KR20030032011A

KR20030032011A - 치환된 이미다조피리딘 화합물의 제조 방법

Info

Publication number: KR20030032011A
Application number: KR10-2003-7003311A
Authority: KR
Inventors: 비외른 엘만; 질케 에르박크; 에릭 티에메르만
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2000-09-07
Filing date: 2001-09-05
Publication date: 2003-04-23
Also published as: ATE272637T1; PL360626A1; SK2702003A3; NZ524302A; HUP0302277A3; NO324252B1; NO20031046D0; AU8459401A; JP2004508371A; EE05136B1; HU225459B1; IL154466A; NO20031046L; DE60104704T2; KR100770478B1; JP4157766B2; CN1452621A; US20060063797A1; ES2223906T3; EP1317455A1

Abstract

본 발명은 시클로헥사논 중에서 화학식 2의 화합물을 3-할로-2-부타논 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, R¹이 C₁-C₆알콕시기 또는 NH₂기인 화학식 1의 치환된 이미다조피리딘 화합물의 신규 대용량 제조 방법을 제공한다.

Description

치환된 이미다조피리딘 화합물의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING A SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIDINE COMPOUND}

본 발명은 시클로헥사논 중에서 하기 화학식 2의 화합물을 3-할로-2-부타논 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 치환된 이미다조피리딘 화합물의 대용량 제조에 적절한 신규 방법에 관한 것이다.

식 중,

R¹은 C₁-C₆알콕시기 또는 NH₂기이다.

하기 화학식 X의 치환된 아미노피리딘 화합물을 화학식(식 중, X는 H, CH₃또는 에스테르 기, 예컨대 COOCH₃또는 COOC₂H₅이고, Y는 CH₃및 CH₂CH₃이고, Z는 이탈기, 예컨대 할로겐, 메실 또는 토실임)의 화합물과 반응시켜 화학식(식 중, X 및 Y는 상기에 정의된 바와 같음)의 화합물을 수득하는 유사한 반응이 WO 제99/55706호, EP 제33094호, 동 제204 285호, 동 제228 006호 및 동 제308 917호에 기재되어 있다.

이 반응은 바람직하게는 승온에서 임의로 무기 또는 유기 염기의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 아세톤, 알콜, 벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 클로로포름 또는 디에틸 에테르 중에서 수행된다.

이 반응은 16 내지 84 시간과 같은 장기간의 반응 시간, 높은 반응 온도 및 22% 내지 55%와 같은 상대적으로 낮은 수율을 특징으로 한다. 따라서, 반응은 치환된 이미다조피리딘 화합물의 대용량 제조에 적절하지 않다.

본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 방법을 본원에 기재된 바와 같이 수행하는 경우 반응 시간을 단축시킬 수 있고, 반응 온도를 낮출 수 있고, 수율을 향상시킬 수 있음을 밝혀냈다.

본 발명은 치환된 이미다조피리딘 화합물의 신규 제조 방법, 더욱 특히 카르복스아미도기 또는 카르복시알킬기로 6번 위치가 치환된 2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 신규 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 추가 측면은 본 방법에 사용되는 신규 중간체에 관한 것이다.

본 발명은 시클로헥사논 중에서 하기 화학식 2의 화합물을 3-할로-2-부타논 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 치환된 이미다조피리딘 화합물의 신규 대용량 제조 방법을 제공한다.

<화학식 1>

<화학식 2>

식 중,

R¹은 C₁-C₆알콕시기 또는 NH₂기이다.

본 발명의 제1 실시양태는 시클로헥사논 중에서 하기 화학식 2의 화합물을 3-할로-2-부타논 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 수득하는 것이다.

<화학식 1>

<화학식 2>

식 중,

R¹은 C₁-C₆알콕시기이다.

본 발명의 제2 실시양태는 시클로헥사논 중에서 하기 화학식 2의 화합물을 3-할로-2-부타논 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 수득하는 것이다.

<화학식 1>

<화학식 2>

식 중,

R¹은 NH₂기이다.

본 발명의 방법은 하기 화학식 2의 화합물을 시클로헥사논중에 용해시키거나 또는 현탁하고, 3-할로-2-부타논 화합물을 첨가하고, 수 시간 동안 반응물을 가열하고, 그 후에 하기 화학식 1의 화합물을 고수율로 단리하여 수행한다.

<화학식 1>

<화학식 2>

식 중,

R¹은 C₁-C₆알콕시기 또는 NH₂기이다.

시클로헥사논의 양은 본 발명을 수행하는 데 결정적이지 않아서 현장에서 필요와 사용되는 장비에 따라 조정될 수 있다. 또한, 시클로헥사논을 불활성 용매, 예컨대 에테르와 혼합할 수도 있다. 적절한 불활성 용매의 실례에는 테트라히드로푸란 (THF)이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 불활성 용매의 양은 수율을 저하시키지 않고 약 50 부피% 이하일 수 있다.

3-할로-2-부타논 화합물의 양은 본 발명을 수행하는 데 결정적이지 않다.3-할로-2-부타논 화합물의 양은 실무 및 경제적인 이유로 1.1 내지 5 몰당량, 바람직하게는 1.1 내지 2 몰당량이 첨가된다. 적절한 3-할로-2-부타논 화합물의 실례에는 3-브로모-2-부타논 및 3-클로로-2-부타논이 포함되지만, 이에 한정되지는 않으며, 3-클로로-2-부타논이 바람직하다.

반응 온도 및 반응 시간은 실제상의 필요에 따라 변할 수 있다. 반응 온도는 80 ℃ 내지 100 ℃가 바람직하다. 반응 온도는 수 시간, 예컨대 1 내지 4 시간 내에 반응이 완료되도록 하는 온도이다. 전환율은 일반적으로 95% 초과이고, 단리 수율은 일반적으로 70% 초과이다.

본 발명에 사용되는 출발 물질은 WO 99/55706에 개시된 바와 같이 제조되거나 또는 다르게는 하기 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

단계 i

반응식 1의 상기 화학식 3의 화합물을 승온에서 수 시간 동안 적절한 용매 중에서 티오닐 클로라이드, 또는 임의의 등가 시약으로 처리하여 대응하는 클로라이드 화합물을 수득한다. 대략 100 ℃에서 2 내지 8 시간 동안 톨루엔 중에서 약 1 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 2.5 당량의 티오닐 클로라이드를 사용하여 반응시킨다. 그 후에 대응하는 클로라이드 화합물을 대략 주위 온도에서 상기와 같이 동일한 용매 중에서 2 내지 25 당량, 바람직하게는 3 내지 12 당량의 암모니아로 처리하여 상기 화학식 4의 화합물을 수득한다.

단계 ii

반응식 1의 상기 화학식 4의 화합물을 촉매를 사용하며 수성 알콜계 용액 중에서 수소화시켜 상기 화학식 5의 화합물을 수득한다. 적절한 촉매의 실례에는 팔라듐, 루테늄 또는 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. Pd-Ru/C 페이스트가 바람직한 촉매이다. 알콜의 실례에는 메탄올, 에탄올 및 프로판올이 포함되지만, 이에 한정되지는 않으며, 메탄올이 바람직하다.

본 발명에 따라 제조한 하기 화학식 1의 치환된 이미다조피리딘 화합물은 그 후에 위장의 H⁺,K⁺-ATPase의 억제제이어서 위산 분비의 억제제로서 특히 유효한 특정 치환된 이미다조피리딘 유도체의 제조에 사용될 수 있다.

<화학식 1>

식 중,

R¹은 C₁-C₆알콕시기 또는 NH₂기이다.

화학식 1의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득할 수 있다.

식 중,

R¹은 상기에 정의된 바와 같고,

R³은 H, C₁-C₆알킬, 히드록시화된 C₁-C₆알킬 또는 할로겐이고;

R⁴는 H, C₁-C₆알킬, 히드록시화된 C₁-C₆알킬 또는 할로겐이고;

R⁵는 H 또는 할로겐이고;

Y는 이탈기, 예컨대 할로겐화물, 토실기 또는 메실기이다.

불활성 용매, 예컨대 아세톤, 아세토니트릴, 디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올 또는 디메틸포름아미드에서 염기를 사용하거나 또는 사용하지 않고 이 반응을 수행하는 것이 편리하다. 염기에는 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 탄산칼륨 및 탄산나트륨과 같은 알칼리 금속 탄산염; 또는 트리에틸아민과 같은 유기 아민이 있다.

그 후에, R¹이 C₁-C₆알콕시인 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 8의 아미노 화합물과 추가로 반응시켜 대응하는 아미드 화합물을 수득할 수 있다.

식 중,

R⁶및 R⁷은 서로 동일하거나 또는 상이하며, H, C₁-C₆알킬, 히드록시화된 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시-치환된 C₁-C₆알킬, 히드록시화된 C₁-C₆알콕시-치환된 C₁-C₆알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

R⁶및 R⁷은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 1개 이상의 추가 헤테로원자를 함유한 포화 또는 불포화 고리를 형성하여, 예컨대 모르폴린, 피페라진, 피롤리딘 또는 피페리딘을 형성할 수 있다.

반응은 표준 조건하에 불활성 용매중에 용해되거나 또는 순 아미노 화합물중의 반응물을 가열시킴으로써 수행될 수 있다.

달리, 하기 화학식 7의 화합물을 표준 조건하에 하기 화학식 9의 상응하는카르복실산 화합물로 가수분해할 수도 있다.

<화학식 7>

식 중,

R³, R⁴및 R⁵는 상기 정의된 바와 같고,

R¹은 NH₂기이다.

그 후에, 화학식 9의 화합물을 커플링제의 존재하에 하기 화학식 8의 아미노 화합물과 반응시켜 대응하는 아미드 화합물을 수득할 수 있다.

<화학식 8>

식 중,

R⁶및 R⁷은 상기 정의된 바와 같다.

반응은 표준 조건하에 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다.

실시예 1.1

브로모부타논의 제조

반응기에서, 브롬화나트륨 (84 kg)을 디메틸포름아미드 (125 L)중에 현탁하였다. 3-클로로-2-부타논 (85 kg)을 15 ℃ 내지 30 ℃에서 첨가하였다. 4 시간 동안 교반을 지속하고, 이어서 여과하였다. 필터케이크를 시클로헥사논 (38 L)으로 세척하였다. 이로써 제조된 브로모부타논은 고리화 단계에 사용할 준비가 되었다.

실시예 1.2

메틸 8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트의 합성

시클로헥사논 (50 ml)중의 5,6-디아미노-니코틴산 메틸 에스테르 (1 당량,5.1 g)의 현탁액에 브로모부타논 (1.2 당량, 3.9 ml)을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ (내부 온도)로 가열하고, 2.5 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 엷은 색의 고상물을 여과해내고, TBME (3 x 10 ml)로 세척하였다. 감압하에 45 ℃에서 건조시켰다. 수율: 6.53 g (75%).

실시예 1.3

에틸 8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트의 합성

시클로헥사논 (50 ml)중의 5,6-디아미노-니코틴산 에틸 에스테르 (1 당량, 5.0 g)의 현탁액에 브로모부타논 (1.4 당량, 5.95 g)을 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 암갈색 혼합물을 100 ℃ (내부 온도)로 가열하고, 1.5 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 담갈색의 고상물을 여과해내고, TBME (20 ml)로 세척하였다. 감압하에 45 ℃에서 건조시켰다. 수율: 5.06 g (65%).

실시예 1.4

이소프로필 8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트의 합성

시클로헥사논 (50 ml)중의 5,6-디아미노-니코틴산 이소프로필 에스테르 (1 당량, 5.1 g)의 현탁액에 브로모부타논 (1.2 당량, 3.4 ml)을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 암갈색 혼합물을 100 ℃ (내부 온도)로 가열하고, 1.5 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 담황색 고상물을 여과해내고, TBME (3 x 10 ml)로 세척하였다. 감압하에 45 ℃에서 건조시켰다. 수율: 6.0 g (74%).

실시예 1.5

8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복스아미드의 합성

5,6-디아미노-니코틴아미드 (50 g, 0.313 mol (분석: 95.4%), 1.0 당량)를 시클로헥사논 (250 ml)중에 현탁하였다. 현탁액을 100 ℃로 가열하였다. 여액 (시클로헥사논중의 브로모부타논)을 100 ℃에서 1 시간 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 가열을 3 시간 동안 지속하고, 그 후에 가열원을 제거하였다. 반응 혼합물을 20 ℃로 냉각시키고, 이 온도에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 고상물을 여과해내고, 조심스럽게 TBME (2 x 330 ml)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 70.3 g을 수득하였다. 수율: 70%.

실시예 1.6

NaBr (27.0 g; 0.259 mol; 1.33 당량)을 시클로헥사논 (220 ml)중에 현탁하고, 3-클로로-2-부타논 (25.7 ml; 0.242 mol; 1.24 당량)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 ℃로 냉각시키고, 백색 고상물을 여과해내고, 시클로헥사논 (60 ml)으로 세척하였다. 5,6-디아미노-니코틴아미드 (30 g; 0.1946 mol; 1.0 당량)를 여액에 첨가하고, 혼합물을 100 ℃로 4 시간 동안 가열한 후에, HPLC에 의해 98% 전환율이 측정되었다. 반응 혼합물을 20 ℃로 냉각시키고, 2 시간 동안 20 ℃에서 교반을 지속하였다. 고상물을 여과해내고, TBME (220 ml)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 46.6 g을 수득하였다. 수율: 73%.

실시예 1.7

5,6-디아미노-니코틴아미드 (30.0 g; 0.183 mol; 1.0 당량)를 시클로헥사논 (280 ml)중에 현탁시켰다. 3-브로모-2-부타논 (24 ml; 0.22 mol; 1.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 20 ℃로 냉각시키고, 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 고상물을 여과해내고, TBME (200 ml)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 48.4 g을 수득하였다. 수율: 78%.

실시예 1.8

메틸 2,3-디메틸-8-(2,6-디메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트의 합성

메틸 8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (0.8 g, 3.6 mmol), 2,6-디메틸벤질클로라이드 (0.57 g, 3.7 mmol), 탄산나트륨 (1.0 g, 9.4 mmol) 및 촉매량의 요오드화칼륨을 아세토니트릴 (10 ml)에 첨가하고, 20 시간 동안 환류하였다. 이어서, 여과하고, 염을 염화메틸렌으로 세척하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 염화메틸렌:에틸 아세테이트 (75:25)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하였다. 황색 잔사를 헥산으로 처리하여 표제 생성물 0.23 g (19%)을 수득하였다.

실시예 1.9

에틸 2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트의 합성

에틸 8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (0.7 g, 3.0 mmol), 2-에틸-6-메틸벤질클로라이드 (0.5 g, 3.0 mmol), 탄산나트륨 (0.64 g, 6.0 mmol) 및 촉매량의 요오드화칼륨을 아세톤 (50 ml)에 첨가하고, 20 시간 동안 환류하였다. 이어서, 여과하고, 아세톤을 감압하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 디에틸 에테르:석유 에테르 (1:1)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피로 오일성 생성물을 정제하여 표제 생성물 0.12 g (9%)을 수득하였다.

실시예 1.10

2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N-프로필-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복스아미드의 합성

에틸 2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (0.12 g, 0.33 mmol), 프로필아민 (1.0 g, 17 mmol) 및 촉매량의 시안화나트륨을 메탄올 (20 ml) 중에서 24 시간 동안 환류하였다. 추가량의 프로필아민 (1.0 g, 17 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 디에틸 에테르를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 0.053 g (42%)을 수득하였다.

실시예 1.11

2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복스아미드의 합성

8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복스아미드 (3.3 g, 16.2 mmol), 2-에틸-6-메틸벤질클로라이드 (2.73 g, 16.2 mmol), 탄산칼륨 (8.0 g, 58 mmol) 및 요오드화칼륨 (1.1 g, 6.6 mmol)을 아세톤 (150 ml)에 첨가하고, 20 시간동안 환류하였다. 추가량의 2-에틸-6-메틸벤질클로라이드 (1.0 g, 5.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 7 시간 동안 환류하였다. 염화메틸렌 (60 ml) 및 메탄올 (30 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 염화메틸렌:메탄올 (100:7)을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하였다. 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물 2.8 g (50%)을 수득하였다.

실시예 1.12

2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산의 합성

2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복스아미드 메실레이트 (11.0 g, 0.025 mol) 및 수산화나트륨 (7.0 g, 0.17 mol)을 에탄올 (95 %) (120 ml)중에 용해시키고, 20 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사에 물 (150 ml)을 첨가하였다. 진한 HCl 및 아세트산을 첨가하여 pH를 5로 조정하고, 침전된 고상물을 여과 단리하고, 물 및 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 7.6 g (88 %)을 수득하였다.

실시예 1.13

2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-6-(모르폴리노카르보닐)-이미다조[1,2-a]피리딘의 합성

2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (0.15 g, 0.44 mmol) 및 o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) (0.14 g, 0.44 mmol)를 염화메틸렌 (10 ml)에 첨가하였다. 모르폴린 (0.12 g, 1.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 실리카 겔을 사용하는 칼럼에 반응 혼합물을 가하고, 에틸 아세테이트:염화메틸렌 (1:1)을 용리액으로서 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 0.12 g (66%)을 수득하였다.

실시예 1.14

(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-N(2-(2-히드록시에톡시)에틸)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복스아미드의 합성

2,3-디메틸-8-(2-에틸-6-메틸벤질아미노)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (0.3 g, 0.88 mmol) 및 o-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) (0.29 g, 0.90 mmol)를 염화메틸렌 (10 ml)에 첨가하였다. 2-(2-아미노에톡시)에탄올 (0.2 g, 1.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 염화메틸렌:메탄올 (9:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하였다. 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 목적하는 생성물 0.24 g (80%)을 수득하였다.

실시예 1.15

이소프로필 8-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트의 합성

이소프로필 8-아미노-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (9.85 kg, 1.0 당량, 29.71 mol)를 이소프로판올 (59 L)중에 현탁하고, NaI (0.6 당량, 2.68 kg, 17.88 mol) 및 K₂C0₃(2.5 당량, 10.29 kg, 74.48 mol)를 첨가하고, 혼합물을 약 70 ℃로 가열하였다. 2,6-디메틸벤질 클로라이드 (1.1 당량, 5.22 kg, 32.77 mol)를 이소프로판올 (약 60 L)중에 용해시키고, 이 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 온도를 60 ℃에 추가로 1.5 시간 동안 유지하였다. 추가의 K₂C0₃(9.15 kg)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 추가로 2 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 이소프로판올 (22 L)중의 2,6-디메틸벤질 클로라이드 (2.76 kg)를 추가로 60 ℃에서 서서히 첨가한 후에, 반응 혼합물을 추가로 4 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 현탁액을 물 (124 L)로 희석하고, 냉각시키고, 교반하고, 여과하였다. 필터케이크를 물로 세척하고, 이어서 냉각된 이소프로판올로 세척하고, 감압하에 40 ℃에서 건조시켜 습윤물 11.37 kg을 수득하였다 (수율: 90%).

실시예 1.16

8-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-N-(2-히드록시에틸)-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복스아미드의 합성

반응기를 이소프로필 8-[(2,6-디메틸벤질)아미노]-2,3-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (11.30 kg, 1 당량, 27.02 mol) 및 THF (45 L)로 충전하고, 에탄올아민 (18.97 kg, 11 당량, 309.2 mol)을 약 20 ℃에서 첨가하였다. 현탁액을 약 100 ℃로 가열하였다. 일부 용매를 증류해내고, 이어서 THF (35 L)를 첨가하고, 증류를 지속하였다. THF를 첨가하고, 전환이 완료될 때까지 증류를 반복하였다. 현탁액에 에탄올 (140 L)을 첨가하고, 현탁액을 환류로 가열하였다. 투명한 용액을 수득하기 위해 추가로 에탄올 (13 L)을 첨가하였다. 고온의 용액을 여과하고, 이어서 냉각시켰다. 백색 고상물을 여과해내고, 에탄올로 세척하고, 건조시켜 생성물 (8271 g)을 백색 분말로서 수득하였다.

2. 출발 물질의 제조

실시예 2.1

6-아미노-5-니트로-니코틴아미드의 합성

6-히드록시-5-니트로-니코틴산 (0.54 mol; HPLC > 98% 영역) 100 g을 톨루엔 (750 ml)중에 현탁하였다. DMF (1 ml, 0.013 mol, 0.024 당량)를 첨가하고, 혼합물을 110 ℃ (내부 온도)로 가열하였다. 티오닐클로라이드 (99 ml, 2.5 당량)를 120 분에 걸쳐 첨가하였다. 가열을 4 시간 동안 110 ℃에서 지속하였다. 반응 혼합물을 부피 1/2로 농축하고 (용매 400 ml를 증류해냈음), 톨루엔 (400 ml)을 첨가하였다. 이 절차를 다시 1회 반복하였다 (톨루엔 400 ml를 증류해내고, 새로운 톨루엔 410 ml를 다시 첨가하였음). 용액을 이어서 20 ℃로 냉각시키고, 수성 암모니아 (25%, 440 ml, 12 당량)에 40 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 즉시, 침전이 시작되었다. 첨가 동안, 온도를 15 ℃ 미만으로 유지하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 교반을 16 시간 동안 지속하였다. 고상물을 여과해내고, 물 (500 ml), 에탄올 (250 ml), TBME (250 ml) 순으로 세척하고, 건조시켜 (50 내지 10 밀리바아, 40 ℃ 욕조 온도, 16 시간) 표제 화합물 91.3 g (0.501 mol, 87%)을 수득하였다.

실시예 2.2

5,6-디아미노-니코틴아미드의 합성

6-아미노-5-니트로-니코틴아미드 44.5 g (0.24 mol; HPLC: 93% 영역)을 메탄올/물 1:1 (500 ml)중에 현탁하고, 촉매 [Pd (4%)-Ru (1%)/C 페이스트 (62% H₂0 타입: 485; 존슨 마티 (Johnson Matthey)); 타입: 485; 존슨 마티] 5.0 g을 첨가하였다. 수소화를 5 바아 및 30 ℃에서 5 시간 동안 수행하였다. 완료한 후에, 촉매를 여과해내고, 메탄올/물 1/1 (50 ml)로 세척하였다. 용매 480 ml를 증류해냈다. 생성된 현탁액을 20 ℃로 냉각시키고, 여과해냈다. 고상물을 메탄올 (20 ml) 및TBME (30 ml)로 세척하였다. 건조시켜 (200 내지 10 밀리바아; 40 ℃ 욕조 온도, 16 시간) 표제 화합물 (0.18 mol, 73%) 27.3 g을 수득하였다.

실시예 2.3

5,6-디아미노-니코틴아미드의 합성

6-아미노-5-니트로-니코틴아미드 (0.23 mol, HPLC: 93% 영역) 42.3 g을 메탄올/물 1:1 (500 ml)중에 현탁하였다. 촉매 [Pd (5%)/C (57.8% H₂0) ; 타입: 39, 존슨 마티] 5.2g을 첨가하였다. 수소화를 5 바아 및 30 ℃에서 4 시간 동안 수행하였다. 완료한 후에 촉매를 여과해내고, 메탄올/물 1/1 (100 ml)로 세척하였다. 용매 550 ml를 증류해냈다. 생성된 현탁액을 20 ℃로 냉각시키고, 여과해냈다. 고상물을 메탄올 (20 ml) 및 TBME (30 ml)로 세척하였다. 건조시켜 (200 내지 10 밀리바아; 40 ℃ 욕조 온도, 16 시간) 표제 화합물 (0.18 mol, 78%) 28.5 g을 수득하였다.

Claims

시클로헥사논 중에서 하기 화학식 2의 화합물을 3-할로-2-부타논 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 치환된 이미다조피리딘 화합물의 제조 방법.

<화학식 1>

<화학식 2>

식 중,

R¹은 C₁-C₆알콕시 또는 NH₂이다.
제1항에 있어서, 3-할로-2-부타논 화합물이 3-브로모-2-부타논 또는 3-클로로-2-부타논인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 3-할로-2-부타논 화합물의 양이 1.1 내지 5 몰당량인 방법.
제1항에 있어서, 반응 온도가 80 ℃ 내지 100 ℃인 방법.
제1항에 있어서, 시클로헥사논을 불활성 용매로 희석하는 것인 방법.
제1항에 있어서, R¹이 C₁-C₆알콕시인 방법.
제1항에 있어서, R¹이 NH₂인 방법.
제1항에 있어서, 촉매를 사용하며 수성 알콜계 용액에서 하기 화학식 4의 화합물을 수소화시키는 단계를 포함하는 방법으로 화학식 2의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.

<화학식 4>
제8항에 있어서, 촉매가 Pd-Ru/C 페이스트인 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, 하기 화학식 3의 화합물을 티오닐 클로라이드와 반응시켜 대응하는 클로라이드 화합물을 수득한 후에, 암모니아로 처리하는 단계를 포함하는 방법으로 화학식 4의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.

<화학식 3>