HRP20010107A2 - Substituted 1,8-naphthyridin-4(1h)-ones as phosphodiesterase 4 inhibitors - Google Patents
Substituted 1,8-naphthyridin-4(1h)-ones as phosphodiesterase 4 inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20010107A2 HRP20010107A2 HR20010107A HRP20010107A HRP20010107A2 HR P20010107 A2 HRP20010107 A2 HR P20010107A2 HR 20010107 A HR20010107 A HR 20010107A HR P20010107 A HRP20010107 A HR P20010107A HR P20010107 A2 HRP20010107 A2 HR P20010107A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- diseases
- compound
- treatment
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- NQUIRWXTTAMWIU-UHFFFAOYSA-N 1h-1,8-naphthyridin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=N1 NQUIRWXTTAMWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 96
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- -1 cyano, carboxy Chemical group 0.000 claims description 29
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 24
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 14
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 11
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 9
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 9
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 9
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 9
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 9
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 9
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 9
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 claims description 9
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 9
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 9
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 9
- 230000006583 body weight regulation Effects 0.000 claims description 9
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 9
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 9
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims description 9
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 238000004260 weight control Methods 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004750 (C1-C6) alkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 claims 6
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 claims 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 102000013888 Eosinophil-Derived Neurotoxin Human genes 0.000 description 10
- 108010050456 Eosinophil-Derived Neurotoxin Proteins 0.000 description 10
- OTZRAYGBFWZKMX-SHSCPDMUSA-N Leukotriene E4 Natural products CCCCCC=C/CC=C/C=C/C=C/C(SCC(N)C(=O)O)C(O)CCCC(=O)O OTZRAYGBFWZKMX-SHSCPDMUSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 10
- OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N leukotriene E4 Chemical compound CCCCCC=CCC=C\C=C\C=C\[C@@H](SC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](O)CCCC(O)=O OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 101710135349 Venom phosphodiesterase Proteins 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N butane;ethenoxyethane;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(=C)OCC HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- AJEWKUDJZGFMNZ-UXBLZVDNSA-N (e)-n,n-dimethyl-3-phenylprop-1-en-1-amine Chemical compound CN(C)\C=C\CC1=CC=CC=C1 AJEWKUDJZGFMNZ-UXBLZVDNSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQFAGEGSRUFZTA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoropyridin-3-yl)-3-phenylpropan-1-one Chemical compound FC1=NC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 HQFAGEGSRUFZTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDCMKYOZDKUHER-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1-(2-chloropyridin-3-yl)-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CN=C(Cl)C=1C(=O)C(=CN(C)C)CC1=CC=CC=C1 RDCMKYOZDKUHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXTRRIFWCJEMEL-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1Cl RXTRRIFWCJEMEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCSTWHYWOVZDOC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)propanoic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=C(Br)C=C1 NCSTWHYWOVZDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MATQHHMQUOOOQQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-acetylphenyl)methyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,8-naphthyridin-4-one Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1CC(C(C1=CC=CN=C11)=O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 MATQHHMQUOOOQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEETZXRKMHAPRM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(dimethylamino)phenyl]propanoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(CCC(O)=O)C=C1 YEETZXRKMHAPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUISWXMRLMIDPZ-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1-(3-chlorophenyl)-1,8-naphthyridin-4-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2C3=NC=CC=C3C(=O)C(CC=3C=CC=CC=3)=C2)=C1 AUISWXMRLMIDPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDRUGAGREMMODB-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1-(4-fluorophenyl)-1,8-naphthyridin-4-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=NC=CC=C2C(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)=C1 XDRUGAGREMMODB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- AKJOZUFEPDGKRK-HDJSIYSDSA-N BrC[C@@H]1CC[C@H](CC1)C(C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C Chemical compound BrC[C@@H]1CC[C@H](CC1)C(C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C AKJOZUFEPDGKRK-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTUCMMDJMXOYIN-KYZUINATSA-N CC(C)(O)[C@H]1CC[C@H](CBr)CC1 Chemical compound CC(C)(O)[C@H]1CC[C@H](CBr)CC1 PTUCMMDJMXOYIN-KYZUINATSA-N 0.000 description 1
- ZYABCFJDTKOLQY-QAQDUYKDSA-N CON(C(CC[C@@H]1CC[C@H](CC1)C(C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O)C Chemical compound CON(C(CC[C@@H]1CC[C@H](CC1)C(C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O)C ZYABCFJDTKOLQY-QAQDUYKDSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FACYXSZKGSQWCU-SAABIXHNSA-N FC1=CC=C(C=C1)N1C=C(C(C2=CC=CN=C12)=O)C[C@@H]1CC[C@H](CC1)C(C)(C)O Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)N1C=C(C(C2=CC=CN=C12)=O)C[C@@H]1CC[C@H](CC1)C(C)(C)O FACYXSZKGSQWCU-SAABIXHNSA-N 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRHBZDHLUQKHBK-AFARHQOCSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC(C)(C)[C@@H]1CC[C@H](CC1)CC1=CN(C2=NC=CC=C2C1=O)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC(C)(C)[C@@H]1CC[C@H](CC1)CC1=CN(C2=NC=CC=C2C1=O)C1=CC=C(C=C1)F WRHBZDHLUQKHBK-AFARHQOCSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1CCC2 LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cis-cyclohexene Natural products C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical compound C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SOLWORTYZPSMAK-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)boranyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)B(N(C)C)N(C)C SOLWORTYZPSMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANVULNURROKXKS-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-3-phenylpropanamide Chemical compound CON(C)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 ANVULNURROKXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032236 negative regulation of eosinophil degranulation Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Pozadina izuma
Ovaj izum se odnosi na 1-aril-3-arilmetil-1,8-naftiridin-4(1H)-one koji su selektivni inhibitori fosfodiesteraze tipa 4 (PDE4) i produkcije faktora koji dovode do nekroze tumora (TNF), i kao takvi se koriste u liječenju respiratornih, alergijskih, i reumatoidnih oboljenja, reguliranju tjelesne težine, inflamatornih bolesti i poremećaji centralnog živčanog sustava, kao što su astma, kronični opstruktivni bronhitis, sindrom respiratornog oboljenja kod odraslih, toksični šok, fibrozna stanja, hipersenzitivnost pluća, alergijski rinitis, atopični dermatitis, psorijaza, kontrola tjelesne težine, reumatoidni artritis, kaheksija, Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, artritis i druga inflamatorna oboljenja, depresija, višestruka demencija i AIDS.
Ovaj izum se također odnosi na postupke upotrebe takvih spojeva u liječenju gore spomenutih oboljenja kod sisavaca, naročito kod ljudi i na farmaceutske kompozicije koje sadrže takve spojeve.
Još od spoznaje da adenozin 3',-5'-ciklični fosfat (cAMP) je drugi intracelularni prenosilac, inhibicija fosfodiesteraza je postala cilj modulacije, a sukladno tome terapeutsko sredstvo za liječenje širokog spektra oboljenja. Nedavno su prepoznate posebne vrste PDE, a njihova selektivna inhibicija dovela je do poboljšanja terapije lijekovima. Još preciznije, spoznato je da inhibicija PDE4 može dovesti do inhibicije oslobađanja inflamatornog medijatora i relaksacije glatkih mišića dišnih organa. Prema tome, spojevi koji inhibiraju PDE4, ali koji imaju neznatnu aktivnost u odnosu na druge PDE tipove, mogu inhibirati oslobađanje inflamatornih medijatora i dovesti do relaksiranja glatkih mišića dišnih organa bez uzrokovanja kardiovaskularnih i anti-trombocitnih efekata.
Novije kloniranje molekula otkrilo je kompleksnost i raznovrsnost PDE4 enzima. Sada je poznato da postoji četiri različita PDE4 izozima (A, B, C i D), i da je svaki od njih zadužen za poseban gen. Studije kinetike dešifriranog ljudskog materijala ukazuju da se ova četiri izozima mogu razlikovati po svojim Km's i Vmax's u toku hidrolize cAMP-a. Analize tkiva dobivenih od PDE4 mRNAs ukazuju da svaki izozim može biti lokaliziran u specifičnim dijelovima stanice. Kod ljudi, na primjer, za razliku od koštanih mišića, leukociti u perifernoj krvi ne prenose PDE4 C poruke, dok kod zamoraca eozinofili većim dijelom prenose poruke PDE4 D. Strukturne i distributivne razlike PDE4 izozima nude mogućnosti za otkrivanje selektivnih inhibitora izozima koji blokiraju funkciju samo inflamatornih stanica. Koristeći selektivne inhibitore PDE4 D izozima ukazali smo da PDE4 D izozim igra ključnu ulogu u reguliranju aktiviranja i degranulacije ljudskih eozinofila. U primjeru astme kod primata, spojevi koja selektivno inhibiraju PDE4 D izozim doveli su do inhibicije plućne eozinofilije izazvane antigenima. Stoga, selektivnim blokiranjem D izozima, PDE4 D inhibitori pokazuju manje neželjene efekte i zadržavaju anti-astmatičnu (anti-inflamatornu) efikasnost.
Bit izuma
Ovaj izum se odnosi na spoj formule
[image]
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol,
u kojem
R1 i R2 su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodika, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril i (C2-C9)heterocikloalkil grupa gdje su alkil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterocikloalkil grupe opciono supstituirane sa halogenim elementima, hidroksi, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, amino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, tio, (C1-C6)alkiltio, cijano, karboksi, karboksi(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)acil, aminosulfonil, (C1-C6)alkilaminosulfonil ili (C1-C6)alkil)2aminosulfonil grupama; i
R3 je vodik, halogeni elementi, hidroksi, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, amino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, tio, (C1-C6)alkiltio, karboksi, karboksi(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)acil, aminosulfonil, (C1-C6)alkilaminosulfonil ili (C1-C6)alkil)2aminosulfonil grupe.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski prihvatljive soli nastale vezivanjem kiselina sa spojevima formule I. Za dobivanje farmaceutski prihvatljivih soli nastalih dodavanjem kiseline u gore spomenute bazne spojeve ovog izuma, koriste se one kiseline koje formiraju netoksične soli, na primjer soli koje sadrže farmaceutski prihvatljive anione, kao što su hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat, kiseli citrat, tartarat, bitartarat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat (na primjer, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli.
Izum se također odnosi na baze koje ulaze u sastav soli formule I. Kemijski, baze koje se mogu koristiti kao reagensi za dobivanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli onih spojeva formule I koji su po osnovnim osobinama kiseli, su one koje formiraju netoksične bazne soli sa takvim spojevima. Takve netoksične bazne soli uključuju (ali se ne ograničavaju samo na njih) one koje potječu od farmaceutski prihvatljivih kationa takvih kao što su kationi alkalnih metala (na primjer kalij i natrij) i kationi zemno-alkalnih metala (na primjer kalcij i magnezij), amonij ili soli nastale sa aminom topljivim u vodi, kao što je N-metilglukamin-(meglumin) i niži alkanoamonij i druge bazne soli sa farmaceutski prihvatljivim organskim aminima.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, alkil i alkenil grupe na koje se ovdje pozivamo, kao i alkilni ostaci drugih grupa na koje se ovdje pozivamo, (na primjer alkoksi), mogu biti linearne ili razgranate, a također mogu biti i ciklične (na primjer ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil), ili mogu biti linearne ili razgranate, a da sadrže ciklične ostatke. Ukoliko nije drugačije naznačeno, halogeni elementi uključuju fluor, klor, brom i jod.
Kada se ovdje koristi, (C3-C10)cikloalkil se odnosi na cikloalkil grupe koje sadrže 0 do 2 nivoa nezasićenosti, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, 1,3-cikloheksadien, cikloheptil, cikloheptenil, biciklo [3.2.1]oktan, norbornanil, itd.
Kada se ovdje koristi, (C2-C9)heterocikloalkil se odnosi na azetidinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidropiranil, piranil, tiopiranil, aziridinil, oksiranil, metilendioksil, kromenil, izoksazolidinil, 1,3-oksazolidin-3-il, izitiazolidinil, 1,3-tiazolidin-3-il, 1,2-pirazolidin-2-il, 1,3-pirazolidin-1-il, piperidinil, tiomorfolinil, 1,2-tetrahidrotiazin-2-il, 1,3-tetrahidrotiazin-3-il, tetrahidrotiadiazinil, morfolinil, 1,2-tetrahidrodiazin-2-il, 1,3-tetrahidrodiazin-1-il, tetrahidroazepinil, piperazinil, kromanil, itd. Prosječan stručnjak će znati da su navedeni (C2-C9)heterocikloalkil prstenovi vezani preko atoma ugljika ili preko sp3 unakrsnog heteroatoma dušika.
Kada se ovdje koristi, (C2-C9)heteroaril se odnosi na furil, tienil, tiazolil, pirazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirolil, tiazolil, tetrazolil, imidazolil, 1,3,5-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,3,5-tiadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, 1,3,5-triazinil, pirazolo[3,4-b]piridinil, cinolinil, pteridinil, purinil, 6,7-dihidro-5H-[1]piridinil, benzo[b]tiofenil, 5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-il, benzoksazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzisoksazolil, benzimidazolil, tianaftenil, izotianaftenil, benzofuranil, izobenzofuranil, izoindolil, indolil, indolizinil, indazolil, izokinolil, kinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil, benzoksazinil itd. Prosječan stručnjak će znati da su navedeni (C2-C9)heterocikloalkil prstenovi vezani preko atoma ugljika ili sp3 unakrsnog heteroatoma dušika.
Kada se ovdje koristi, (C6-C10)aril se odnosi na fenil ili naftil.
Poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima R1 je (C6-C10)aril ili (C5-C9)heteroaril.
Ostali poželjni spojevi formule I uključuju one u kojima R2 je (C6-C10)aril ili (C5-C9)heteroaril.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutske kompozicije za liječenje respiratornih, alergijskih, i reumatoidnih oboljenja, reguliranju tjelesne težine, inflamatornih bolesti i poremećaja centralnog živčanog sustava, kao što su astma, kronični opstruktivni bronhitis, sindrom respiratornog oboljenja kod odraslih, toksični šok, fibrozna stanja, hipersenzitivnost pluća, alergijski rinitis, atopični dermatitis, psorijaza, kontrola tjelesne težine, reumatoidni artritis, kaheksija, Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, artritis i druga inflamatorna oboljenja, depresija, višestruka demencija i AIDS kod sisavaca, uključujući i ljude, koje sadrže onu količinu spoja formule I ili njihovu farmaceutski prihvatljivu sol koja ima efekta u takvom liječenju, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum se također odnosi na postupke liječenja respiratornih, alergijskih, i reumatoidnih oboljenja, reguliranju tjelesne težine, inflamatornih bolesti i poremećaja centralnog živčanog sustava, kao što su astma, kronični opstruktivni bronhitis, sindrom respiratornog oboljenja kod odraslih, toksični šok, fibrozna stanja, hipersenzitivnost pluća, alergijski rinitis, atopični dermatitis, psorijaza, kontrola tjelesne težine, reumatoidni artritis, kaheksija, Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, artritis i druga inflamatorna oboljenja, depresija, višestruka demencija i AIDS kod sisavaca, uključujući i ljude, koji podrazumijeva prepisivanje navedenim sisavcima odgovarajuće količine spoja formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli koja ima efekta u tom liječenju.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutsku kompoziciju za selektivnu inhibiciju PDE4 D izozima koji regulira aktiviranje i degranulaciju ljudskih eozinofila, što se koristi u liječenju respiratornih, alergijskih, i reumatoidnih oboljenja, reguliranju tjelesne težine, inflamatornih bolesti i poremećaja centralnog živčanog sustava, kao što su astma, kronični opstruktivni bronhitis, sindrom respiratornog oboljenja kod odraslih, toksični šok, fibrozna stanja, hipersenzitivnost pluća, alergijski rinitis, atopični dermatitis, psorijaza, kontrola tjelesne težine, reumatoidni artritis, kaheksija, Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, artritis i druga inflamatorna oboljenja, depresija, višestruka demencija i AIDS kod sisavaca, uključujući i ljude, što podrazumijeva prepisivanje navedenim sisavcima efektivne količine inhibitora PDE4 D izozima koja se nalazi u spoju formule I koji inhibira PDE4 D izozime ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol koja ima efekta u takvom liječenju, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum se također odnosi na postupke selektivne inhibicije PDE4 D izozima koji reguliraju aktiviranje i degranulaciju ljudskih eozinofila, što se koristi u liječenju respiratornih, alergijskih, i reumatoidnih oboljenja, reguliranju tjelesne težine, inflamatornih bolesti i poremećaja centralnog živčanog sustava, kao što su astma, kronični opstruktivni bronhitis, sindrom respiratornog oboljenja kod odraslih, toksični šok, fibrozna stanja, hipersenzitivnost pluća, alergijski rinitis, atopični dermatitis, psorijaza, kontrola tjelesne težine, reumatoidni artritis, kaheksija, Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, artritis i druga inflamatorna oboljenja, depresija, višestruka demencija i AIDS kod sisavaca, uključujući i ljude, što podrazumijeva prepisivanje navedenim sisavcima efektivne količine inhibitora PDE4 D izozima koja se nalazi u spoju formule I koji inhibira PDE4 D izozime ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, koja ima efekta u takvom liječenju.
Detaljni opis izuma
Slijedeće reakcijske sheme ilustriraju dobivanje spojeva iz ovog izuma. Ukoliko nije drugačije navedeno, R1, R2 i R3 u reakcijskim shemama i diskusijama koje slijede su kao što je prethodno definirano.
[image]
[image]
U reakciji 1 sheme 1 spoj karboksilne kiseline formule V se konvertira u odgovarajući amid formule IV, reakcijom spoja V sa solju amina formule H3C-NH-OCH3 • HCl, u prisustvu 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorida, baze kao što je trietilamin i polarnog neionskog otapala, kao što je metilen klorid. Reakcija se odvija na temperaturi između 0 °C i sobne temperature, poželjna je sobna temperatura u vremenskom periodu između 1 sata i oko 32 sata, poželjno oko 24 sata.
U reakciji 2 sheme 1, spoj amida formule IV se konvertira u odgovarajući spoj piridina formule III, reakcijom spoja IV sa spojem piridina formule
[image]
u prisustvu eterskog otapala. Reakcija se odvija na temperaturi između -78 °C i oko 0 °C, poželjno je oko -78 °C, u vremenskom periodu između 30 minuta do oko 8 sati, poželjno oko 4 sata.
U reakciji 3 sheme 1, spoj piridina formule III se konvertira u odgovarajući spoj formule II, reakcijom spoja III sa aminom formule R2-NH2, bez ili u prisustvu nepolarnog otapala kao što je dimetilformamid. Reakcija se odvija na temperaturi između oko 70 °C i oko 150 °C, poželjno je na oko 100 °C u vremenskom periodu između 1 sata i oko 8 sati, poželjno oko 2 sata.
U reakciji 4 sheme 1, spoj formule II se konvertira u odgovarajući spoj naftiridin-4(1H)-on formule I, tretiranjem spoja II sa litij diizopropilamidom u prisustvu polarnog neionskog otapala kao što je tetrahidrofuran. U reaktivnu smjesu koja nastaje, dodaje se etil format na temperaturi između oko -78 °C i oko 100 °C, poželjno je oko -78 °C do 60 °C u vremenskom periodu između oko 1 sata do oko 5 sati, poželjno oko 2 sata.
U reakciji 1 sheme 2, spoj aldehida formule VI se konvertira u odgovarajući amino spoj formule VII, reakcijom spoja VI sa aminom formule (CH3)2NH u prisustvu kalij karbonata i neionskog otapala, kao što je dietil ester. Reakcija se odvija na temperaturi između oko -78 °C do oko 60 °C, poželjno je od oko -60 °C do sobne temperature, u vremenskom periodu između oko 1 sat do oko 8 sati, poželjno oko 4 sata.
U reakciji 2 sheme 2, amino spoj formule VII se konvertira u odgovarajući piridin spoj formule VIII, reakcijom spoja VII sa spojem piridina formule
[image]
u prisustvu neionskog otapala kao što je dioksan. Reakcija se odvija na temperaturi između oko 0 °C do oko 100 °C, poželjno je oko sobne temperature do oko 80 °C, u periodu između oko 30 minuta do oko 2 sata, poželjno oko 1 sat.
U reakciji 3 sheme 2, spoj piridina formule VIII se konvertira u odgovarajući spoj naftiridin-4(1H)-on formule I reakcijom spoja VIII sa aminom formule R2NH2 u prisustvu neionskog baznog otapala kao što je piridin. Reakcija se zagrijava do ostatka u vremenskom periodu između oko 1 sat do oko 16 sati, poželjno oko 2 sata. Nastali međuprodukt se tretira sa organskom bazom kao što je 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en u prisustvu eterskog otapala kao što je dimetoksietan.
Spojevi formule I koji su u osnovi baze, mogu formirati veliko mnoštvo različitih soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu kod ljudi ili životinja, često je u praksi poželjno prvo izolirati spoj formule I iz reaktivne smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol, a zatim je jednostavno vratiti natrag u spoj koji je slobodna baza, reakcijom sa alkalnim reagensom, te na kraju prevesti slobodnu bazu u farmaceutski prihvatljivu neutralnu sol. Neutralne soli baznih spojeva iz ovog izuma lako se dobivaju tretiranjem baznog spoja sa ekvivalentnom količinom izabrane mineralne ili organske kiseline u vodenom otapalu ili odgovarajućem organskom otapalu, kao što su metanol ili etanol. Poslije isparavanja otapala, dobiva se željena sol u čvrstom obliku. Željena neutralna sol se također može istaložiti iz otopine slobodne baze u nekom organskom otapalu dodavanjem u otopinu odgovarajuću mineralnu ili organsku kiselinu. Farmaceutski prihvatljive soli sa amino grupama uključuju hidrokloridne (poželjno), hidrobromidne, sulfatne, hidrosulfanet, fosfatne, hidrofosfatne, dihidrofosfatne, acetatne, sukcinatne, citratne, tartaratne, laktatne, mandelatne, metan sulfonatne (mesilat) i p-toluensulfonatne (tosilat) soli. Kationske soli spojeva formule I dobivaju se na sličan način, izuzev što se reakcija odvija preko karboksilne grupe, kao kada R3 je karboksilna grupa, sa odgovarajućim kationskim reagensom kao što su natrij, kalij, kalcij, magnezij, amonij, N,N'-dibenziletilendiamin, N-metilglukamin (meglumin), etanolamin, trometamin ili dietanolamin.
Spojevi iz ovog izuma koji su u osnovi kiseli, mogu formirati bazne soli sa različitim farmakološki prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli uključuju soli alkalnih metala ili zemno-alkalnih metala, a naročito natrijeve i kalijeve soli. Sve soli se dobivaju konvencionalnim tehnikama. Kemijske baze koje se koriste kao reagensi za dobivanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli iz ovog izuma, su one koje formiraju netoksične bazne soli sa kiselim spojevima iz ovog izuma. Takve netoksične bazne soli uključuju one koje se izdvajaju od farmakološki prihvatljivih kationa, takvih kao što su natrij, kalij, kalcij, magnezij itd. Ove soli se lako mogu dobiti tretiranjem odgovarajućih kiselih spojeva sa vodenom otopinom koja sadrži željene farmakološki prihvatljive katione, i zatim isparavanjem dobivene otopine do suhog, poželjno pod sniženim tlakom. Drugi način dobivanja može biti miješanje slabo baznih otopina kiselih spojeva zajedno sa oksidima željenih alkalnih metala, i zatim isparavanjem dobivene otopine do suhog, na isti način kao u prethodnom slučaju. U oba slučaja, korištene su stehiometrijske količine reagenasa po redoslijedu koji osigurava potpunu reakciju i maksimum prinosa željenog krajnjeg produkta.
U toku kurativnog ili profilaktičkog liječenja inflamatornih oboljenja ljudima se prepisuju oralne doze spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (aktivni spoj) koje su općenito u rasponu od 0,1 do 1.000 mg dnevno, u jednoj ili više podijeljenih doza za prosječnog odraslog pacijenta (70 kg). Aktivni spojevi mogu biti prepisani u pojedinačnoj ili podijeljenim dozama. Pojedinačne tablete ili kapsule općenito mogu sadržavati od 0,1 do 100 mg aktivnog spoja, u odgovarajućoj farmaceutski prihvatljivoj podlozi ili nosaču. Za intravensko davanje, doze su uobičajeno u rasponu od 0,1 do 10 mg po pojedinačnoj dozi, ovisno od zahtjeva. Za intranazalno ili davanje putem inhalacije, doza se obično formulira u obliku 0,1 do 1 % (mas./vol.) otopine. Liječnik će u praksi odrediti odgovarajuću dozu koja će biti najprihvatljivija za svakog pojedinačnog pacijenta u ovisno od godina, težine i reakcije pojedinačnog pacijenta na lijek. Gore navedene doze su primjeri prosječnih slučajeva, ali naravno da mogu postojati individualni slučajevi u kojima je potrebno dati veću ili manju dozu, i sve te doze su predmet razmatranja ovog izuma.
Za ljudsku upotrebu aktivni spojevi iz ovog izuma mogu se davati sami, ali se uglavnom daju u obliku smjese sa farmaceutskim razblaživačima ili nosačima koji su izabrani u skladu sa željenim načinom davanja i standardima farmaceutske prakse. Na primjer, mogu se davati oralno u obliku tableta koje sadrže ekscipijente, kao što su škrob ili laktoza, ili u kapsulama kao čiste supstance ili zajedno sa ekscipijentima, ili u obliku eliksira ili suspenzija koje sadrže dodatke za korigiranje ukusa ili boje. Mogu se davati parenteralno, na primjer intravenski, intramuskularno ili subkutano. Za parenteralno davanje najbolje je da se koriste u obliku sterilnih vodenih otopina koje mogu sadržavati i druge supstance, na primjer soli ili glukozu u količini koja osigurava izotoničnost otopine.
Dodatno, aktivni spojevi se mogu davati lokalno za liječenje inflamatornih stanja kože, a oni su tada u obliku krema, gelova, pasta ili masti, sukladno standardima farmaceutske prakse.
Osim ljudima, terapeutski spojevi se mogu davati i drugim sisavcima. Doze koje se daju sisavcima zavise od životinjske vrste i oboljenja ili stanja koje se liječi. Terapeutski spojevi se mogu davati životinjama u obliku kapsula, bolusa, tableta ili tekućih napitaka. Terapeutski spojevi također se mogu davati životinjama i u obliku injekcija ili kao implantanti. Ovakve formulacije dobivaju se na uobičajeni način, u skladu sa standardima veterinarske prakse. Kao alternativa, terapeutski spojevi mogu se davati životinjama zajedno sa hranom, a u tu svrhu koncentrat dodatka hrane ili smjese miješa se sa uobičajenom životinjskom hranom.
Sposobnost spojeva formule I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli da inhibiraju PDE4 može se odrediti slijedećim ispitivanjem.
Inhibicija PDE4 izozima
Pripremanje spojeva za ispitivanje
Spojevi se otope u DMSO u koncentraciji od 1 × 10-2 M ili željenoj većoj koncentraciji, i zatim se (ukoliko dozvoljava topljivost) razblaži s vodom u odnosu 1:25 (4 × 10-4 M spoj, 4 % DMSO). Dalje razblaživanje se vrši u 4 % DMSO da bi se dobila željena koncentracija. Konačna koncentracija DMSO za ispitivanje je 1 %.
Kao kontrolni uzorak, u posudu za scintiliranje dodaju se slijedeće komponente po dolje navedenom redoslijedu (sve koncentracije su date kao finalne koncentracije u posudi):
25 µl spoja DMSO (1 %, za prazno)
25 µl [3H] cAMP koji sadrži pufer za ispitivanje (1µM [3H] cAMP, 50 mM Tris, 10 mM MgCl2, pH 7,5)
25 µl 5'-nukleotidaze (0,001 jedinica) (Sigma #N5880)
25 µl PDE4 izozima (1/1.200-1/2.400 razblaženje u preparatu #1)
Posude za reakciju se promućkaju i prenesu u vodenu kupku (3,7 °C) u kojoj se drže 30 minuta, poslije čega se reakcija prekida dodavanjem 1 ml Dowex 1 × 8 gume u obliku klorida (1: 3 žitka masa u destiliranoj vodi). 3 ml pripremljenog zaštitnog scintiliranog fluida dodaje se direktno u svaku posudu. Svaka posuda se dobro promiješa, nakon čega se mjeri radioaktivnost poslije taloženja gume (cca. 4 sata na sobnoj temperaturi).
Izračunavanje i tumačenje podataka
Postotak inhibicije se određuje pomoću formule:
[image]
IC50 je definiran kao koncentracija spoja koja inhibira 50 % radioaktivnosti, a određena je pomoću Mikrosoft Excel-a ili drugog odgovarajućeg software-a.
Inhibicija degranulacije eozinofila i aktiviranje u ukupnoj krvi čovjeka
Degranulacija eozinofila krvi čovjeka i mjerenje aktiviranja
Sakupljanje krvi i inkubacija spoja
100 ml krvi dobivene od dobrovoljnih davalaca sakuplja se u Vacutainer epruvete #6480 (14,3 USP jedinica natrij heparina/ml krvi). Heparinizirana krv se izvuče u konusne centrifugalne epruvete od 50 ml na 22 °C. Jedan ml krvi prenese se u staklene epruvete od silikonskog stakla, dimenzija 12 × 75 mm u kojima se nalazi 1 ul DMSO ili 1 ul ispitivanog spoja u tri uzorka. Poslije miješanja, epruvete se prenesu u vodenu kupku i promućkaju na 37 °C tijekom 15 minuta. Jedan ul PGE1 u DMSO se dodaje u sve epruvete da bi se dobila konačna koncentracija od 1 uM. Poslije miješanja u epruvete se dodaje 100 ul PBS (slijepa proba) ili Serhadex G-15 zrnca u PBS (8,25-16,5 mg/ml konačne koncentracije). Poslije miješanja, sve epruvete se inkubiraju u vodenoj kupki, uz mućkanje, na 37 °C tijekom 1 do 2 sata.
Pripremanje uzoraka plazme
Poslije završene inkubacije, u svaku epruvetu za ispitivanje dodaje se 20 ul 15 % EDTA u PBS-u. Poslije miješanja, uzorci se centrifugiraju na 2.000 okretaja u minuti (centrifuga Sorvall 6000B) na 22 °C tijekom 5 minuta.
Mjerenja EDN (ili EPX) i LTE4 i efekta spoja
Svi uzorci plazme testiraju se na nivoe EDN (neurotoksin kao derivat eozinofila) i LTE4 (leukotrien E4). Opsežne studije ukazuju da Sephadex zrnca izazivaju oslobađanje EDN i LTE4 posredstvom kosinofila u ukupnoj krvi čovjeka. Vrijednosti EDN i LTE4 određuju se pomoću RIA (Kabi Pharmacia Diagnostics) i EIA (Cayman Chemical), svakim posebno. Vrijednosti EDN i LTE4 se izračunavaju uspoređenjem sa standardnom krivuljom, koristeći Microsoft Excel ili drugi odgovarajući software. Postotak oslobađanja EDN ili LTE4 u kontrolnim uzorcima izračunava se na slijedeći način:
[image]
[image]
gdje "prazno" je vrijednost EDN ili LTE4 bez prisustva Sephadex zrnaca, a "ukupno" je vrijednost EDN ili LTE4 u prisustvu Sephadex zrnaca. Vrijednost IC30 ili IC50 definira se kao koncentracija spoja koja inhibira oslobađanje specifičnih EDN ili LTE4 za 30 ili 50 %, svakog posebno.
Inhibicija pulmonalne eozinofilije
Da bi se procijenila efikasnost ovih spojeva na pluća, koristili smo model majmuna sa jasno izraženom astmom (Turner i drugi: "Am. J. Respir. Crit. Care Med.", 149, 1153-1159, (1994.)). Izlaganje atopičnih Macaca fascicularis majmuna antigenima dovodi do znatnog povećanja inflamatornih stanica u bronhoalveolarnoj (BAL) tekućini ovih majmuna u roku od 4 do 24 sata poslije unošenja antigena. U ovom modelu, izabrani su spojevi PDE4 D za izozome koji su dati subkutano znatno inhibiraju infiltraciju pulmonarnih eozinofila do 59-76 % poslije 24 sata od unošenja antigena. Ovi spojevi, međutim, ne djeluju na infiltraciju neutrofila ili limfocita, što pokazuje selektivna inhibicija eozinofila kao odgovor na prisustvo ovih spojeva.
Inhibicija produkcije TNF u izoliranim monocitima čovjeka
Sposobnost spojeva formule I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli da inhibiraju produkciju TNF i kao posljedica toga demonstriraju djelovanje u liječenju oboljenja koja uključuju produkciju TNF, prikazana je slijedećim in vitro pokusom:
Periferna krv (100 mls) od dobrovoljnih davalaca, uzima se u etilendiaminotetraoctenoj kiselini (EDTA). Mononuklearne stanice se izoliraju pomoću FICOLL/Hypaque i ispiru 3 puta u nekompletnom HBSS. Stanice se resuspendiraju u konačnoj koncentraciji od 1 × 106 stanica po ml u prethodno zagrijanom RPMI (koji se sastoji od 5 % FCS, glutamina, pen/step i nistatina). Monociti se razlijevaju na 24 ploče po 1 × 106 stanica u 1,0 ml. Stanice se inkubiraju na 37 °C (5 % ugljični dioksid) i ostave 2 sata da se prione na ploče, nakon čega se blagim ispiranjem uklanjaju nevezane stanice. Poslije toga se u stanice dodaju spojevi koji se ispituju (10 ml), svaki u 3-4 koncentracije, i inkubiraju tijekom 1 sata. LPS (10 ml) se dodaje do odgovarajućeg nivoa. Ploče se inkubiraju tijekom noći (18 sati) na 37 °C. Na kraju perioda inkubacije, TNF se analizira pomoću ELISA (R&D Quantikine Kit). Određivanje IC50 vrši se za svaki spoj na osnovu analiza linearne regresije.
Ovaj izum je ilustriran slijedećim primjerima, pri čemu nije ograničen na u njima iznijete detalje.
Primjer 1
1-(4-Fluorofenil)-3-(fenilmetil)-1,8-naftiridin-4(1H)-on
2,67 ml (1,98 g, 19,6 mmol) otopine diizopropilamina u 30 ml tetrahidrofurana ohladi se na -78 °C i tretira u kapima sa 7,80 ml (19,5 mmol) otopine 2,5 M n-butillitija u heksanu. Poslije miješanja od 5 minuta 12,16 g (6,53 mmol) otopine spoja Preparata 11 u 8 ml tetrahidrofurana se doda u kapima i dobivena crvena smjesa se miješa 5 minuta, nakon čega se tretira sa 0,890 ml (0,816 g, 110 mmol) svježe destiliranog etil formata (iz kalcij hidrida). Smjesa se zagrijava do sobne temperature (dok se suhi led u kupki ne otopi), miješa 2 sata na sobnoj temperaturi i zagrijava na 60 °C tijekom 2 sata. Ohlađena smjesa se ugasi dodavanjem 5 ml zasićene vodene otopine amonij klorida i razdijeli između 150 ml etil acetata i 100 ml zasićene vodene otopine amonij klorida. Izdvojeni organski sloj se ispire sa slanom otopinom (1 × 100 ml), suši (MgSO4) i isparava dok se ne dobije 3,74 g čvrste supstance žute boje. Poslije pročišćavanja plinskom kromatografijom (pred-apsorpcijska tehnika) koristeći kao eluant 50 % EtOAc-heksan dobiva se 1,5 g blijedo žute čvrste supstance iz koje se rekristalizacijom iz etil acetata dobiva 1,3 g (59 % prinosa) naslovnog spoja, točka topljenja 208-209 °C.
Analitički izračunato za C21H15N2OF: C, 76,35; H, 4,58; N, 8,48.
Nađeno: C, 76,13; H, 4,59; N, 8,47.
Primjeri 2-6
Spojevi iz Primjera 2-6 dobivaju se u skladu sa postupkom iz Primjera 1 supstitucijom induciranog supstrata za spoj Preparata 11.
[image]
[image]
Primjer 7
3-[(4-Acetilfenil)metil]-1-(4-fluorofenil)-1,8-naftiridin-4(1H)-on
Smjesa koja se sastoji od 266 mg (0,650 mmol) spoja iz Primjera 5, 0,242 ml (0,259 g, 0,716) (1-etoksivinil)tributiltina, 8 mg (0,007 mmol) tetrakis (trifenilfosfin)paladij(0) i 2 ml benzena zagrijava se 16 sati na 80 °C. Poslije toga se dodaju 0,120 ml (1-etoksivinil)tributiltin i 7 mg tetrakis(trifenilfosfin)paladij (0) i zagrijavanje se nastavlja narednih 16 sati uz miješanje. Smjesa se hladi i ohlađena se filtrira kroz Celite uz ispiranje, koristeći etil acetat kao ispirač, nakon čega se filtrat opere vodenom otopinom 1N hidrokloridne kiseline, slanom otopinom (1 × 50 ml), suši (MgSO4) i isparava, dok se ne dobije 700 mg bijele čvrste supstance. Rekristalizacijom iz EtOAc-heksana dobiva se 85 mg (35 % prinosa) naslovnog spoja u obliku bijelog praha, točka topljenja 227-229 °C.
1H NMR (CDCl3) d 2,55 (3H, s), 3,97 (2H, s), 7,18-7,88 (10H, m), 8,60 (1H, dd, J=2,4 Hz), 8,75 (1H, dd, J=2,7 Hz).
APcI MS (m/e) 373 (M++1).
Primjer 8
1-(4-fluorofenil)-3-{[4-(1-hidroksietil)fenil]metil}-1,8-naftaridin-4(1H)-on
Smjesa koja se sastoji od 49 mg (0,13 mmol) spoja iz Primjera 7 u 7 ml metanola ohladi se na 0 °C i tretira sa 5,0 mg (0,13 mmol) natrij borohidrida. Poslije miješanja tijekom 1 sata na 0 °C i 2 sata na sobnoj temperaturi, smjesa se gasi dodavanjem 2 ml vode. Smjesa se koncentrira da se ukloni metanol i ostatak se razdijeli između 50 ml etil acetata i 50 ml vode. Odvojeni organski sloj se ispire slanom otopinom (1 × 50 ml), suši (MgSO4) i isparava dok se ne dobije 22 mg naslovnog spoja u obliku bijele čvrste mase, točka topljenja 197-198 °C.
Analitički izračunato za C23H19N2O2F: C, 73,78; H, 5,11; N, 7,48.
Nađeno: C, 73,41; H, 5,20; N, 7,41.
Primjer 9
1-(3-Dimetilamino)fenil-3-(fenilmetil)-1,8-naftiridin-4(1H)-on
Smjesa koja se sastoji od 180 mg (0,46 mmol) spoja iz Primjera 2, 0,087 ml (71 mg, 0,50 mmol) tris(dimetilamino)borana, 8 mg (0,009 mmol) tris(dibenzildenaceton)dipaladij(0), 6 mg (0,018 mmol) tri-o-tolilfosfina, 61 mg (0,63 mmol) natrij t-butoksida i 5 ml toluena zagrijava se tijekom 3 sata na 100 °C. Smjesa se ohladi i razblaži sa 50 ml etil acetata, ispire slanom otopinom (1 × 50 ml), suši (Na2SO4) i isparava. Pronađeno je da ostatak sadrži neizreagirani početni materijal i zbog toga se proces ponavlja narednih 16 sati pod istim uvjetima koji su prethodno opisani. Na kraju postupka, sirovi produkt (150 mg) se pročisti plinskom kromatografijom, koristeći kao eluant 50 % EtOAc-heksan, poslije čega se dobiva 72 mg ulja koje očvrsne stajanjem. Rekristalizacijom iz etil acetat-heksana dobiva se 44 mg (27 % prinosa) naslovnog spoja u obliku bijelih kristala, točka topljenja 129-130 °C.
1H NMR (CDCl3) d 2,96 (6H, s), 3,94 (2H, s), 6,62-6,80 (3H, m), 7,15-7,39 (7H, m), 7,57 (1H, s), 8,62 (1H, dd, J=2,4 Hz), 8,76 (1H, dd, J=2,8 Hz).
APcI MS (m/e) 356 (M++1).
Primjer 10
1-(3-klorofenil)-3-(fenilmetil)-1,8-naftiridin-4(1H)-on
Smjesa koja se sastoji od 185 mg (0,603 mmol) spoja Preparata 20, 0,0980 ml (118 mg, 0,926 mmol) 3-kloranilina i 3 ml piridina zagrijava se tijekom 2 sata na refluksu. Smjesa se ohladi i razdijeli između etil acetata i 1N vodene otopine hidrokloridne kiseline, izdvojeni organski sloj se ispire slanom otopinom, suši (MgSO4) i isparava dok se ne dobije 120 mg čvrste supstance. To se direktno miješa sa 0,0700 ml (71,2 mg, 0,468 mmol) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-enom u 2 ml DME i smjesa se zagrijava 3 sata na 60 °C, hladi i razdijeli između 50 ml etil acetata i 50 ml zasićene vodene otopine amonij klorida. Izdvojeni organski sloj se ispire slanom otopinom (1 × 50 ml), suši (MgSO4) i isparava dok se ne dobije 151 mg žute polučvrste supstance. Pročišćavanjem plinskom kromatografijom koristeći kao eluant 25 % EtOAc-heksan, dobiva se 53 mg (49 % prinosa) naslovnog spoja u obliku bijele čvrste supstance, točka topljenja 169,5-171 °C.
Analitički izračunato za C21H15N2OCl: C, 72,73; H, 4,36; N, 8,08.
Nađeno: C, 72,71; H, 4,40; N, 8,11.
Primjer 11
trans-1-(4-Fluorfenil)-3-{[4-(2-hidroksi-2-propil)]cikloheksil}metil-1,8-naftiridin-4(1H)-on
U teflonsku kivetu od 10 ml stavi se smjesa koja se sastoji od 49 mg (0,096 mmol) spoja Preparata 18, 1 ml tetrahidrofurana i 25 µl HF • piridin kompleksa (Aldrich). Sadržaj se zagrijava 4 sata na 45 °C poslije čega se dodaju spojeni 1 ml tetrahidrofurana i 25 µl HF • piridin kompleksa. Zagrijavanje se zatim nastavlja na 45 °C dodatna 3 dana. Smjesa se hladi i zatim tretira sa viškom čvrstog natrij hidrogenkarbonata, razblaži sa etil acetatom i filtrira kroz sloj staklene vune. Filtrat se isparava dok se ne dobije 78 mg žute čvrste supstance, koja se pročišćava plinskom kromatografijom, koristeći kao eluant 20-75 % etil acetat-heksan, pri čemu se dobiva 17 mg (45 %) naslovnog spoja u obliku bijele čvrste supstance poslije trituracije sa eterom, točka topljenja 207,5-209 °C.
1H NMR (CDCl3) d 0,91-1,28 (6H, m), 1,12 (6H, s), 1,79-1,88 (4H, m), 2,43 (2H, d, J=7 Hz), 7,20-7,41 (5H, m), 7,60 (1H, s), 8,58 (1H, dd, J=2,4 Hz); 8,74 (1H, dd, J=2,8 Hz).
APcI MS (m/e) 395 (M++1).
Preparat 1
trans-1-Brommetil-4-(2-hidroksi-2-propil)-cikloheksan
Smjesa koja se sastoji od 1,994 g (11,57 mmol) trans-p-metan-7,8-diola (za dobivanje vidjeti: G. Ohloff, W. Giersch: "Helv. Chim, Acta.", 63, 76, (1980.)), 3,035 g (11,57 mmol) trifenilfosfina i 20 ml benzena ohladi se u ledenoj kupki i postepeno tretira sa 2,060 g (11,57 mmol) N-bromsukcinimida. Reaktivna smjesa se ukloni iz vodene kupke i miješa 16 sati na sobnoj temperaturi. Smjesa se razblaži sa 50 ml heksana i čvrste čestice se uklanjaju filtriranjem, prvo kroz Celite, a zatim kroz filter papir. Filtrat se ispire sa 0,5 otopinom Na2S2O3 (2 × 100 ml), 1N otopinom natrij hidroksida (1 × 50 ml), slanom otopinom (1 × 50 ml), suši (Na2SO4) i isparava. Ostatak se razblaži sa heksanom i filtrira da se ukloni trifenilfosfinoksid. Ostatak se zatim pročišćava plinskom kromatografijom, koristeći kao eluant 10-50 % EtOAc-heksan pri čemu se dobiva 3,382 g (88 %) naslovnog spoja u obliku ulja.
1H NMR (CDCl3) d 0,93-1,28 (6H, m), 1,15 (6H, s), 1,58 (1H, brs), 1,83-2,00 (4H, m), 3,27 (2H, d, J=7 Hz).
Preparat 2
trans-1-Brommetil-4-(2-t-butildimetilsililoksi-2-propil)-cikloheksan
Otopina koja se sastoji od 249 mg (1,06 mmol) spoja Preparata 2 u 2 ml etana tretira se sa 0,246 ml (227 mg, 2,18 mmol) 2,6-lutidina i 0,365 ml (419 mg, 1,59 mmol) TBDSOTf. Smjesa se miješa 3 sata na sobnoj temperaturi, koncentrira i razdijeli između 50 ml heksana i 50 ml vode. Vodeni sloj se odvoji, a organski sloj se ispire vodenom otopinom 1N hidrokloridne kiseline (2 × 50 ml), zasićenom otopinom natrij hidrogenkarbonata (1 × 25 ml), slanom otopinom (1 × 25 ml), suši (MgSO4) i isparava dok se ne dobije 411 mg čistog ulja. Pročišćavanjem plinskom kromatografijom, pri čemu se kao eluant koristi heksan, dobiva se 369 mg (100 %) naslovnog spoja u obliku ulja.
1H NMR (CDCl3) d 0,05 (6H, s), 0,84 (9H, s), 0,85 (6H, s), 0,93-1,20 (6H, m), 1,82-1,97 (4H, m), 3,26 (2H, d, J=6 Hz).
Preparat 3
trans-N-Metoksi-N-metil-4-(2-t-butildimetilsililoksi-2-propil)-cikloheksanpropanamid
Na -78 °C se u otopinu litij diizopropilamida, koja je dobivena dodavanjem 39,2 ml (98,0 mmol) 2,5 n-BuLi otopine u heksanu, u 13,7 ml (9,92 g, 98,0 mmol) diizopropilamina u 200 ml THF, dodaje 2,80 ml (2,94 g, 49,0 mmol) octene kiseline (destilirane iz KMnO4) u kapima, tako da temperatura ne pređe -60 °C. Kada je dodavanje završeno, nastala suspenzija se tretira sa 17,1 ml (17,6 g, 98,0 mmol) heksametilfosforamida, pri čemu se dobiva svjetlosmeđa otopina u koju se dodaje 8,56 g (24,5 mmol) spoja Preparata 2 u 5 ml tetrahidrofurana. Smjesa se miješa 1 sat na -78 °C, zagrijava na sobnu temperaturu i refluksira 16 sati. Ohlađena smjesa se ugasi dodavanjem 300 ml zasićene otopine amonij klorida i ekstrahira sa 300 ml etil acetata. Organski sloj se ispire slanom otopinom (1 × 300 ml), suši (MgSO4) i isparava dok se ne dobije 9,78 g (>100 %) sirove trans-4-(2-t-butildimetilsililoksi-2-propil)-cikloheksanpropanske kiseline u obliku ulja.
Smjesa prethodne kiseline, 3,19 g (32,7 mmol) N,O-dimetilhidroksiamin hidroklorida, 6,28 g (32,7 mmol) DEC·HCl i 250 ml metilen klorida tretira se sa 8,30 ml (32,7 mmol) trietilamina i dobivena smjesa se ostavi da se miješa 16 sati na sobnoj temperaturi. Otapalo se ispari, a ostatak se razdijeli između 300 ml etil acetata i 300 ml vodene otopine 1N hidrokloridne kiseline. Organski sloj se izdvoji, zajedno sa 200 ml ispranog ostatka vodenog sloja, ispire zasićenom otopinom natrij hidrogenkarbonata (1 × 400 ml), slanom otopinom (1 × 300 ml), suši (MgSO4) i ispari da bi se dobilo 7,81 g smeđeg ulja. Pročišćavanjem plinskom kromatografijom, pri čemu se kao eluant koristi 20 % etil acetat-heksan, dobiva se 1,08 g (10 %) naslovnog spoja u obliku smeđeg ulja.
1H NMR (CDCl3) d 0,04 (6H, s), 0,83 (9H, s), 0,83-1,18 (6H, m), 1,12 (6H, s), 1,50 (2H,br q, J=7 Hz), 1,77-1,82 (4H, m), 2,41 (2H, br t, J=8 Hz), 3,16 (3H, s), 3,67 (3H, s).
Preparat 4
N-Metoksi-N-metil-3-fenilpropanamid
Suspenzija koja se sastoji od 10,2 g (68,1 mmol) hidrocinaminske kiseline, 14,4 g (74,9 mmol) 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidroklorida, 7,31 g (74,9 mmol) N,O-dimetilhidroksilamin hidroklorida u 250 ml metilen klorida ohladi se na 0 °C i tretira sa 19,1 ml (13,9 g, 136 mmol) trietilamina. Smjesa se miješa 16 sati uz postepeno zagrijavanje do sobne temperature i zatim koncentrira. Ostatak se prenese u 250 ml etil acetata, ispere sa vodenom otopinom 1N hidrokloridne kiseline (2 × 150 ml), zasićenom vodenom otopinom natrij hidrogenkarbonata (2 × 100 ml), slanom otopinom (1 × 100 ml), suši (Na2SO4) i isparava dok se ne dobije 13,11 g (99 %) naslovnog spoja u obliku ulja.
Analitički izračunato za C11H15NO2: C, 68,37; H, 7,82; N, 7,25.
Nađeno: C, 68,65; H, 8,11; N, 7,18.
Preparati 5 i 6
Spojevi preparata 5 i 6 dobivaju se u obliku ulja u skladu sa postupkom za Preparat 4 supstitucijom 3-(4-bromfenil)propanske kiseline (za dobivanje vidjeti Adamczyk i drugi: "J. Org. Chem.", 49, 4226, (1984.)) i 3-(4-dimetilaminofenil)propanske kiseline (za dobivanje vidjeti D.A. Lightner i drugi: "Tetrahedron", 47, 9759, (1991.)), svakog posebno sa hidrocinaminskom kiselinom. Spoj preparata 6 se dalje pročišćava plinskom kromatografijom, pri čemu se kao eluant koristi 30-50 % EtOAc-heksan.
[image]
Preparat 7
1-(2-Fluoro-3-piridinil)-3-fenil-1-propanon
Otopina koja se sastoji od 2,33 ml (1,99 g, 17,8 mmol) diizopropilamina u 30 ml tetrahidrofurana ohladi se na
-78 °C i tretira u kapima sa 7,12 ml (17,8 mmol) otopine 2,5M n-butillitija u heksanu. Kada je dodavanje završeno, smjesa se miješa 5 minuta na -78 °C i tretira u kapima sa 1,53 ml (1,36 g, 17,8 mmol) svježe destiliranim 2-fluoropiridina. Kada je dodavanje završeno, žuta smjesa se miješa 15 minuta na -78 °C i tretira u kapima sa otopinom 3,44 g (17,8 mmol) spoja Preparata 4 u 2 ml THF. Smjesa se miješa 4 sata na -78 °C, a zatim gasi dodavanjem 5 ml zasićene vodene otopine amonij klorida. Poslije zagrijavanja na sobnu temperaturu, smjesa se razdijeli između 175 ml etil acetata i 150 ml zasićene otopine amonij klorida. Izdvojeni organski sloj se ispire slanom otopinom (100 ml), suši (MgSO4) i isparava da bi se dobilo 3,49 g narančastog ulja. Pročišćavanjem plinskom kromatografijom, pri čemu se kao eluant koristi 25 % EtOAc-heksan, dobiva se 940 mg (23 %) naslovnog spoja u obliku žutog ulja.
1H NMR (CDCl3) d 3,05 (2H, t, J=7 Hz), 3,32-3,64 (2H, m), 7,17-7,33 (6H, m), 8,29-8,38 (2H, m).
APcI MS (m/e) 229 (M+).
Preparati 8-10
Spojevi preparata 8-10 dobivaju se u skladu sa postupkom za Preparat 7 supstitucijom supstrata koji je induciran kod spoja za Preparat 4.
[image]
[image]
Preparat 11
1-[2-(4-fluoroanilin)-3-piridinil]-3-fenil-1-propanon
Smjesa koja se sastoji od 3,01 g (13,1 mmol) spoja Preparata 7 i 5,00 ml (5,86 g, 52,8 mmol) p-fluoroanilina zagrijava se 2 sata na 100 °C. Višak anilina se ukloni destilacijom, a ostatak se otopi u etil acetatu, ispire vodom, slanom otopinom (1 × 50 ml), suši (MgSO4) i isparava dok se ne dobije 4,1 g čvrstog ostatka žute boje koji se zatim refluksira 1 sat u vodenoj otopini 1N hidrokloridne kiseline. Ohlađena smjesa se ekstrahira pomoću etil acetata i kombinirani ekstrakti se ispiru slanom otopinom, suše (MgSO4) i isparavaju dok se ne dobije 3,6 g (prinos 86 %) naslovnog spoja u čvrstom obliku žute boje. Uzorak za analizu se dobiva rekristalizacijom iz heksana, točka topljenja 100,5-102 °C.
Analitički izračunato C20H17N2OF: C, 74,98; H, 5,35; N, 8,74.
Nađeno: C, 74,95; H, 5,40; N, 8,78.
Preparati 12-17
Spojevi preparata 12-17 dobivaju se u skladu sa postupkom za Preparat 11, supstitucijom supstrata induciranog za spoj Preparata 7 i induciranog anilina ili amina za p-fluoroanilin.
[image]
[image] [image]
Preparat 18
trans-3-{[4-(2-t-Butildimetilsliloksi-2-propil)]cikloheksil}metil-1-(4-fluorofenil)-1,8-naftiridin-4(1H)-on
U otopinu litij diizopropilamida, koja je dobivena dodavanjem 1,41 ml (3,52 mmol) 2,5M otopine n-butil litija u heksanu u otopinu 0,493 ml (0,356 g, 3,52 mmol) diizopropilamina u 7 ml tetrahidrofurana, u kapima se dodaje otopina 0,439 g (0,880 mmol) spoja Preparata 17 na -78 °C. Kada se dodavanje završi, dobivena narančasta smjesa se tretira sa 0,284 ml (0,261 g, 3,52 mmol) etil formata, a zatim sa 0,306 ml (0,315 g, 1,76 mmol) heksametilfosforamida. Dobivena crvena smjesa se zagrijava 1 sat na sobnoj temperaturi, i zatim se zagrijava 2 sata do refluksa. Ohlađena smjesa se gasi dodavanjem 50 ml zasićene vodene otopine amonij klorida i organski sloj se ekstrahira sa etil acetatom (2 × 100 ml). Spojeni organski slojevi se ispiru slanom otopinom (1 × 100 ml), suše (MgSO4) i isparavaju dok se ne dobije tamno ulje koje se pročišćava plinskom kromatografijom, pri čemu se kao eluant koristi 20-50 % etil acetat i dobiva se 123 mg (27 %) naslovnog spoja u obliku pjene.
1H NMR (CDCl3) d 0,00 (6H, s), 0,80 (9H, s), 0,85-1,05 (6H, m), 1,08 (6H, s), 1,73-1,83 (4H, m), 22,41 (2H, d, J=7 Hz), 7,19-7,40 (5H, m), 7,58 (1H, s), 8,57 (1H, dd, J=2,4 Hz), 8,73 (1H, dd, J=2,8 Hz).
APcI MS (m/e) 509 (M++1), 377 (baza).
Preparat 19
N,N-Dimetil-3-fenil-(E)-1-propen-1-amin
Smjesa koja se sastoji od 19,6 ml (20,0 g, 149 mmol) cinamaldehida, 40,6 g (298 mmol) kalij karbonata i 150 ml etera se ohladi na -60 °C i tretira sa prethodno ohlađenom otopinom (-78 °C) 17,8 ml (13,5 g, 300 mmol) tekućeg dimetilamina kondenziranog iz plina na -78 °C u 20 ml etera. Poslije 30 minuta miješanja na -60 °C smjesa se ostavi da se postepeno zagrije do sobne temperature, i zatim se miješa dodatna 3 sata. Smjesa se filtrira, koncentrira i destilira, pri čemu se dobiva 10,2 g (prinos 42 %) naslovnog spoja u obliku žute tekućine, točka ključanja 95-100 °C/2,8-3,0 Torr-a. Tekućina polako polimerizira stajanjem i direktno se koristi.
1H NMR (CDCl3) d 2,57 (6H, s), 3,30 (2H, d, J=7 Hz), 4,35 (1H, dt, J=7,14 Hz), 5,99 (1H, dt, J=1,14 Hz), 7,15-7,32 (5H, m).
Preparat 20
1-(2-Kloro-3-piridinil)-3-(dimetilamino)-2-(fenilmetil)-2-propen-1-on
U smjesu koja se sastoji od 1,23 g (7,73 mmol) spoja Preparata 19, 1,60 ml (1,16 g, 11,5 mmol) trietilamina i 10 ml dioksana dodaje se 1,36 g (7,73 mmol) 2-kloronikotinoil klorida. Dobivena narančasta suspenzija se miješa 30 minuta na sobnoj temperaturi, i zatim zagrijava 30 minuta na 80 °C. Ohlađena smjesa se razdijeli između 100 ml etil acetata i 100 ml zasićene vodene otopine natrij hidrogenkarbonata, nakon čega se odvojeni organski sloj ispire zasićenom vodenom otopinom natrij hidrogenkarbonata (1 × 50 ml), slanom otopinom (1 × 50 ml), suši (MgSO4) i isparava, pri čemu se dobiva 1,6 g čvrstog narančastog ostatka. Rekristalizacijom iz ledeno hladnog heksana, dobiva se 170 mg (prinos 7 %) naslovnog spoja, točka topljenja 115-120 °C.
1H NMR (DMSO-d6) d 2,89 (6H, s), 3,80-4,02 (2H, m), 6,82 (1H, br s), 7,11-7,44 (6H, m), 7,20 (1H, d, J=7 Hz), 8,40 (1H, dd, J=1,5, 4,5 Hz).
Claims (7)
1. Spoj formule
[image]
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što
R1 i R2 su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodika, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril i (C2-C9)heterocikloalkil grupa gdje su alkil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterocikloalkil grupe opciono supstituirane sa halo, hidroksi, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, amino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, tio, (C1-C6)alkiltio, cijano, karboksi, karboksi(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)acil, aminosulfonil, (C1-C6)alkilaminosulfonil ili (C1-C6)alkil)2aminosulfonil grupama; i
R3 je vodik, halo, hidroksi, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, amino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2amino, tio, (C1-C6)alkiltio, karboksi, karboksi(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)acil, aminosulfonil, (C1-C6)alkilaminosulfonil ili (C1-C6)alkil)2aminosulfonil grupa.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je (C6-C10)aril ili (C5-C9)heteroaril grupa.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R2 je (C6-C10)aril ili (C5-C9)heteroaril grupa.
4. Farmaceutska kompozicija koja se koristi za liječenje respiratornih, alergijskih, i reumatoidnih oboljenja, reguliranje tjelesne težine, liječenje inflamatornih bolesti i bolesti centralnog živčanog sustava, kao što su astma, kronični opstruktivni bronhitis, sindrom respiratornog oboljenja kod odraslih, toksični šok, fibrozna stanja, hipersenzitivnost pluća, alergijski rinitis, atopični dermatitis, psorijaza, kontrola težine, reumatoidni artritis, kaheksija, Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, artritis i druga inflamatorna oboljenja, depresija, višestruka demencija i AIDS kod sisavaca, uključujući i ljude, naznačena time što sadrži onu količinu spoja prema zahtjevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, koja ima efekta u takvim prevencijama i liječenju, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
5. Postupak liječenja respiratornih, alergijskih, i reumatoidnih oboljenja, reguliranje tjelesne težine, liječenje inflamatornih bolesti i bolesti centralnog živčanog sustava, kao što su astma, kronični opstruktivni bronhitis, sindrom respiratornog oboljenja kod odraslih, toksični šok, fibrozna stanja, hipersenzitivnost pluća, alergijski rinitis, atopični dermatitis, psorijaza, kontrola težine, reumatoidni artritis, kaheksija, Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, artritis i druga inflamatorna oboljenja, depresija, višestruka demencija i AIDS kod sisavaca, uključujući i ljude, naznačen time što podrazumijeva prepisivanje sisavcima one količine spoja prema zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja ima efekta u takvim liječenjima.
6. Farmaceutska kompozicija za selektivnu inhibiciju PDE4 D izozima koji reguliraju aktiviranje i degranulaciju ljudskih eozinofila, što se koristi u liječenju respiratornih, alergijskih, i reumatoidnih oboljenja, reguliranju tjelesne težine, inflamatornih bolesti i bolesti centralnog živčanog sustava, kao što su astma, kronični opstruktivni bronhitis, sindrom respiratornog oboljenja kod odraslih, toksični šok, fibrozna stanja, hipersenzitivnost pluća, alergijski rinitis, atopični dermatitis, psorijaza, kontrola težine, reumatoidni artritis, kaheksija, Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, artritis i druga inflamatorna oboljenja, depresija, višestruka demencija i AIDS kod sisavaca, uključujući i ljude, naznačena time što podrazumijeva prepisivanje navedenim sisavcima efektivne količine inhibitora PDE4 D izozima koja se nalazi u spoju koji inhibira PDE4 D izozime ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, koja ima efekta u takvom liječenju, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
7. Postupak selektivne inhibicije PDE4 D izozima koji reguliraju aktiviranje i degranulaciju ljudskih eozinofila, što se koristi u liječenju respiratornih, alergijskih, i reumatoidnih oboljenja, reguliranju tjelesne težine, inflamatornih bolesti i bolesti centralnog živčanog sustava, kao što su astma, kronični opstruktivni bronhitis, sindrom respiratornog oboljenja kod odraslih, toksični šok, fibrozna stanja, hipersenzitivnost pluća, alergijski rinitis, atopični dermatitis, psorijaza, kontrola težine, reumatoidni artritis, kaheksija, Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, artritis i druga inflamatorna oboljenja, depresija, višestruka demencija i AIDS kod sisavaca, uključujući i ljude, naznačen time što podrazumijeva prepisivanje navedenim sisavcima efektivne količine inhibitora PDE4 D izozima koja se nalazi u spoju koji inhibira PDE4 D izozime ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, koja ima efekta u takvom liječenju.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9617698P | 1998-08-11 | 1998-08-11 | |
| PCT/IB1999/001390 WO2000009504A1 (en) | 1998-08-11 | 1999-08-05 | Substituted 1,8-naphthyridin-4(1h)-ones as phosphodiesterase 4 inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20010107A2 true HRP20010107A2 (en) | 2002-02-28 |
Family
ID=22256080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20010107A HRP20010107A2 (en) | 1998-08-11 | 2001-02-09 | Substituted 1,8-naphthyridin-4(1h)-ones as phosphodiesterase 4 inhibitors |
Country Status (44)
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8815951B2 (en) | 1996-08-13 | 2014-08-26 | The Regents Of The University Of California | Inhibitors of epoxide hydrolases for the treatment of inflammation |
| EP1343528A2 (en) * | 2000-11-02 | 2003-09-17 | Research Foundation of City University of New York | Methods for stimulating nervous system regeneration and repair by inhibition phosphodiesterase type 4 |
| WO2002088079A2 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of pde 7 and pde 4 |
| JO2311B1 (en) * | 2001-08-29 | 2005-09-12 | ميرك فروست كندا ليمتد | Alkyl inhibitors Ariel phosphodiesterase-4 |
| CA2478310A1 (en) | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Merck & Co., Inc. | N-(substituted benzyl)-8-hydroxy-1,6-naphthyridine-7-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors |
| KR100454750B1 (ko) * | 2002-06-20 | 2004-11-03 | 삼성에스디아이 주식회사 | 유기 전계 발광 소자용 청색 발광 화합물 및 이를 사용한유기 전계 발광 소자 |
| US20060079540A1 (en) * | 2002-11-27 | 2006-04-13 | Altana Pharma Ag | Pde4 and pde3/4 inhibitors for use in the treatment of cachexia |
| US6861422B2 (en) * | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10349497A1 (de) * | 2003-10-23 | 2005-05-25 | Bayer Cropscience Ag | N-substituierte Pyrazolylcarboxanilide |
| CA2552540A1 (en) * | 2004-01-17 | 2005-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of substituted pteridines for the treatment of diseases of the respiratory tract |
| DE102004002557A1 (de) * | 2004-01-17 | 2005-08-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von substituierten Pyrimido(5,4-d)pyrimidinen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
| DE102004029784A1 (de) * | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004033670A1 (de) * | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US7728134B2 (en) * | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
| US7759485B2 (en) * | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
| US20060074088A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
| US20060035903A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
| US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| EP1632493A1 (de) * | 2004-08-25 | 2006-03-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1630163A1 (de) * | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004058337A1 (de) * | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
| EP1915155A1 (en) * | 2005-08-03 | 2008-04-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Dihydropteridinones in the treatment of respiratory diseases |
| US7439358B2 (en) | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| CA2695406A1 (en) * | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| US8546566B2 (en) | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
| US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
| US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
| PT2882714T (pt) * | 2012-08-08 | 2020-02-19 | Merck Patent Gmbh | Derivados de (aza)isoquinolinona |
| WO2014078568A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| WO2015011236A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of myelodysplastic syndrome |
| US9867831B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU165405B (hr) * | 1972-06-29 | 1974-08-28 | ||
| US3856800A (en) * | 1973-02-26 | 1974-12-24 | Sterling Drug Inc | Process of preparing 1,4-dihydro-4-oxo-7-q-3-unsubstituted-1,8-naphthyridines from cyclic alkylidenyl n-(6-q-2-pyridyl) aminomethylenemalonates |
| US3882132A (en) * | 1973-03-08 | 1975-05-06 | Sterling Drug Inc | Preparation of 1-alkyl-1,4-dihydro-7-substituted-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids via the 3-aminomethyl analogs |
| CN1043993C (zh) * | 1994-08-29 | 1999-07-07 | 山之内制药株式会社 | 萘啶衍生物及其医药组合物 |
| JP4323574B2 (ja) * | 1995-12-13 | 2009-09-02 | 大日本住友製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
-
1999
- 1999-08-05 WO PCT/IB1999/001390 patent/WO2000009504A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-08-05 OA OA1200100032A patent/OA11591A/en unknown
- 1999-08-05 AT AT99933078T patent/ATE229955T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-05 NZ NZ509297A patent/NZ509297A/en not_active Application Discontinuation
- 1999-08-05 IL IL14086899A patent/IL140868A0/xx unknown
- 1999-08-05 CA CA002340180A patent/CA2340180A1/en not_active Abandoned
- 1999-08-05 PL PL99346005A patent/PL346005A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-08-05 TR TR2001/00433T patent/TR200100433T2/xx unknown
- 1999-08-05 DE DE69904602T patent/DE69904602T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-05 KR KR1020017001718A patent/KR20010072368A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-08-05 ES ES99933078T patent/ES2188194T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-05 SK SK182-2001A patent/SK1822001A3/sk unknown
- 1999-08-05 AU AU49249/99A patent/AU4924999A/en not_active Abandoned
- 1999-08-05 CZ CZ2001485A patent/CZ2001485A3/cs unknown
- 1999-08-05 PT PT99933078T patent/PT1104420E/pt unknown
- 1999-08-05 EE EEP200100085A patent/EE200100085A/xx unknown
- 1999-08-05 CN CN99809505A patent/CN1312810A/zh active Pending
- 1999-08-05 EP EP99933078A patent/EP1104420B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-05 GE GEAP19995743A patent/GEP20033029B/en unknown
- 1999-08-05 ID IDW20010315A patent/ID27843A/id unknown
- 1999-08-05 JP JP2000564956A patent/JP2002522541A/ja active Pending
- 1999-08-05 DK DK99933078T patent/DK1104420T3/da active
- 1999-08-05 HU HU0103466A patent/HUP0103466A3/hu unknown
- 1999-08-05 EA EA200100124A patent/EA200100124A1/ru unknown
- 1999-08-05 BR BR9912902-7A patent/BR9912902A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-05 AP APAP/P/2001/002068A patent/AP2001002068A0/en unknown
- 1999-08-06 TW TW088113482A patent/TW542835B/zh active
- 1999-08-09 PE PE1999000802A patent/PE20000950A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-08-09 HN HN1999000130A patent/HN1999000130A/es unknown
- 1999-08-09 GT GT199900128A patent/GT199900128A/es unknown
- 1999-08-10 AR ARP990103992A patent/AR015557A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-08-10 DZ DZ990166A patent/DZ2866A1/xx active
- 1999-08-10 SV SV1999000120A patent/SV1999000120A/es not_active Application Discontinuation
- 1999-08-10 MA MA25723A patent/MA26669A1/fr unknown
- 1999-08-10 TN TNTNSN99155A patent/TNSN99155A1/fr unknown
- 1999-08-10 PA PA19998480001A patent/PA8480001A1/es unknown
- 1999-08-11 US US09/372,735 patent/US6174895B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-11 CO CO99051075A patent/CO5130004A1/es unknown
-
2001
- 2001-01-16 IS IS5815A patent/IS5815A/is unknown
- 2001-02-07 ZA ZA200101040A patent/ZA200101040B/en unknown
- 2001-02-09 HR HR20010107A patent/HRP20010107A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-02-09 NO NO20010684A patent/NO20010684L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-03-09 BG BG105321A patent/BG105321A/xx unknown
-
2002
- 2002-01-18 HK HK02100400.2A patent/HK1038917A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20010107A2 (en) | Substituted 1,8-naphthyridin-4(1h)-ones as phosphodiesterase 4 inhibitors | |
| US11220508B2 (en) | TYK2 inhibitors and uses thereof | |
| JP7216705B2 (ja) | Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用方法 | |
| JP7160824B2 (ja) | Ｔｙｋ２阻害剤、使用およびその製造のための方法 | |
| EP3262049B1 (en) | Tyk2 inhibitors and uses thereof | |
| TW201827429A (zh) | Tyk2抑制劑及其用途 | |
| CA2845798A1 (en) | Compounds and compositions as pdgfr kinase inhibitors | |
| US7781453B2 (en) | Aminopyridine-derivatives | |
| WO2013033070A1 (en) | COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS c-KIT KINASE INHIBITORS | |
| WO2013033203A1 (en) | Compounds and compositions as c-kit kinase inhibitors | |
| MXPA01001544A (en) | Substituted 1,8-naphthyridin-4(1h)-ones as phosphodiesterase 4 inhibitors | |
| NZ621092B2 (en) | COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS c-KIT KINASE INHIBITORS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20030527 Year of fee payment: 5 |
|
| OBST | Application withdrawn |