KR20010006349A - 화합물 - Google Patents

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KR20010006349A
KR20010006349A KR1019997009434A KR19997009434A KR20010006349A KR 20010006349 A KR20010006349 A KR 20010006349A KR 1019997009434 A KR1019997009434 A KR 1019997009434A KR 19997009434 A KR19997009434 A KR 19997009434A KR 20010006349 A KR20010006349 A KR 20010006349A
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피터 햄리
토머스 매키널리
앨런 팅커
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니콜라스 피터 비가르트 (니크 비가르트)
아스트라 파마슈티칼스 리미티드
콜린 레드롭
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물 및 그들의 제약적으로 허용가능한 염, 및 에난티오머 및 토토머; 및 그들의 제조 방법, 이들을 함유하는 조성물 및 그들의 치료에서의 용도를 제공한다.
＜화학식 I＞
상기 식에서,
A는 벤조 환, 질소 원자수 1 내지 3의 6원 헤테로시클릭 방향족 환, 또는 동일 또는 상이할 수 있으며 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자수 1 내지 3의 5원 헤테로시클릭 방향족 환이며;
R1, R2, R3및 X는 명세서에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물은 산화질소 신타제의 억제제이기 때문에, 염증성 질병 및 통증의 치료 및 예방에 특히 유용하다.

Description

화합물{Compounds}
산화질소는 포유류 세포에서 특정 산화질소 신타제(NOS)의 작용에 의해 L-아르기닌으로부터 생성된다. 상기 효소는 명백한 2 종류, 즉 구성 NOS(cNOS) 및 유도가능한 NOS(iNOS)로 분류된다. 현재, 2개의 구성 NOS 및 1개의 유도가능한 NOS는 동정되었다. 구성 NOS 중에서, 내피 효소(ecNOS)는 평활근 이완 및 혈압 및 혈류의 조절과 관련있는 반면, 뉴런 효소(ncNOS)는 신경전달 물질로서 기능하며 뇌허혈과 같은 다양한 생물학적 기능의 조절과 관련있는 것처럼 보인다. 유도가능한 NOS는 염증성 질병의 발병학에서 특히 관련있었다. 따라서, 이들 효소의 조절은 광범위하게 다양한 질병 상태의 치료에서 상당한 잠재능을 제공해야 한다(J.E. Macdonale, Ann. Rep. Med. Chem., 1996, 31, 221-230).
본 발명은 신규한 화합물, 및 그들의 제조 방법, 이들을 포함하는 조성물 및 그들의 제약으로서의 용도를 포함하는 관련 국면에 관한 것이다. 또한, 화합물의 제조를 위해 유용한 화학적 중간체를 제공한다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머, 라세메이트 및 토토머가 제공된다.
상기 식에서,
A는 벤조 환, 질소 원자수 1 내지 3의 6원 헤테로시클릭 방향족 환, 또는 동일 또는 상이할 수 있으며 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자수 1 내지 3의 5원 헤테로시클릭 방향족 환이며;
R2및 R3은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 할로겐, 히드록시 또는 아미노이며;
R1은 (i) 각각이 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C2-12알콕시알킬, C2-12알킬티오알킬, 아미노, 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 니트로에 의해 임의로 치환되는, 페닐, 질소 원자수 1 내지 3의 6원 헤테로시클릭 방향족 환, 또는 동일 또는 상이할 수 있으며 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자수 1 내지 3의 5원 헤테로시클릭 방향족 환이거나, 또는
(ii) OR4(이때, R4는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C2-12알콕시알킬, C2-12알킬티오알킬, C7-12아릴알킬, C7-12아릴옥시알킬 또는 할로겐임)이며;
X는 CH2, CO, O 또는 S(O)n이며, 이때 n은 정수 0 내지 2이다.
본 발명은 또한, 그러한 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머, 라세메이트 또는 토토머의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따라서는 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머, 라세메이트 또는 토토머도 역시 제공된다.
본 발명의 또다른 국면은 산화질소 신타제 활성의 억제가 유리한 질병 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머, 라세메이트 또는 토토머의 용도를 제공한다.
본 발명의 보다 특별한 국면은 염증성 질병을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머, 라세메이트 또는 토토머의 용도를 제공한다.
본 발명에 따라서는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머, 라세메이트 또는 토토머를 하기 질병 또는 상태에 있는 또는 그러한 질병 또는 상태의 위험에 처한 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 산화질소 신타제 활성의 억제가 유리한 질병 또는 상태를 치료하는 방법 또는 그러한 질병 또는 상태의 위험을 감소시키는 방법도 역시 제공된다.
보다 특히, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머, 라세메이트 또는 토토머를 염증성 질병이 있는 또는 그러한 질병의 위험에 처한 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질병이 있는 그러한 질병의 위험에 처한 인간의 염증성 질병을 치료하는 방법 또는 그러한 질병의 위험을 감소시키는 방법도 역시 제공된다.
본 발명의 화합물은 또한 유리하게는, 제2 제약적 활성 물질과 혼합하여, 특히 유도가능한 이소 형태의 시클로옥시게나제의 선택적 억제제(COX-2)와 혼합하여 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가 국면에서는 염증, 염증성 질병 및 염증과 관련된 장애를 치료하기 위한 COX-2 억제제와 조합된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머, 라세메이트 또는 토토머의 용도가 제공된다. 또한, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머, 라세메이트 또는 토토머를 COX-2 억제제와 혼합하여 하기 질병 또는 상태에 있는 또는 그러한 질병 또는 상태의 위험에 처한 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 염증, 염증성 질병 및 염증과 관련된 장애가 있는 또는 그러한 질병 또는 상태의 위험에 처한 인간의 상기 질병 또는 상태를 치료하는 방법 또는 그러한 질병 또는 장애의 위험을 감소시키는 방법도 역시 제공된다.
바람직하게는, A는 티에노 환이다.
바람직하게는, X는 CH2또는 O이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물로는
에틸 4-아미노-5-플로오로스피로[2H-(1,3)-벤즈옥사진-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트,
에틸 4'-아미노스피로[피페리딘-4,6'(7'H)-티에노[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트,
에틸 7'-아미노스피로[피페리딘-4,5'(4'H)-티에노[2,3-c]피리딘]-1-카르복실레이트, 및
그의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머 또는 토토머
가 포함된다.
별다른 언급이 없는 한 용어 "C1-6알킬"이란 본원에서는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬기 또는 환식 C3-6알킬기를 의미한다. 그러한 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
별다른 언급이 없는 한 용어 "C2-6알케닐"이란 본원에서는 1개의 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알킬기 또는 1개의 이중 결합을 포함하는 환식 C3-6알킬기를 의미한다. 그러한 기의 예로는 에테닐, 1- 및 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐이 포함된다.
별다른 언급이 없는 한 용어 "C2-6알키닐"이란 본원에서는 1개의 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알킬기를 의미한다. 그러한 기의 예로는 에티닐, 1- 및 2-프로피닐 및 2-부티닐이 포함된다.
별다른 언급이 없는 한 용어 "C1-6알콕시"란 본원에서는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알콕시기를 의미한다. 그러한 기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시가 포함된다.
기타 기, 예를 들면 알킬티오, 할로알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬은 유사하게 해석될 것이다.
본 발명의 화합물, 또는 그들의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머, 라 또는 토토머의 상기에 언급한 제조 방법은
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 아세탈 유도체와 반응시키거나,
(b) 하기 화학식 IV 또는 IV'의 화합물을 암모니아 또는 그의 등가물과 반응시키거나,
(c) 1개 이상의 질소 원자 및(또는) 또다른 원자가 보호된 화학식 I의 화합물을 탈보호시키거나,
(d) 하기 화학식 V의 화합물을 Z가 COR1인 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키거나, 또는
(e) X가 S인 화학식 I의 상응하는 화합물을 산화시킴으로써 X가 S(O)n이며, n이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물을 제조하며;
필요한 경우, 생성된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 그의 제약적으로 허용가능한 또다른 염으로 전환시키거나, 또는 그 반대로 전환시키고;
필요한 경우, 생성된 화학식 I의 화합물을 그의 광학 이성체로 전환시키는
것을 포함한다.
R5COR6
Z-L
상기 식에서,
A, R2및 R3은 상기에 정의한 바와 같으며,
R5및 R6은 함께 (CH2)2·Z·(CH2)2(이때, Z는 N(COR1)이며, R1은 상기에 정의한 바와 같음)이며,
R8은 알킬기이며,
L은 이탈기이며,
X는 O 또는 S이다.
방법 (a)에서는 화학식 II 및 III의 화합물의 반응을, 반응물을 적합한 온도, 통상적으로는 실온 내지 용매의 비점에서 불활성 용매 중에서 72시간 이하 동안 또는 반응이 완결될 때까지 교반함으로써 수행할 수 있다. 본 발명자들에 의해, 보호된 형태의 화학식 III의 화합물을 예를 들면, 디에톡시 아세탈과 같은 아세탈로서 사용하는 것이 종종 편리하다는 것이 밝혀졌다. 이어서, 이 방법을 바람직하게는 산 촉매의 존재 하에 수행한다. 필요로 하는 아세탈은 화학식 III의 비보호된 화합물을 에탄올과 같은 알콜과, 당업계의 기술자들에게는 널리 공지되어 있는 방법을 이용하여 반응시킴으로써 생성시킬 수 있다.
방법 (b)에서는 반응을 암모니아 가스를 불활성 극성 용매 중의 화학식 IV 또는 IV'의 화합물의 용액을 통해 버블링시킴으로써 수행할 수 있다. 별법으로는, 반응을 극성 양성자성 용매 중의 화학식 IV 또는 IV'의 화합물의 용액을 수성 암모니아, 아세토니트릴 중의 암모니아 또는 메탄올성 암모니아를 사용하여 처리하거나, 또는 화학식 IV 또는 IV'의 화합물을 요오드화암모늄 및 알콜 용액 중의 암모니아를 사용하여 처리함으로써 수행할 수 있다.
방법 (c)에서는 아민을 위한 보호기로서 알킬, 아르알킬, 아실, 아실 술포닐, 아릴 술포닐 및 트리알킬실릴이 포함된다. 보호기가 트리알킬실릴인 경우, 이 기는 예를 들면, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드를 사용하는 가수분해에 의해 제거할 수 있다. 이들을 제거하기 위한 기타 보호기 및 방법에 관한 추가 설명은 기준 문헌[참조: Greene 및 Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition (1991)]을 참조하여 발견할 수 있다.
방법 (d)에서는 반응을, 반응물을 적합한 온도에서 염기, 예를 들면 피리딘의 존재 하에 불활성 용매 중에서 혼합함으로써 수행할 수 있다. 다수의 표준 이탈기 L이 적합하지만, 본 발명자들은 L이 할로겐, 특히 염소 또는 브롬인 것을 선호한다.
방법 (e)에서는 산화를 예를 들면, m-클로로퍼벤조산 또는 옥손R을 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명은 염, 특히 산부가염 형태의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 적합한 염으로는 유기 및 무기 산 둘다에 의해 형성된 것들이 포함된다. 그러한 산부가염은 통상적으로, 제약적으로 허용불가능한 산의 염이 목적 화합물의 제조 및 정제에서 유용할 수 있지만 제약적으로 허용가능할 것이다. 따라서, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 메탄술폰산 및 벤젠술폰산으로부터 형성된 것들이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 염은 유리 염기, 또는 그의 염, 에난티오머 또는 토토머를 적절한 산의 1종 이상의 등가물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 반응은 진공 중에서 또는 동결 건조에 의해 제거될 수 있는, 염이 불용성인 용매 또는 매질, 또는 염이 가용성인 용매, 예를 들면 물, 디옥산, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르, 또는 용매 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 반응은 또한 복분해 공정일 수 있거나, 또는 이온 교환 수지 상에서 수행할 수 있다.
화학식 II, IV, IV' 및 V의 신규한 중간체는 본 발명의 또다른 국면을 형성한다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물의 환원에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서,
A, X, R2및 R3은 상기에 정의한 바와 같다.
상기 환원 공정은 화학식 VII의 화합물을 탄소상 팔라듐 또는 알루미나상 로듐 또는 라니 니켈의 존재 하에 승온 및 승압, 전형적으로는 65 ℃ 및 30 대기압에서 수소로 처리함으로써 수행할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물을 히드록실아민 염산염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서,
A, X, R2및 R3은 상기에 정의한 바와 같다.
상기 반응에서는 반응물 2개를 함께 메탄올 중의 염기, 예를 들면 나트륨 메톡사이드의 존재 하에 가열할 수 있다.
화학식 II의 화합물의 별법적 제조 방법으로서는 화학식 VIII의 화합물을 산의 존재 하에 에탄올과 같은 1급 알콜로 처리한 다음 후속하여 염화암모늄으로 처리하여 화학식 II의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 II의 화합물의 추가의 별법적 제조 방법으로서는 하기 화학식 IX의 화합물을 암모니아로 처리할 수 있다.
상기 식에서,
A, X, R2및 R3은 상기에 정의한 바와 같다.
반응은 예를 들면, 메르바인(Meerwein) 시약을 사용하는 예비 활성 단계가 통상적으로 필요하지만 표준 조건 하에 수행할 것이다.
화학식 III, VIII 및 IX의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 자체가 공지된 종래의 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물을 알킬 요오다이드의 존재 하에 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서,
A, X, R2및 R3은 상기에 정의한 바와 같다.
상기 반응의 조건은 방법 (a)에 대해 상기에 기술한 바와 유사할 것이다.
화학식 X의 화합물은 화학식 IX의 화합물을 라베손(Lawesson) 시약으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 또한, 화학식 X의 화합물을, 알킬 할라이드(특히, 알킬 요오다이드)로 처리하여 상응하는 알킬티오 유도체로 전환시킨 후, 상기 방법 (b)의 방법과 유사한 방법으로 암모니아와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
중간체 화합물은 제조할 수 있으며 자체로서 또는 보호된 형태로 사용할 수 있다. 이들 제거를 위한 보호기 및 방법에 관한 설명은 표준 문헌[참조: Greene 및 Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition (1991)]을 참조하여 발견할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 그들의 중간체는 그들의 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있으며, 필요한 경우 표준 기술을 이용함으로써 추가로 정제시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물은 에난티오머성 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 모든 에난티오머, 부분입체 이성체, 라세메이트 및 그들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 다양한 광학 이성체는 종래의 기술, 예를 들면 분획 결정화 또는 HPLC를 이용하는 화합물의 라세미성 혼합물의 분리에 의해 단리시킬 수 있다.
중간체 화합물은 또한, 에난티오머성 형태로 존재할 수 있으며, 정제된 에난티오머, 부분입체 이성체, 라세메이트 또는 그들의 혼합물로서 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 별법적 토토머성 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또다른 토토머성 형태로 또는 그들의 혼합물로서 제공된다.
화학식 I의 화합물, 및 그들의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머, 라세메이트 및 토토머는 유용한데, 그 이유는 이들이 동물에서 약물학적 활성을 갖기 때문이다. 특히, 본 발명의 화합물은 효소 산화질소 신타제의 억제제로서 활성을 나타낸다. 보다 특히, 이들은 대식세포 중에 존재하는 유도가능한 이소 형태의 효소 산화질소 신타제의 억제제이며, 자체는 치료에서 예를 들면, 소염제로서 유용한 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물, 및 그들의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머, 라세메이트 및 토토머는 산화질소 신타제의 합성 또는 과합성이 원인 일부를 형성하는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방에서의 용도를 나타낸다. 특히, 본 발명의 화합물은 인간을 포함하는 포유류에서 염증성 상태의 치료에서의 용도를 나타낸다.
특히 언급할 수 있는 상태는
골관절염, 류머티스성 관절염, 류머티스성 척추염, 관절성 통풍 및 기타 관절염 상태, 염증난 관절;
습진, 건선, 피부염, 또는 햇볕에 탄 것과 같은 기타 염증성 피부 상태;
포도막염 및 결막염을 포함하는 염증성 안 상태;
염증과 관련된 폐 장애, 예를 들면 천식, 기관지염, 비둘기 사육가 병, 농부 폐, 급성 호흡 곤란증;
균혈증, 내독소혈증(패혈증 쇽), 아프타성(aphthous) 궤양, 치은염, 발열(pyresis), 통증 및 췌장염;
크론병, 위축성 위염, 바리알로폼 위염(gastritis varialoforme), 궤양성 결장염, 송아지방변증, 국한성 회장염, 소화성 궤양, 자극성 장 증후군, 예를 들면 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염으로부터 또는 비스테로이드성 소염제에 의한 치료로부터 초래된 위장관 손상을 포함하는 위장관의 상태; 및
염증과 관련된 기타 상태
이다.
본 발명의 화합물은 또한, 급성 또는 계속적인 염증성 또는 신경병적 통증 또는 신경 유래성 통증의 치료 및 경감에서 유용할 것이다.
화학식 I의 화합물, 및 그들의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머, 라세메이트 및 토토머는 또한, 상기에 언급한 바에 더한 질병 또는 상태의 치료 또는 예방에서 유용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 아테롬성 동맥경화증, 낭포성 섬유증, 패혈성 및(또는) 독성 쇽와 관련된 저혈압증의 치료에서, 면역체계의 기능장해의 치료에서 기관 이식치료에서의 단시간 면역억제에 대한 보조제로서, 당뇨병과 관련된 혈관 합병증의 치료에서, 및 시토킨, 예를 들면 TNF 또는 인터로이킨과의 동시치료에서 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한, 뉴런 이소 형태의 산화질소 신타제에 대해 억제 활성을 나타낼 수 있다. 따라서, 이들은 또한, 예를 들면, 심박동 정지 및 심장 스트로크의 경우 저산소증; 저산소증, 저혈당증, 간질과 같은 장애에서 및 (척수 및 두부 손상과 같은) 외부 상처에서의 신경 변성 및(또는) 신경 괴사를 포함하는 신경 변성 장애; 고비중성 산소 경련 및 독성, 치매, 예를 들면 조로 치매, 알츠하이머병 및 AIDS 관련된 치매, 시데남 무도병, 파킨슨병, 질드라 투렛 증후군, 헌팅턴병, 근위축성 측색경화증, 코르사코프병, 뇌혈관 장애와 관련된 치우, 수면 장애, 정신분열증, 울증, 자폐증, 계절성 정서 장애, 제트기 피로; 월경전기 증후군(PMS)과 관련된 울증 또는 기타 증후군; 불안 및 패혈성 쇽의 치료에서 유용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한, 아편제 및 디아제핀에 대한 내성의 예방 및 역전, 약물 탐닉의 치료, 편두통 및 기타 혈관 두통, 신경 유래성 염증의 치료, 위장 유동성 장애, 암의 치료 및 유도 분만에서 활성을 나타내는 것으로 기대될 수 있다.
상기에 언급한 치료적 지표의 경우, 투여된 투여량은 물론, 사용된 화합물, 투여 양태 및 목적하는 치료에 따라 변화할 것이다. 그러나 통상적으로는, 본 발명의 화합물을 고체 제형 1 내지 2,000 ㎎/일의 투여량으로 투여하는 경우에 만족스러운 결과가 수득된다.
화학식 I의 화합물 및 그들의 제약적으로 허용가능한 유도체는 그 자체 만으로 사용할 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 또는 유도체가 제약적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합되는 적절한 제약 조성물의 형태로 사용할 수 있다. 투여법은 장(경구, 설하 또는 직장을 포함함), 비내, 정맥내, 국소 또는 기타 비경구 경로를 통할 수 있지만, 이로만 한정되지 않는다. 적합한 제약 제제의 선택 및 제법을 위한 종래의 절차는 예를 들면, 문헌[참조: "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기술되어 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머, 라세메이트 또는 토토머 80% 미만, 보다 바람직하게는 50% 미만을 포함한다.
또한, 성분들을 혼합하는 것을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.
화학식 I의 화합물 및 그들의 제약적으로 허용가능한 유도체는 또한, COX-2 억제제와 혼합하여 유리하게 사용할 수 있다. 특히 바람직한 COX-2 억제제는 셀레콕십(Celecoxib) 및 MK-966이다. NOS 억제제 및 COX-2 억제제는 투여를 위한 동일한 제약 조성물 내에서 단일 제형 단위로 함께 제제할 수 있거나, 또는 각 성분을 개별적으로 제제하여 개별 제형을 동시에 또는 연속하여 투여할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 사용하여 설명하지만 이로만 한정하지 않는다.
＜제법 1＞
＜에틸 1-옥사-6-아자스피로[2,5]옥탄-6-카르복실레이트＞
47% 수산화나트륨(15 ㎖), 에틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(4.53 ㎖, 30 밀리몰), 트리메틸술포늄 메탄술포네이트(7.36 g, 39 밀리몰)(Syn. Comm., 1985, 15, 749) 및 디클로로메탄(30 ㎖)의 용액을 16시간 동안 50 ℃까지 가열하였고 냉각시켰고 물(30 ㎖)로 희석시켰고 디클로로메탄으로 추출시켰다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 2% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 생성물을 유동성 황색 오일(4.0 g)로서 수득하였다. MS (+EI)m/z 185;1H NMR (360 MHz)(CDCl3) 4.15 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.78 (2H, br s), 3.46 (1H, ddd, J 3.7, 9.6, 13.3 Hz), 2.71 (2H, s), 1.87-1.79 (2H, m), 1.49-1.43 (2H, m), 1.28 (3H, t, J 7.1 Hz).
＜실시예 1＞
＜에틸 4-아미노-5-플로오로스피로[2H-(1,3)-벤즈옥사진-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트＞
(a) 2-플로오로-6-히드록시벤즈아미드
2-플로오로-6-히드록시벤조산(20.0 g, 0.128 몰) 및 옥살릴 클로라이드(22.3 ㎖, 0.256 몰)를 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(2 소적)와 함께 에틸 아세테이트(300 ㎖) 중에 용해시켰고, 혼합물을 질소 대기 하에 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류로 제거시켜 조 산 클로라이드를 수득하였고 이를 에틸 아세테이트(300 ㎖) 중에 재용해시켰고 0 ℃까지 냉각시켰다. 진한 수성 암모니아(d 0.88, 50 ㎖)를 적가하였고 혼합물을 2시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 부어 넣었다. 유기상을 분리하였고 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 200 ㎖)로 추출시켰다. 합한 유기상을 건조(MgSO4)시켰고 농축시켜 조 화합물(10.2 g, 51.5%)을 수득하였다. 질량 스펙트럼(-ve CI)m/z 154 (M++ H).
(b) 에틸 5-플로오로-3,4-디히드로-4-옥소스피로[2H-(1,3)-벤즈옥사진-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
클로로포름(200 ㎖) 중의 상기 단계 (a)의 생성물(10.0 g, 64.5 밀리몰), 에틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(10.5 ㎖, 69 밀리몰) 및 진한 황산(1 ㎖)을 환류에서, 무수 염화칼슘을 함유하는 속슬렛 장치를 통해 6시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시킨 후 수성 중탄산나트륨으로 세척하였고, 건조(MgSO4)시켰고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 표제 락탐을 고체(15.4 g, 77%)(융점 196 내지 198 ℃)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(+ve CI)m/z 309 (M++ H).
(c) 에틸 5-플로오로-3,4-디히드로-4-티옥소스피로[2H-(1,3)-벤즈옥사진-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
톨루엔(150 ㎖) 중의 상기 단계 (b)의 생성물(7.6 g, 25 밀리몰) 및 라베손 시약(6.4 g, 16 밀리몰)을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시켰고 침전물을 여과 제거하였고, 에틸 아세테이트 중에서 용해시켰고 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 티오아미드를 고체(5.1 g, 64%)(융점 206 내지 207 ℃)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(+ve CI)m/z 325 (M++ H).
(d) 에틸 4-아미노-5-플로오로스피로[2H-(1,3)-벤즈옥사진-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
상기 단계 (c)의 생성물(2.0 g, 6 밀리몰)을 메탄올 중의 과량의 7M 무수 암모니아 용액 중에서 용해시켰고 50 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올(98:2)을 용출제로서 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 고체(1.8 g)(융점 114 내지 116 ℃)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(+ve CI)m/z 308 (M++ H).
C15H18FN3O3에 대한 원소분석(%):
실측치: C, 58.63; H, 5.84; N, 13.67.
계산치: C, 58.62; H, 5.90; N, 13.67.
＜실시예 2＞
＜에틸 4'-아미노스피로[피페리딘-4,6'(7'H)-티에노[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트＞
(a) 에틸 4-히드록시-4-(2-티에닐메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
n-부틸리튬(헥산 중의 1.46M, 11.1 ㎖, 16.2 밀리몰)을 -78 ℃에서 THF(60 ㎖) 중의 티오펜(1.33 ㎖, 16.8 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 용액을 -20 ℃까지 가온한 다음 다시 -78 ℃까지 냉각시켰다. 30분 후 보론 트리플로오라이드 에테레이트(2.1 ㎖, 16 밀리몰)를 첨가한 후 THF(10 ㎖) 중의 에폭사이드(제법 1)(1.00 g, 5.41 밀리몰)를 첨가하였다. 15분 후 반응물을 물(20 ㎖)로 급냉시켰고 디클로로메탄으로 2회 추출시켰다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 2% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키면서 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 생성물을 점성 무색 오일(1.0 g, 70%)로서 수득하였다. MS (+EI)m/z 269;1H NMR (360 MHz)(CDCl3) 7.22-7.17 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J 3.4, 5.1 Hz), 6.86 (1H, d, J 3.4 Hz), 4.12 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.91 (2H, br s), 3.16 (2H, br s), 2.97 (2H, s), 1.57 (4H, br s), 1.26 (3H, t, J 7.1 Hz).
(b) 에틸 4'-(에틸티오)스피로[피페리딘-4,6'(7'H)-티에노[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트
염화주석(IV)(0.65 ㎖, 5.56 밀리몰)를 톨루엔(7 ㎖) 중의 에틸 티오시아네이트(0.72 ㎖, 8.34 밀리몰) 및 실시예 2(a)의 생성물(373 ㎎, 1.39 밀리몰)의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 환류까지 가열하였고 냉각시켰고 10% 수산화나트륨 수용액으로 희석시켰고 에틸 아세테이트로 2회 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 4N 염산으로 2회 추출시켰고 합한 산 추출물을 10% 수산화나트륨 용액 및 얼음으로 염기성화시켰다. 염기성 용액을 에틸 아세테이트로 4회 추출시켰고 합한 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시켰고 증발시켜 황색 오일(115 ㎎, 24%)을 수득하였다. MS (+EI)m/z 338;1H NMR (360 MHz)(CDCl3) 7.12 (1H, d, J 5.1 Hz), 7.05 (1H, d, J 5.1 Hz), 4.14 (2H, q, J 7.1 Hz), 3.91 (2H, br s), 3.48-3.38 (2H, m), 3.07 (2H, q, J 7.4 Hz), 2.76 (2H, s), 1.75 (2H, d, J 12.5 Hz), 1.52 (2H, dt, J 4.5, 12.2 Hz), 1.35 (3H, t, J 7.3 Hz), 1.26 (3H, t, J 7.1 Hz).
(c) 에틸 4'-아미노스피로[피페리딘-4,6'(7'H)-티에노[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트
에탄올(1 ㎖) 중의 상기 단계 (b)로부터의 티오이미데이트(150 ㎎, 0.443 밀리몰), 염화암모늄(64 ㎎, 0.44 밀리몰) 및 암모니아(메탄올 중의 2N 용액, 1 ㎖)의 혼합물을 3시간 동안 환류까지 가열하였다. 냉각시킨 용액을 디에틸 에테르로 희석시켰고 적정시켜 생성물 염산염을 베지색 결정(112 ㎎, 60%)(융점 242 내지 252 ℃, 분해)으로서 수득하였다. MS (+EI)m/z 293;1H NMR (360 MHz)(d6-DMSO) 9.26 (2H, br s), 7.69 (1H, d, J 5.4 Hz), 7.65 (1H, d, J 5.4 Hz), 4.05 (2H, q, J 7.0 Hz), 3.48-3.27 (4H, m), 1.72 (4H, t, J 5.5 Hz), 1.84 (3H, t, J 7.1 Hz).
＜실시예 3＞
＜에틸 7'-아미노스피로[피페리딘-4,5'(4'H)-티에노[2,3-c]피리딘]-1-카르복실레이트＞
(a) 에틸 4-히드록시-4-(3-티에닐메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
이는 반응을 -78 ℃가 아닌 -100 ℃에서 수행한 것을 제외하고는, 실시예 2(a)의 방법으로 3-티에닐리튬을 사용하여 제조하였고, 에폭사이드(제법 1)의 첨가 후 반응물을 30분에 걸쳐 -78 ℃까지 가온하였다. 이 절차로써 생성물을 무색 오일(16%)로서 수득하였다.1H NMR (360 MHz)(CDCl3) 7.32-7.30 (1H, m), 7.06-7.04 (1H, m), 7.01-6.98 (1H, m), 4.12 (2H, q, J 7.1 Hz), 4.0-3.8 (2H, br s), 3.2-3.1 (2H, br m), 2.79 (2H, s), 1.6-1.5 (4H, m), 1.26 (3H, t, J 7.1 Hz).
(b) 에틸 7'-(에틸티오)스피로[피페리딘-4,5'(4'H)-티에노[2,3-c]피리딘]-1-카르복실레이트
이는 실시예 2(b)의 방법을 이용하여 상기 단계 (a)의 생성물로부터 제조하여 황색 오일(30%)을 수득하였다. MS(+EI)m/z 338.
(c) 에틸 7'-아미노스피로[피페리딘-4,5'(4'H)-티에노[2,3-c]피리딘]-1-카르복실레이트
이는 실시예 2(c)의 방법을 이용하여 상기 단계 (b)의 생성물로부터 제조하여 히드로요오다이드 염을 백색 결정(융점 ＞230 ℃)으로서 수득하였다. MS (+EI)m/z 294;1H NMR (360 MHz)(d6-DMSO) 8.18 (1H, d, J 4.9 Hz), 7.22 (1H, d, J 4.9 Hz), 4.05 (2H, q, J 7.0 Hz), 3.46 (4H, br s), 3.15 (2H, s), 1.71 (4H, br s), 1.18 (3H, t, J 7.1 Hz).
＜스크린＞
본 발명에 따른 화합물의 약물학적 활성은 하기 스크린을 이용하여 시험하였다.
＜스크린 1＞
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머 또는 토토머의 활성은 문헌[참조: Foerstermann 등, Eur. J. Pharm., 1992, 225, 161-165]의 절차를 근거로 한 절차에 의해 산화질소 신타제 억제 활성에 대해 스크리닝할 수 있다. 산화질소 신타제는3H-L-아르기닌을3H-L-시트룰린으로 전환시키며, 이는 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있으며 액체 신틸레이션 계수에 의해 정량할 수 있다.
효소는 유도후, 배양된 쥐 대식세포 세포주 J774A-1(Imperial Cancer Research Fund의 실험실로부터 수득함)로부터 준비한다. J774A-1 세포는 10% 소 태아 혈청, 4mM L-글루타민 및 항생제(100 유니트/페니실린 G ㎖, 100 ㎎/스트렙토마이신 ㎖ 및 0.25 ㎎/암포테리신 B ㎖)가 보충된 둘베코(Dulbecco) 개질된 이글즈(Eagles) 매질(DMEM) 중에서 배양한다. 세포는 5% CO2를 함유하는 가습된 대기 중에서, 37 ℃에서 유지된 매질 35 ㎖를 함유하는 225 ㎤들이 플래스크에서 일상적으로 생장시킨다.
산화질소 신타제는 인터페론-g(IFNg) 및 리포폴리사카라이드(LPS)에 응하여 세포에 의해 생성된다. 융합성 배양 플래스크로부터의 매질을 제거하고, 1 ㎎/LPS ㎖ 및 10 유니트/IFNg ㎖를 함유하는 새로운 매질 25 ㎖(/플래스크)와 대체시킨다. 배양물에서 17 내지 20시간 후, 세포 시트를 플래스크 표면으로부터 배양 매질로 찰과(scraping)시킴으로써 세포를 수득한다. 원심분리(10분 동안 1,000 g)시킴으로써 세포를 수집하며, 용해질은 50mM 트리스-HCl(20 ℃에서 pH 7.5), 10%(v/v) 글리세롤, 0.1%(v/v) 트리톤-X-100, 0.1mM 디티오트레이톨, 및 로이펩틴(2 ㎎/㎖), 대두 트립신 억제제(10 ㎎/㎖), 아프로티닌(5 ㎎/㎖) 및 불화페닐메틸술포닐(50 ㎎/㎖)을 포함하는 프로테아제 억제제의 칵테일을 함유하는 용액을 세포 펠릿에 첨가함으로써 제조한다.
분석을 위해서는 25 ㎕의 기질 칵테일(50mM 트리스-HCl(20 ℃에서 pH 7.5), 400 μM NADPH, 20 μM 플라빈 아데닌 디누클레오타이드, 20 μM 플라빈 모노누클레오타이드, 4 μM 테트라히드로비오프테린, 12 μM L-아르기닌 및 0.025 mCi L-[3H] 아르기닌)을 50mM 트리스-HCl 중의 시험 화합물 용액 25 ㎕를 함유하는 96개 웰 필터 판(0.45 μM 세공 크기)의 웰에 첨가한다. 반응은 세포 용해질(상기와 같이 제조됨) 50 ㎕를 첨가함으로써 개시하며 실온에서 1시간 동안 배양시킨 후 3mM 니트로아르기닌 및 21 mM EDTA의 수용액 50 ㎕를 첨가함으로써 종결시킨다.
표지된 L-시트룰린은 다우엑스(Dowex) AG-50W를 사용하여 표지된 L-아르기닌으로부터 분리시킨다. 다우엑스 50W(Na+형태)의 25% 수성 슬러리 150 ㎕를 분석물에 첨가한 후 전체를 96개 웰 판으로 여과한다. 여액 75 ㎕를 샘플링하고 고체 신틸런트(scintillant)를 함유하는 96개 웰 판의 웰에 첨가한다. 시료를 건조시킨 후 L-시트룰린은 신틸레이션 계수로 정량한다.
전형적인 실험에서는 기준 활성이 300 dpm/시료 75 ㎕이며, 이는 시약 대조군에서 1,900 dpm까지 상승된다. 화합물 활성은 IC50(분석물에서 50% 효소 억제율을 제공하는 약물 농도)으로 보고하며, IC50(50% 억제 농도)이 10 μM인 아미노구아니딘을 기준물로서 시험하여 절차를 확인한다. 화합물은 농도 범위로 시험하며, 이 억제율로부터 수득한 IC50값을 계산한다. 효소를 100 μM에서 25% 이상까지 억제하는 화합물은 활성인 것으로 분류되며 1회 이상 재시험한다.
실시예 1 내지 3의 화합물을 상기 스크린에서 시험하였으며, IC50값은 1 μM 미만이었으며, 이는 상기 화합물이 유용한 치료 활성을 나타내는 것으로 예견된다는 것을 의미한다.
＜스크린 2＞
화합물은 또한, 하기 분석에서 증명할 수 있는 바와 같이 인간 형태의 유도된 산화질소 신타제에 대한 활성을 나타낸다.
효소는 유도후, 배양된 인간 결장 아드레노카르시노마(adrenocarcinoma) 세포주 DLD1(European Collection of Animal Cell Culture로부터 수득함 - 세포주 번호 90102540)로부터 준비한다. DLD1 세포는 10% 소 태아 혈청, 4mM L-글루타민 및 항생제(100 유니트/페니실린 G ㎖, 100 μg/스트렙토마이신 ㎖ 및 0.25 μg/암포테리신 B ㎖)가 보충된 RPMI 1640 매질 중에서 배양한다. 세포는 5% CO2를 함유하는 가습된 대기 중에서, 37 ℃에서 유지된 매질 35 ㎖를 함유하는 225 ㎤들이 플래스크에서 일상적으로 생장시킨다.
산화질소 신타제는 인터페론-γ(IFN-γ) 및 인터로이킨-1β(IL-1β)에 응하여 세포에 의해 생성된다. 융합성 플래스크로부터의 매질을 제거하고, 250 유니트/IL-1β ㎖ 및 1,000 유니트/IFN-γ ㎖를 함유하는 새로운 매질 25 ㎖(/플래스크)와 대체시킨다. 배양물에서 17 내지 20시간 후, 세포 단층을 플래스크 표면으로부터 배양 매질로 찰과시킴으로써 세포를 수득한다. 원심분리(10분 동안 1,000 g)시킴으로써 세포를 수집하며, 용해질은 50mM 트리스-HCl(20 ℃에서 pH 7.5), 10%(v/v) 글리세롤, 0.1%(v/v) 트리톤-X100, 0.1mM 디티오트레이톨, 및 로이펩틴(2 μg/㎖), 대두 트립신 억제제(10 μg/㎖), 아프로토닌(5 μg/㎖) 및 불화페닐메틸술포닐(50 μg/㎖)을 포함하는 프로테아제 억제제의 칵테일을 함유하는 용액을 세포 펠릿에 첨가함으로써 제조한다.
분석을 위해서는 25 ㎕의 기질 칵테일(50mM 트리스-HCl(pH 7.5), 400 μM NADPH, 20 μM 플라빈 아데닌 디누클레오타이드, 20 μM 플라빈 모노누클레오타이드 및 4 μM 테트라히드로비오프테린)을 96-웰 판의 웰에 첨가한다. 시험 화합물은 40 ㎕의 세포 용해질(상기와 같이 제조함)과 함께 첨가하고 37 ℃에서 1시간 동안 배양시킴으로써 효소로 예비 배양시키고 이의 말기에 50 mM 트리스-HCl 중의 30 μM L-아르기닌 10 ㎕ 및 L-[3H]-아르기닌 0.025 μCi를 첨가하여 효소 반응을 개시한다. 배양은 37 ℃에서 1시간 동안 더 계속한다. 반응은 3 mM 니트로아르기닌 및 21 mM EDTA의 수용액 50 ㎕를 첨가함으로써 종결시킨다.
표지된 L-시트룰린은 다우엑스 AG-50W를 사용하여 표지된 L-아르기닌으로부터 분리시킨다. 다우엑스 50W의 25% 수성 슬러리 120 ㎕를 96개 웰 필터 판(0.45 ㎛ 세공 크기)에 첨가한다. 여기에 종결된 분석 혼합물 120 ㎕를 첨가한다. 여액 75 ㎕를 샘플링하고 고체 신틸런트를 함유하는 96개 웰 판의 웰에 첨가한다. 시료를 건조시킨 후 L-시트룰린은 신틸레이션 계수로 정량한다.
전형적인 실험에서는 기준 활성이 300 dpm/시약 대조군의 시료 75 ㎕이며, 이는 효소의 존재 하에 3,000 dpm까지 상승된다. 화합물 활성은 IC50(분석물에서 50% 효소 억제율을 제공하는 약물 농도)으로서 보고하며, IC50이 약 0.4 μM인 L-NMMA를 기준물로서 시험하여 절차를 확인한다. 화합물은 농도 범위로 시험하며, 이 억제율로부터 수득한 IC50값을 계산한다.
이 스크린에서는 실시예 1 내지 3의 화합물의 IC50값이 25 μM 미만이며, 이는 상기 화합물이 유용한 치료 활성을 나타내는 것으로 예견된다는 것을 의미한다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머 또는 토토머.
    ＜화학식 I＞
    상기 식에서,
    A는 벤조 환, 질소 원자수 1 내지 3의 6원 헤테로시클릭 방향족 환, 또는 동일 또는 상이할 수 있으며 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자수 1 내지 3의 5원 헤테로시클릭 방향족 환이며;
    R2및 R3은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 할로겐, 히드록시 또는 아미노이며;
    R1은 (i) 각각이 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C2-12알콕시알킬, C2-12알킬티오알킬, 아미노, 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 니트로에 의해 임의로 치환되는, 페닐, 질소 원자수 1 내지 3의 6원 헤테로시클릭 방향족 환, 또는 동일 또는 상이할 수 있으며 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자수 1 내지 3의 5원 헤테로시클릭 방향족 환이거나, 또는
    (ii) OR4(이때, R4는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C2-12알콕시알킬, C2-12알킬티오알킬, C7-12아릴알킬, C7-12아릴옥시알킬 또는 할로겐임)이며;
    X는 CH2, CO, O 또는 S(O)n이며, 이때 n은 정수 0 내지 2이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 티에노 환인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가 CH2인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X가 O인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, A가 티에노 환이며 X가 CH2또는 O인 화학식 I의 화합물.
  6. 에틸 4-아미노-5-플로오로스피로[2H-(1,3)-벤즈옥사진-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트,
    에틸 4'-아미노스피로[피페리딘-4,6'(7'H)-티에노[3,2-c]피리딘]-1-카르복실레이트,
    에틸 7'-아미노스피로[피페리딘-4,5'(4'H)-티에노[2,3-c]피리딘]-1-카르복실레이트, 또는
    그의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머 또는 토토머
    인 것인 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머 또는 토토머.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항 기재의 화학식 I 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머 또는 토토머를 제약적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 조성물.
  9. 산화질소 신타제 활성의 억제가 유리한 인간 질병 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항 기재의 화학식 I 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머 또는 토토머의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 우세하게 유도가능한 산화질소 신타제를 억제하기 위한 용도.
  11. 염증성 질병을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항 기재의 화학식 I 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머 또는 토토머의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 질병이 천식 또는 류머티스성 관절염인 것인 용도.
  13. 통증을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항 기재의 화학식 I 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머 또는 토토머의 용도.
  14. 염증성 질병을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의, COX-2 억제제와 조합된 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항 기재의 화학식 I 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머 또는 토토머의 용도.
  15. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항 기재의 치료 유효량의 화학식 I 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머 또는 토토머를 산화질소 신타제 활성의 억제가 유리한 질병 또는 상태에 있는 또는 상기 질병 또는 상태의 위험이 증대된 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 산화질소 신타제 활성의 억제가 유리한 인간의 질병 또는 상태를 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 우세하게 유도가능한 산화질소 신타제가 억제되는 치료 방법.
  17. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항 기재의 치료 유효량의 화학식 I 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머 또는 토토머를 염증성 질병이 있는 또는 염증성 질병의 위험에 처한 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질병이 있는 또는 염증성 질병의 위험에 처한 인간을 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 질병이 천식 또는 류머티스성 관절염인 것인 치료 방법.
  19. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항 기재의 치료 유효량의 화학식 I 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머 또는 토토머를 통증이 있는 또는 통증 상태의 위험에 처한 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 통증이 있는 또는 통증 상태의 위험에 처한 인간을 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 방법.
  20. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항 기재의 화학식 I 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머 또는 토토머와 COX-2 억제제 배합물의 치료 유효량을 염증성 질병이 있는 또는 염증성 질병의 위험에 처한 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질병이 있는 또는 염증성 질병의 위험에 처한 인간을 치료하거나 그의 위험을 감소시키는 방법.
  21. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 아세탈 유도체와 반응시키거나,
    (b) 하기 화학식 IV 또는 IV'의 화합물을 암모니아 또는 그의 등가물과 반응시키거나,
    (c) 1개 이상의 질소 원자 및(또는) 또다른 원자가 보호된 화학식 I의 화합물을 탈보호시키거나,
    (d) 하기 화학식 V의 화합물을 Z가 COR1인 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키거나, 또는
    (e) X가 S인 화학식 I의 상응하는 화합물을 산화시킴으로써 X가 S(O)n이며, n이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물을 제조하며;
    필요한 경우, 생성된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 그의 제약적으로 허용가능한 또다른 염으로 전환시키거나, 또는 그 반대로 전환시키고;
    필요한 경우, 생성된 화학식 I의 화합물을 그의 광학 이성체로 전환시키는
    것을 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항 기재의 화학식 I 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염, 에난티오머 또는 토토머의 제조 방법.
    ＜화학식 II＞
    ＜화학식 III＞
    R5COR6
    ＜화학식 IV＞
    ＜화학식 IV'＞
    ＜화학식 V＞
    ＜화학식 VI＞
    Z-L
    상기 식에서,
    A, R2및 R3은 상기에 정의한 의미이며,
    R5및 R6은 함께 (CH2)2·Z·(CH2)2(이때, Z는 N(COR1)이며, R1은 상기에 정의한 의미임)이며,
    R8은 알킬기이며,
    L은 이탈기이며,
    X는 O 또는 S이다.
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