KR20010072368A - 포스포디에스테라제 4 억제제로서의 치환된1,8-나프티리딘-4(1수소)-온 - Google Patents

포스포디에스테라제 4 억제제로서의 치환된1,8-나프티리딘-4(1수소)-온 Download PDF

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실버스타인 아써 에이.
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Abstract

본 발명은 호흡기 질환, 알러지 질환, 류마티스성 질환, 체중 조절 질환, 염증성 질환 및 중추 신경계 질환, 예를 들어 천식, 만성 폐색증 폐 질환, 성인 호흡 질환 증후군, 독물 쇼크, 섬유형성증, 폐질환성 과민성 질환, 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 건선, 체중 조절, 류마티스성 관절염, 악액질, 크론즈 질환, 궤양성 대장염, 관절염 상태와 다른 염증 질환, 우울증, 다중-경색성 치매 및 AIDS의 치료에 유용한 하기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기가 선택적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 티오, (C1-C6)알킬티오, 시아노, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬,하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실, 아미노설포닐, (C1-C6)알킬아미노설포닐 또는 ((C1-C6)알킬)2아미노설포닐로 치환되고,
R3은 수소, 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 티오, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실, 아미노설포닐, (C1-C6)알킬아미노설포닐 또는 ((C1-C6알킬)2아미노설포닐이다.

Description

포스포디에스테라제 4 억제제로서의 치환된 1,8-나프티리딘-4(1수소)-온{SUBSTITUTED 1,8-NAPHTHYRIDIN-4(1H)-ONES AS PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITORS}
아데노신 3', 5'-사이클릭 포스페이트(cAMP)가 세포내 제 2 메신저라는 것이알려진 이후, 포스포디에스테라제의 억제는 조절을 위한 목표가 되어왔고, 따라서 다양한 범위의 질환의 치료에 개입되어 왔다. 보다 최근에, 독특한 부류의 PDE가 알려졌고, 이들의 선택적인 억제는 약물의 치료력을 개선시킨다. 보다 구체적으로, PDE4의 억제가 염증성 매개자 방출 및 기도 평활근 이완의 억제를 유도할 수 있다는 것이 알려졌다. 따라서, PDE4를 억제할 수 있지만 다른 PDE 타입에 대해서는 불량한 활성을 갖는 화합물이 심장혈관의 영향 또는 항혈소판 영향을 유발하지 않고 염증성 매개자의 방출을 억제하고 기도 평활근을 이완시킨다.
최근 분자 클로닝은 PDE 4 효소의 복잡성 및 다양성을 밝혔다. 이들은 각각 개별적인 유전자에 의해 코딩되는 4개의 독특한 PDE4 동질효소(A, B, C 및 D)를 갖는 것으로 공지되었다. 인간 재조합 물질의 동력학적 연구는 이러한 4종의 동질효소가 cAMP의 가수분해를 위한 이들의 Km's 및 Vmax's에서 상이할 수도 있음이 제안되었다. PDE4 mRNA의 조직 분포의 분석은, 이러한 동질효소가 세포-특이적 패턴으로 국부화될 수 있다는 것을 제안하였다. 예를 들어, 인간 골격 근육과는 상이하게, 인간 말초 혈액 백혈구는 PDE4C 메시지를 발현시키지 않고, 기니아 피그 호산구가 PDE4 D 메시지를 우선적으로 발현시킨다. PDE4 동질효소의 구조 및 분포의 다양성은 단지 염증성 세포의 작용을 방해하는 동질효소 선택적 억제제를 발견할 수 있는 기회를 제공한다. PDE4 D 동질효소 선택적 억제제를 사용함으로써, PDE4D 동질효소가 인간 호산구의 활성화 및 탈과립화를 조절하는데 중요한 역할을 하는 것이 설명되었다. 영장류 모델의 천식에서, PDE4D 동질효소 선택적 화합물은 항원-유도 폐질환 호산구증가를 억제한다. 따라서, D 동질효소를 선택적으로 블로킹함으로써, PDE4D 억제제는 부작용을 감소시키고 항천식성(항염증성) 효능을 보유한다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기는 선택적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 티오, (C1-C6)알킬티오, 시아노, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실, 아미노설포닐, (C1-C6)알킬아미노설포닐 또는 ((C1-C6)알킬)2아미노설포닐로 치환되고,
R3은 수소, 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 티오, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실, 아미노설포닐, (C1-C6)알킬아미노설포닐 또는 ((C1-C6알킬)2아미노설포닐이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다. 본 발명의 상기 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하는데 사용되는 산은 무독성 산 부가염, 즉 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)]염을 형성하는 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 염기 부가염에 관한 것이다. 사실상 산성인 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위한 시약으로 사용될 수 있는 화학적 염기는 이러한 화합물과 함께 무독성 염기 염을 형성하는 것을 들 수 있다. 이러한 무독성 염기 염은 알칼리 금속 양이온(예를 들어 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온(예를 들어 칼슘 및 마그네슘)과 같은 약리학적으로허용가능한 양이온, N-메틸글루카민-(메글루민)과 같은 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 및 약학적으로 허용가능한 유기 아민의 저급 알카노암모늄 및 다른 염기 염을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 언급이 없는 한, 본 발명에서 언급된 알킬 및 알케닐과 본 발명에서 언급된 다른 기(예를 들어 알콕시)의 알킬 잔기는, 선형 또는 분지쇄일 수 있고, 이들은 또한 환상(예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸) 또는 선형 또는 분지쇄일 수 있고, 사이클릭 잔기를 함유할 수 있다. 다른 언급이 없는 한, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본 발명에서 사용되는 (C3-C10) 사이클로알킬은 0 내지 2의 불포화도를 갖는 사이클로알킬기, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 1,3-사이클로헥사디엔, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 비사이클로[3.2.1]옥탄, 노르보나닐 등을 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬은 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아지리디닐, 옥시라닐, 메틸렌디옥실, 크로메닐, 이속사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 티오모폴리닐, 1,2-테트라하이드로티아진-2-일, 1,3-테트라하이드로티아진-3-일, 테트라하이드로티아디아지닐, 모폴리닐, 1,2-테트라하이드로디아진-2-일, 1,3-테트라하이드로디아진-1-일, 테트라하이드로아제피닐, 피페라지닐, 크로마닐 등을 지칭한다. 당 분야의 숙련자라면 상기 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 고리가 탄소 또는 sp3혼성 질소 헤테로원자를 통해 연결된다는 것을 이해할 것이다.
본 발명에서 사용된 (C2-C9)헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 푸리닐, 6,7-디하이드로-5H-[1]피리디닐, 벤조[b]티오페닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사지닐 등을 들 수 있다. 당 분야의 숙련자라면 상기 (C2-C9) 헤테로사이클로알킬 고리는 탄소 원자 또는 sp3 혼성 질소 헤테로원자를 통해 결합된다는 것을 이해할 것이다.
본 발명에서 사용되는 (C6-C10)아릴은 페닐 또는 나프틸을 지칭한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 (C6-C10)아릴 또는 (C5-C9) 헤테로아릴인화합물이다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 R2가 (C6-C10)아릴 또는 (C5-C9)헤테로아릴인 화합물이다.
본 발명은, 인간을 포함하는 포유동물의 호흡기 질환, 알러지 질환, 류마티스성 질환, 체중 조절 질환, 염증성 질환 및 중추 신경계 질환, 예를 들어 천식, 만성 폐색증 폐 질환, 성인 호흡 질환 증후군, 독물 쇼크, 섬유형성증, 폐질환성 과민성 질환, 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 건선, 체중 조절, 류마티스성 관절염, 악액질, 크론즈 질환, 궤양성 대장염, 관절염 상태와 다른 염증 질환, 우울증, 다중-경색성 치매 및 AIDS에 효과적인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 상기 질환의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 인간을 포함하는 포유동물의 호흡기 질환, 알러지 질환, 류마티스성 질환, 체중 조절 질환, 염증성 질환 및 중추 신경계 질환, 예를 들어 천식, 만성 폐색증 폐 질환, 성인 호흡 질환 증후군, 독물 쇼크, 섬유형성증, 폐질환성 과민성 질환, 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 건선, 체중 조절, 류마티스성 관절염, 악액질, 크론즈 질환, 궤양성 대장염, 관절염 상태와 다른 염증 질환, 우울증, 다중-경색성 치매 및 AIDS의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 효과량을 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 또한 인간을 포함하는 포유동물의 호흡기 질환, 알러지 질환, 류마티스성 질환, 체중 조절 질환, 염증성 질환 및 중추 신경계 질환, 예를 들어 천식, 만성 폐색증 폐 질환, 성인 호흡 질환 증후군, 독물 쇼크, 섬유형성증, 폐질환성 과민성 질환, 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 건선, 체중 조절, 류마티스성 관절염, 악액질, 크론즈 질환, 궤양성 대장염, 관절염 상태와 다른 염증 질환, 우울증, 다중-경색성 치매 및 AIDS의 치료에 유용한 화학식 I의 PDE4 D 동질효소 억제 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 PDE4 D 동질효소 억제 효과량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 상기 질환의 치료에 유용한 인간 호산구의 활성화 및 탈과립화를 조절하는 PDE4 D 동질효소의 선택적 억제를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 인간을 포함하는 포유동물의 호흡기 질환, 알러지 질환, 류마티스성 질환, 체중 조절 질환, 염증성 질환 및 중추 신경계 질환, 예를 들어 천식, 만성 폐색증 폐 질환, 성인 호흡 질환 증후군, 독물 쇼크, 섬유형성증, 폐질환성 과민성 질환, 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 건선, 체중 조절, 류마티스성 관절염, 악액질, 크론즈 질환, 궤양성 대장염, 관절염 상태와 다른 염증 질환, 우울증, 다중-경색성 치매 및 AIDS의 치료에 유용한, PDE4 D 동질효소 억제 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 PDE4 D 동질효소 억제 효과량을 상기 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료에 유용한 인간 호산구의 활성화 및 탈과립화를 조절하는 PDE4 D 동질효소의 선택적 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명은 포스포디에스테라제 타입 4(PDE 4) 및 종양 괴사 인자(TNF) 생성의 선택적 억제제이고, 호흡기 질환, 알러지 질환, 류마티스성 질환, 체중 조절 질환, 염증성 질환 및 중추 신경계 질환, 예를 들어 천식, 만성 폐색증 폐 질환, 성인 호흡 질환 증후군, 독물 쇼크, 섬유형성증, 폐질환성 과민성 질환, 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 건선, 체중 조절, 류마티스성 관절염, 악액질, 크론즈 질환(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 관절염 상태와 다른 염증 질환, 우울증, 다중-경색성 치매 및 AIDS의 치료에 유용한 1-아릴-3-아릴메틸-1,8-나프티리딘-4(1H)-온에 관한 것이다.
본 발명은 포유동물, 특히 인간의 상기 질환을 치료하는데 있어서의 상기 화합물의 사용 방법 및 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
하기 반응식 1 및 2는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 다른 언급이 없는 한, 반응식 1과 2 및 설명중 R1, R2및 R3은 전술한 바와 같다.
반응식 1의 반응 1에서, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, 트리에틸아민과 같은 염기, 및 메틸렌 클로라이드와 같은 극성 비양성자성 용매의 존재하에서, 일반식 H3C-NH-O-CH3·HCl의 아민염과 일반식 V의 화합물을 반응시킴으로써, 일반식 V의 카복실산 화합물은 일반식 IV의 상응하는 아미드 화합물로 전환된다. 반응은 약 1 시간 내지 약 32 시간, 바람직하게는 약 24 시간 동안, 0℃ 내지 실온, 바람직하게는 실온에서 수행된다.
반응식 1의 반응 2에서, 에테르성 용매의 존재하에서 일반식의 피리딘 화합물과 일반식 IV의 화합물을 반응시킴으로써 일반식 IV의 아미드 화합물은 일반식 III의 상응하는 피리딘 화합물로 전환된다. 반응은 약 0.5 시간 내지 약 8 시간, 바람직하게는 약 4 시간 동안 약 -78℃ 내지 약 0℃, 바람직하게는 약 -78℃에서 수행된다.
반응식 1의 반응 3에서, 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매의 존재하에서 일반식 R2-NH2의 아민과 일반식 III의 화합물을 반응시킴으로써, 일반식 III의 피리딘 화합물을 일반식 II의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응은 약 1 시간 내지 약 8 시간, 바람직하게는 약 2 시간 동안 약 70℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 100℃의 온도에서 수행된다.
반응식 1의 반응 4에서, 테트라하이드로푸란과 같은 극성 비양성자성 용매의 존재하에서 리튬 디이소프로필아미드와 일반식 II의 화합물을 처리함으로써 일반식 II의 화합물은 일반식 I의 상응하는 나프틸리딘-4(1H)-온 화합물로 전환된다. 에틸 포르메이트는 약 1 시간 내지 약 5 시간 동안, 바람직하게는 약 2 시간 동안 약 -78℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 -78℃ 내지 60℃에서 이렇게 형성된 반응 혼합물에 첨가된다.
반응식 2의 반응 1에서, 탄산 칼륨 및 디에틸 에스테르와 같은 비양성자성 용매의 존재하에서 일반식 (CH3)2NH의 아민과 일반식 VI의 화합물을 반응시킴으로써 일반식 VI의 알데하이드 화합물은 일반식 VII의 상응하는 아미노 화합물로 전환된다. 반응은 약 1 시간 내지 약 8 시간, 바람직하게는 약 4 시간 동안 약 -78℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 -60℃ 내지 실온의 온도에서 수행된다.
반응식 2의 반응 2에서, 일반식 VII의 아미노 화합물은, 디옥산과 같은 비양성자성 용매의 존재하에서 일반식의 피리딘 화합물을 일반식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 일반식 VIII의 상응하는 피리딘 화합물로 전환된다. 반응은 약 0.5 시간 내지 약 2 시간, 바람직하게는 약 1 시간 동안 약 0℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 거의 실온 내지 약 80℃의 온도에서 수행된다.
반응식 2의 반응 3에서, 일반식 VIII의 피리딘 화합물은 피리딘과 같은 비양성자성 염기성 용매의 존재하에서 일반식 R2NH2의 아민과 일반식 VIII의 화합물을 반응시킴으로써 일반식 I의 상응하는 나프티리딘-4(1H)-온 화합물로 전환된다. 반응은 약 1 시간 내지 약 16 시간, 바람직하게는 약 2 시간 동안 가열하여 환류시킨다. 이렇게 형성된 중간체는 에테르성 용매, 예를 들어 디메톡시에탄의 존재하에서 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔와 같은 유기 염기로 처리된다.
사실상 염기인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산을 사용하여 다양하고 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 인간 또는 동물에 투여하는데 약학적으로 허용가능하지만, 우선 반응 혼합물로부터 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용불가능한 염으로서 단리시킨 다음, 상기 약학적으로 허용불가능한 염을 알칼리 시약으로 처리함으로써 유리 염기 화합물로 전환시키고, 다시 상기 유리 염기 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은, 수성 용매 매질 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 적당한 유기 용매내에서 실질적 당량의 선택된 무기산 또는 유기산에 의해 염기 화합물을 처리함으로써 제조된다. 용매를 증발시키면, 목적하는 고체 염이 쉽게 수득된다. 목적하는 산 부가염은, 용액에 적당한 무기산 또는 유기산을 부가함으로써 유기 용매중의 유리 염기의 용액으로부터 침전될 수 있다. 아미노기의 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드(바람직함), 하이드로브로마이드, 설페이트, 수소화 설페이트, 포스페이트, 수소화 포스페이트, 이수소화 포스페이트, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염을 들 수 있다. 화학식 I의 화합물의 양이온성 염은, R3이 카복시인 경우와 같이 카복시기의 반응에서 적당한 양이온성 염 시약, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민(메글루민), 에탄올아민, 트르메타민 또는 디에탄올아민과 반응시키는 것을 제외하고는 유사하게 제조된다.
사실상 산성인 본 발명의 화합물은 다양한 약리학적으로 허용가능한 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 구체적으로 나트륨 및 칼륨 염을 들 수 있다. 이러한 염은 통상적인 기법에 의해 제조된 모든 염이다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위해서 시약으로서 사용되는 화학적 염기는 본 발명의 산성 화합물과 무독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이러한 무독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약리학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도된 것을 들 수 있다. 이러한 염은, 목적하는 약리학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 상응하는 산성 화합물을 처리하고 바람직하게는 감압하에서 건조될 때까지 생성된 용액을 증발시킴으로써 쉽게 제조될 수 있다. 선택적으로, 이것은 산성 화합물의 저급 알칸올계 용액을 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드와 함께 혼합하고, 그다음 전술한 바와 같이 동일한 방법으로 건조될 때까지 생성된 용액을 증발시킴으로써 제조될 수도 있다. 이러한 경우, 시약의 화학양론적 양은 반응의 완료 및 목적하는 최종 생성물의 최대 수율을 보장할 수 있도록 사용되는 것이 바람직하다.
염증성 질환의 치료 또는 예방을 위해 인간에게 투여하기 위해서, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염(활성 화합물)의 경구 투여량은 평균 성인 환자(70㎏)에 있어 1회 또는 다수회 투여시 일반적으로 1일 0.1 내지 1000㎎이다. 활성 화합물은 1회 또는 다수회로 나눠서 투여될 수 있다. 개별적인 정제 또는 캡슐은 일반적으로 적당한 약학적으로 허용가능한 비히클 또는 담체내에 활성 화합물 0.1 내지 100 ㎎을 함유해야 한다. 정맥내 투여를 위한 투여량은 요구되는 바와 같이 전형적으로 1회 투여당 0.1 내지 10㎎이다. 비강 또는 흡입기투여를 위해서, 투여량은 일반적으로 0.1 내지 1%(w/v) 용액으로 제형화된다. 실제 사용을 위해서, 외과 의사들은 개인 환자를 위해 가장 적당한 실제 투여량을 결정할 것이고, 이것은 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변할 것이다. 전술한 투여량은 평균적인 경우에 관한 예이고, 보다 과량 또는 보다 소량의 투여량이 적당한 각각의 경우가 물론 존재할 수 있으며, 이러한 모든 투여량은 본 발명의 범주에 속한다.
인간에게 사용하기 위해서, 본 발명의 활성 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 의도된 투여 경로 및 표준 약학 수행법과 관련되어 선택된 약학 희석제 또는 담체와 혼합된 형태로 투여될 것이다. 예를 들어, 이들은 전분 또는 락토즈와 같은 부형제를 함유하는 정제의 형태, 또는 단독 또는 부형제와의 혼합물의 형태인 캡슐, 또는 풍미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 이들은 비경구 투여, 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하내 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위해서, 이들은 그밖의 성분, 예를 들어 등장성 용액을 제조하기에 충분한 염 또는 글루코즈를 함유할 수 있는 무균 수용액을 형성하는데 사용된다.
또한, 활성 화합물은 피부의 염증 상태를 치료하는 경우 국소적으로 투여될 수도 있으며, 이것은 표준 약학 수행법에 따라 크림, 젤리, 겔, 페이스트 및 연고의 형태로 수행될 수도 있다.
본 발명의 치료 화합물은 인간 이외의 포유동물에게도 투여될 수 있다. 포유동물에게 투여되는 투여량은 동물의 종 및 치료할 질환 또는 질병에 의존할 것이다. 치료제 화합물은 캡슐, 환약, 정제 또는 액체 무두질액의 형태로 동물에게 투여될 수 있다. 치료제 화합물은 주사 또는 이식체로서 동물에게 투여될 수도 있다. 이러한 제제는 표준 수의학적인 수행에서 통상적인 방법으로 제조된다. 선택적으로, 치료제 화합물은 동물용 사료와 함께 투여될 수 있고, 이러한 목적을 위해서 농축된 사료용 첨가물 또는 프리믹스는 일반 동물 사료와 혼합하기 위해서 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 PDE4억제능은 하기 분석법에 의해 측정될 수 있다.
PDE4 동질효소의 억제
시험 화합물의 준비:
화합물을 DMSO에 1×10-2M의 농도로, 용해도가 문제시되는 경우 요구되는 것 보다 높은 농도로 용해시키고, 그다음 물로 1:25의 비율로 희석한다(4×10-4M의 화합물, 4%의 DMSO). 추가로, 4% DMSO내에서 계속 희석하여 목적하는 농도를 달성한다. 분석물내의 최종 DMSO의 농도는 1%이다.
이중으로, 하기 성분을 순서대로 섬광 바이알에 첨가하였다(모든 농도는 바이알내의 최종 농도로서 기재함):
DMSO 화합물 25㎕(1%, 블랭크용)
[3H] cAMP 함유 분석용 완충액 25㎕(1μM의 [3H] cAMP, 50 mM 트리스, 10 mM의MgCl2, pH 7.5)
5'-뉴클레오티다제 25㎕(0.001 유니트)(시그마 #N5880)
PDE4 동질효소 25㎕(제조예 1에서 1/1200 내지 1/2400으로 희석됨)
반응 바이알을 진탕하면서 30분 동안 수욕(3.7℃)에 방치하고, 이러한 기간 후에 1㎖의 다우웩스(Dowex) 1×8 수지, 클로라이드 형태(1:3 희석된 물내의 슬러리)를 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 3㎖의 레디 쉐프트(Ready Safte) 섬광 유체를 각각의 바이알에 직접 첨가하였다. 각각의 바이알을 충분히 혼합하고, 수지를 가라앉힌 후(상온에서 약 4 시간 동안) 반사능을 결정한다.
결과 계산 및 해석
억제율(%)는 하기 수학식 1에 의해 계산된다.
IC50은 방사능을 50% 억제하는 화합물의 농도로서 정의되고, 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel) 또는 다른 적당한 소프트웨어에 의해 결정된다.
인간 전체 혈액내에서의 호산구 탈과립화 및 활성화의 억제
인간 혈액 호산구 탈과립화 및 활성화 측정
혈액 체취 및 화합물 보온
베큐테이너(Vacutainer) 튜브 #6480(14.3 USP 유니트 나트륨 헤파린/혈액 1㎖)내에 100㎖의 혈액을 정상 지원자로부터 수집하였다. 헤파린처리된 혈액을 22℃에서 50㎖의 원뿔형 원심분리기용 튜브에 담았다. 1㎕ DMSO 또는 1㎕ 시험용 화합물을 함유하는 12×75 mm 실리콘형 유리 튜브에 1㎖의 혈액을 넣고 이를 3회 반복한다. 혼합시킨 후, 튜브를 15분 동안 37℃에서 진탕 수욕에 놓아두었다. DMSO내 1㎕ PGE1를 모든 튜브에 첨가하여 최종 농도를 1μM이 되도록 하였다. 혼합한 후, PBS(네가티브 대조용) 또는 PBS내 100㎕의 세파덱스 G 비드(최종 농도: 8.25-16.5 ㎎/㎖)를 튜브에 첨가하였다. 혼합한 후, 모든 튜브를 1 내지 2 시간 동안 37℃에서 진탕 수욕에서 보온하였다.
혈장 샘플의 준비
보온을 완료한 후, PBS내 15% EDTA 20㎕를 각각의 분석용 튜브에 첨가하였다. 혼합한 후, 샘플을 5분 동안 22℃에서 2,000 rpm(소르발(Sorvall) 6000B 원심분리)에서 원심분리하였다.
EDN(또는 EPX) 및 LTE4 측정 및 화합물의 효과
모든 혈장 샘플에 대해 EDN(호산구 유도 뉴로톡신) 및 LTE4(류코트리엔 E4)의 양을 시험하였다. 방대한 연구는 세파덱스 비드가 인간 전체 혈액내에서 호산구 매개 EDN 및 LTE4 방출을 촉진한다는 것이 제안되었다. EDN 및 LTE4의 양은 각각 RIA(카비 파마시아 디아고스틱스(Kabi Pharmacia Diagnostics)) 및 EIA(케이만 케미칼(Cayman Chemical))에 의해 측정된다. EDN 및 LTE4의 양은 마이크로소프트 엑셀 또는 그밖의 적당한 소프트웨어를 사용함으로써 표준 곡선과 비교하여 계산한다. EDN 또는 LTE4 방출 억제율(%)은 하기 수학식 2 및 3에 의해 계산된다:
상기 식에서,
'블랭크'는 세파덱스 비드의 부재에서의 EDN 또는 LTE4의 양이고,
'전체'는 세파덱스 비드의 존재에서의 EDN 또는 LTE4의 양이다.
IC30또는 IC50의 값은 특정 EDN 또는 LTE4 방출량을 각각 30% 또는 50%로 억제시키는 화합물의 농도로 정의된다.
폐질환 호산구증가증의 억제
폐질환에 대한 효능에 대해 이러한 화합물을 평가하기 위해서, 잘-특정화된 원숭이 모델의 천식을 사용하였다(터너(Turner) 등의 문헌[Am. J. Respir. Crit. Care Med. 149, 1153-1159, 1994] 참고). 항원에 아토피성 마카카 파시큘라리스(Macaca fascicularis) 원숭이를 노출시키면, 항원 투여 후에 4 내지 24 시간 경과시에 이러한 원숭이의 기관지 폐포(BAL) 유체에서 염증성 세포의 상당한 유입이 관찰되도록 한다. 이러한 모델에서, 피하지방으로 제공된 PDE4 D 동질효소 선택성 화합물은 항원 투여 이후 24 시간 경과시에 59 내지 76%의 폐질환 호산구 침윤을 억제한다. 그러나, 이러한 화합물은 호중구 또는 림프구 침윤에 영향을 미치지 않고, 이는 이러한 화합물에 의한 호산구 반응이 선택적으로 억제됨을 설명한다.
단리된 인간 단핵세포내에서의 TNF 생성의 억제
화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 TNF 생성 억제능 및 이에 따른 TNF의 생성을 포함하는 질환의 치료를 위한 이들의 효능은 하기 시험관내 분석법에 의해 설명된다.
인간 지원자로부터의 말초 혈액(100㎖)를 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)에 수집하였다. 단핵 세포는 FICOLL/히파크(Hypaque)에 의해 단리되고, 불완전 HBSS에서 3회 세척하였다. 세포를 예비-승온한 RPMI(5% FCS, 글루타민, 펜/스텝 및 니스타틴 함유함)에서 최종 농도가 1㎖당 1×106세포가 되도록 재현탁시켰다. 단핵세포를 24-웰 플레이트에서 10㎖내 1×106세포로서 플래트화하였다. 세포를 37℃에서 배양하고(5% 이산화탄소) 2시간 동안 플레이트에 부착시켜 두고, 이 시간 이후에 부착되지 않은 세포는 약하게 세척하여 제거하였다. 그다음, 시험 화합물(10㎖)를 각각 3 내지 4 농도로 세포에 첨가하고, 1시간 동안 배양하였다. LPS(10㎖)를 적당한 웰에 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 밤새(18 시간 동안) 배양하였다. 배양시킨 후, 샌드위치 ELISA(R&D Quantikine Kit)에 의해 TNF를 분석하였다. 선형 회귀 분석법을 기준으로 각각의 화합물에 대해 IC50을 측정하였다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
1-(4-플루오로페닐)-3-(페닐메틸)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
30㎖의 테트라하이드로푸란내 디이소프로필아민 2.67㎖(1.98 그램, 19.6 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 헥산내 2.5M n-부틸리튬 용액 7.80㎖(19.5 mmol)으로 적가하여 처리하였다. 5분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 8㎖내 제조예 11의 화합물 2.16g(6.53 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 적색 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 0.890㎖(0.816 그램, 110 mmol)의 방금 증류한 에틸 포르메이트(칼륨 하이드라이드로부터 유도됨)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고(용융된 드라이 아이스 욕으로서), 상온에서 2시간 동안 교반하고, 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 5㎖의 포화된 암모늄 클로라이트 수용액을 첨가함으로써 냉각된 혼합물을 반응중지시키고, 150㎖의 에틸 아세테이트와 100㎖의 포화 암모늄 클로라이드 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 염수(1×100㎖)로 세척하고, (MgSO4로) 건조시키고, 증발시켜 3.74g의 황색 고체를 수득하였다. 용리액으로서 50% EtOAc-헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(예비흡수 기법)에 의해 정제함으로써 1.5g의 연황색 고체를 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 1.3그램(수율: 59%)의 표제 화합물(mp 208-209℃)을 수득하였다.
C21H15N2OF에 대한 계산치: C, 76.35; H, 4.58; N, 8.48.
C21H15N2OF에 대한 측정치: C, 76.13; H, 4.59; N, 8.47.
실시예 2 내지 6
실시예 2 내지 6의 화합물은 실시예 1의 방법에 따르되, 제조예 11의 화합물을 대신하여 표시한 치환체를 대신 사용하여 제조하였다.
실시예 7
3-[(4-아세틸페닐)메틸]-1-(4-플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
실시예 5의 화합물 266㎎(0.650 mmol), (1-에톡시비닐)트리부틸주석 0.242㎖(0.259 그램, 0.716), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 8㎎(0.007 mmol) 및 벤젠 2㎖의 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이러한 시점에서, 추가적으로 (1-에톡시비닐)트리부틸주석 0.120㎖ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 7㎎을 첨가하고, 추가로 16 시간 동안 가열하였다. 세척액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 셀라이트를 통해 냉각된 혼합물을 여과하고, 여액을 1N 염산 수용액, 염수(1×50㎖)로 세척하고, (MgSO4로) 건조시키고, 증발시켜 백색 고체 700㎎을 수득하였다. EtOAc-헥산으로부터 재결정화시킴으로써 백색 분말로서 표제 화합물(융점: 227-229℃) 85㎎(수율: 35%)을 수득하였다.
실시예 8
1-(4-플루오로페닐)-3-[[4-(1-하이드록시에틸)페닐]메틸]-1,8-나프틸리딘-4(1H)-온
메탄올 7㎖내 실시예 7의 화합물 49㎎(0.13 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 보로하이드라이드 5.0㎎(0.13mmol)으로 처리하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반하고 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 2㎖의 물을 첨가함으로써 혼합물을 반응중지시켰다. 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거하고, 잔류물을 50㎖의 에틸 아세테이트와 50㎖의 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하여, 염수(1×50㎖)로 세척하고, (MgSO4로) 건조시키고, 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물(융점: 197-198℃) 22㎎을 수득하였다.
C23H19N2O2F에 대한 계산치: C, 73.78; H, 5.11; N, 7.48.
C23H19N2O2F에 대한 측정치: C, 73.41; H, 5.20; N, 7.41.
실시예 9
1-(3-디메틸아미노)페닐-3-(페닐메틸)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
실시예 2의 화합물 180㎎(0.46 mmol), 트리스(디메틸아미노)보란 0.087㎖(71㎎, 0.50 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 8㎎(0.009 mmol), 트리-o-토릴포스핀 6㎎(0.018 mmol), 나트륨 t-부톡사이드 61㎎(0.63 mmol) 및 톨루엔 5㎖의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 50㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수(1×50㎖)으로 세척하고, (Na2SO4로) 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물은 비반응 출발 물질을 함유한 것으로 밝혀졌고 전술한 것과 동일한 방법으로 16 시간 동안 재처리하였다. 후처리한 후, 조질의 생성물(150㎎)을 50% EtOAc-헥산 용리액을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 72㎎의 오일을 수득하고, 이것을 정치시켜 고형화시켰다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터의 재결정화는 44㎎(수율 27%)의 표제 화합물을 백색 결정(융점: 129-130℃)으로 수득하였다.
실시예 10
1-(3-클로로페닐)-3-(페닐메틸)-1,8-나프틸리딘-4(1H)-온
제조예 20의 화합물 185㎎(0.603 mmol), 3-클로로아닐린 0.0980㎖(118㎎, 0.926 mmol), 및 피리딘 3㎖의 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트와 1N 염산 수용액에서 분배시키고, 유기 층을 분리하여 염수로 세척하고, (MgSO4로) 건조시키고, 증발시켜 120㎎의 고체를 수득하였다. 이것을 DME 2㎖내 1.8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 0.0700㎖(71.2㎎, 0.468 mmol)과 직접 혼합하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하고, 냉각하고, 50㎖의 에틸 아세테이트와 50㎖의 암모늄 클로라이드 포화 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하여 염수(1×50㎖)로 세척하고, (MgSO4로) 건조시키고, 증발시켜 151㎎의 황색 반고체를 수득하였다. 25% EtOAc-헥산 용리액을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써 53㎎(수율: 49%)의 표제 화합물을 백색 고체(융점: 169.5-171℃)로서 수득하였다.
C21H15N2OCl에 대한 계산치: C, 72.73; H, 4.36; N, 8.08.
C21H15N2OCl에 대한 측정치: C, 72.71; H, 4.40; N, 8.11.
실시예 11
트랜스-1-(4-플루오로페닐)-3-[[4-(2-하이드록시-2-프로필)]사이클로헥실]메틸-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
제조예 18의 화합물 49㎎(0.096 mmol), 테트라하이드로푸란 1㎖, 및 HF·피리딘 착체(알드리치(Aldrich)) 25㎖의 혼합물을 10㎖의 테프론 튜브에 넣었다. 내용물을 45℃에서 4일 동안 가열하고, 이러는 동안 추가로 1㎖의 테트라하이드로푸란 및 25㎕의 HF·피리딘 착체를 첨가하였다. 그다음 추가로 3일동안 45℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 과량의 고체 탄산수소 나트륨으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 글래스 울 덩어리를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 78㎎의 황색 고체를 수득하고, 이것을 20 내지 75%의 에틸 아세테이트-헥산을 용리액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하고 에테르로 분쇄시켜 백색 고체로서 표제 화합물 17㎎(45%)를 수득하였다(융점: 207.5-209℃).
제조예 1
트랜스-1-브로모메틸-4-(2-하이드록시-2-프로필)-사이클로헥산
트랜스-p-메탄-7,8-디올(문헌[Ohloff, G,; Giersch, W. Helv. Chim. Acta., 1980, 63, 76] 참고) 1.994 그램(11.57 mmol), 트리페닐포스핀 3.035 그램(11.57 mmol) 및 벤젠 20㎖의 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 2.060 그램(11.57 mmol)의 N-브로모숙신이미드로 나눠서 처리하였다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50㎖의 헥산으로 희석하고, 셀라이트 및 여과지를 통해서 단계적으로 여과함으로써 고체를 제거하였다. 여액을 0.5 Na2S2O3용액(2×100㎖), 1N 수산화나트륨 용액(1×50㎖), 염수(1×50㎖)로 세척하고, (Na2SO4로) 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 희석하고 여과하여 트리페닐포스핀옥사이드를 제거하였다. 10 내지 50%의 EtOAc-헥산 용리액을 사용하여 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3.382 그램(88%)을 오일로 수득하였다.
제조예 2
트랜스-1-브로모메틸-4-(2-t-부틸디메틸실릴옥시-2-프로필)-사이클로헥산
2㎖의 에탄내 제조예 2의 화합물 249㎎(1.06 mmol)의 용액을 0.246㎖(227㎎, 2.18mmol)의 2,6-루티딘으로 처리하고, 그다음 0.365㎖(419 ㎎, 1.59 mmol)의 TBDSOTf로 처리하였다. 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하고, 농축하고, 50㎖의 헥산과 50㎖의 물에 분배하였다. 수성층을 분리하고, 유기층을 1N 염산 수용액(2×50㎖), 탄산수소나트륨 포화 용액(1×25㎖), 염수(1×25㎖)으로 세척하고, (MgSO4로) 건조시키고, 증발시켜, 411㎎의 투명한 오일을 수득하였다. 헥산을 용리액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 정제함으로써 369㎎(100%)의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
제조예 3
트랜스-N-메톡시-N-메틸-4-(2-t-부틸디메틸실릴옥시-2-프로필)-사이클로헥산프로판아미드
200㎖의 THF내 디이소프로필아민 13.7㎖(9.92 그램, 98.0 mmol)에 헥산내2.5 n-BuLi 용액 39.2㎖(98.0 mmol)를 첨가함으로써 제조된 리튬 디이소프로필아미드의 -78℃ 용액에, 2.80㎖(2.94 그램, 49.0 mmol)의 아세트산(KMnO4로부터 증류함)을, 발열이 -60℃를 능가하지 않은 속도로 적가하였다. 첨가를 완료시킨 후, 생성된 현탁액을 17.1㎖(17.6 그램, 98.0 mmol)의 헥사메틸포스포아미드로 처리하여 밝은 갈색 용액을 수득하고, 여기에 5㎖의 테트라하이드로푸란내 제조예 2의 화합물 8.56 그램(24.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 상온에서 승온하고, 16 시간 동안 환류시켰다. 냉각된 혼합물은 암모늄 클로라이드 포화 용액 300㎖를 첨가하여 반응중지시키고, 300㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수(1×300㎖)로 세척하고, (MgSO4로) 건조시키고, 증발시켜 9.78 그램(100% 이상)의 조질의 트랜스-4-(2-t-부틸디메틸실릴옥시-2-프로필)-사이클로헥산프로판산을 오일로서 수득하였다.
전술한 산, 3.19 그램(32.7 mmol)의 N,O-디메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드, 6.28 그램(32.7 mmol)의 DEC·HCl 및 메틸렌 클로라이드 250㎖의 혼합물을 8.30㎖(32.7 mmol)의 트리에틸아민으로 처리하고, 생성된 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 300㎖의 에틸 아세테이트와 300㎖의 수성 1N 염산 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층의 200㎖의 역류와 혼합하고, 탄산수소나트륨 포화 용액(1×400㎖), 염수(1×300㎖)로 세척하고, (MgSO4로) 건조하고, 증발시켜 갈색 오일로서 7.81 그램을 수득하였다. 용리액으로서 20% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해정제함으로써 갈색 오일로서 1.08 그램(10%)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 4
N-메톡시-N-메틸-3-페닐프로판아미드
250㎖의 메틸렌 클로라이드내 하이드로신남산 10.2 그램(68.1 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 14.4 그램(74.9 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드 7.31 그램(74.9 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 19.1㎖(13.9 그램, 136 mmol)의 트리에틸아민으로 처리하였다. 혼합물을 천천히 상온으로 승온시키면서 16 시간 동안 교반하고 그다음 농축시켰다. 잔류물을 250㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1N의 염산 수용액(2×150㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액(2×100㎖), 염수(1×100㎖)로 세척하고, (Na2SO4로) 건조시키고, 증발시켜, 13.11 그램(99%)의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
C11H15NO2에 대한 계산치: C, 68.37; H, 7.82; N, 7.25.
C11H15NO2에 대한 측정치: C, 68.65; H, 8.11; N, 7.18.
제조예 5 및 6
제조예 5 및 6의 화합물은, 제조예 4의 제조 방법을 따르되, 하이드로신남산 대신에 각각 3-(4-브로모페닐)프로판산(문헌[Adamczyk et al. J. Org. Chem.,1984, 49, 4226] 참고) 및 3-(4-디메틸아미노페닐)프로판산(문헌[Lightner, D. A. et al. Tetrahedron, 1991, 47, 9759] 참고)을 사용하여 제조하였다. 추가로, 제조예 6의 화합물은 용리액으로서 30 내지 50%의 EtOAc-헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하였다.
제조예 7
1-(2-플루오로-3-피리디닐)-3-페닐-1-프로판온
테트라하이드로푸란 30㎖내 디이소프로필아민 2.33㎖(1.99 그램, 17.8 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하고, 헥산내 2.5M n-부틸리튬의 용액 7.12㎖(17.8 mmol)을 적가하여 처리하였다. 적가를 완료한 후, 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반하고, 금방 증류한 2-플루오로피리딘 1.53㎖(1.36 그램, 17.8 mmol)을 적가하여 처리하였다. 적가를 완료한 후, 황색 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, THF 2㎖내 제조예 4의 화합물 3.44 그램(17.8 mmol)의 용액을 적가하여 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반한 후, 포화 암모늄 클로라이드 수용액 5㎖를 첨가하여 반응중지시켰다. 상온으로 가열한 후, 혼합물을 175㎖의 에틸 아세테이트와 150㎖의 포화 암모늄 클로라이드 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여, 염수(100㎖)로 세척하고 (MgSO4로) 건조시키고, 증발시켜 3.49 그램의 주황색 오일을 수득하였다. 용리액으로 25%의 EtOAc-헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하여 940㎎(23%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
제조예 8 내지 10
제조예 8 내지 10의 화합물은 제조예 7의 방법을 따르되, 제조예 4의 화합물 대신에 하기의 지적된 치환체를 사용하여, 제조하였다:
제조예 11
1-[2-(4-플루오로아닐리노)-3-피리디닐]-3-페닐-1-프로판온
제조예 7의 화합물 3.01 그램(13.1 mmol) 및 p-플루오로아닐린 5.00㎖(5.86 그램, 52.8 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 과량의 아닐린을 증류하여 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 염수(1×50㎖)로 세척하고, (MgSO4로) 건조시키고, 증발시켜 4.1 그램의 황색 고체를 수득하고, 그다음 1N 염산 용액내에서 1시간 동안 환류시켰다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 모아 염수로 세척하고, (MgSO4로) 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 3.6 그램(수율: 86%)을 황색 고체로서 수득하였다. 분석 샘플은 헥산에서 재결정하여 제조하였다(융점: 100.5-102℃).
C20H17N2OF에 대한 계산치: C, 74.98; H, 5.35; N, 8.74.
C20H17N2OF에 대한 측정치: C, 74.95; H, 5.40; N, 8.78.
제조예 12 내지 17
제조예 12 내지 17의 화합물은 제조예 11의 방법을 따르되, 제조예 7의 화합물을 대신하여 하기 지적된 치환체를 사용하고, p-플루오로아닐린을 대신하여 하기의 지적된 아닐린 또는 아민을 사용하여, 제조하였다.
제조예 18
트랜스-3-[[4-(2-t-부틸디메틸실릴옥시-2-프로필)]사이클로헥실]메틸-1-(4-플루오로페닐)-1,8-나프티리딘-4(1H)-온
테트라하이드로푸란 7㎖내 디이소프로필아민 0.493㎖(0.356 그램, 3.52mmol) 용액에 헥산내 2.5M n-부틸 리튬 용액 1.41㎖(3.52 mmol)를 첨가함으로서 제조된 리튬 디이소프로필아미드의 -78℃ 용액에, 제조예 17의 화합물 0.439 그램(0.880 mmol)의 용액을 적가하였다. 적가를 완료시킨 후, 생성된 주황색 혼합물을 에틸 포르메이트 0.284㎖(0.261 그램, 3.52 mmol)로 처리한 후, 헥사메틸포스포르아미드 0.306㎖(0.315 그램, 1.76 mmol)로 처리하였다. 생성된 적색 혼합물은 1시간 동안 상온으로 승온시킨 후, 그다음 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액 50㎖를 첨가하여 냉각된 혼합물을 반응중지시키고 유기층을 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출하였다. 유기층을 모아 염수(1×100㎖)로 세척하고, (MgSO4로) 건조시키고, 증발시켜 어두운색의 오일을 수득하고, 이 오일을 20 내지 50%의 에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하여 123㎎(27%)의 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다.
제조예 19
N,N-디메틸-3-페닐-(E)-1-프로펜-1-아민
신남알데하이드 19.6㎖(20.0 그램, 149 mmol), 탄산 칼륨 40.6 그램(298 mmol) 및 에테르 150㎖의 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, 에테르 150㎖를 -60℃로 냉각시키고, 에테르 20㎖내 -78℃에서 기체로부터 응축된 액체 디메틸아민17.8㎖(13.5 그램, 300 mmol)의 예비냉각된(-78℃) 용액으로 처리하였다. -60℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 상온으로 천천히 승온시키고, 그다음 추가로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하고, 증류하여 10.2 그램(수율: 42%)의 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다(bp 95-100℃/2.8-3.0 Torr). 정치시켜 액체를 중합화하고 곧바로 사용하였다.
제조예 20
1-(2-클로로-3-피리디닐)-3-(디메틸아미노)-2-(페닐메틸)-2-프로펜-1-온
제조예 19의 화합물 1.23 그램(7.73 mmol), 트리에틸아민 1.60㎖(1.16 그램, 11.5 mmol) 및 디옥산 10㎖의 혼합물에 2-클로로니코티노일 클로라이드 1.36 그램(7.73 mmol)를 첨가하였다. 생성된 주황색 현탁액을 상온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 그다음 80℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 100㎖의 에틸 아세테이트와 100㎖의 탄산수소나트륨 수용액 사이에서 분배시키고, 유기층을 분리하여 탄산수소 나트륨 포화 수용액(1×50㎖), 염수(1×50㎖)로 세척하고, (MgSO4로) 건조시키고, 증발시켜 1.6 그램의 주황색 고체를 수득하였다. 빙냉 헥산으로부터 재결정시킴으로써 170㎎(수율: 7%)의 표제 화합물(융점 115-120℃)을 수득하였다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기는 선택적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 티오, (C1-C6)알킬티오, 시아노, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실, 아미노설포닐, (C1-C6)알킬아미노설포닐 또는 ((C1-C6)알킬)2아미노설포닐로 치환되고,
    R3은 수소, 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 티오, (C1-C6)알킬티오, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실, 아미노설포닐, (C1-C6)알킬아미노설포닐 또는 ((C1-C6알킬)2아미노설포닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 (C6-C10)아릴 또는 (C5-C9)헤테로아릴인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R2이 (C6-C10)아릴 또는 (C5-C9)헤테로아릴인 화합물.
  4. 인간을 포함하는 포유동물의 호흡기 질환, 알러지 질환, 류마티스성 질환, 체중 조절 질환, 염증성 질환 및 중추 신경계 질환, 예를 들어 천식, 만성 폐색증 폐 질환, 성인 호흡 질환 증후군, 독물 쇼크, 섬유형성증, 폐질환성 과민성 질환, 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 건선, 체중 조절, 류마티스성 관절염, 악액질, 크론즈 질환(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 관절염 상태와 다른 염증 질환, 우울증, 다중-경색성 치매 및 AIDS의 치료 또는 예방에 효과적인 제 1 항의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 효과량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 상기 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
  5. 인간을 포함하는 포유동물의 호흡기 질환, 알러지 질환, 류마티스성 질환, 체중 조절 질환, 염증성 질환 및 중추 신경계 질환, 예를 들어 천식, 만성 폐색증 폐 질환, 성인 호흡 질환 증후군, 독물 쇼크, 섬유형성증, 폐질환성 과민성 질환, 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 건선, 체중 조절, 류마티스성 관절염, 악액질, 크론즈 질환, 궤양성 대장염, 관절염 상태와 다른 염증 질환, 우울증, 다중-경색성 치매 및 AIDS의 치료에 효과적인 제 1 항의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 효과량을 상기 표유동물에 투여함을 포함하는, 상기 질환을 치료하기 위한 방법.
  6. 인간을 포함하는 포유동물의 호흡기 질환, 알러지 질환, 류마티스성 질환, 체중 조절 질환, 염증성 질환 및 중추 신경계 질환, 예를 들어 천식, 만성 폐색증 폐 질환, 성인 호흡 질환 증후군, 독물 쇼크, 섬유형성증, 폐질환성 과민성 질환, 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 건선, 체중 조절, 류마티스성 관절염, 악액질, 크론즈 질환, 궤양성 대장염, 관절염 상태와 다른 염증 질환, 우울증, 다중-경색성 치매 및 AIDS의 치료에 유용한 인간 호산구의 활성화 및 탈과립화를 조절하는 PDE4 D 동질효소의 선택적 억제를 위한, 상기 질환의 치료에 효과적인 PDE4 D 동질효소 억제 효과량의 PDE4 D 동질효소 억제 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  7. 인간을 포함하는 포유동물의 호흡기 질환, 알러지 질환, 류마티스성 질환, 체중 조절 질환, 염증성 질환 및 중추 신경계 질환, 예를 들어 천식, 만성 폐색증 폐 질환, 성인 호흡 질환 증후군, 독물 쇼크, 섬유형성증, 폐질환성 과민성 질환, 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 건선, 체중 조절, 류마티스성 관절염, 악액질, 크론즈 질환, 궤양성 대장염, 관절염 상태와 다른 염증 질환, 우울증, 다중-경색성 치매 및 AIDS의 치료에 효과적인 PDE4 D 동질효소 억제 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 PDE4 D 동질효소 억제 효과량을 상기 포유동물에 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료에 유용한 인간 호산구의 활성화 및 탈과립화를 조절하는 PDE4 D 동질효소의 선택적 억제 방법.
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