · · · · · ·· · ml), vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek ještě obsahuje nezreagovanou výchozí látku, takže se podrobí 16hodinové reakci za použití stejného postupu, jaký je popsán výše. Po zpracování se surový produkt (150 ml) přečistí mžikovou chromatografií za použití 50% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 72 mg oleje, který během stání ztuhne. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 44 mg (výtěžek 27 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 129 až 130°C. ^XH NMR (CDC1₃): δ 2,96 (6H, s) , 3,94 (2H, s) , 6,62 -

6,80 (3H, m), 7,15 - 7,39 (7H, m), 7,57 (1H, s), 8,62 (1H, dd, J = 2, 4 Hz), 8,76 (1H, dd, J = 2, 8 Hz). AP_CI MS (m/e) 356 (M⁺+l)

Příklad 10

1-(3-Chlorfenyl)-3-(fenylmethyl)-l,8-naftyridin-4(1H)-on

Směs 185 mg (0,603 mmol) sloučeniny z preparativního postupu 20, 0,0980 ml (118 mg, 0,926 mmol) 3-chloranilinu a 3 ml pyridinu se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a IM vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Oddělená organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 120 mg pevné látky, která se přímo smísí s 0,0700 ml (71,2 mg, 0,468 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu ve 2 ml DME. Vzniklá směs se 3 hodiny zahřívá na 60°C, ochladí a rozdělí mezi 50 ml ethylacetátu a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Oddělená organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 151 mg žluté polotuhé látky. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití 25% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá 53 mg (výtěžek 49 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě • ·« Λ · 4 · ·· * · ··· « · · ·> · · ·· · tfl· · · * · · t • · > · · 9 · ««»· ♦» ···· tání 169,5 až 171°C. Analýza pro C₂₁H₁₅N₂OC1: vypočteno: C

72,73, H 4,36, N 8,08, nalezeno: C 72,71, H 4,40, N 8,11

Příklad 11 trans-1-(4-Fluorfenyl)-3-[[4-(2-hydroxy-2-propyl)]cyklohexyl]methyl-l,8-naftyridin-4(1H)-on

Do lOml teflonové zkumavky se předloží směs 49 mg (0,096 mmol) sloučeniny z preparativního postupu 18, 1 ml tetrahydrofuranu a 25 μΐ komplexu fluorovodík.pyridin (Aldrich). Obsah zkumavky se 4 dny zahřívá na 45°C, přidá se další 1 ml tetrahydrofuranu a 25 μΐ komplexu fluorovodík.pyridin a v zahřívání na 45°C se pokračuje další 3 dny. Ochlazená reakční směs se smísí s nadbytkem pevného hydrogenuhličitanu sodného a zředí ethylacetátem. Výsledná směs se přefiltruje přes vrstvu skleněné vaty. Filtrát se odpaří a získá se 78 mg žluté pevné látky, která se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi 20 až 70% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 17 mg (45 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání (po trituraci s etherem) 207,5 až 209°C. NMR (CDC1₃): δ 0,91 - 1,28 (6H, m), 1,12 (6H, s), 1,79 - 1,88 (4H, m), 2,43 (2H, d, J = 7 Hz), 7,20 - 7,41 (5H, m), 7,60 (1H, s), 8,58 (1H, dd, J = 2, 4 Hz), 8,74 (1H, dd, J = 2, 8 Hz). AP_CI MS (m/e) 395 (M⁺+l)

Preparativní postup 1 trans-l-Brommethyl-4-(2-hydroxy-2-propylJcyklohexan

Směs 1,994 g (11,57 mmol) trans-p-menthan-7,8-diolu (příprava viz Ohloff, G., Giersch, W., Helv. Chim. Acta, 1980, 63, 76), 3,035 g (11,57 mmol) trifenylfosfinu a 20 ml benzenu se ochladí v ledové lázni a po částech smísí s 2,060 t « · « 4 · ·· ·* · » »» «» · · ♦ 4 g (11,57 mmol) N-bromsukcinimidu. Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zředí 50 ml hexanu. Pevná látka se oddělí postupnou filtrací přes celit a filtrační papír. Filtrát se promyje 0,5 roztokem thiosíranu sodného (2 x 100 ml), 1M roztokem hydroxidu sodného (1 x 50 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se zředí hexanem a přefiltruje, aby se odstranil trifenylfosfinoxid. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití 10 až 50% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Získá se 3,382 g (88 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje. ^ΧΗ NMR (CDC1₃): δ 0,93 - 1,28 (6H, m) , 1,15 (6H, s), 1,58 (1H, brs), 1,83 - 2,00 (4H, m), 3,27 (2H, d, J = 7 Hz)

Preparativní postup 2 trans-l-Brommethyl-4- (2-terc-butyldimethylsilyloxy-2-propyl) cyklohexan

Roztok 249 mg (1,06 mmol) sloučeniny z preparativního postupu 2 ve 2 ml ethanu se smísí s 0,246 ml (227 mg, 2,18 mmol) 2,6-lutidinu a poté 0,365 ml (419 mg, 1,59 mmol) TBDSOTf. Výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, zkoncentruje a rozdělí mezi 50 ml hexanu a 50 ml vody. Vodná vrstva se oddělí a organická vrstva se promyje 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 25 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (1 x 25 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 411 mg čirého oleje. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití hexanu jako elučního činidla se získá 369 mg (100 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje. NMR (CDC1₃): δ 0,05 (6H, s), 0,84 (9H, s), 0,85 (6H, s), 0,93 - 1,20 (6H, m), 1,82

- 1,97 (4H, m), 3,26 (2H, d, J = 6 Hz) • ·· ·· ·· ·♦ ·* « · · · · ·· · · · · · * · · · » « · · » fí • « ·»* ··· ··· · · «« · · · · < · · · · «

Preparativní postup 3 trans-N-Methoxy-N-methyl-4-(2-terc-butyldimethylsilyloxy-2-propyl)cyklohexanpropanamid

K roztoku diisopropylamidu lithného o teplotě -78°C (který se připraví tak, že se 39,2 ml (98,0 mmol) 2,5 roztoku n-butyllithia v hexanu přidá ke 13,7 ml (9,92 g, 98,0 mmol) diisopropylaminu ve 200 ml tetrahydrofuranu) se přikape 2,80 ml (2,94 g, 49,0 mmol) kyseliny octové (čerstvě oddestilované od manganistanu draselného) takovou rychlostí, že exoterm nepřesáhne -60°C. Po dokončení přídavku se vzniklá suspenze smísí s 17,1 ml (17,6 g, 98,0 mmol) hexamethylfosforamidu za vzniku světle hnědého roztoku, k němuž se přidá 8,56 g (24,5 mmool) sloučeniny z preparativního příkladu 2 v 5 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při -78°C, zahřeje na teplotu místnosti, 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí, rozloží přídavkem 300 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje 300 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného (1 x 300 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 9,78 g (>100 %) surové trans-4-(2-terc-butyldimethylsilyloxy-2-propyl)cyklohexanpropanové kyseliny ve formě oleje.

Směs této kyseliny, 3,19 g (32,7 mmol) hydrochloridu N,0-dimethylhydroxylaminu, 6,28 g (32,7 mmol) DEC.HC1 a 250 ml methylenchloridu se smísí s 8,30 ml (32,7 mmol) triethylaminu. Výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi 300 ml ethylacetátu a 300 ml 1M vodné kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí, spojí s 200 ml zpětného proplachu vodné vrstvy, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 400 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (1 x 300 ml), vysuší síranem hořečnatým a • «· *♦ ·· ·« »·· · · » · · · «· · odpaří. Získá se 7,81 g hnědého oleje. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití 20% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá 1,08 g (10 %) sloučeniny η uvedené v nadpisu ve formě hnědého oleje. H NMR (CDC1₃): δ 0,04 (6H, s), 0,83 (9H, s), 0,83 - 1,18 (6H, m), 1,12 (6H, s), 1,50 (2H, brq, J = 7 Hz), 1,77 - 1,82 (4H, m), 2,41 (2H, brt, J = 8 Hz), 3,16 (3H, s), 3,67 (3H, s)

Preparativní postup 4

N-Methoxy-N-methyl-3-fenylpropanamid

Suspenze 10,2 g (68,1 mmol) 3-fenylpropanové kyseliny, 14,4 g (79,9 mmol) hydrochloridu l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, 7,31 g (74,9 mmol) hydrochloridu Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu ve 250 ml methylenchloridu se ochladí na 0°C a smísí s 19,1 ml (13,9 g, 136 mmol) triethylaminu. Výsledná směs se 16 hodin míchá, přičemž se nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se vyjme do 250 ml ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 150 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 13,11 g (99 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje. Analýza pro C^HjgNC^: C 68,37, H 7,82, N

7,25, nalezeno: C 68,65, H 8,11, N 7,18

Preparativní postupy 5 a 6

Sloučeniny z preparativních postupů 5 a 6 se připraví ve formě oleje za použití způsobu popsaného v preparativním postupu 4 za použití 3-(4-bromfenyl)propanové kyseliny (příprava viz Adamczyk et al., J. Org. Chem., 1984, 49, 4226) a 3-(4-dimethylaminofenyl)propanové kyseliny • · · · · 4 · « 4 · 0 ··· · 4 · · · » «· (příprava viz Lightner, D. A. et al., Tetrahedron, 1991,

47, 9759) namísto 3-fenylpropanové kyseliny. Sloučenina z preparativniho postupu se dále přečistí mžikovou chromatografií za použití 30 až 50% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla.

< · · · ♦ 4 · · · · · · * · ·· «

Prep. postup	Struktura	Spektrální nebo analytické údaje
5	ť''' CONMe(OMe) Φ Br	Ή NMR (CDCI₃) d 2,70 (2 H, t, J = 8 Hz), 2,89 (2 H, t, J = 8 Hz), 3,15 (3 H, s), 3,59 (3 H, s), 7,09 (2 H, d, J = 8 Hz), 7,38 (2 H, d, J = 8 Hz); AP_CI MS (m/e) 272 a 274(M’+1).
6	CONMe(OMc) NMe₂	Ή NMR (CDCI3) d 2,71 (2 H, t, J = 8 Hz), 2.85 (2 H, t, J = 8 Hz), 2,90 (6 H, s), 3,17 (3 H, s), ' 3,60 (3 H, s), 6.69 (2 H, d, J = 8 Hz), 7,22 (2 H, d, J= 8 Hz); AP_CI MS (m/e) 237 (M'+1).

Preparativní postup 7

1-(2-Fluor-3-pyridyl)-3-fenyl-l-propanon

Roztok 2,33 ml (1,99 g, 17,8 mmol) diisopropylaminu ve 30 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -78°C a po kapkách smísí se 7,12 ml (17,8 mmol) 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po dokončení přídavku se směs 5 minut míchá při -78°C a po kapkách smísí s 1,53 ml (1,36 g, 17,8 mmol) čerstvě předestilovaného 2-fluorpyridinu. Po dokončení přídavku že žlutá směs 15 minut míchá při -78°C a po kapkách smísí s roztokem 3,44 g (17,8 mmol) sloučeniny z preparativního postupu 4 ve 2 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 4 hodiny míchá při -78°C, poté rozloží přídavkem 5 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Po zahřátí na teplotu místnosti se směs rozdělí mezi 175 ml ethylacetátu a 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Oddělená organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu amonného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří na 3,49 g oranžového oleje. Po přečištění mžikovou chromatografii za použití 25% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla se získá 940 mg (23 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje. ¹H NMR (CDC1₃): δ 3,05 (2H, t, J = 7 Hz),

3,32 - 3,64 (2H, m), 7,17 - 7,33 (6H, m), 8,29 - 8,38 (2H, m). AP_CI MS (m/e) 229 (M⁺)

Preparativní postupy 8 až 10

Sloučeniny z preparativních postupů 8 až 10 se připraví způsobem popsaným v preparativním postupu 7 za použití uvedeného substrátu namísto sloučeniny z prepara tivního postupu 4.

R

Prep.	Substrát	R	t.t. (°C)	Spektr.nebo anal.údaje
8	Sloučenina z preparativního postupu 5	L Br	68-69	Anal. vypočteno pro C,₄H,,NOBrF.· C, 54.57; H, 3,60; N, 4,55.Nalez. : C, 54.32; H, 3,76; N, 4.38.
9	Sloučenina z preparativního postupu 6	Ψ NMe2	olej	Ή NMR (CDCI₃) d 2,90 (6 H, s), 2,95 (2 H, t. J = 8 Hz). 3.27-3,32 (2 H, m). 6,68 (2 H, d, 4= 8 Hz), 7,11 (2 H, d. J = 8 Hz), 7,29-7,32 (1 H, m), 8,23-8,37 (2 H, m); AP_CI MS (m/e) 273(M’+1).
10	Sloučenina z preparativního postupu 3	1 OTBDS	olej	Ή NMR (CDCI₃) d 0,04 (6 H, s), 0,84 (9H,s), 0,84-1,18(6 H, m), 1,13 (6 H, s), 1,59 (2 H, brq, 4 = 7 Hz), 1,75-1,87 (4 H, m), 2,99-3.03 (2 H, m), 7,28-7,33 (1 H, m), 8,26-8,38 (2 H, m).

*·» «· « · · · ·· ·· ····

Preparativní postup 11

1-[2-(4-Fluoranilino) -3-pyridyl]-3-fenyl-l-propanon

Směs 3,01 g (13,1 mmol) sloučeniny z preparativniho postupu 7 a 5,00 ml (5,86 g, 52,8 mmol) p-fluoranilinu se 2 hodiny zahřívá na 100°C. Přebytek anilinu se oddestiluje a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří na 4,1 g žluté pevné látky. Tato látka se v 1M vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklá směs se ochladí a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 3,6 g (výtěžek 86 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky. Analytický vzorek se připraví překrystalováním z hexanu. Teplota tání: 100,5 až 102°C. Analýza pro ^C20^H17^N2^OF:vypočteno: C 74,98, H 5,35, N 8,74, nalezeno: C 74,95, H 5,40, N 8,78

Preparativní postupy 12 až 17

Sloučeniny z preparativních postupů 12 až 17 se připraví způsobem popsaným v preparativním postupu 11 za použití uvedených substrátů namísto sloučeniny z preparativního postupu 7 a uvedeného aminu namísto p-fluoranilinu.

Preparatívní postup	Substrát	R¹	R²	Teplota tání (°C)	Spektrální nebo analytické údaje
12	Sloučenina z preparativního postupu 7	0	A ÚL Br	95-96	Analýza vypočteno pro C₂₀H,₇N₂OBr: C, 63,01; H, 4,49; N, 7.35. Nalez. : C, 62.91; H, 4,21; N, 7.27.
13	Sloučenina z preparativního postupu 7	0	A,	104-105	Analýza vypočteno pro C₂₀H₁₇N₂OI: C, 56,09; H, 4.00; N, 6.54. Nalez. : C, 56.42; H, 3,99; N, 6,73.

14	Sloučenina z preparativního postupu 7	ó	0	polotuhá látka	Ή NMR (DMSO-d⁶) d 1,18-1,96 (10 H, m), 2.88 (2 H, t. J = 7 Hz), 3,34 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,904.05 (1 H, ní). 6,65-6.75 (1 H, m), 7,147,17 (1 H, m), 7.21-7,24 (4 H. m), 8.22 (1 H, dd, J=2,8 Hz), 8,37-8,52 (1 H, m), 9,30 (1 H, br s); AP_CI MS (m/e) 309 (M’+1).
15	Sloučenina z preparativního postupu 8	V Br	0 F	120.5-122	Analýza vypočteno pro C₂₀H₁₆N₂OFBr; C, 60,17; H, 4.04; N, 7,02. Nalez.: C, 60,41; H, 4.03; N. 6,96.

• · « 9 • · « · • · · · · ·

16	Sloučenina z preparativní ho postupu 9	Ψ NMe2	p	128-129	Ή NMR (CDCIj) d 2.91 (6 H, s), 2,96 (2 H, t, J=7.5 Hz), 3.26 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 6,66-7,13 (7 H, m), 7,62 (2 H, dd, J= 5, 8 Hz), 8,10 (1 H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.33 (1 H, dd, J = 2, 5 Hz); AP_CI MS (m/e)364 (M*+1).
17	Sloučenina z preparativního postupu 10	OTBDS	F	olej	Ή NMR (CDCI₃) d 0,04 (6 H, s), 0,84 (s. 9 H), 0,841,20 (6 H, m), 1,12 (6 H.s), 1,55-1,70 (2 H, m), 1,791,80 (4 H, m), 2,97-3,07 (2 H, m), 6,698,40 (8 H, m); AP_CÍ MS (m/e) 499 (M*+1).

Preparativní postup 18 trans-3-[[4-(2-terc-Butyldimethylsilyloxy-2-propyl)Jcyklohexyl]methyl-1-(4-fluorfenyl)-1,8-naftyridin-4(1H)-on

K roztoku diisopropylamidu lithného o teplotě -78°C (který se připraví tak, že se 1,41 ml (3,52 mmol) 2,5M roztoku n-butyllithia v hexanu přidá k roztoku 0,493 ml (0,356 g, 3,52 mmol) diisopropylaminu v 7 ml tetrahydrofuranu) se přikape roztok 0,439 g (0,880 mmol) sloučeniny z preparativního postupu 17. Po dokončení přídavku se výsledná oranžová směs smísí s 0,284 ml (0,261 g, 3,52 mmol) ethylformiátu a poté 0,306 ml (0,315 g, 1,76 mmol) hexamethylfosforamidu. Vzniklá červená směs se během 1 hodiny nechá zahřát na teplotu místnosti, 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí, rozloží přídavkem 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a organická vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Výsledný tmavý olej se přečistí mžikovou chromatografií za použití 20 až 50% ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 123 mg (27 %)

sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pěny. ^ΧΗ NMR (CDC1₃):
δ 0,00 (6H, s),	0,80	(9H, s), 0,85	- 1,05 (6H,	m), 1,08
(6H, s), 1,73 -	1,83	(4H, m), 2,41	(2H, d, J =	7 Hz), 7,19
- 7,40 (5H, m),	7,58	(1H, S), 8,57	(1H, dd, J :	= 2, 4 Hz),
8,73 (1H, dd, J	= 2,	8 Hz), AP_CI MS	(m/e) 509	(M⁺+l), 377

(báze)

Preparativní postup 19

N,N-Dimethyl-3-fenyl-(E)-1-propen-l-amin

Směs 19,6 ml (20,0 g, 149 mmol) cinnamaldehydu,

40,6 g, (298 mmol) uhličitanu draselného a 150 ml etheru se ochladí na -60 °C a smísí s předem ochlazeným (-78°C) roztokem 17,8 ml (13,5 g, 300 mmol) kapalného dimethylaminu, vzniklého kondenzací plynu při -78°C, ve 20 ml etheru. Vzniklá směs se 0,5 hodiny míchá při -60°C, nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti, další 3 hodiny míchá a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a destilací se získá 10,2 g (výtěžek 42 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté kapaliny o teplotě varu 95 až 100°C/373,2 až 400 Pa. Kapalina během stání pomalu zpolymeruje a použije se jí přímo. ¹H NMR (CDC1₃): δ 2,57 (6H, s), 3,30 (2H, d, J =7 Hz), 4,35 (1H, dt, J = 7, 14 Hz), 5,99 (1H, dt, J = 1, 14 Hz), 7,15 - 7,32 (5H, m)

Preparativní postup 20

1-(2-Chlor-3-pyridyl)-3-(dimethylamino)-2-(fenylmethyl)-2-propen-l-on

Ke směsi 1,23 g (7,73 mmol) sloučeniny z preparativního postupu 19, 1,60 ml (1,16 g, 11,5 mmol) triethylaminu a 10 ml dioxanu se přidá 1,36 g (7,73 mmol) 2-chlornikotinoylchloridu. Výsledná oranžová suspenze se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté 0,5 hodiny zahřívá na 80°C. Vzniklá směs se ochladí a rozdělí mezi 100 ml ethylacetátu a 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Oddělená organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří na 1,6 g oranžové látky. Po překrystalování z ledově chladného hexanu se získá 170 mg (výtěžek 7 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 115 až 120°C. NMR (DMSO-d₆): δ 2,89 (6H, s), 3,80 - 4,02 (2H, m), 6,82 (1H, brs), 7,11 - 7,44 (6H, m), 7,20 (1H, d, J = 7 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 1,5, 4,5 Hz) » · · · · · rto · · · • to • to

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Substituované 1,8-naftyridin-4(1H)-ony obecného vzorce I kde

R¹ a R² představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku nebo heterocykloalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, přičemž tyto alkyl-, cykloalkyl-, aryl-, heteroaryl- nebo heterocykloalkylskupiny jsou popřípadě substituovány halogenem, hydroxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkyl)₂aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, thioskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinou, karboxyskupinou, karboxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, acylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinou, alkylaminosulfonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (alkyl)₂aminosulfonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; a

R³ představuje vodík, halogen, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 • ·· ·♦ ♦· ·♦ ·♦ ··· · · · · · · ♦ · · až 6 atomy uhlíku, (alkyl)2aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, thioskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, karboxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylskupinu, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (alkyl)₂aminosulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. Substituované 1,8-naftyridin-4(lH)-ony podle _z Ί nároku 1 obecného vzorce I, kde R představuje arylskupmu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. Substituované 1,8-naftyridin-4(1H)-ony podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R² představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
4. Farmaceutická kompozice pro léčení respiračních, alergických a rheumatoidních poruch, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých poruch a poruch centrálního nervového systému, jako je asthma, chronická obstrukční choroba plic, syndrom respirační choroby u dospělých, toxický šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, alergická rhinitis, atopická dermatitis, psoriasis, porucha regulace hmotnosti, rheumatoidní arthritis, kachexie, Crohnova choroba, ulcerosní kolitis, arthritické stavy a jiné zánětlivé choroby, deprese, multiinfarktová demence a AIDS, u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje substituovaný l,8-naftyridin-4(lH)-on podle nároku 1 obecného vzorce * 99 ·1 ·· »4 99 • · 9 · · · · · · ·· ·

I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při takovém léčení, a farmaceuticky vhodný nosič.

4. Způsob léčení respiračních, alergických a rheumatoidních poruch, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých poruch a poruch centrálního nervového systému, jako je asthma, chronická obstrukční choroba plic, syndrom respirační choroby u dospělých, toxický šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, alergická rhinitis, atopická dermatitis, psoriasis, porucha regulace hmotnosti, rheumatoidní arthritis, kachexie, Crohnova choroba, ulcerosní kolitis, arthritické stavy a jiné zánětlivé choroby, deprese, multiinfarktová demence a AIDS, u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se savci podává substituovaný l,8-naftyridin-4(lH)-on podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při takovém léčení.
5. Farmaceutická kompozice pro selektivní inhibici isozymů PDE4 D, které regulují aktivaci a degranulaci lidských eosinofilů, užitečná při léčení respiračních, alergických a rheumatoidních poruch, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých poruch a poruch centrálního nervového systému, jako je asthma, chronická obstrukční choroba plic, syndrom respirační choroby u dospělých, toxický šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, alergická rhinitis, atopická dermatitis, psoriasis, porucha regulace hmotnosti, rheumatoidní arthritis, kachexie, Crohnova choroba, ulcerosní kolitis, arthritické stavy a jiné zánětlivé choroby, deprese, multiinfarktová demence a AIDS, u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu inhibující isozym PDE4 D nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při inhibici isozymu PDE4 D, a farmaceuticky vhodný nosič.

♦ ·· ·♦ ·· ·* ·· ··» · · ·· · 9 ·« ♦ » · · · · ··· ··· ·· ·· ·<·· ·· ·«··
7. Způsob selektivní inhibice isozymů PDE4 D, které regulují aktivaci a degranulaci lidských eosinofilů, užitečný při léčení respiračních, alergických a rheumatoidních poruch, poruch regulace tělesné hmotnosti, zánětlivých poruch a poruch centrálního nervového systému, jako je asthma, chronická obstrukční choroba plic, syndrom respirační choroby u dospělých, toxický šok, fibrosa, plicní hypersensitivita, alergická rhinitis, atopická dermatitis, psoriasis, porucha regulace hmotnosti, rheumatoidní arthritis, kachexie, Crohnova choroba, ulcerosni kolitis, arthritické stavy a jiné zánětlivé choroby, deprese, multiinfarktová demence a AIDS, u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává sloučenina inhibující isozym PDE4 D nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při takém léčení.

01-403-01-Ma