JP2006508996A - 悪液質の治療における使用のための、pde4及びpde3/4インヒビター - Google Patents
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Abstract
本発明は、悪液質の治療のためのPDE4又はPDE3/4インヒビターの使用に関する。
Description
発明の適用分野
本発明は、悪液質の治療における使用のためのPDE4インヒビター及びPDE3/4インヒビターに関する。本発明により使用される物質は、PDE4インヒビター及びPDE3/4インヒビタークラスからの公知の活性化合物である。
本発明は、悪液質の治療における使用のためのPDE4インヒビター及びPDE3/4インヒビターに関する。本発明により使用される物質は、PDE4インヒビター及びPDE3/4インヒビタークラスからの公知の活性化合物である。
背景技術
WO9923076、WO0009504、WO0147914、WO0157036、WO02060898、US20020156105、US6313156、US5728844、EP1229034には、PDE4インヒビターのように有効な治療学的活性化合物及び多数の疾患を治療するための該化合物の使用が列挙されている。
WO9923076、WO0009504、WO0147914、WO0157036、WO02060898、US20020156105、US6313156、US5728844、EP1229034には、PDE4インヒビターのように有効な治療学的活性化合物及び多数の疾患を治療するための該化合物の使用が列挙されている。
発明の開示
悪液質とは、種々の形の癌及び慢性疾患、例えば肝硬変、慢性腎不全、COPD(慢性閉塞性肺疾患)又は慢性心不全と関連する消耗症候群である。悪液質の臨床像には、体重減少、食欲不振(即ち食欲及び食事能力の減少)、タンパク質量の減少及び脂肪量の減少、筋萎縮、体内水分の割合の増加、及び代謝変化の多様性が含まれる。一般に、癌に関連した悪液質は、腫瘍の局所的効果ではなく、遠い代謝効果から生じるものであると考えられており、即ち、パラネオプラスチック症候群の一種である。エネルギー摂取の増加に向けられた臨床実験は、悪液質の症状を転換させることに失敗した。癌悪液質患者における体重減少のパターンは標準的な飢餓とは異なる。栄養欠乏に対する標準的な適応応答は、エネルギーの密な脂質を引き寄せ、その一方でタンパク質を節約することであり、その結果、脂肪が減少し、かつ貧弱な身体組織が相対的に保存される。それとは対照的に、悪液質患者は、脂肪組織の相対的な節約と共に、激しくかつ無能力化する筋肉消耗を受ける。
悪液質とは、種々の形の癌及び慢性疾患、例えば肝硬変、慢性腎不全、COPD(慢性閉塞性肺疾患)又は慢性心不全と関連する消耗症候群である。悪液質の臨床像には、体重減少、食欲不振(即ち食欲及び食事能力の減少)、タンパク質量の減少及び脂肪量の減少、筋萎縮、体内水分の割合の増加、及び代謝変化の多様性が含まれる。一般に、癌に関連した悪液質は、腫瘍の局所的効果ではなく、遠い代謝効果から生じるものであると考えられており、即ち、パラネオプラスチック症候群の一種である。エネルギー摂取の増加に向けられた臨床実験は、悪液質の症状を転換させることに失敗した。癌悪液質患者における体重減少のパターンは標準的な飢餓とは異なる。栄養欠乏に対する標準的な適応応答は、エネルギーの密な脂質を引き寄せ、その一方でタンパク質を節約することであり、その結果、脂肪が減少し、かつ貧弱な身体組織が相対的に保存される。それとは対照的に、悪液質患者は、脂肪組織の相対的な節約と共に、激しくかつ無能力化する筋肉消耗を受ける。
当然のことながら、殊に癌の結果としての悪液質に罹患した患者において、悪液質のより良い治療オプションが医学的に必要である。悪液質は60%を上回る癌患者に認められ、癌治療の有効性は極めてしばしば悪液質症状の存在又は不在に依存する。比較的短い生存期間、及び、化学療法及び放射線療法に対する比較的劣悪な応答が、悪液質の症状を有する患者に認められる[De Wys et al., Am. J. Med 69:491-497 (1980);Kern et al., J. Parenter. Enter. Nutr. 12: 286-298 (1988)]。悪液質は、癌患者における生命の質の損失及びマネージド・ケアへの依存及び死亡へと導く最も重要な誘因の1つである。
一般に、悪液質の症状を管理及び治療するために、2つの異なるアプローチが行われてきた。第一に、改善された節食を伴う栄養補助品が、又は第二には、食欲を増進させるための医薬品が患者に適用されてきた。しかしながら、 −酢酸メゲストロールのように− 食欲を増進させるための医薬品は一般に、脂肪体重を復元し得るに過ぎない酢酸メゲストロールに失望されてきた。
悪液質の厳密な機序に関してはほとんど公知ではないが、最近の研究により、サイトカイン、例えばTNF−α、インターロイキン−1、インターロイキン−6及びインターフェロン−γの不適当な生成及び放出が悪液質の誘発と関連することが示されている。Knappら(1991)は、増悪期IVの乳癌患者において、体重減少と同時に、高められたTNFレベルを認めた[Knappら、Ann Clin. Bio-chem., 28:480-486 (1991)]。Sherryらは、TNFに対する抗体が、マウス肉腫モデルにおいてカーカスタンパク質の減少及び脂肪減少を著しく低下させ得ることを報告した[Sherryら, FASEB J. 3:1956-1962 (1989)]。Fongらは、IL−1がラットにおける食欲不振及び悪液質の誘導物質としてのTNF−α及びLPSに匹敵し得ることを見出した[Fongら, Am. J. Physiol. 256:R659 (1989)]。Matthys及びBilliauは、他のサイトカイン、例えば白血病阻止因子(LIF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)及びインターフェロン−γが悪液質と関連していることを概説した[Mattys and Billiau, Nutrition 13, 763-770 (1997)]。
前記データは、単独で又は組み合わせて腫瘍及び宿主組織から分泌された多サイトカインが悪液質に関連する代謝変化を引き起こし、かつ最終的に消耗を誘発し得ることを示す。
本発明の対象は、以下の条件を満たす悪液質の治療を可能にすることである。(1)悪液質の症状の誘発に関連するサイトカインの抑制又は無効化、及び(2)数種の、かつ単一のみでないサイトカインの生体活性の感化
驚異的にも、PDE4又はPDE3/4インヒビターの使用が上記の条件を満たすことが判明した。
驚異的にも、PDE4又はPDE3/4インヒビターの使用が上記の条件を満たすことが判明した。
本発明の第一の態様において、悪液質を治療するための医薬組成物を製造するための、PDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビター又はその製薬学的に認容性の誘導体の使用が提供される。
本発明によれば、「PDE4インヒビター」とは、他の公知の型のホスホジエステラーゼ、例えば1型、2型、3型、5型等(PDE1、PDE2、PDE3、PDE5等)と比較した場合に優先的に4型のホスホジエステラーゼ(PDE4)を阻害する、選択的なホスホジエステラーゼ(PDE)インヒビターを指す。本発明によれば、優先的にPDE4を阻害する選択的なPDE4インヒビターとは、PDE4に関するより低いIC50を有し(即ち、PDE4阻害に関するIC50は他の公知の型のホスホジエステラーゼ、例えば1型、2型、3型、5型等の阻害に関するIC50の約10分の1であり)、従ってPDE4を阻害する能力がより高い化合物を指す。同様に、用語「PDE3/4インヒビター」は、3/4型のホスホジエステラーゼに関して比較的低いIC50を有する化合物として定義され、従ってPDE3/4インヒビターはPDE3/4を阻害する能力が比較的高い。
ホスホジエステラーゼインヒビターの活性及び選択性を測定するための方法は当業者に公知である。これに関連して、例えば、Thompsonら(Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979)、Giembyczら(Br J Pharmacol 118: 1945-1958, 1996)によって記載された方法及びAmerscham Pharmacia Biothechのホスホジエステラーゼ シンチレーション近接アッセイが挙げられる。
本発明の意義の範囲内での可能なPDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビターは、以下の特許出願及び特許に例として明確に記載されているか、又は包括的に記載もしくは特許請求されているPDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビターである:DE1545687、DE2028869、DE2123328、DE2315801、DE2402908、DE2413935、DE3900233、EP0103497、EP0139464、EP0158380、EP0163965、EP0335386、EP0389282、EP0393500、EP0428302、EP0435811、EP0449216、EP0459505、EP0470805、EP0490823、EP0506194、EP0510562、EP0511865、EP0527117、EP0553174、EP0557016、EP0626939、EP0664289、EP0671389、EP0685474、EP0685475、EP0685479、EP0731099、EP0736532、EP0738715、EP0748805、EP0763534、EP0816357、EP0819688、EP0819689、EP0832886、EP0834508、EP0848000、JP92234389、JP94329652、JP95010875、JP98072415、JP98147585、US5703098、US5739144、WO9117991、WO9200968、WO9212961、WO9307146、WO9315044、WO9315045、WO9318024、WO9319068、WO9319720、WO9319747、WO9319749、WO9319751、WO9325517、WO9402465、WO9412461、WO9420455、WO9422852、WO9427947、WO9500516、WO9501338、WO9501980、WO9503794、WO9504045、WO9504046、WO9505386、WO9508534、WO9509623、WO9509624、WO9509627、WO9509836、WO9514667、WO9514680、WO9514681、WO9517392、WO9517399、WO9519362、WO9520578、WO9522520、WO9524381、WO9527692、WO9535281、WO9535283、WO9535284、WO9600218、WO9601825、WO9606843、WO9603399、WO9611690、WO9611917、WO9612720、WO9631486、WO9631487、WO9635683、WO9636595、WO9636596、WO9636611、WO9636625、WO9636626、WO9636638、WO9638150、WO9639408、WO9640636、WO9703967、WO9704779、WO9705105、WO9708143、WO9709345、WO9712895、WO9718208、WO9719078、WO9720833、WO9722585、WO9722586、WO9723457、WO9723460、WO9723461、WO9724117、WO9724355、WO9725312、WO9728131、WO9730999、WO9731000、WO9732853、WO9735854、WO9736905、WO9740032、WO9743288、WO9744036、WO9744322、WO9747604、WO9748697、WO9804534、WO9805327、WO9806692、WO9806704、WO9807715、WO9808828、WO9808830、WO9808841、WO9808844、WO9809946、WO9809961、WO9811113、WO9814448、WO9818796、WO9821207、WO9821208、WO9821209、WO9822453、WO9831674、WO9840382、WO9845268、WO9855481、WO9856756、WO9905111、WO9905112、WO9505113、WO9906404、WO9918095、WO9931071、WO9931090、WO9947505、WO9957115、WO9957118、WO9964414、WO0001695、WO0012501、WO0042017、WO0042018、WO0042019、WO0042020、WO0042034、WO0119818、WO0130766、WO0130777、WO0151470、WO0206239、WO0206270、WO0205616及びWO0206238。
更に、PDE4及びPDE3/4インヒビターは以下の式を用いて以下の頁に例示的に示される:
上に示した式には、立体化学的情報も水素原子もどちらも示されていない[従って−Oは−OHであり、−NはNHであり、−NはNH2であり、例えば酸素原子上のメチル基は線により示されている]。
更に、特許出願又は特許EP0163965、EP0389282、EP0393500、EP0435811、EP0482302、EP0499216、EP0506194、EP0510562、EP0528922、EP0553174、EP0731099、WO9319749、WO9500516、WO9501338、WO9600218、WO9603399、WO9611690、WO9636625、WO9636626、WO9723457、WO9728131、WO9735854、WO9740032、WO9743288、WO9809946、WO9807715、WO9808841、WO9821207、WO9821208、WO9821209、WO9822453、WO9831674、WO9840382、WO9855481、WO9905111、WO9905112、WO9905113、WO9931071、WO9931090、WO9947505、WO9957115、WO9957118、WO9964414、WO0001695、WO0012501、WO0042017、WO0042018、WO0042019、WO0042020、WO0042034、WO0119818、WO0130766、WO0130777、WO0151470、WO0206239、WO0206270、WO0205616及びWO0206238に例として明確に記載されており、かつ/又は包括的に特許請求されているPDE4インヒビター及びPDE3/4インヒビター、及び以下のリサーチコード:CDC-998、D-4396、SCH-351591、IC-485、CC-1088及びKW-4490を有する化合物は有利である。ここでは良好な経口利用可能性を有する物質が有利である。
更に殊に有利なPDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビターは、リサーチコードCDC−998、SH−636、D−4396、SCH−351591、IC−485、CC−1088、KW−4490を有する化合物、及び、3−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル]−6−(エチルアミノ)−8−イソプロピル−3H−プリン[リサーチコード:V−11294A]、N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2,1−jk][1,4]−ベンゾ−ジアゼピン−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド[リサーチコード:CI−1018]、4−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾール−2−カルボキサミドオキシム[リサーチコード:ORG−20241]、3,7−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)−1−プロピル−1H−プリン−2,6−ジオン[INN:AROFYLLINE]、3−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ]−1H−ピラゾール−4−メタノール、(−)−シス−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−6−(4−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル)−ベンゾ−[c][1,6]ナフチリジン[INN:PUMAFENTRINE]、N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−281]、N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−[5−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−343]、8−アミノ−1,3−ビス(シクロプロピルメチル)キサンチン[INN:CIPAMFYLLINE]、テトラヒドロ−5−[4−メトキシ−3−[(1S,2S,4R)−2−ノルボルニルオキシ]フェニル]−2(1H)−ピリミドン[INN:ATIZORAM]、β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド[リサーチコード:CDC−801]、メタンスルホン酸2−(2,4−ジクロロフェニルカルボニル)−3−ウレイドベンゾ−フラン−6−イルエステル[リサーチコード:BAY−19−8004]、(Z)−5−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−2−イミダゾチアゾリジン−4−オン[INN:DARBUFELONE]、シス−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸[INN:CILOMILAST]及び3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)ベンズアミド[INN:ROFLUMILAST]である。
最も殊に有利なPDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビターは、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−ベンズアミド[INN:ROFLUMILAST]及び(−)−シス−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−6−(4−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル)−ベンゾ−[c][1,6]ナフチリジン[INN:PUMAFENTRINE]である。PDE4インヒビターN−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシベンズアミド(INN:ROFLUMILAST)及びそのN−オキシドはWO95/01338に記載されている。
本発明の他の実施態様において、悪液質を治療するための医薬組成物を製造するための、(−)−シス−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−6−(4−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル)−ベンゾ−[c][1,6]ナフチリジン[INN:PUMAFENTRINE]又は該化合物の製薬学的に認容性の誘導体の使用が提供される。
本発明の他の実施態様において、悪液質を治療するための医薬組成物を製造するための、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)ベンズアミド[INN:ROFLUMILAST]又は該化合物の製薬学的に認容性の誘導体の使用が提供される。
本発明の明細書において、他に記載がない限り、活性成分の製薬学的に認容性の誘導体とは、製薬学的に認容性の塩又は溶媒和物(例えば水和物)、そのような塩の製薬学的に認容性の溶媒和物、その製薬学的に認容性のN−オキシド又は製薬学的に認容性の塩又は溶媒和物を意味する。
本発明によれば、適当な製薬学的に認容性の塩は、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、D−グルコン酸、安息香酸、2−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸との水溶性又は非水溶性の酸付加塩であり、前記酸は、この酸が一塩基酸であるか又は多塩基酸であるかに依存して、及びどの塩が所望であるかに依存して、塩の製造において等モル量比又は等モルではない量比で使用される。更に、前記の活性化合物は、純粋な鏡像異性体として、又は任意の混合比での鏡像異性体混合物として存在してよい。
更に、適当な製薬学的に認容性の塩とは、塩基、例えばアルカリ金属(リチウム、ナトリウム、カリウム)又はカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジウムとの塩をも指し、前記塩では、塩基が、塩の製造において等モル量比又はその偏差でも使用される。
本発明において使用されるPDE4インヒビター及びPDE3/4インヒビターは、立体異性体形で存在することができる。本発明はPDE4インヒビター及びPDE3/4インヒビター及びラセミ体を含むそれらの混合物の全ての立体異性体を包含する。PDE4インヒビター及びPDE3/4インヒビター及びそれらの混合物の互変異性体も本発明の一部である。
本発明の他の実施態様において、悪液質を治療するための医薬組成物を製造するための、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)ベンズアミド[INN:ROFLUMILAST]又は該化合物の製薬学的に認容性の塩又は溶媒和物(例えば水和物)、又はそのような塩の製薬学的に認容性の溶媒和物、又はその製薬学的に認容性のN−オキシド、又はその製薬学的に認容性の塩又は溶媒和物の使用が提供される。
本発明によれば、治療とは、ヒトへのPDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビター又はその製薬学的に認容性の誘導体を投与し、それによって、前記のPDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビター又はその製薬学的に認容性の誘導体の活性が、悪液質の症状の誘発又は数種のサイトカインの生体活性の感化に関連するサイトカインの抑圧又は無効化をもたらすことを指す。本発明によれば、治療とは、それ自体が疾患の発症又はその伝播を防ぐために設計された処置を指すものである予防をも指す。
本発明の他の実施態様において、癌、慢性心不全、肝硬変、AIDS、年齢に関連した悪液質、急性及び慢性感染症、熱傷、COPD、慢性腎不全、マラリア、下垂体性悪液質、副腎悪液質又はアジソン病の結果としての悪液質を治療するための医薬組成物を製造するための、PDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビター又はその製薬学的に認容性の誘導体の使用が提供される。
殊に、癌の結果としての悪液質を治療するための医薬組成物を製造するための、PDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビター又はその製薬学的に認容性の誘導体の使用は有利である。
本発明によれば、癌とは、乳癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎臓癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌及び膀胱癌から成る群から選択された癌を指す。
本発明の他の実施態様において、悪液質の症状の誘発に関連するサイトカインを抑制するための医薬組成物を製造するための、PDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビター又はその製薬学的に認容性の誘導体の使用が提供される。
本発明によれば、サイトカインの抑制とは、悪液質に罹患した患者におけるサイトカイン(即ち、TNF−α、IL−1、IL−6、IFN−γ、LIF又はCNTF)の高められた血清濃度が、健康なヒトにおいて測定可能な前記のサイトカインの濃度に向かって低減することを指す。
本発明によれば、悪液質の症状とは、体重減少、食欲不振、タンパク質量の減少、脂肪量の減少、筋萎縮、及び体内水分の割合の増加からなる群から選択された症状を指す。
本発明によれば、PDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビター又はその製薬学的に認容性の誘導体は、医薬組成物を製造するために使用される。従って、PDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビターは、医薬組成物、医薬品又は調剤の一部であってもよいし、1種以上の製薬学的に認容性の助剤及び/又は賦形剤と混合して使用することもできる。
当業者は医薬組成物、医薬品又は調剤に精通しているため、その専門知識に基づいて、当業者は、どの賦形剤又は助剤が所望の医薬組成物、医薬品又は調剤に適当であるかに精通している。液剤、ゲル形成剤、錠剤賦形剤及び他の活性化合物担体の他に、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯臭剤、保存剤、可溶化剤、着色剤又は浸透促進剤及び錯化剤(例えばシクロデキストリン)を使用することは、当業者に公知である。
本発明によれば、悪液質を治療するためのPDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビターを含有する医薬組成物は、経口的、非経口的、静脈内、又は経皮的に投与される。殊に、経口投与及び静脈内投与が有利である。
経口投与のために意図された医薬組成物(用語「医薬組成物」とは、ここでは医薬調剤と同義である)の場合、自体公知でありかつ当業者に公知である方法に従って医薬品を与えるために治療薬が処方される。治療薬は、医薬品として、有利に適当な医薬担体と組み合わせて、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、乳剤、懸濁剤又は液剤の形で使用され、その際、PDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビターの含量は有利に0.1〜95%、有利に1〜80%、殊に有利に5〜50%である。賦形剤及び助剤を適切に選択する場合、活性成分に厳密に適合された、及び/又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形(例えば遅延放出形又は腸溶形)を達成することができる。
適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の方法により、注射可能な調剤、例えば無菌の注射可能な水性又は油性の溶液/懸濁液を処方することができる。無菌の注射可能な調剤は、非毒性の非経口的に認容性の希釈液又は溶剤中の、例えば1,3−ブタンジオール中の溶液としての、無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってもよい。使用可能な認容性のビヒクル及び溶剤は、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、無菌の不揮発性油が慣用的に溶剤又は懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む全ての無刺激不揮発性油を使用することができる。更に、脂肪酸、例えばオレイン酸が注射可能物質の製造に使用される。ジメチルアセトアミド、イオン性及び非イオン性の界面活性剤を含む界面活性剤、ポリエチレングリコールを使用することができる。
一般に、PDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビターを経口投与又は静脈内投与した場合にPDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビターの全日用量が1〜2000μg/体重kgの範囲内である場合に満足のいく結果が得られる。殊に有利なPDE4インヒビターであるROFLUMILASTの場合、日用量は1〜20μg/体重kgの範囲内である。殊に有利なPDE3/4インヒビターであるPUMAFEN-TRINEのための日用量は300〜1500μg/体重kgの範囲内である。
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)ベンズアミド(ROFLUMILAST)を経口投与する場合、成人の日用量は、有利に1回の1日投与につき、50〜1000μgの範囲内、有利に250〜500μgの範囲内である。
3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)ベンズアミド(ROFLUMILAST)を静脈内投与する場合、成人の日用量は、50〜600μgの範囲内、有利に150〜300μgの範囲内である。
本発明の他の態様において、悪液質に罹患した癌患者の生存期間を延長するための医薬組成物を製造するための、PDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビター又はその製薬学的に認容性の誘導体の使用が提供される。
本発明の他の態様において、PDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビター又はその製薬学的に認容性の誘導体を含有する医薬組成物の投与により特徴付けられる、悪液質に罹患したヒトを治療するための方法が提供される。
本発明の他の態様において、PDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビター又はその製薬学的に認容性の誘導体を含有する医薬組成物の投与により特徴付けられる、悪液質に罹患したヒトを治療するための方法が提供され、その際、悪液質は、癌、AIDS、年齢に関連した悪液質、急性及び慢性感染症、熱傷、慢性心不全、肝硬変、COPD又は慢性腎不全の結果である。
本発明の他の態様において、PDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビター又はその製薬学的に認容性の誘導体を含有する医薬組成物の投与により特徴付けられる、悪液質に罹患したヒトを治療するための方法が提供され、その際、PDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビター又はその製薬学的に認容性の誘導体は、悪液質の症状の誘発に関連するサイトカインを抑制するのに効果的である。
本発明の他の態様において、PDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビター又はその製薬学的に認容性の誘導体の有効量を投与する工程を含む、ガンに罹患したヒトにおける悪液質を治療するための方法が提供される。
本発明の他の態様において、PDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビター又はその製薬学的に認容性の誘導体の有効量を投与する工程を含み、それによって、悪液質に罹患した癌患者の生存期間を延長させる、ガンに罹患したヒトにおける悪液質を治療するための方法が提供される。
本発明の他の態様において、化学療法薬及び/又は放射線の有効量及びPDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビター又はその製薬学的に認容性の誘導体の有効量を投与する工程を含む、ガン及び悪液質に罹患したヒトにおける、化学療法及び/又は放射線療法に対する応答を改善するための方法が提供される。
本発明によれば、ガン及び悪液質に罹患したヒトにおける、化学療法及び/又は放射線療法に対する応答の改善とは、前記のヒトの生存期間の延長を指す。これは殊に、ガン及び悪液質に罹患したヒトが化学療法及び/又は放射線療法を受けた後に生存する時間を増加させることを指す。
本発明によれば、PDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビター又はその製薬学的に認容性の誘導体は、放射線の前、間及び/又は後に投与されてよい。これは、放射線の前及び間、間及び後、前及び後、又は前、間及び後に投与されてもよい。
本発明によれば、放射線の源は治療されるヒトに対して外部又は内部であってよい。放射線は、当業者に公知である、公知の技術、例えば外部ビーム放射線療法又は近接照射療法、即ち放射線の源をヒトの内部に設置することにより実施する治療によって施与される。当業者に公知の通り、放射線の線量は多数の因子に依存している。そのような因子には、治療すべき器官、不利に作用する可能性のある放射線の進路における健康な器官、放射線療法に対する患者の耐性、及び治療が必要な身体の領域が含まれる。線量は典型的には1〜100Gy、更に殊には2〜80Gyであろう。
本発明によれば、化学療法とは化学療法薬を用いた治療を指す。従って、及び本発明によれば、PDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビター又はその製薬学的に認容性の誘導体は、化学療法薬を用いた治療の前、間、後、前及び間、間及び後、前及び後、又は前、間及び後に投与されてよい。
本発明によれば、化学療法剤は、5 FU、アクチノマイシン D、ABARELIX、ABCIXIMAB、ACLARUBICIN、ADAPALENE、ALEMTUZUMAB、ALTRETAMINE、AMINOGLUTETHIMIDE、AMIPRILOSE、AMRUBICIN、ANASTROZOLE、ANCITABINE、ARTEMISININ、AZATHIOPRINE、BASILIXIMAB、BENDAMUSTINE、BICALUTAMIDE、BLEOMYCIN、BROXURIDINE、BUSULFAN、CAPECITABINE、CARBOPLATIN、CARBOQUONE、CARMUSTINE、CETRORELIX、CHLORAMBUCIL、CHLORMETHINE、CISPLATIN、CLADRIBINE、CLOMIFENE、CYCLOPHOSPHAMIDE、DACARBAZINE、DACLIZUMAB、DACTINOMYCIN、DAUNORUBICIN、DESLORELIN、DEXRAZOXANE、DOCETAXEL、DOXIFLURIDINE、DOXORUBICIN、DROLOXIFENE、DROSTANOLONE、EDELFOSINE、EFLORNITHINE、EMITEFUR、EPIRUBICIN、EPITIOSTANOL、EPTAPLATIN、ERBITUX、ESTRAMUSTINE、ETOPOSIDE、EXEMESTANE、FADROZOLE、FINASTERIDE、FLOXURIDINE、FLUCYTOSINE、FLUDARABINE、FLUOROURACIL、FLUTAMIDE、FORMESTANE、FOSCARNET、FOSFESTROL、FOTEMUSTINE、FULVESTRANT、GEFITINIB、GEMCITABINE、GLIVEC、GOSERELIN、GUSPERIMUS、HERCEPTIN、IDARUBICIN、IDOXURIDINE、IFOSFAMIDE、IMATINIB、IMPROSULFAN、INFLIXIMAB、IRINOTECAN、LANREOTIDE、LETROZOLE、LEUPRORELIN、LOBAPLATIN、LOMUSTINE、MELPHALAN、MERCAPTOPURINE、METHOTREXATE、METUREDEPA、MIBOPLATIN、MIFEPRISTONE、MILTEFOSINE、MIRIMOSTIM、MITOGUAZONE、MITOLACTOL、MITOMYCIN、MITOXANTRONE、MIZORIBINE、MOTEXAFIN、NARTOGRASTIM、NEBAZUMAB、NEDAPLATIN、NILUTAMIDE、NIMUSTINE、OCTREOTIDE、ORMELOXIFENE、OXALIPLATIN、PACLITAXEL、PALIVIZUMAB、PEGASPARGASE、PEGFILGRASTIM、PENTETREOTIDE、PENTOSTATIN、PERFOSFAMIDE、PIPOSULFAN、PIRARUBICIN、PLICAMYCIN、PREDNIMUSTINE、PROCARBAZINE、PROPAGERMANIUM、PROSPIDIUM CHLORIDE、RALTITREXED、RANIMUSTINE、RANPIRNASE、RASBURICASE、RAZOXANE、RlTUXIMAB、RIFAMPICIN、RITROSULFAN、ROMURTIDE、RUBOXISTAURIN、SARGRAMOSTIM、SATRAPLATIN、SIROLIMUS、SOBUZOXANE、SPIROMUSTINE、STREPTOZOCIN、TAMOXIFEN、TASONERMIN、TEGAFUR、TEMOPORFIN、TEMOZOLOMIDE、TENIPOSIDE、TESTOLACTONE、THIOTEPA、THYMALFASIN、TIAMIPRINE、TOPOTECAN、TOREMIFENE、TRASTUZUMAB、TREOSULFAN、TRIAZIQUONE、TRIMETREXATE、TRIPTORELIN、TROFOSFAMIDE、UREDEPA、VALRUBICIN、VERTEPORFIN、VINBLASTINE、VINCRISTINE、VINDESINE、VINORELBINE及びVOROZOLEからなる群から選択された化学療法薬である。
図
図1:
LXFA 526肺腺癌異種移植外植片からのIL−1の分泌に対する、ザルダベリン(左グラフ)及びピクラミラスト(右グラフ)の効果
LXFA 526異種移植片を保有するマウスからの腫瘍断片を切除し、細胞浮遊液を24ウェルプレートに接種した。細胞の接種後、ザルダベリンをそれぞれ100、3及び0.1μMの濃度で添加し、ピクラミラストをそれぞれ1、0.3及び0.001μMの濃度で添加し、上澄みを24時間後に回収した。上澄みのIL−1含量をR&D Quantikine ELISAキットを用いて製造者の推奨に従って定量した。ザルダベリン(左グラフ)は、IL−1の分泌を、それぞれ100、3及び0.1μMの濃度で、(各量のDMSOで処理した)対照標準の上澄みにおける85.3pg/mlから、64.5、67.9及び77.1pg/mlへと抑制することができた。ピクラミラスト(右グラフ)は、IL−1の分泌を、それぞれ1、0.3及び0.001μMの濃度で、(各量のDMSOで処理した)対照標準の上澄みにおける85.3pg/mlから、68.9、64.4及び81.9pg/mlへと抑制することができた。
図1:
LXFA 526肺腺癌異種移植外植片からのIL−1の分泌に対する、ザルダベリン(左グラフ)及びピクラミラスト(右グラフ)の効果
LXFA 526異種移植片を保有するマウスからの腫瘍断片を切除し、細胞浮遊液を24ウェルプレートに接種した。細胞の接種後、ザルダベリンをそれぞれ100、3及び0.1μMの濃度で添加し、ピクラミラストをそれぞれ1、0.3及び0.001μMの濃度で添加し、上澄みを24時間後に回収した。上澄みのIL−1含量をR&D Quantikine ELISAキットを用いて製造者の推奨に従って定量した。ザルダベリン(左グラフ)は、IL−1の分泌を、それぞれ100、3及び0.1μMの濃度で、(各量のDMSOで処理した)対照標準の上澄みにおける85.3pg/mlから、64.5、67.9及び77.1pg/mlへと抑制することができた。ピクラミラスト(右グラフ)は、IL−1の分泌を、それぞれ1、0.3及び0.001μMの濃度で、(各量のDMSOで処理した)対照標準の上澄みにおける85.3pg/mlから、68.9、64.4及び81.9pg/mlへと抑制することができた。
図2:
RXF 393腎細胞腫異種移植外植片からのIL−1の分泌に対する、ザルダベリン(左グラフ)及びピクラミラスト(右グラフ)の効果
RXF 393異種移植片を保有するマウスからの腫瘍断片を切除し、細胞浮遊液を24ウェルプレートに接種した。細胞の接種後、ザルダベリンをそれぞれ100及び0.1μMの濃度で添加し、ピクラミラストをそれぞれ1、0.01及び0.001μMの濃度で添加し、上澄みを24時間後に回収した。上澄みのIL−1含量をR&D Quantikine ELISAキットを用いて製造者の推奨に従って定量した。ザルダベリン(左グラフ)は、IL−1の分泌を、それぞれ100及び0.1μMの濃度で、(各量のDMSOで処理した)対照標準の上澄みにおける46.9pg/mlから、32.1及び48.1pg/mlへと抑制することができた。ピクラミラスト(右グラフ)は、IL−1の分泌を、それぞれ1、0.01及び0.001μMの濃度で、(各量のDMSOで処理した)対照標準の上澄みにおける46.9pg/mlから、37.8、43.9及び43.2pg/mlへと抑制することができた。
RXF 393腎細胞腫異種移植外植片からのIL−1の分泌に対する、ザルダベリン(左グラフ)及びピクラミラスト(右グラフ)の効果
RXF 393異種移植片を保有するマウスからの腫瘍断片を切除し、細胞浮遊液を24ウェルプレートに接種した。細胞の接種後、ザルダベリンをそれぞれ100及び0.1μMの濃度で添加し、ピクラミラストをそれぞれ1、0.01及び0.001μMの濃度で添加し、上澄みを24時間後に回収した。上澄みのIL−1含量をR&D Quantikine ELISAキットを用いて製造者の推奨に従って定量した。ザルダベリン(左グラフ)は、IL−1の分泌を、それぞれ100及び0.1μMの濃度で、(各量のDMSOで処理した)対照標準の上澄みにおける46.9pg/mlから、32.1及び48.1pg/mlへと抑制することができた。ピクラミラスト(右グラフ)は、IL−1の分泌を、それぞれ1、0.01及び0.001μMの濃度で、(各量のDMSOで処理した)対照標準の上澄みにおける46.9pg/mlから、37.8、43.9及び43.2pg/mlへと抑制することができた。
図3:
LXFA 526肺腺癌異種移植外植片からのTNFαの分泌に対する、ザルダベリン(左グラフ)及びピクラミラスト(右グラフ)の効果
LXFA 526異種移植片を保有するマウスからの腫瘍断片を切除し、細胞浮遊液を24ウェルプレートに接種した。細胞の接種後、ザルダベリンをそれぞれ100、3及び0.1μMの濃度で添加し、ピクラミラストをそれぞれ1、0.3及び0.001μMの濃度で添加し、上澄みを24時間後に回収した。上澄みのTNFα含量をR&D Quantikine ELISAキットを用いて製造者の推奨に従って定量した。ザルダベリン(左グラフ)は、TNFαの分泌を、それぞれ100、3及び0.1μMの濃度で、(各量のDMSOで処理した)対照標準の上澄みにおける16.8pg/mlから、12.6、12.9及び13.8pg/mlへと抑制することができた。ピクラミラスト(右グラフ)は、IL−1の分泌を、それぞれ1、0.3及び0.001μMの濃度で、(各量のDMSOで処理した)対照標準の上澄みにおける16.8pg/mlから、13.9、15.1及び17.2pg/mlへと抑制することができた。
LXFA 526肺腺癌異種移植外植片からのTNFαの分泌に対する、ザルダベリン(左グラフ)及びピクラミラスト(右グラフ)の効果
LXFA 526異種移植片を保有するマウスからの腫瘍断片を切除し、細胞浮遊液を24ウェルプレートに接種した。細胞の接種後、ザルダベリンをそれぞれ100、3及び0.1μMの濃度で添加し、ピクラミラストをそれぞれ1、0.3及び0.001μMの濃度で添加し、上澄みを24時間後に回収した。上澄みのTNFα含量をR&D Quantikine ELISAキットを用いて製造者の推奨に従って定量した。ザルダベリン(左グラフ)は、TNFαの分泌を、それぞれ100、3及び0.1μMの濃度で、(各量のDMSOで処理した)対照標準の上澄みにおける16.8pg/mlから、12.6、12.9及び13.8pg/mlへと抑制することができた。ピクラミラスト(右グラフ)は、IL−1の分泌を、それぞれ1、0.3及び0.001μMの濃度で、(各量のDMSOで処理した)対照標準の上澄みにおける16.8pg/mlから、13.9、15.1及び17.2pg/mlへと抑制することができた。
図4:
LXFE 397類表皮腫異種移植外植片からのTNFαの分泌に対する、ザルダベリン(左グラフ)及びピクラミラスト(右グラフ)の効果
LXFE 397異種移植片を保有するマウスからの腫瘍断片を切除し、細胞浮遊液を24ウェルプレートに接種した。細胞の接種後、ザルダベリンをそれぞれ30、10及び3μMの濃度で添加し、ピクラミラストをそれぞれ0.3、0.1及び0.03μMの濃度で添加し、上澄みを24時間後に回収した。上澄みのTNFα含量をR&D Quantikine ELISAキットを用いて製造者の推奨に従って定量した。ザルダベリン(左グラフ)は、TNFαの分泌を、それぞれ30、10及び3μMの濃度で、(各量のDMSOで処理した)対照標準の上澄みにおける30.3pg/mlから、20.1、28.2及び27.7pg/mlへと抑制することができた。ピクラミラスト(右グラフ)は、TNFαの分泌を、それぞれ0.3、0.1及び0.03μMの濃度で、(各量のDMSOで処理した)対照標準の上澄みにおける21.5pg/mlから、10、12.1及び14.1pg/mlへと抑制することができた。
LXFE 397類表皮腫異種移植外植片からのTNFαの分泌に対する、ザルダベリン(左グラフ)及びピクラミラスト(右グラフ)の効果
LXFE 397異種移植片を保有するマウスからの腫瘍断片を切除し、細胞浮遊液を24ウェルプレートに接種した。細胞の接種後、ザルダベリンをそれぞれ30、10及び3μMの濃度で添加し、ピクラミラストをそれぞれ0.3、0.1及び0.03μMの濃度で添加し、上澄みを24時間後に回収した。上澄みのTNFα含量をR&D Quantikine ELISAキットを用いて製造者の推奨に従って定量した。ザルダベリン(左グラフ)は、TNFαの分泌を、それぞれ30、10及び3μMの濃度で、(各量のDMSOで処理した)対照標準の上澄みにおける30.3pg/mlから、20.1、28.2及び27.7pg/mlへと抑制することができた。ピクラミラスト(右グラフ)は、TNFαの分泌を、それぞれ0.3、0.1及び0.03μMの濃度で、(各量のDMSOで処理した)対照標準の上澄みにおける21.5pg/mlから、10、12.1及び14.1pg/mlへと抑制することができた。
実施例:
悪液質の発症に関連するサイトカインの抑制におけるPDE3/4及びPDE4インヒビターの効果
PDE3/4インヒビターであるザルダベリン及びPDE4インヒビターであるピクラミラストを、悪液質を誘発するサイトカインの抑制におけるPDE4及び/又はPDE3/4インヒビターの適性を一般に例証するために利用した。
悪液質の発症に関連するサイトカインの抑制におけるPDE3/4及びPDE4インヒビターの効果
PDE3/4インヒビターであるザルダベリン及びPDE4インヒビターであるピクラミラストを、悪液質を誘発するサイトカインの抑制におけるPDE4及び/又はPDE3/4インヒビターの適性を一般に例証するために利用した。
このために、腫瘍細胞の一次培養を、ヌードマウス内で皮下で成長した、悪液質を誘発するヒトの異種移植片から誘導した。異種移植片細胞誘導体及びその測定可能なサイトカイン分泌を第1表にまとめる。
5〜10体のNMRIヌードマウスに上記の異種移植片から誘導された腫瘍断片を移植し、腫瘍が約0.5gに達するまで成長させ、これは悪液質の発症と十分に相関関係にあった。その後、動物を犠牲にし、腫瘍を切除した。引き続き、細胞を無菌条件下で、機械的砕解機、プロテアーゼ、ヒアルロニダーゼ及びDNAse Iを用いて単離する。粗懸濁液を、2回、それぞれ200及び50μMの直径を有する無菌篩に通した。
洗浄した細胞ペレットをイスコフ改変ダルベッコ培地+20%FCS(ウシ胎仔血清)中に再懸濁させ、0.24〜1×106腫瘍細胞を24ウェルプレート中に接種した。細胞は、含まれる腫瘍細胞のみならず、ラット源の血球及び間質性因子をも単離した。細胞系RXF 486Lを直接利用し、1×106細胞を各ウェルに接種した。
ピクラミラスト及びザルダベリンを100%DMSO(ジメチルスルホキシド)中に溶解させ、1μM〜0.001μM(ピクラミラスト)又は100μM〜0.1μM(ザルダベリン)の最終濃度で施与した。薬剤と細胞を同時に培養した。接種の24時間後、上澄みを回収し、遠心分離し、−80℃で保存した。
それぞれIL−1、IL−6及びTNFαの定量的測定のために、R&D SystemsからのQuantikine ELISAキットを用いて製造者の推奨に従って上澄みを分析した。
IL−1発現の変質を、2つの細胞系:LXFA 526及びRXF 393において調査した。ザルダベリン及びピクラミラストの双方とも、2つの細胞系においてIL−1レベルを抑制することができ、その際、ザルダベリンはピクラミラストよりもわずかにより活性であった(結果を図1及び2に示す)。
図3及び4に示すように、ザルダベリン及びピクラミラストによるTNFαレベルの変質を、LXFA 526細胞及びLXFE 397モデルにおいて調査した。双方の細胞系において、ザルダベリン及びピクラミラストは、培地へのそれぞれの細胞単離により、TNFαの分泌を阻害することができた。
前記データは、PDE4及びPDE3/4インヒビターが、悪液質を誘発する異種移植片に由来する腫瘍細胞単離からの悪液質に関連するサイトカインの分泌を抑制する能力を有することを示す。調査したモデル系に依ってはある程度抗悪液質活性を示すCOX−2インヒビターは、この系においては、上記の系におけるいかなる示差的な程度で、IL−1の分泌のみならずTNFαの分泌をも抑制することができなかったことに注目しなければならない。
Claims (16)
- 悪液質を治療するための医薬組成物を製造するための、PDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビター又はその製薬学的に認容性の誘導体の使用。
- 悪液質が、癌、AIDS、年齢に関連した悪液質、急性及び慢性感染症、熱傷、慢性心不全、肝硬変、COPD又は慢性腎不全の結果である、請求項1記載の使用。
- 悪液質が癌の結果である、請求項1又は2記載の使用。
- 癌が、乳癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎臓癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌及び膀胱癌から成る群から選択されている、請求項3記載の使用。
- PDE4又はPDE3/4インヒビターが、CDC−998、SH−636、D−4396、SCH−351591、IC−485、CC−1088、KW−4490及び3−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジル]−6−(エチルアミノ)−8−イソプロピル−3H−プリン[リサーチコード:V−11294A]、N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2,1−jk][1,4]−ベンゾ−ジアゼピン−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド[リサーチコード:CI−1018]、4−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾール−2−カルボキサミドオキシム[リサーチコード:ORG−20241]、3,7−ジヒドロ−3−(4−クロロフェニル)−1−プロピル−1H−プリン−2,6−ジオン[INN AROFYLLINE]、3−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシベンジルアミノ]−1H−ピラゾール−4−メタノール、(−)−シス−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−6−(4−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル)−ベンゾ−[c][1,6]ナフチリジン[INN:PUMAFENTRINE]、N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−281]、N−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−2−[5−フルオロ−1−(4−フルオロベンジル)−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド[リサーチコード:AWD−12−343]、8−アミノ−1,3−ビス(シクロプロピルメチル)キサンチン[INN:CIPAMFYLLINE]、テトラヒドロ−5−[4−メトキシ−3−[(1S,2S,4R)−2−ノルボルニルオキシ]フェニル]−2(1H)−ピリミドン[INN:ATIZORAM]、β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド[リサーチコード:CDC−801]、メタンスルホン酸2−(2,4−ジクロロフェニルカルボニル)−3−ウレイドベンゾ−フラン−6−イルエステル[リサーチコード:BAY−19−8004]、(Z)−5−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−2−イミダゾチアゾリジン−4−オン[INN:DARBUFELONE]、シス−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸[INN:CILOMILAST]及び3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)ベンズアミド[INN:ROFLUMILAST]からなる群から選択されている、請求項1から4までのいずれか1項記載の使用。
- PDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビターが、(−)−シス−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−6−(4−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル)−ベンゾ−[c][1,6]ナフチリジン[INN:PUMAFENTRINE]又は3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)ベンズアミド[INN:ROFLUMILAST]である、請求項1から4までのいずれか1項記載の使用。
- PDE3/4インヒビターが、(−)−シス−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−6−(4−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル)−ベンゾ−[c][1,6]ナフチリジン[INN:PUMAFENTRINE]又はその製薬学的に認容性の誘導体である、請求項1から4までのいずれか1項記載の使用。
- PDE4インヒビターが、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)ベンズアミド[INN:ROFLUMILAST]又はその製薬学的に認容性の誘導体である、請求項1から4までのいずれか1項記載の使用。
- PDE4インヒビターが、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)ベンズアミド[INN:ROFLUMILAST]又はその製薬学的に認容性の塩又は溶媒和物、又はその製薬学的に認容性のN−オキシド、又はその製薬学的に認容性の塩又は溶媒和物である、請求項8記載の使用。
- 悪液質に罹患したヒトを治療するための方法において、PDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビター又はその製薬学的に認容性の誘導体を含有する医薬組成物を投与することを特徴とする、悪液質に罹患したヒトを治療するための方法。
- PDE4インヒビターが、3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシ−N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)ベンズアミド[INN:ROFLUMILAST]又はその製薬学的に認容性の塩又は溶媒和物、又はその製薬学的に認容性のN−オキシド、又はその製薬学的に認容性の塩又は溶媒和物である、請求項10記載の方法。
- 悪液質が、癌、AIDS、年齢に関連した悪液質、急性及び慢性感染症、熱傷、慢性心不全、肝硬変、COPD又は慢性腎不全の結果である、請求項10及び11記載の方法。
- PDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビター又はその製薬学的に認容性の誘導体が、悪液質の症状の誘発に関連するサイトカインの抑制に効果的である、請求項10及び11記載の方法。
- ガンに罹患したヒトにおける悪液質を治療するための方法において、PDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビター又はその製薬学的に認容性の誘導体の有効量を投与する工程を含むことを特徴とする、ガンに罹患したヒトにおける悪液質を治療するための方法。
- 悪液質に罹患した癌患者の生存期間を延長させる、請求項14記載の方法。
- ガン及び悪液質に罹患したヒトにおける、化学療法及び/又は放射線療法に対する応答を改善するための方法において、化学療法薬及び/又は放射線の有効量及びPDE4インヒビター又はPDE3/4インヒビター又はその製薬学的に認容性の誘導体の有効量を投与する工程を含むことを特徴とする、ガン及び悪液質に罹患したヒトにおける、化学療法及び/又は放射線療法に対する応答を改善するための方法。
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