KR20010033178A - 9-하이드록시 에리트로마이신 유도체를 사용한 6-ｏ-메틸에리트로마이신 ａ의 제조 방법 - Google Patents

9-하이드록시 에리트로마이신 유도체를 사용한 6-ｏ-메틸에리트로마이신 ａ의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20010033178A
KR20010033178A KR1020007006561A KR20007006561A KR20010033178A KR 20010033178 A KR20010033178 A KR 20010033178A KR 1020007006561 A KR1020007006561 A KR 1020007006561A KR 20007006561 A KR20007006561 A KR 20007006561A KR 20010033178 A KR20010033178 A KR 20010033178A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
erythromycin
methyl
protected
hydroxy
formula
Prior art date
Application number
KR1020007006561A
Other languages
English (en)
Inventor
쿠이-인
릴레이데이비드에이
리엘라인씨
티인지인-헤제이
Original Assignee
스티븐 에프. 웨인스톡
아보트 러보러터리즈
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스티븐 에프. 웨인스톡, 아보트 러보러터리즈 filed Critical 스티븐 에프. 웨인스톡
Publication of KR20010033178A publication Critical patent/KR20010033178A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

청구된 발명은 6-O-메틸 에리트로마이신 A의 새로운 제조 방법을 제공한다. 당해 방법은 에리트로마이신 A의 9-케토 그룹을 환원시켜 9-하이드록시 에리트로마이신 A를 형성시키는 단계; 에리트로마이신 A의 9-, 2'-, 및/또는 4"-하이드록실 그룹을 보호하는 단계; 9-하이드록시 에리트로마이신 A 유도체의 6-위치를 선택적으로 메틸화시키는 단계; 하이드록실 그룹을 탈보호하는 단계; 및 9-하이드록실을 산화시키는 단계를 포함하여, 6-O-메틸 에리트로마이신 A를 생성시킨다.

Description

9-하이드록시 에리트로마이신 유도체를 사용한 6-Ｏ-메틸 에리트로마이신 Ａ의 제조 방법{Process for the preparation of 6-O-methyl erythromycin A using 9-hydroxy erythromycin derivatives}
하기 화학식의 6-O-메틸 에리트로마이신 A는 항생제로서 유용한 효능있는 마크롤리드이다:
6-O-메틸 에리트로마이신 A의 합성 방법은 여러 중요한 난제에 직면하게 된다. 특히, 출발 물질인 에리트로마이신 A는 불안정하고, 합성중에 보호 및 탈보호를 요구하는 많은 작용기를 갖고 있다. 2'- 및 4'-보호된 에리트로마이신 A 유도체의 6-위치를 단순히 메틸화시킴으로써 통상적으로 메틸화 생성물의 혼합물이 수득된다. 이러한 이유 때문에, 에리트로마이신 A의 존속을 가능케하는 반응 조건하에서, 6-위치에서의 선택적인 메틸화를 필요로 하는 6-O-메틸 에리트로마이신 합성 방법을 개발하는 것은 어려운 일이다.
현재, 종래의 방법은 다양한 상이한 방법을 사용하여 이러한 문제를 다루고 있다. 공지된 방법은, 목적하는 6-위치에서의 선택적인 메틸화를 달성하기 위하여, 에리트로마이신 A의 다양한 작용기를 보호 및 탈보호하는 많은 단계를 포함한다. 이러한 방법은 대부분이 9-옥심 에리트로마이신 A 유도체인 다수의 상이한 중간체를 수반한다. 비록 옥심 유도체가 6-O-메틸 에리트로마이신 제조에서의 하나의 유용한 대안을 제공할지라도, 새롭고, 효과적인 6-O-메틸 에리트로마이신 A 합성 방법이 여전이 요구되고 있다.
종래 개발된 방법은 하기의 방법을 통해 6-O-메틸 에리트로마이신을 합성하고자 한다.
유럽 특허 제0 272 110호에는 비스-TMS,9-사이클로헥실 케탈 옥심을 통해 6-O-메틸 에리트로마이신 A를 제조하는 방법이 기술되어 있다. 상기 케탈 시약은 포름산의 존재하에서, 아세토니트릴중에서 사용되어 보호된 9-옥심-에리트로마이신 A유도체를 형성시킨다.
유럽 특허 제0 180 415호에는 9-벤질 옥심 유도체를 사용하여 6-O-메틸 에리트로마이신 생성물을 형성시키는 방법이 기술되어 있다. 치환된 아릴 클로라이드 시약을 사용하여 9-옥심을 보호하고, 6-위치에서의 메틸화 후 팔라듐 촉매 및 수소를 사용하여 제거한다.
미국 특허 제4,311,803호에는 2'-하이드록실 및 3'-디메틸아미노 그룹의 보호를 수반하는 6-O-메틸 에리트로마이신 A의 제조 방법이 기술되어 있다. 당해 방법은 2'-하이드록실 및 3'-디메틸아미노 그룹의 보호를 위해 벤질옥시카보닐(cbz)를 사용하는 단계를 포함한다. 3'-디메틸아미노 그룹은 cbz 보호 그룹의 제거후 환원적 N-메틸화에 의해 재생성되어져야 한다.
유럽 특허 제0 195 960호에는 4급 염을 요구하는 6-O-메틸 에리트로마이신 A 합성 방법이 기술되어 있다. 아릴 클로라이드는 9-옥심 유도체와 반응하여 4급 염을 형성시킨다. 이어서, 당해 염은 6-O-메틸화 후 제거된다.
적절한, 중성 합성 조건을 사용하여 신속하고, 효율적으로 6-O-메틸 에리트로마이신 화합물을 생성하는 방법을 제공함은 물론 6-O-메틸 에리트로마이신 유도체의 제조에 유용한 새로운 중간체를 제공할 필요성이 계속하여 요구되어 왔다.
발명의 요약
본 발명은 6-O-메틸 에리트로마이신 A의 제조 방법에 관한 것이다. 일 태양에서, 청구된 본 발명의 방법은,
a) 에리트로마이신 A의 2'-하이드록실 그룹을 보호하여 2'-보호된 에리트로마이신 A 유도체를 형성시키는 단계;
b) 2'-보호된 에리트로마이신 A의 9-케토 그룹을 환원시켜 9-하이드록시-2'-보호된 에리트로마이신 A 유도체를 형성시키는 단계;
c) 9-하이드록시-2'-보호된 에리트로마이신 A를 보호하여 9-보호된-2'-보호된 에리트로마이신 A 유도체를 형성시키는 단계;
d) 9-보호된-2'-보호된 에리트로마이신 A 유도체의 6-위치를 메틸화시켜 9-보호된-2'-보호된 6-O-메틸 에리트로마이신 A 유도체를 형성시키는 단계;
e) 9-보호된-2'-보호된 6-O-메틸 에리트로마이신 A 유도체를 탈보호하여 9-하이드록시 6-O-메틸화된 에리트로마이신 A 유도체를 형성시키는 단계; 및
f) 9-하이드록시 6-O-메틸화된 에리트로마이신 A의 9-하이드록시를 산화시켜 6-O-메틸 에리트로마이신 A를 형성시키는 단계를 포함한다.
다른 태양에서, 4"-하이드록실 그룹을 임의로 보호하여, 단계 (b) 내지 (f)에 따라 처리된 2',4"-보호된 에리트로마이신 A 유도체를 형성시킨다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 본 발명의 방법중에 형성된 특정 중간체를 제공한다. 이러한 중간체는 하기 구조의 화학식에 일치한다:
상기식에서,
Ra는 수소 또는 메틸이고;
Rb, Rc및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며, 단 Ra가 메틸이고, Rc및 Rd가 수소일 경우 Rb는 수소가 아니다. 상기 하이드록시 보호 그룹은 화학식(여기서, R1, R2및 R3은 각각 트리이소프로필, t-부틸디메틸, 트리에틸, 이소프로필디메틸, t-부틸디페닐, 메틸디이소프로필, 메틸디-t-부틸, 트리벤질 또는 트리페닐이다); 화학식 R3Si-X(여기서, X는 염소, 브롬 및 요오드를 포함한 할로겐화물, p-톨루엔설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트이다); 화학식 -O-C(O)n-R(여기서, n은 0, 1, 2이고, R은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴이다); 및 화학식 R1R2R3SiOTf(여기서, R1, R2및 R3은 앞서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
본 발명은 9-하이드록시 에리트로마이신 유도체를 통한 6-O-메틸 에리트로마이신 A의 새로운 제조 방법에 관한 것이다.
다수의 정의된 용어가 본원에서 본 발명의 특정 요소를 지칭하는데 사용된다. 이와 같이 사용되는 경우, 하기의 의미가 의도된다:
용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 10의 포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸 및 네오펜틸이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "아릴"은 탄소수 1 내지 6의 방향족 탄화수소를 의미하며, 예를 들면 벤질, 디페닐벤질, 트리틸 및 페닐에틸이다.
용어 "알콕시"는 에테르 연결(즉, 산소 원자)를 통해 분자의 나머지에 연결된 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 부톡시, 등이다.
용어 "사이클로알킬"은 환의 탄소수가 3 내지 8이고 저급 알킬, 할로(저급 알킬), 저급알콕시 및 할로겐중에서 선택된 1 내지 3개의 추가적 라디칼로 치환되거나 비치환된 포화된 모노사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 사이클로라디칼의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 1-플루오로-사이클로프로필, 및 2-플루오로사이클로프로필이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "탈보호 시약"이란 보호 그룹과 반응하여, 목적하는 최종 생성물의 합성 중에 바람직하지 않은 반응으로 부터 하이드록시 그룹을 보호하기 위하여 사용된 그룹을 제거하는 시약을 의미한다. 탈보호 시약의 예에는 n-테트라부틸암모늄 플루오라이드, 아세트산/THF/물, 시트르산/메탄올, Dowex 수지/메탄올, 탄산칼륨/메탄올, n-테트라부틸암모늄 클로라이드/플루오르화칼륨, 플루오르화수소/아세토니트릴이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시-보호 그룹" 또는 "O-보호 그룹"은 합성 과정중에 바람직하지 않은 반응으로 부터 하이드록실 작용기를 보호하는 치환체를 의미하며, 예를 들면 본원에 참조로서 인용된 문헌[Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley ＆ Sons, New York (1981)]에 기술된 O-보호 그룹이다. O-보호 그룹은 치환된 메틸 에테르, 예를 들면 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, t-부틸, 벤질 및 트리페닐메틸; 테트라하이드로피란일 에테르; 치환된 에틸 에테르, 예를 들면 2,2,2-트리클로로에틸; 실릴 에테르, 예를 들면 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 및 t-부틸디페닐실릴; 및 산 클로라이드 또는 무수물과 하이드록실 그룹을 반응시켜 제조한 에스테르, 예를 들면 아세테이트, 프로피오네이트, 벤조에이트 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시-보호 시약"은 하이드록시 작용기와 반응하여 상기한 하이드록시 보호 그룹을 생성하는 시약을 의미한다. 예를 들면, 하이드록시-보호 시약, 아세트산 무수물에 의해 아세틸 하이드록시-보호 그룹이 수득될 수 있다. 이들 시약은 문헌[Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley ＆ Sons, New York (1981)]에 기술되어 있다.
용어 "알킬화제"는 친핵 부위상에 알킬 그룹을 도입할 수 있는 시약을 의미하며, 알킬 할라이드, 예를 들면 메틸 브로마이드, 에틸 브로마이드, n-프로필 브로마이드, 디메틸 설페이트, 디에틸 설페이트 및 디-n-프로필 설페이트; 알킬 또는 아릴 설포네이트, 예를 들면 메틸-p-톨루엔설포네이트, 에틸 메탄설포네이트, n-프로필메탄설포네이트, 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "환원제"는 케토 잔기와 반응하여 알코올 작용기를 지닌 화합물을 생성시키는 시약을 의미한다. 예로는 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 칼륨 보로하이드라이드, 3급-테트라에틸암모늄 보로하이드라이드, n-부틸암모늄 보로하이드라이드, 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "실릴"은 화학식 Si(R1)(R2)(R3)(여기서, R1, R2및 R3은 각각 트리이소프로필, t-부틸디메틸, 트리에틸 이소프로필디메틸, t-부틸디페닐, 메틸디이소프로필, 메틸디-t-부틸, 트리벤질 또는 트리페닐이다); 또는 화학식 R3Si-X(여기서, X는 염소, 브롬 및 요오드를 포함한 할로겐화물, p-톨루엔설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트이다)의 그룹을 의한다.
하기 반응식 및 실시예에서 사용되는 약어는 다음과 같다: IPA: 이소프로필 알코올, TMS: 트리메틸실릴, cbz: 벤질옥시카보닐, DMSO: 디메틸 설폭사이드, THF: 테트라하이드로푸란, TIPSOTf: 트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄설포네이트, HMDS: 헥사메틸디실라잔; OTf: 트리플루오로메탄설포네이트, NMP: N-메틸-2-피롤리돈, HMPA: 헥사메틸포스포르 트리아미드, DME: 1,2 디메톡시에탄, NCS: N-클로로석신이미드, DDQ: 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논, PDC: 피리디늄 디크로메이트, PCC: 피리디늄 클로로크로메이트/피리딘, 및 py: 피리미딘.
청구된 본 발명의 방법은 6-O-메틸 에리트로마이신 A의 제조에 관한 것이다. 당해 방법은 에리트로마이신 A의 2'-하이드록실 또는 2' 및 4"-하이드록실 그룹 둘 모두를 보호하는 단계, 및 9-케톤을 하이드록실 그룹으로 환원시키는 단계를 포함한다. 당해 9-하이드록실은 보호되고, 이렇게 수득된 보호된 에리트로마이신 유도체는 6-위치에서 메틸화된다. 보호된 하이드록시 그룹의 탈보호 및 9-하이드록실 그룹의 산화에 의해 최종 생생물인 6-O-메틸 에리트로마이신 A가 수득된다.
본 발명에 따른 고유 입체이성체의 합성이 반응식 1에 도식적으로 나타나 있다. 본 발명의 화합물과 동등한 것으로 간주되는 화합물에는 고유 입체화학을 고려치 않고, 동일한 또는 실질적으로 동일한 환 구조를 갖는 화합물이 포함된다. 이러한 동등한 화합물은 본원에 기술된 발명의 상세한 설명에 따라 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
반응식 1에 따르면, 에리트로마이신 A 출발 물질, 즉 화합물 (1)을 하이드록실 보호 그룹으로 보호하여 화합물 (2), 즉 보호된 에리트로마이신 A 유도체(여기서, Rp는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록실 보호 그룹이다. 바람직한 태양에서, 2'- 및 4"-하이드록실 그룹 둘 모두는 보호되고, Rp는 각각 하이드록실 보호 그룹이다. 두 잔기 모두의 보호를 실릴 그룹을 갖는 시약을 사용하여 달성한다. 이러한 경우에, 전형적이고 바람직한 실릴 그룹은 화학식(여기서, R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 페닐, 페닐 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 알케닐이다)을 갖는다. 바람직하게는, R1, R2및 R3모두는 메틸이다. 실릴 그룹은, 에리트로마이신 A를 적당한 용매(예: 아세토니트릴)의 존재하에서 HMDS와 반응시킴으로써 2'- 및 4"-위치에 위치될 수 있다. 또한, 다른 트리메틸실릴 시약은 2'- 및 4"-하이드록실 작용기 둘 모두를 보호하는데 적합하며, 이의 예로는 트리에틸아민, 피리딘, 이미다졸 또는 디트리메틸실릴 아민의 존재하의 트리메틸실릴 클로라이드; 헥사메틸디실록산/에틸아미노-p-톨루엔설포네이트; N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드/DMF; 에틸(트리메틸실릴)아세테이트/ n-부틸암모늄 플루오라이드; 트리메틸실릴-N-트리메틸실릴 카바메이트; 및 트리메틸실릴-N-트리메틸실릴 설파미드가 포함된다.
또 다른 태양에서, 단지 2'-하이드록실 그룹을 보호할 필요가 있으며, 화합물 (2)의 2'-위치의 Rp는 하이드록시 보호 그룹인 반면, 4"-위치의 Rp는 수소이다. 2'-보호된 태양은 본원에 참조로서 인용된 미국 특허원 제08/627,795호(1996년 4월 2일 출원)에 기술되어 있다. 당업계에서 통상적으로 공지된 종래의 O-보호 그룹을 사용하여 단지 2'-하이드록실 그룹만을 보호한다. 적당한 O-보호 그룹을 염기 및 용매의 존재하에서 에리트로마이신 A와 반응시킨다. 적당한 염기는 트리에틸아민, 피리딘 및 디에틸아민과 같은 유기 염기이다. 전형적이고 바람직한 용매는 염화메틸렌 같은 유기 용매이다. 전형적이고 바람직한 보호 그룹은 본원에 참조로서 인용된 문헌[Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2d. Ed. John Wiley ＆ Sons, Inc., New York (1991)]에 기술되어 있다.
상기한 바와 같은 통상의 보호 그룹은 당업계에서 익히 공지된 표준 방법을 사용하여 위치시킨다. 예로서, 아세틸 그룹은, 에리트로마이신 A를 아세틸화제 및 염기와 반응시켜 2'-위치에 위치시킬 수 있다. 염기의 존재는 하이드록실 그룹을 보호하는데 필수적이지는 않다. 염기가 사용되는 경우, 적당한 염기로서 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘, 디에틸아민, 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적당한 보호 그룹에는 화학식 -O-C(O)n-R(여기서, n은 0, 1, 2이고, R은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시알킬, 아릴 또는 치환된 아릴 그룹이다)의 화합물이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특히, 바람직한 보호 그룹에는 화학식 (RCO)2O 또는 RCOCl[여기서, R은 수소, 또는 치환체 그룹, 예를 들면 저급 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, t-부틸 등) 또는 아릴(예: 페닐, p-메톡시페닐, p-클로로페닐, m-니트로페닐, p-니트로페닐, 벤질하이드릴, 1-나프틸 등)이다]의 산 할라이드 화합물 및 무수물이 포함된다.
화합물 (2)의 9-케톤 그룹을 환원시키면, 9-하이드록실 에리트로마이신 A 유도체, 즉 화합물 (3)이 형성된다. 당업계에서 공지된 환원제를 사용하여 9-케톤을 9-하이드록실로 환원시킨다. 전형적이고 바람직한 시약에는 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 칼륨 보로하이드라이드, 3급-테트라에틸암모늄 보로하이드라이드, n-테트라에틸부틸암모늄 보로하이드라이드, 아연 보로하이드라이드, 트리메톡시 나트륨 보로하이드라이드, 트리이소프록시 나트륨 하이드로보라이드, 트리-3급-부톡시 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아네이트 보로하이드라이드, 트리이소프로필 칼륨 보로하이드라이드, 트리에틸리튬 보로하이드라이드, 트리에틸칼륨 보로하이드라이드, 에틸리튬 보로하이드라이드, 등이 포함된다. 비록 보로하이드라이드 시약이 선택성 및 케톤 환원의 조절면에서 특정한 이점을 제공할지라도, 다른 시약, 예를 들면 금속 하이드라이드 착물도 또한 2차 알코올을 환원시키는데 적합하다. 예로서, 2'-4"-비스-OTMS 에리트로마이신 A의 혼합물을 THF의 존재하에 실온에서 나트륨 보로하이드라이드에 가한다. 반응성 혼합물을 탄산나트륨 용액 및 트리에탄올아민으로 급냉시킨다. 당해 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 생성물을 황산나트륨으로 건조시켜 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-9-하이드록실-에리트로마이신 A을 수득한다. 전형적으로, 9-케토 에리트로마이신 A 유도체 1당량을 적당한 환원제 5 내지 10당량과 반응시킨다.
달리, 케톤 환원을 2'- 및 임의의 4"-하이드록실 그룹의 보호에 앞서 수행한다. 이 경우에, 화합물 (3)의 Rp는 각각 수소이다. 환원이 청구된 본 방법의 최초에 수행되는 경우, 9-하이드록실 및 2'- 및/또는 4"-하이드록실 그룹의 보호는 단계적으로, 즉 상이한 시약 또는 반응 조건을 사용하여 9-하이드록실 및 2'- 또는 2'- 및 4"-하이드록실 그룹을 보호하거나, 또는 동시에, 즉 동일한 조건하에서 동일한 시약을 사용하여 9-, 2', 및 4"-하이드록실 그룹을 보호하는 방법으로 이루어진다. 9-, 2'- 및 4" 하이드록실 그룹이 보호되는 순서는 본 발명에 있어 중요하지 않다. 9-, 2'- 및 4" 하이드록실 그룹을 보호하는데 사용되는 시약 및 조건은 상기한 바와 실질적으로 동일하다.
화합물 (3)의 9-하이드록시 그룹을 보호하면, 화합물 (4), 즉 에리트로마이신 A 유도체(여기서, Rp는 9- 및 2'-위치에서 하이드록시 보호 그룹이고, 4"-위치에서 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이다)이 수득된다. 9-하이드록실 그룹의 보호는 2'- 및 임의의 4"-하이드록실 그룹의 보호와 유사한 방법으로 수행된다. 바람직하게는, 9-하이드록실 보호는 실릴 그룹을 사용하여 달성한다. 예로서, 9-하이드록실은, 9-하이드록실을 트리에틸아민 및 테트라하이드로푸란(THF)의 존재하에서 실릴화제인 트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄설포네이트(TIPSOTf)와 반응시킴으로써 보호될 수 있다. 전형적이고 바람직한 실릴 그룹은 화학식 R1R2R3SiOTf(여기서, R1, R2및 R3은 각각 트리이소프로필, t-부틸디메틸, 트리에틸 이소프로필디메틸, t-부틸디페닐, 메틸디이소프로필, 메틸디-t-부틸, 트리벤질 또는 트리페닐이다)을 갖는다. 바람직하게는, R1, R2및 R3은 전부 트리이소프로필이다. 변환을 위한 다른 조건은, 9-하이드록실 에리트로마이신 A 유도체를 화학식 R1R2R3Si-X(여기서, X는 염소, 브롬 및 요오드를 포함한 할로겐화물, p-톨루엔설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트이다)의 시약과 반응시킴을 포함한다. 이러한 시약은 트리에틸아민, 피리딘, 이미다졸, 디-트리메틸실릴 아민의 존재하에서 사용된다. 달리, 다른 통상의 하이드록실 보호 그룹, 예를 들면 에리트로마이신 2'-하이드록실 그룹의 보호에 사용되는 것들도 또한, 9-하이드록시 에리트로마이신 A 유도체의 9-위치 알코올을 보호하는데 적합하다.
화합물 (4)를 메틸화시키면, 화합물 (5), 즉 6-O-메틸 에리트로마이신 A 유도체가 수득된다. 메틸화는 보호된 유도체, 즉 화합물 (4)를 적당한 염기의 존재하에서 메틸화제와 반응시킴으로써 달성된다. 당해 반응을 강알카리 금속 염기의 존재하에서 메틸화제를 사용하여 수행하고, 이의 혼합물을 비양성자성 용매중에서 교반하고, 반응 온도에서 메틸화가 수행되기에 충분한 시간 동안 유지시킨다. 바람직하게는, 메틸화 반응을 -15℃ 내지 실온에서 1 내지 8시간 동안 수행한다. 적당한 메틸화제에는 요오드화메틸, 브롬화메틸, 디메틸설페이트, 메틸-p-톨루엔설포네이트, 등이 포함된다. 사용된 메틸화제의 양은 보호된 9-하이드록시 에리트로마이신 유도체에 대한 1 내지 10몰 당량이다. 알칼리 금속 염기는 수화나트륨, 수산화나트륨, 수화칼륨, 수산화칼륨 및 칼륨 부톡사이드를 포함한 그룹중에서 선택된다. 사용된 염기의 양은 통상 출발 물질에 대한 1 내지 10당량이다. 전형적이고 바람직한 용매에는 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 헥사메틸포스포릭트리아미드 (HMPA), 테트라하이드로푸란(THF), 1,2-디메톡시에탄 (DME), 아세토니트릴 메틸-t-부틸 또는 에틸 아세테이트, 또는 이러한 극성 비양성자성 용매의 혼합물이 있다.
6-O-메틸 에리트로마이신 A의 제조는, 에리트로마이신 유도체 화합물 (5)의 2'-위치 및 4"-위치는 물론, 보호된 경우, 9-위치로 부터 O-보호 실릴 그룹을 제거하여 화합물 (6)을 수득하는 방법으로 진행된다. O-보호 그룹의 제거 수단은 당업계에 공지되어 있다. 하나의 바람직한 방법에서, 2',4"-비스-OTMS-9-트리이소프로필실릴옥시-6-O-메틸 에리트로마이신 A를 THF중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시킬 수 있다. 실릴 그룹을 제거하는 그 밖의 전형적이고 바람직한 수단에는 (a) 아세틸 알코올/THF/물, (b) 시트르산/메탄올, (c) Dowex 수지/메탄올, (d) n-부틸암모늄 클로라이드/플루오르화칼륨 또는 (d) 플루오르화수소/아세토니트릴이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보호 그룹은 상기한 바와 같이 동시에 제거하거나, 메탄올과 같은 하이드록실 용매의 존재하에서 포름산, 아세트산 등과 같은 약산을 사용하여 다단계로 제거할 수 있다.
화합물 (6)의 9-위치의 하이드록실 그룹을 산화시키면, 6-O-메틸 에리트로마이신 A 생성물, 즉 화합물 (7)이 수득된다. 당해 산화를 2차 알코올 작용 그룹을 산화시키기에 적합한 전형적 조건하에서 수행한다. 당해 산화 방법에는 (a) TPAP 산화, (b) Swern 산화, (c) 황화메틸, N-클로로석신이미드/TEA, (d) DMSO, 아세틸 아세테이트, (e) DMSO, 티오닐 클로라이드/TEA, (f) DMSO, 옥살릴 클로라이드/TEA, (g) DMSO, 메탄설폰 무수물/TEA, (h) DDQ, (i) PDC, (j) PCC, py, (k) 크로메이트-폴리머, (l) 크로메이트.2py, 및 (m) Dess Martin 산화가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예로서, Dess Martin 시약을 주위 온도에서 디클로로메탄중의 9-하이드록시-6-O-메틸 에리트로마이신 A의 용액에 가하고, 포화 탄산나트륨 용액에 이어, 이아황화나트륨 용액으로 급냉시킨다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨다. 생성물을 증발 건조시킨 후, 최종 생성물 6-O-메틸 에리트로마이신을 수거한다.
또 다른 양상으로, 본 발명은 본 발명의 방법중에 형성된 특정 중간체를 제공한다. 이러한 중간체는 하기 화학식과 일치한다:
상기식에서,
Ra는 수소 또는 메틸이고;
Rb, Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며, 단 Ra가 메틸이고, Rc및 Rd가 수소일 경우 Rb는 수소가 아니다. 상기 하이드록시 보호 그룹은 화학식(여기서, R1, R2및 R3은 각각 트리이소프로필, t-부틸디메틸, 트리에틸, 이소프로필디메틸, t-부틸디페닐, 메틸디이소프로필, 메틸디-t-부틸, 트리벤질 또는 트리페닐이다); 화학식 R3Si-X(여기서, X는 염소, 브롬 및 요오드를 포함한 할로겐화물, p-톨루엔설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트이다); 화학식 -O-C(O)n-R(여기서, n은 0, 1, 2이고, R은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴이다); 화학식 R1R2R3SiOTf(여기서, R1, R2및 R3은 앞서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 태양을 설명하는 것으로서, 명세서 및 청구범위를 어떠한 방법으로도 제한하는 것은 아니다.
실시예 1: 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-에리트로마이신 A (2)의 합성
아세토니트릴(400ml)중의 에리트로마이신 A(73g, 99.5mmol)의 현탁액에 주위 온도에서 HMDS(48g, 297mmol)를 가한다. 30분간 교반한 후, 청명한 용액이 형성된다. 당해 용액을 실온에서 추가로 20시간 동안 교반한다. 생성물이 생성 용액으로 부터 침전된다. 생성물을 여과하고, 아세토니트릴(50ml)로 세척하고, 진공 오븐에서 40℃로 24시간 동안 건조하여 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-에리트로마이신 A (2)를 백색 고체로서 수득한다.
1Hnmr(500MHz, CDCl3):δ2.80(1H, C2CH), 1.15(3H, C2CH3), 4.14(1H, C3CH), 1.89(1H, C4CH), 1.08(3H, C4CH3), 3.55(1H, C5CH), 1.43(3H, C6CH3), 1.66, 1.87(2H, C7CH2), 2.73(1H, C8CH), 1.17(3H, C8CH3), 3.09(1H, C10CH), 1.14(3H, C10CH3), 3.84(1H, C11CH), 3.87(1H, C11OH), 1.15(3H, C12CH3), 3.06(1H, C12OH), 4.99(1H, C13CH), 1.91, 1.49(2H, C14CH2), 0.89(3H, C15CH3), 4.38(1H, Cl'CH), 3.16(1H, C2'CH), 0.10(9H, C2'O-Si-(CH3)3), 2.53(1H, C3'CH), 2.22(6H, C3'N-(CH3)2), 1.65, 1.16(2H, C4'CH2), 3.59(1H, C6'CH), 1.15(3H, C6'CH3), 4.84(1H, Cl''CH), 2.36, 1.49(2H, C2''CH2), 1.15(3H, C3''CH3), 3.30(3H, C3''OCH3), 3.14(1H, C4''CH), 0.14(9H, C4''O-Si-(CH3)3), 4.21(1H, C6''CH), 1.19(3H, C6''CH3).
13Cnmr(125MHz, CDCl3):δ176.5(C=O), 44.8(C2), 15.5(C2CH3), 79.5(C3), 40.5(C4), 9.6(C4CH3), 81.5(C5), 75.3(C6), 27.3(C6CH3), 39.0(C7), 44.4(C8), 18.3(C8CH3), 221.1(C9C=O), 38.6(C10), 11.8(C10CH3), 68.9(C11), 74.9(C12), 16.3(C12CH3), 77.0(C13), 21.3(C14), 10.8(C15CH3), 102.8(Cl'), 73.2(C2'), 1.0(C2'O-Si-(CH3)3), 65.1(C3'), 40.9(C3'N-(CH3)2), 29.7(C4'), 67.8(C5'), 21.6(C6'), 96.7(Cl''), 35.8(C2''), 73.1(C3''), 22.1(C3''CH3), 49.7(C3''OCH3), 80.9(C4''), 0.9(C4''O-Si-(CH3)3), 65.0(C6''), 19.3(C6''CH3).
MS(m/z):ESI 878[m+H]+.
실시예 2: 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-9-하이드록실 에리트로마이신 A (3)의 합성
무수 에탄올(176ml)중의 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-에리트로마이신 A (2)(15g, 17.7mmol)의 혼합물에 나트륨 보로하이드라이드(776mg, 20.5mmol)를 실온에서 가한다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한다. 당해 반응을 5% NaHCO3용액(132ml)로 급냉시킨 후, 트리에탄올아민(15g)을 가한다. 생성된 혼합물을 30분간 교반한다. 생성물을 에틸아세테이트(3×400ml)로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시켜 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-9-하이드록실-에리트로마이신 A (3)을 백색 발포체로서 수득한다. MS(ESI): m/z 880(m+H).
1Hnmr(500MHz, CDCl3):δ2.71(1H, C2CH), 1.19(3H, C2CH3), 4.33(1H, C3CH), 1.83(1H, C4CH), 1.09(3H, C4CH3), 3.67(1H, C5CH), 1.27(3H, C6CH3), 1.65, 1.28(2H, C7CH2), 2.16(1H, C8CH), 1.11(3H, C8CH3), 3.33(1H, C9CH), 1.98(1H, C10CH), 1.17(3H, C10CH3), 3.73(1H, C11CH), 4.17(1H, C11OH), 1.12(3H, C12CH3), 2.80(1H, C12OH), 4.86(1H, C13CH), 1.94, 1.49(2H, C14CH2), 0.90(3H, C15CH3), 4.56(1H, Cl'CH), 3.20(1H, C2'CH), 0.09(9H, C2'O-Si-(CH3)3), 2.55(1H, C3'CH), 2.24(6H, C3'N-(CH3)2), 1.64, 1.19(2H, C4'CH2), 3.70(1H, C5'CH), 1.16(3H, C6'CH3), 4.96(1H, Cl''CH), 2.41, 1.50(2H, C2''CH2), 1.15(3H, C3''CH3), 3.31(3H, C3''OCH3), 3.17(1H, C4''CH), 0.14(9H, C4''O-Si-(CH3)3), 4.23(1H, C5''CH), 1.24(3H, C6''CH3).
13Cnmr(125MHz, CDCl3):δ177.6(C=0), 44.6(C2), 14.0(C2CH3), 78.7(C3), 43.0(C4), 10.0(C4CH3), 81.0(C5), 75.1(C6), 26.3(C6CH3), 36.9(C7), 34.4(C8), 19.8(C8CH3), 83.2(C9), 32.3(C10), 14.8(C10CH3), 70.5(C11), 75.1(C12), 16.4(C12CH3), 77.3(C13), 21.8(C14), 11.3(C15CH3), 102.3(Cl'), 73.1(C2'), 0.90(C2'O-Si-(CH3)3), 65.1(C3'), 40.9(C3'N-(CH3)2), 29.8(C4'), 68.1(C5'), 21.4(C6'), 96.6(C1''), 35.4(C2''), 73.0(C3''), 22.3(C3''CH3), 49.4(C3''OCH3), 80.7(C4''), 0.80(C4''O-Si-(CH3)3), 65.4(C5''), 19.1(C6''CH3).
MS(m/z): ESI 880[m+H]+
실시예 3: 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-9-트리이소프로필실릴옥시 에리트로마이신 A (4)의 합성
디클로로메탄(48ml)중의 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-9-하이드록실-에리트로마이신 A (3)(7.0g, 7.95mmol)의 용액에 트리에틸아민(2.4ml, 17.5mmol) 및 트리이소프로필실릴 트리플루오로메탄설포네이트(4.3ml, 15.9mmol)를 가한다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 3시간 동안 환류시킨 후, 주위 온도로 다시 냉각시킨다. 이어서, 당해 반응 혼합물을 5% NaHCO3(20ml)로 급냉시킨다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 농축시켜 오렌지색 발포체 10.1g을 수득한다. 생성된 조 물질을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제한다. 15% 아세톤/헥산 혼합물로 용출시켜 목적하는 생성물의 분획을 수득한 후, 이를 합하고, 농축 건조시켜 황백색의 발포체를 수득한다. 아세톤(25ml)으로 연마한 후, 여과하여 생성물, 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-9-트리이소프로필실릴옥시-에리트로마이신 A (4) 3.75g을 백색 분말로서 수득한다. MS(ESI): m/z 1035(m+H).
1Hnmr(500MHz, CDCl3):δ2.64(1H, C2CH), 1.18(3H, C2CH3), 3.94(1H, C3CH), 1.74(1H, C4CH), 1.06(3H, C4CH3), 3.50(1H, C5CH), 1.19(3H, C6CH3), 1.81, 1.13(2H, C7CH2), 2.36(1H, C8CH), 1.07(3H, C8CH3), 3.67(1H, C9CH), 1.19(3H, C9O-Si-(CH)3), 1.13, 1.12(18H, C9O-Si-C-(CH3)6), 2.00(1H, C10CH), 1.19(3H, C10CH3), 3.85(1H, C11CH), 4.02(1H, C11OH), 1.12(3H, C12CH3), 4.93(1H, C13CH), 1.93, 1.46(2H, C14CH2), 0.92(3H, C15CH3), 4.70(1H, Cl'CH), 3.21(1H, C2'CH), 0.08(9H, C2'O-Si-(CH3)3), 2.56(1H, C3'CH), 2.21(6H, C3'N-(CH3)2), 1.63, 1.17(2H, C4'CH2), 3.74(1H, C5'CH), 1.15(3H, C6'CH3), 4.99(1H, Cl''CH), 2.39, 1.47(2H, C2''CH2), 1.14(3H, C3''CH3), 3.32(3H, C3''OCH3), 3.15(1H, C4''CH), 0.13(9H, C4''O-Si-(CH3)3), 4.14(1H, C5''CH), 1.17(3H, C6''CH3).
13Cnmr(125MHz, CDCl3):δ176.8(C=O), 44.9(C2), 13.4(C2CH3), 78.3(C3), 44.2(C4), 10.2(C4CH3), 83.7(C5), 74.1(C6), 23.3(C6CH3), 38.2(C7), 35.6(C8), 19.7(C8CH3), 86.6(C9), 13.0(C9O-Si-(CH)3), 18.5, 18.3(C9O-Si-C-(CH3)6), 32.6(C10), 15.6(C10CH3), 70.4(C11), 75.2(C12), 16.5(C12CH3), 77.2(C13), 22.3(C14), 11.5(C15CH3), 101.4(C1'), 72.9(C2'), 0.90(C2'O-Si-(CH3)3), 64.9(C3'), 40.9(C3'N-(CH3)2), 29.2(C4'), 67.8(C5'), 21.3(C6'), 95.6(C1'') , 35.2(C2''), 73.0(C3''), 22.5(C3''CH3), 49.1(C3''OCH3), 80.7(C4''), 0.80(C4''O-Si-(CH3)3), 65.2(C5''), 19.0(C6''CH3).
MS(m/z): APCI 1037[m+H]+
실시예 4: 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-9-트리이소프로필실릴옥시-6-O-메틸 에리트로마이신 A (5)의 합성
DMSO/THF(1:1, 10ml)중의 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-9-트리이소프로필실릴옥시-에리트로마이신 A (4)(1.0g, 0.97mmol)의 용액에 요오드화메틸(0.6ml, 2.17mmol)에 이어, NaH(95%, 37mg, 1.45mmol)를 가한다. 생성된 혼합물을 5 내지 10℃의 온도를 유지하면서 4시간 동안 교반하고, 50% 염수로(10ml)로 급냉시킨다. 메틸화 생성물을 핵산(2×25ml)으로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시켜 조 물질을 백색 고체(950mg)로서 수득한다. 목적하는 생성물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 10% 아세톤/헥산/0.2% 트리에틸아민 혼합물로 용출시킨다. 목적하는 분획을 수거하고 증발 건조시켜 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-9-트리이소프로필실릴옥시-6-O-메틸 에리트로마이신 A (5) 190mg을 백색 고체로서 수득한다. MS(ESI): m/z 1051(m+H).
실시예 5: 9-하이드록시-6-O-메틸 에리트로마이신 A (6)의 합성
THF(4.2ml)중의 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-9-트리이소프로필실릴옥시-6-O -메틸 에리트로마이신 A (5)(420mg, 0.34mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M, 1.9ml)를 가한다. 당해 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반한다. H2O(10ml)를 가한 후, THF를 증발시킨다. 생성물을 이소프로필 아세테이트(2×10ml)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축 건조시켜 9-하이드록시-6-O-메틸 에리트로마이신 A (6) 300mg을 백색 고체로서 수득한다. MS(ESI): m/z 750(m+H).
1Hnmr(500MHz, CDCl3):δ2.97(1H, C2CH), 1.23(3H, C2CH3), 3.73(1H, C3CH), 2.01(1H, C4CH), 1.13(3H, C4CH3), 3.82(1H, C5CH), 1.39(3H, C6CH3), 3.37(3H, C6OCH3), 1.61, 1.48(2H, C7CH2), 2.14(1H, C8CH), 0.92(3H, C8CH3), 3.29(1H, C9CH), 5.72(1H, C9OH), 1.86(1H, C10CH), 1.11(3H, C10CH3), 3.53(1H, C11CH), 4.34(1H, C11OH), 1.09(3H, C12CH3), 3.01(1H, C12OH), 5.20(1H, C13CH), 1.94, 1.49(2H, C14CH2), 0.84(3H, C15CH3), 4.49(1H, C1'CH), 3.19(1H, C2'CH), 2.43(1H, C3'CH), 2.30(6H, C3'N-(CH3)2), 1.66, 1.21(2H, C4'CH2), 3.51(1H, C5'CH), 1.23(3H, C6'CH3), 4.98(1H, C1''CH), 2.38, 1.61(2H, C2''CH2), 1.26(3H, C3''CH3), 3.34(3H, C3''OCH3), 3.03(1H, C4''CH), 2.21(1H, C4''OH), 4.05(1H, C5''CH), 1.31(3H, C6''CH3).
13Cnmr(125MHz, CDCl3):δ175.2(C=O), 45.3(C2), 16.3(C2CH3), 79.0(C3), 38.5(C4), 9.30(C4CH3), 78.4(C5), 80.3(C6), 20.5(C6CH3), 50.8(C60CH3), 34.6(C7), 34.7(C8), 21.4(C8CH3), 82.0(C9), 32.5(C10), 16.8(C10CH3), 70.9(C11), 74.9(C12), 16.4(C12CH3), 77.2(C13), 21.3(C14), 10.6(C15CH3), 102.5(C1'), 71.0(C2'), 65.5(C3'), 40.2(C3'N-(CH3)2), 28.6(C4'), 68.6(C5'), 21.5(C6'), 96.5(C1''), 35.0(C2''), 72.6(C3''), 21.5(C3''CH3), 49.5(C3''OCH3), 77.9(C4''), 65.9(C5''), 18.7(C6''CH3).
MS(m/z): ESI 750[m+H].
실시예 6: 6-O-메틸 에리트로마이신 A (7)
디클로로메탄(6ml)중의 9-하이드록시-6-O-메틸 에리트로마이신 A (6)(150mg, 0.2mmol)의 용액에 Dess-Martin 시약(85mg, 0.4ml)을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 N2하에 7시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(10ml)로 급냉시킨 후, Na2S2O5(80mg)을 가한다. 당해 혼합물을 30분간 교반한다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄(2×10ml)로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 농축 건조시켜 6-O-메틸 에리트로마이신 A (7) 130mg을 백색 고체로서 수득한다. MS(ESI): m/z 748(m+H).

Claims (13)

  1. a) 에리트로마이신 A의 2'-하이드록실 그룹을 보호하여 2'-보호된 에리트로마이신 A 유도체를 형성시키는 단계;
    b) 2'-보호된 에리트로마이신 A의 9-케토 그룹을 환원시켜 9-하이드록시-2'-보호된 에리트로마이신 A 유도체를 형성시키는 단계;
    c) 9-하이드록시-2'-보호된 에리트로마이신 A를 보호하여 9-보호된-2'-보호된 에리트로마이신 A 유도체를 형성시키는 단계;
    d) 9-보호된-2'-보호된 에리트로마이신 A 유도체의 6-위치를 메틸화시켜 9-보호된-2'-보호된 6-O-메틸 에리트로마이신 A 유도체를 형성시키는 단계;
    e) 9-보호된-2'-보호된 6-O-메틸 에리트로마이신 A 유도체를 탈보호하여 9-하이드록시 6-O-메틸화된 에리트로마이신 A 유도체를 형성시키는 단계; 및
    f) 9-하이드록시 6-O-메틸화된 에리트로마이신 A의 9-하이드록시를 산화시켜 6-O-메틸 에리트로마이신 A를 형성시키는 단계를 포함하는, 6-O-메틸 에리트로마이신 A의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 하이드록시 보호 그룹이 화학식(여기서, R1, R2및 R3은 각각 트리이소프로필, t-부틸디메틸, 트리에틸, 이소프로필디메틸, t-부틸디페닐, 메틸디이소프로필, 메틸디-t-부틸, 트리벤질 또는 트리페닐이다); 화학식 R3Si-X(여기서, X는 염소, 브롬 및 요오드를 포함한 할로겐화물, p-톨루엔설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트이다); 화학식 -O-C(O)n-R(여기서, n은 0, 1, 2이고, R은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴이다); 및 화학식 R1R2R3SiOTf(여기서, R1, R2및 R3은 앞서 정의한 바와 같다)의 실릴 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 환원제가 보로하이드라이드 시약인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 메틸화제가 Me-X(여기서, X는 할로겐화물이다) 또는 Me-R4(여기서, R4는 설페이트 또는 p-톨로엔설포네이트이다)인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 산화제가 Dess Martin 시약인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 에리트로마이신 A의 4" 하이드록실 그룹을 보호하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  7. 하기 화학식의 화합물.
    상기식에서,
    Ra는 수소 또는 메틸이고;
    Rb, Rc및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며;
    단 Ra가 메틸이고 Rc및 Rd가 수소일 경우, Rb는 수소가 아니며;
    상기 하이드록시 보호 그룹은 화학식(여기서, R1, R2및 R3은 각각 트리이소프로필, t-부틸디메틸, 트리에틸, 이소프로필디메틸, t-부틸디페닐, 메틸디이소프로필, 메틸디-t-부틸, 트리벤질 또는 트리페닐이다); 화학식 R3Si-X(여기서, X는 염소, 브롬 및 요오드를 포함한 할로겐화물, p-톨루엔설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트이다); 화학식 -O-C(O)n-R(여기서, n은 0, 1, 2이고, R은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴이다); 및 화학식 R1R2R3SiOTf(여기서, R1, R2및 R3은 앞서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
  8. 제7항에 있어서, Ra가 수소이고, Rb, Rc및 Rd가 하이드록시 보호 그룹인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, Ra및 Rd가 수소이고, Rb및 Rc가 하이드록시 보호 그룹인 화합물.
  10. 제7항에 있어서, Ra가 메틸이고, Rb, Rc및 Rd가 하이드록시 보호 그룹인 화합물.
  11. 제7항에 있어서, Ra가 메틸이고, Rb및 Rc가 하이드록시 보호 그룹이고, Rd가 수소인 화합물.
  12. 제7항에 있어서, Ra및 Rb가 수소이고, Rc및 Rd가 하이드록시 보호 그룹인 화합물.
  13. 제7항에 있어서, Ra,Rb및 Rd가 수소이고, Rc가 하이드록시 보호 그룹인 화합물.
KR1020007006561A 1997-12-16 1998-11-17 9-하이드록시 에리트로마이신 유도체를 사용한 6-ｏ-메틸에리트로마이신 ａ의 제조 방법 KR20010033178A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8/991,648 1997-12-16
US08/991,648 US5892008A (en) 1997-12-16 1997-12-16 Process for the preparation of 6-O-methyl erythromycin a using 9-hydroxy erythromycin derivatives
PCT/US1998/024498 WO1999031114A1 (en) 1997-12-16 1998-11-17 Process for the preparation of 6-o-methyl erythromycin a using 9-hydroxy erythromycin derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010033178A true KR20010033178A (ko) 2001-04-25

Family

ID=25537423

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007006561A KR20010033178A (ko) 1997-12-16 1998-11-17 9-하이드록시 에리트로마이신 유도체를 사용한 6-ｏ-메틸에리트로마이신 ａ의 제조 방법

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5892008A (ko)
EP (1) EP1044209B1 (ko)
JP (1) JP2002508385A (ko)
KR (1) KR20010033178A (ko)
AT (1) ATE273988T1 (ko)
AU (1) AU1526999A (ko)
CA (2) CA2315209C (ko)
DE (1) DE69825785T2 (ko)
DK (1) DK1044209T3 (ko)
ES (1) ES2229552T3 (ko)
IL (1) IL136237A0 (ko)
PT (1) PT1044209E (ko)
WO (1) WO1999031114A1 (ko)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3054699B2 (ja) * 1998-08-07 2000-06-19 工業技術院長 Ｏ−シリル化含水酸基環状エーテルの製造方法
US6437106B1 (en) 1999-06-24 2002-08-20 Abbott Laboratories Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives
KR100336447B1 (ko) * 1999-11-24 2002-05-15 민경윤 클라리스로마이신의 개선된 제조방법
EP1254146B1 (en) * 1999-12-16 2005-08-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing clarithromycin polymorphs and novel polymorph iv
PT1280535E (pt) 2000-01-11 2005-04-29 Teva Pharma Processos para a preparacao de polimorfos de claritromicina
US6565882B2 (en) * 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2401571A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Ilya Avrutov Processes for preparing clarithromycin and clarithromycin intermediate, essentially oxime-free clarithromycin, and pharmaceutical composition comprising the same
US6605707B1 (en) 2000-03-23 2003-08-12 Abbott Laboratories Process for the preparation of 6-O-propargyl erythromycin derivatives
US6541014B2 (en) * 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020068078A1 (en) * 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US20020197314A1 (en) * 2001-02-23 2002-12-26 Rudnic Edward M. Anti-fungal composition
ITMI20021726A1 (it) * 2002-08-01 2004-02-02 Zambon Spa Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria.
EP1648407A4 (en) 2003-07-21 2011-08-31 Middlebrook Pharmaceuticals Inc ANTIBIOTIC PRODUCT, CORRESPONDING USE AND FORMULATION
WO2005009364A2 (en) * 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2006528189A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質産物、その使用法および製剤
EP1653925A1 (en) * 2003-08-11 2006-05-10 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
JP2007502294A (ja) 2003-08-12 2007-02-08 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
EP1658034A4 (en) * 2003-08-29 2011-06-22 Middlebrook Pharmaceuticals Inc ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION
CA2538064C (en) * 2003-09-15 2013-12-17 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2006014427A1 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Advancis Pharmaceutical Corporation Tablet for pulsed delivery
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) * 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
WO2009023191A2 (en) * 2007-08-09 2009-02-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. An improved process for the preparation of clarithromycin

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4331803A (en) * 1980-06-04 1982-05-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel erythromycin compounds
JPS61103890A (ja) * 1984-10-26 1986-05-22 Taisho Pharmaceut Co Ltd ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体
US4670549A (en) * 1985-03-18 1987-06-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for selective methylation of erythromycin a derivatives
US4640910A (en) * 1985-11-12 1987-02-03 Abbott Laboratories Erythromycin A silylated compounds and method of use
KR960000434B1 (ko) * 1986-12-17 1996-01-06 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법
US5872229A (en) * 1995-11-21 1999-02-16 Abbott Laboratories Process for 6-O-alkylation of erythromycin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2315209A1 (en) 1999-06-24
JP2002508385A (ja) 2002-03-19
EP1044209B1 (en) 2004-08-18
ATE273988T1 (de) 2004-09-15
CA2315209C (en) 2008-04-08
CA2615701A1 (en) 1999-06-24
DE69825785T2 (de) 2005-08-18
PT1044209E (pt) 2004-11-30
EP1044209A1 (en) 2000-10-18
DE69825785D1 (de) 2004-09-23
ES2229552T3 (es) 2005-04-16
US5892008A (en) 1999-04-06
AU1526999A (en) 1999-07-05
IL136237A0 (en) 2001-05-20
DK1044209T3 (da) 2004-11-22
WO1999031114A1 (en) 1999-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20010033178A (ko) 9-하이드록시 에리트로마이신 유도체를 사용한 6-ｏ-메틸에리트로마이신 ａ의 제조 방법
US5872229A (en) Process for 6-O-alkylation of erythromycin derivatives
CA2250771C (en) 9-oximesilyl erythromycin a derivatives
CA2301639C (en) 9-hydrazone and 9-azine erythromycin derivatives and a process of making the same
US5852180A (en) Chemical synthesis of 6-O-alkyl erythromycin A
CA2309977A1 (en) 6-o-alkyl derivatives of erythronolide b
CA1306249C (en) Tylosin derivatives and processes for producing the same
KR100339191B1 (ko) 아베르멕틴 화합물의 제조방법
CA2417319A1 (en) Process for producing erythromycin derivative
AU2002357482B2 (en) Method for the production of desclarithromycin, and intermediate products
BOBILLOT et al. Chemical modification of tylosin
KR100244732B1 (ko) 에리트로마이신 a의 선택적 메틸화 방법
US5241083A (en) Process for converting the 13-α-hydroxy group of avermectin aglycones
JPH07330791A (ja) 新規１６員環マクロリド誘導体及びそれらの新規包括的製造法
KR19990048084A (ko) 클라리스로마이신의 제조방법
KR20010100197A (ko) 에리스로마이신 에이 9-오-트로필옥심 유도체를 이용한클라리스로마이신의 제조방법
MXPA00004840A (en) Chemical synthesis of 6-o-alkyl erythromycin a
JPH10251291A (ja) 新規マイカミノシルタイロノライド誘導体
JPH07309889A (ja) 新規１６員環マクロリド誘導体及びそれらの新規製造法

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid