JP2001515914A - ９−ヒドラゾン及び９−アジンエリスロマイシン誘導体及びその製造プロセス - Google Patents

９−ヒドラゾン及び９−アジンエリスロマイシン誘導体及びその製造プロセス

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JP2001515914A
JP2001515914A JP2000510752A JP2000510752A JP2001515914A JP 2001515914 A JP2001515914 A JP 2001515914A JP 2000510752 A JP2000510752 A JP 2000510752A JP 2000510752 A JP2000510752 A JP 2000510752A JP 2001515914 A JP2001515914 A JP 2001515914A
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hydrazone
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ヒル，デイビツド・アール
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Abbott Laboratories
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    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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Abstract

(57)【要約】 ９−ヒドラゾンエリスロマイシン及び９−アジンエリスロマイシン誘導体、及びその製造プロセスを開示する。これらの化合物は、６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンへの転化における有用な中間体である。また、これらの化合物を６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンへ転化するためのプロセスについても開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、９−ヒドラゾンエリスロマイシン誘導体及び９−アジンエリスロマ
イシン誘導体、及びその製造プロセスに関するものである。これらの化合物は、
それから６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンを調製するプロセスにおける有用な
中間体である。
【０００２】 （発明の背景） 以下に示す６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）は、米
国特許第４，３３１，８０３号に開示されている強力なマクロライド系抗生物質
である。
【０００３】
【化９】
【０００４】 一般的に、クラリスロマイシンの製造プロセスは、出発材料としてエリスロマ
イシンＡから始まる４−ステップ手順と考えることができる： ステップ１：任意に、９−オキソ基をオキシムに転化し； ステップ２：２’及び４”ヒドロキシル基を保護し； ステップ３：６−ヒドロキシル基をメチル化し；そして ステップ４：２’、４”、及び９−位置で脱保護する。
【０００５】 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの調製法に関しては様々な方法が開示され
ている。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡは、例えば、エリスロマイシンＡの
２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジベンジルオキシカルボニル−デス−Ｎ−メチル誘導体を
メチル化することにより調製することができる（米国特許第４，３３１，８０３
号）。また、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡは、９−オキシムエリスロマイ
シンＡ誘導体から生成することもできる（例えば、米国特許第５，２７４，０８
５号；第４，６８０，３８６号；第４，６６８，７７６号；第４，６７０，５４
９号；及び第４，６７２，１０９号、Ｕ．Ｓ．第４，９９０，６０２号、及び欧
州特許出願第０２６０９３８ Ａ２号を参照）。
【０００６】 ９−オキシムエリスロマイシンＡ誘導体に関するこれらのレポートでは、オキ
シムは、メチル化中に、２−アルケニル基（米国特許第４，６７０，５４９号及
び第４，６６８，７７６号）、ベンジル基または置換されたベンジル基（米国特
許第４，６８０，３８６号及び第４，６７０，５４９号）、または低級アルキル
、置換されたアルキル、低級アルケニル、アリール置換メチル、置換されたオキ
サルキル、置換されたチオメチルからなる基から選択される部分（米国特許第４
，６７２，１０９号）、及びケタール基（Ｕ．Ｓ．第４，９９０，６０２号）で
保護される。
【０００７】 依然として、穏やかな中性合成条件を用いて６−Ｏ−アルキルエリスロマイシ
ン化合物を迅速且つ効率的に製造する方法の提供、及び６−Ｏ−アルキルエリス
ロマイシン誘導体の製造に有用な新規な中間体の提供が求められている。
【０００８】 （発明の要約） 本発明は、新規な９−ヒドラゾンエリスロマイシン誘導体及び９−アジンエリ
スロマイシン誘導体、並びにその製造プロセス、更には６−Ｏ−アルキルエリス
ロマイシンの調製における中間体としてのそれらの使用に関するものである。
【０００９】 一つの局面においては、本発明は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１０】 または、式（ＩＩ）：
【００１１】
【化１１】
【００１２】 ［式中、Ｒ及びＲ１は、独立に水素または窒素−保護基であり； Ｒ２及びＲ４は、独立に水素またはヒドロキシ−保護基であり； Ｒ３は、低級アルキルまたはアリール基であり； Ｒ５は、水素、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ基であり；そして Ｒ６及びＲ７は、各存在毎に独立に水素、アルキルまたはアリール基である］
を有する化合物に関するものである。
【００１３】 別の局面によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関するものであ
って、ここで、該方法は以下の工程を含む： ａ） 式（ＩＩＩ）：
【００１４】
【化１２】
【００１５】 ［式中、Ｒ５は以上で定義した通りである］のエリスロマイシンをヒドラジンと
反応させて、９−ケトを対応する９−ヒドラゾンエリスロマイシンに転化する工
程； ｂ） 該ヒドラゾンの２’−ヒドロキシ、及び任意に４”−ヒドロキシ、更に
はアミノ窒素を、それぞれ、ヒドロキシ及び窒素保護基で保護する工程； ｃ） ６−ヒドロキシ基を選択的にアルキル化する工程。
【００１６】 更に別の局面によれば、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の製造方法に関するも
のであって、ここで、該方法は以下の工程を含む： ａ） 式（ＩＩＩ）：
【００１７】
【化１３】 ［式中、Ｒ５は、以上で定義した通りである］のエリスロマイシンをヒドラジン
と反応させて、９−ケトを対応する９−ヒドラゾンエリスロマイシンに転化する
工程； ｂ） ステップ（ａ）から得られるヒドラゾンを、ケトン、アルデヒドまたは
そのアセタール、あるいはオルトギ酸エステルと反応させて、対応するエリスロ
マイシン９−アジンを生成製造する工程； ｃ） 該９−アジンの２’−ヒドロキシ、及び任意に４”−ヒドロキシ、更に
はアミノ窒素を、それぞれ、ヒドロキシ−保護基及び窒素−保護基で保護する工
程；そして ｄ） ６−ヒドロキシ基を選択的にアルキル化する工程。
【００１８】 本発明の化合物は、強力な抗菌性化合物である６−Ｏ−アルキルエリスロマイ
シンの調製における中間体として有用である。
【００１９】 式（Ｉ）の化合物を６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンに転化するプロセスは
、ヒドロキシ及び窒素を保護した基または化合物の脱保護を含む。
【００２０】 代替的に、式（ＩＩ）の化合物を６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンに転化す
るプロセスは、この化合物をヒドロキシルアミンと反応させて対応するオキシム
を生成し、次いで、亜硫酸水素ナトリウムで脱保護する工程；あるいは、この化
合物をヒドラジンと反応させて対応するヒドラゾンを生成し、次いで、亜硝酸で
脱保護する工程を含む。
【００２１】 （本発明の詳細な説明） 本発明の特殊な要素を指定するため、本明細書では数多くの定義された用語が
用いられている。
【００２２】 「エリスロマイシン誘導体」という用語は、置換基を持たない、もしくは、有
機合成において２’−及び／又は４”−ヒドロキシ基の水素原子の代わりに通常
の置換基を有するエリスロマイシンＡまたはＢを表している。
【００２３】 「アルキル」という用語は、１個から１０個の炭素原子を含む飽和した直鎖ま
たは分枝鎖の炭化水素ラジカルを表しており、これらに限定するものではないが
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
及びネオペンチルを含む。
【００２４】 「アリール」という用語は、１つもしくはそれ以上の芳香環を有する単環式、
縮合二環式または縮合三環式の炭素環式環構造を表しており、これらに限定する
ものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェナントレニ
ル、ビフェニルエニル、インダニル、インデニル、及びその他同種類のものを含
む。本明細書で用いる「二環式アリール」という用語は、ナフチル、テトラヒド
ロナフチル、インダニル、インデニル、及びその他同種類のものを含む。また、
本明細書で用いる「三環式アリール」という用語は、アントラセニル、フェナン
トレニル、ビフェニルエニル、フルオレニル、及びその他同種類のものを含む。
アリール基（二環式及び三環式のアリール基を含む）は、置換されていなくても
よいし、あるいは、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ
、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルオキシ、ヒドロキシ
、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシ
カルボニル、及びカルボキシアミドから独立に選択される１つ、２つ、もしくは
３つの置換基で置換されていてもよい。また、置換基はメチレンジオキシ及びエ
チレンジオキシも含む。更に、置換されたアリール基はテトラフルオロフェニル
及びペンタフルオロフェニルを含む。
【００２５】 「アルキルアリール」という用語は、アリール基に付着したアルキル置換基を
有するアリール基を表している。
【００２６】 「アルキル化試薬」という用語は、求核部位にアルキル基を配置することがで
きる試薬を表しており、これらに限定するものではないが、臭化メチル、臭化エ
チル、臭化ｎ−プロピル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ｎ−プロピル等の
ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジ−ｎ−プロピル等の
硫酸ジアルキル；及び、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチ
ル、メタンスルホン酸ｎ−プロピル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、及
びその他同種類のもの等のアルキルまたはアリールスルホン酸塩を含む。
【００２７】 「アリール（低級アルキル）」という用語は、例えばベンジル、ジフェニルベ
ンジル、トリチル、及びフェニルエチル等の、そこに１〜３個の芳香族炭化水素
基を付加した低級アルキルラジカルを表している。
【００２８】 「アリールオキシ」という用語は、例えばフェノキシ等の、エーテル結合を介
して（即ち、酸素原子を通じて）その分子の残りの部分に結合している芳香族炭
化水素ラジカルを表している。
【００２９】 「シクロアルキル」という用語は、環に３個から８個の炭素原子を有し、任意
に低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、低級アルコキシ、ハロゲンの中から選
択される１個から３個の付加的なラジカルで置換された飽和単環式炭化水素ラジ
カルを表している。シクロアルキルラジカルの例は、これらに限定するものでは
ないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロへプチル、１−フルオロ−シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、
及び２−アミノシクロプロピルを含む。
【００３０】 「ヒドロキシ−保護基」という用語は当分野で広く知られており、合成中の望
ましくない反応や分解を防止する、化学的変換を受ける化合物の官能性ヒドロキ
シ基への置換基を表している（例えば、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗ
ｕｔｓによる、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ
ｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１年）を参照）。ヒドロキシ−保
護基の例は、これらに限定するものではないが、ベンジルオキシカルボニル、ア
セチル、または化学式ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０で表される置換されたシリル基［式中
、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は同一もしくは異なるものであり、それぞれは、水素
原子、低級アルキル基、アルキル部分が１個から３個の炭素原子を有するフェニ
ル置換アルキル基、フェニル基、５個から７個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル基、または２個から５個の炭素原子を有する低級アルケニル基であって、ここ
で、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０のうち少なくとも１つは水素原子でない］；及びそ
の他同種類のものを含む。
【００３１】 「低級アルケニル」という用語は、２個から６個の炭素原子を含み、少なくと
も１つの炭素−炭素二重結合をプロセッシングする直鎖または分枝鎖の炭化水素
ラジカルを表している。低級アルケニルラジカルの例は、ビニル、アリル、２−
または３−ブテニル、２−、３−または４−ペンテニル、２−、３−、４−、ま
たは５−ヘキセニル、及びそれらの異性体を含む。
【００３２】 「低級アルコキシ」という用語は、エーテル結合を介して（即ち、酸素原子を
通じて）その分子の残りの部分に結合している低級アルキルラジカルを表してい
る。低級アルコキシラジカルの例は、これらに限定するものではないが、メトキ
シ及びエチルオキシを含む。
【００３３】 「低級アルキル」という用語は、１個から６個の炭素原子を含むアルキルラジ
カルを表しており、これらに限定するものではないが、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びネオペンチルを含む。
【００３４】 「置換されたアルキルアリール」という用語は、以上で定義されたニトロ、ア
ルキル、アミノ、ハロ、アルコキシ、及びその他同種類のもの等の置換基で置換
された、以上で定義した通りのアルキルアリール基を表している。
【００３５】 「保護されたヒドロキシ」という用語は、以上で定義されたヒドロキシ保護基
で保護されたヒドロキシ基を表している。
【００３６】 「極性非プロトン性溶媒」という用語は、容易に除去されるプロトンを持たな
い極性有機溶媒を表しており、これらに限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、
ヘキサメチル−リン酸トリアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエ
タン、アセトニトリル、または酢酸エチル、及びその他同種類のものを含む。
【００３７】 本明細書で使用する「非プロトン性溶媒」という用語は、プロトン活性に比較
的不活性、即ち、プロトン供与体として作用しない溶媒を表している。非プロト
ン性溶媒の例は、これらに限定するものではないが、例えばヘキサン及びトルエ
ン等の炭化水素、例えば塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、及びその
他同種類のもの等のハロゲン化炭化水素、例えばテトラヒドロフラン及びＮ−メ
チルピロリドン等のヘテロアリール化合物、及びジエチルエーテル、ビス−メト
キシメチルエーテル等のエーテルを含む。そのような化合物は当業者に良く知ら
れており、特定の化合物及び反応条件に対して、例えば試薬の溶解度、試薬の反
応性、及び好適な温度範囲に応じて、個々の溶媒またはそれらの混合物を使用す
るのが好適なことは、当業者にとって明らかであろう。非プロトン性溶媒の更な
る検討は、有機化学の教科書や専門の研究論文、例えば：Ｊｏｈｎ Ａ． Ｒｉ
ｄｄｉｃｋらが編集した、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．ＩＩ、「有機溶媒の物理的特性及び精製法（Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ
Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」、第４版（Ｊｏｈｎ Ｗ
ｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８６年）で見出すことができよう。
【００３８】 「強アルカリ金属塩基」という用語は、弱共役酸を有するアルカリ金属塩基を
表しており、これらに限定するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、及びその
他同種類のものを含む。
【００３９】 「置換されたアリール（低級アルキル）」という用語は、１個から３個の非水
素環置換基を有し、それぞれがハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒド
ロキシ−置換低級アルキル、及び（低級アルキル）アミノの中から独立に選択さ
れる、以上で定義されたアリール（低級アルキル）残基を表している。置換され
たアリール（低級アルキル）ラジカルの例は、２−フルオロフェニルメチル、４
−フルオロフェニルエチル、及び２，４−ジフルオロフェニルプロピルを含む。
【００４０】 本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【００４１】
【化１４】 または、式（ＩＩ）：
【００４２】
【化１５】
【００４３】 ［式中、Ｒ及びＲ１は、独立に水素または窒素−保護基であり； Ｒ２及びＲ４は、独立に水素またはヒドロキシ−保護基であり； Ｒ３は、低級アルキルまたはアリール基であり； Ｒ５は、水素、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ基であり；そして Ｒ６及びＲ７は、各存在毎に独立に水素、アルキルまたはアリール基である］
で表される。
【００４４】 本発明の好適な化合物の代表例は、これらに限定するものではないが、式中、 Ｒ２及びＲ４がトリメチルシリル基であり、Ｒ５がヒドロキシルであり、Ｒ３ がメチルであり、そしてＲ及びＲ１が独立に水素及びトリイソプロピルシリル基
である式（Ｉ）の化合物；及び Ｒ２及びＲ４がトリメチルシリル基であり、Ｒ５がヒドロキシルであり、Ｒ３ がメチルであり、そしてＲ及びＲ１が独立に水素及びｔ−ブチルジメチルシリル
基である式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４５】 また、本発明の好適な化合物の代表例は、これらに限定するものではないが、
式中、 Ｒ２及びＲ４がトリメチルシリル基であり、Ｒ５がヒドロキシルであり、Ｒ３ がメチルであり、そしてＲ及びＲ１が独立に水素及びイソプロピリデンである式
（ＩＩ）の化合物；及び Ｒ２及びＲ４がトリメチルシリル基であり、Ｒ５がヒドロキシルであり、Ｒ３ がメチルであり、そしてＲ及びＲ１が独立に水素及びシクロヘキシリデンである
式（ＩＩ）の化合物も含む。
【００４６】 式（Ｉ）の化合物は、先ず、エリスロマイシンＡまたはＢの９−ケト基をエリ
スロマイシン９−ヒドラゾンに転化することにより調製される。ヒドラゾンの調
製方法は、ＳｉｇａｌらによるＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、７８、３８８〜
３９５（１９５６年）に開示されている。例えば、９−ヒドラゾンは、ヒドラジ
ンの存在下において、メタノール、エタノール、またはイソプロパノール等のア
ルコール性溶媒中における還流条件下で、出発材料がなくなるまでエリスロマイ
シンを加熱することにより調製される。反応は、典型的には、約１２時間から３
６時間続く。次いで、溶媒を除去し、そのようにして得られた固体の粗生成物が
、更に精製することなく使用される。
【００４７】 その後、エリスロマイシン９−ヒドラゾンの２’−及び任意に４”−ヒドロキ
シ基を、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「有機合成におけ
る保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ）」、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ（１９９１年）に記載されている方法により、シリル、アシル、及びス
ルホニル基、及びその他同種類のもの等のヒドロキシ保護基で保護する。保護基
がシリル基の場合、２’−及び４”−ヒドロキシ基は共にシリル化される。好適
には、２’−及び４”−ヒドロキシ基は、アセトニトリル中のエリスロマイシン
９−ヒドラゾン懸濁液を外界温度でヘキサメチルジシラザンで処理し、１２〜２
４時間攪拌することにより、トリメチルシリル基で保護される。水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えて、ｐＨを典型的には８〜１３、好適には９に調整することによ
り、得られた溶液を塩基性にする。その後、このようにして得られたエリスロマ
イシン９−ヒドラゾン誘導体を非プロトン性溶媒に抽出し、溶媒を蒸発させるこ
とにより、エリスロマイシン２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル９−ヒド
ラゾンが得られる。
【００４８】 ９−ヒドラゾンエリスロマイシン誘導体のアミノ窒素は、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎ
ｅとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第２版
、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、第７章、（１９９
１年）；及びＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ Ｇｒｏｕｐｓ）」、Ｔｈｉｅｍｅ、第６章、（１９９４年）；及びそこで引
用されている参考文献に記載されている方法により、窒素保護基で任意に保護す
ることができる。
【００４９】 例えば、９−ヒドラゾンのアミノ窒素は、エリスロマイシン９−ヒドラゾンを
、非プロトン性溶媒中において、トリエチルアミン等の有機塩基の存在下で、ト
リイソプロピルシリルトリフラート等の１〜２当量のシリル化剤で処理すること
により保護される。好適には、この反応は、ジクロロエタン中のトリエチルアミ
ンの存在下で実施される。この反応により、２’−及び任意に４”−位置が保護
された９−（Ｎ−トリイソプロピルシリル）ヒドラゾンエリスロマイシン誘導体
が形成される。代替的に、このヒドラゾンの窒素は、９−ヒドラゾンを適当なケ
タールで処理することにより保護することもできる。
【００５０】 本発明の別のプロセスでは、エリスロマイシン９−ヒドラゾン誘導体は、例え
ば、米国特許第３，７８０，０２０号及びドイツ特許第１，９６６，３１０号に
開示されている方法により、アジンに転化される。アジン誘導体は、例えば、ヒ
ドラゾンを、共存溶媒を伴って、もしくは伴わずに、また、モレキュラーシーブ
等の脱水剤を伴って、もしくは伴わずに、適当なケトン、アルデヒドまたはその
アセタール、あるいはオルトギ酸エステルで処理することにより調製される。反
応は、室温からケトン、アルデヒド、または共存溶媒の沸点までの温度範囲で実
施される。その反応は、約１時間から約２４時間かけて行われる。９−アジンエ
リスロマイシン誘導体を、ギ酸または酢酸等の触媒量の酸の存在下で、適当なケ
タールで処理することにより、アジンの窒素を更に保護してもよい。その反応混
合物を、外界温度で、６〜１８時間、夜通し攪拌する。次いで、その混合液をｐ
Ｈ８〜１３に塩基性化し、その生成物を適当な溶媒に抽出する。
【００５１】 エリスロマイシン９−ヒドラゾン誘導体及びエリスロマイシン９−アジン−ケ
タール誘導体のアルキル化は、開始化合物を塩基の存在下で適当なアルキル化剤
と反応させることにより達成される。その反応は、典型的には、反応温度に維持
された適当な攪拌されたまたはかき混ぜた極性非プロトン性溶媒、もしくはその
ような極性非プロトン性溶媒の混合物中において、強アルカリ金属塩基の存在下
で、アルキル化試薬を用いて、アルキル化するのに充分な時間、好適には−１５
℃から室温までの温度で１時間から８時間実施される。適当なアルキル化剤は、
臭化メチル、臭化エチル、臭化ｎ−プロピル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭
化ｎ−プロピル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジ−ｎ−プロピル、ｐ−ト
ルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、トリフルオロメタンスルホ
ン酸メチル、及びメタンスルホン酸ｎ−プロピルを含む。使用するアルキル化剤
の量は、３’−Ｎ−オキシド化合物に対して１〜３モル当量である。アルカリ金
属塩基は、水素化アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、またはアルカリ金属アル
コキシドからなるグループから選択される。アルカリ金属塩基の例は、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びカリウム
ｔ−ブトキシドを含む。使用する塩基の量は、通常、開始化合物に対して１〜２
当量である。
【００５２】 エリスロマイシン６−Ｏ−アルキル化９−ヒドラゾンまたは９−アジン誘導体
の脱保護は、エリスロマイシン６−Ｏ−アルキル化９−ヒドラゾンまたは９−ア
ジンを得るための当業者に既知の方法により実施される。例えば、２’−及び４
”−位置がシリル化されている場合、シリル基は、シリル化された誘導体をイソ
プロパノール中でギ酸と反応させることにより除去することができる。また、シ
リル基は、テトラヒドロフラン、酢酸、テトラヒドロフランと水、クエン酸とメ
タノール、Ｄｏｗｅｘ（Ｒ）樹脂とメタノール、炭酸カリウムとメタノール、塩
化ｎ−テトラブチルアンモニウムとフッ化カリウム、またはフッ化水素酸とアセ
トニトリル中でフッ化ｎ−テトラブチルアンモニウムを使用することにより除去
することもできる。９−ヒドラゾンの水素がシリル基で保護されている場合、そ
のシリル基の除去は、以上で説明したのと同じ手順を用いて達成される。
【００５３】 代替的なプロセスでは、９−ヒドラゾンを９−アジンに転化する場合、９−ア
ジンは、９−アジン誘導体を、適当な温度で、完全な変換をもたらすのに充分な
時間、ヒドロキシルアミンまたはヒドラジンで処理することにより取り除かれる
。反応は、室温から１００℃までの温度で１２〜２４時間実施される。ヒドロキ
シルアミンで処理した場合、結果として得られたオキシムは、当分野で広く知ら
れている方法により、好適には、アルコール中において亜硫酸水素ナトリウムを
還流させることにより脱保護される。
【００５４】 ヒドラゾンで処理した場合、結果として得られた置換されていない９−ヒドラ
ゾン基は、当業者に既知の方法により、好適には、ヒドラゾンを水性／有機溶液
中の亜硝酸で処理することにより除去される。このようにして得られた６−Ｏ−
アルキルエリスロマイシンは、ｐＨ８〜１３に塩基性化された後、その水溶液か
ら抽出される。
【００５５】 略語 本明細書において、以下では幾つかの略語が繰り返し使用される。それらの略
語は以下のものを含む：ジメチルスルホキシドにＤＭＳＯ；高速液体クロマトグ
ラフィーにＨＰＬＣ；イソプロピルシクロヘキシルケタールにＩＰＣＨケタール
；トリエチルアミンにＴＥＡ；ｔ−ブチルメチルエーテルにＴＢＭＥ；フッ化ｎ
−テトラブチルアンモニウムにＴＢＡＦ；アセトニトリルにＭｅＣＮ、テトラヒ
ドロフランにＴＨＦ；ヘキサメチルジシラザンにＨＭＤＳ；及び、トリメチルシ
リルにＴＭＳ。
【００５６】 本発明の概念の範囲を限定するためでなく、例示の目的で提示した以下の実施
例を参照することにより、本発明が一層明らかになろう。
【００５７】 実施例１ 実施例１（ａ）：エリスロマイシンＡ９−ヒドラゾン
【００５８】 エリスロマイシンＡ（５０ｇ）を、穏やかに温めながら無水メタノール（１５
０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、メタノール（５０ｍＬ）中の１２．５ｇの無
水ヒドラジン溶液を加えた。その混合液を、空気から水分を排除しながら、２４
時間還流下で加熱した。減圧下で蒸発させることによりメタノールと過剰なヒド
ラジンを除去して白色の非晶質固体を残し、これをイソプロパノール水溶液から
結晶化させて標記生成物（３１ｇ）を得た。
【００５９】 実施例１（ｂ）：エリスロマイシンＡ２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリ
ル−９−ヒドラゾン エリスロマイシンＡ９−ヒドラゾン（５０ｇ）をアセトニトリル中に懸濁させ
た。２０℃以下で、ギ酸（１０ｍｌ）とヘキサメチルジシラザン（５５ｇ）を逐
次加えた。その混合液を外界温度で夜通し攪拌した。結果として得られた溶液を
氷浴で冷却した後、ＮａＯＨ水溶液で塩基性（ｐＨ＞９）にした。その混合液を
ヘプタンで抽出し、ヘプタン層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。真空蒸
発させることにより白色の固体（４０ｇ）が得られ、ＮＭＲと質量スペクトルで
特徴付けを行った。
【００６０】 １Ｈｎｍｒ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：２．６６（１Ｈ、Ｈ２）、１
．１５（３Ｈ、Ｃ２ＣＨ３）、４．２６（１Ｈ、Ｃ３ＣＨ）、１．８６（１Ｈ、
Ｈ４）、１．０６（Ｃ４ＣＨ３）、３．５０（１Ｈ、Ｃ５ＣＨ）、１．４１（３
Ｈ、Ｃ６ＣＨ３）、１．６３、１．４１（２Ｈ、Ｃ７ＣＨ２）、３．３１（１Ｈ
、Ｃ８ＣＨ）、１．０６（３Ｈ、Ｃ８ＣＨ３）、２．６３（１Ｈ、Ｃ１０ＣＨ）
、１．１１（３Ｈ、Ｃ１０ＣＨ３）、３．３９（１Ｈ、Ｃ１１ＣＨ）、１．１３
（３Ｈ、Ｃ１２ＣＨ３）、５．００（１Ｈ、Ｃ１３ＣＨ）、１．９０、１．４４
（２Ｈ、Ｃ１４ＣＨ２）、０．８３（３Ｈ、Ｃ１５ＣＨ３）、４．３７（１Ｈ、
Ｃ１’ＣＨ）、３．１６（１Ｈ、Ｃ２’ＣＨ）、２．４８（１Ｈ、Ｃ３’ＣＨ）
、２．２１（６Ｈ、Ｃ３’Ｎ（ＣＨ３）２）、１．６２、１．１５（２Ｈ、Ｃ４
’ＣＨ２）、３．５９（１Ｈ、Ｃ５’ＣＨ）、１．１３（３Ｈ、Ｃ６’ＣＨ３）
、４．８９（１Ｈ、Ｃ１”ＣＨ）、２．３６、１．４６（２Ｈ、Ｃ２”ＣＨ２）
、３．２７（３Ｈ、Ｃ３”ＯＣＨ３）、１．１２（３Ｈ、Ｃ３”ＣＨ３）、３．
１３（１Ｈ、Ｃ４”ＣＨ）、４．２５（１Ｈ、Ｃ５”ＣＨ）、１．１９（３Ｈ、
Ｃ６”ＣＨ３）、０．１２（９Ｈ、４”ＯＴＭＳ）、０．０８（９Ｈ、２’ＯＴ
ＭＳ）、３．２３（１Ｈ、６ＯＨ）、３．１８（１Ｈ、１２ＯＨ）。
【００６１】 １３Ｃｎｍｒ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：１７６．６（Ｃ＝Ｏ）、４
４．８（Ｃ２）、１５．１（Ｃ２Ｍｅ）、７９．２（Ｃ３）、４２．０（Ｃ４）
、１０．０（Ｃ４Ｍｅ）、８１．８（Ｃ５）、７５．６（Ｃ６）、２７．１（Ｃ
６Ｍｅ）、３９．０（Ｃ７）、２６．１（Ｃ８）、１９．０（Ｃ８Ｍｅ）、１６
７．２（Ｃ９、Ｃ＝Ｎ）、３３．２（Ｃ１０）、１３．６（Ｃ１０Ｍｅ）、７１
．１（Ｃ１１）、７４．２（Ｃ１２）、１６．１（Ｃ１２Ｍｅ）、７７．１（Ｃ
１３）、２１．２（Ｃ１４）、１０．８（Ｃ１５）、１０２．９（Ｃ１’）、７
３．２（Ｃ２’）、６５．２（Ｃ３’）、４０．９（Ｃ３’ＮＭｅ）、３０．０
（Ｃ４’）、６８．１（Ｃ５’）、２１．４（Ｃ６’）、９７．２（Ｃ１”）、
３５．７（Ｃ２”）、７３．１（Ｃ３”）、４９．６（Ｃ３”ＯＭｅ）、２２．
０（Ｃ３”Ｍｅ）、８０．７（Ｃ４”）、６５．１（Ｃ５”）、１９．１（Ｃ６
”）、０．８（Ｃ２’ＯＴＭＳ）、０．８（Ｃ４”ＯＴＭＳ）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ８９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６２】 実施例１（ｃ）：エリスロマイシン２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル
−９−（Ｎ−トリイソプロピルシリル）ヒドラゾン エリスロマイシンＡ２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−９−ヒドラゾ
ン（１．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＴＥＡ（０．５ｍｌ）を加えた後、ト
リイソプロピルシリルトリフラート（０．６７ｍｌ）を加えた。結果として得ら
れた混合液を外界温度で２時間攪拌した。真空蒸発させることによりオイルが得
られ、これをＴＢＭＥと水の間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄した後、
乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空蒸発させることにより１．６ｇの白色の固体（
９１％）が得られた。
【００６３】 １Ｈｎｍｒ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：２．６３（１Ｈ、Ｈ２）、１
．１６（３Ｈ、Ｃ２ＣＨ３）、４．２１（１Ｈ、Ｃ３ＣＨ）、１．８３（１Ｈ、
Ｈ４）、１．０５（Ｃ４ＣＨ３）、３．４６（１Ｈ、Ｃ５ＣＨ）、１．３５（３
Ｈ、Ｃ６ＣＨ３）、１．５８、１．３８（２Ｈ、Ｃ７ＣＨ２）、３．３２（１Ｈ
、Ｃ８ＣＨ）、１．１０（３Ｈ、Ｃ８ＣＨ３）、２．６４（１Ｈ、Ｃ１０ＣＨ）
、１．１０（３Ｈ、Ｃ１０ＣＨ３）、３．４５（１Ｈ、Ｃ１１ＣＨ）、１．１６
（３Ｈ、Ｃ１２ＣＨ３）、４．９８（１Ｈ、Ｃ１３ＣＨ）、１．９１、１．４２
（２Ｈ、Ｃ１４ＣＨ２）、０．８６（３Ｈ、Ｃ１５ＣＨ３）、４．４５（１Ｈ、
Ｃ１’ＣＨ）、３．２０（１Ｈ、Ｃ２’ＣＨ）、２．５４（１Ｈ、Ｃ３’ＣＨ）
、２．２５（６Ｈ、Ｃ３’Ｎ（ＣＨ３）２）、１．６５、１．１６（２Ｈ、Ｃ４
’ＣＨ２）、３．６７（１Ｈ、Ｃ５’ＣＨ）、１．１６（３Ｈ、Ｃ６’ＣＨ３）
、４．８８（１Ｈ、Ｃ１”ＣＨ）、２．３６、１．４６（２Ｈ、Ｃ２”ＣＨ２）
、３．２８（３Ｈ、Ｃ３”ＯＣＨ３）、１．１２（３Ｈ、Ｃ３”ＣＨ３）、３．
１３（１Ｈ、Ｃ４”ＣＨ）、４．２１（１Ｈ、Ｃ５”ＣＨ）、１．１６（３Ｈ、
Ｃ６”ＣＨ３）、０．１３（９Ｈ、４”ＯＴＭＳ）、０．１０（９Ｈ、２’ＯＴ
ＭＳ）、３．２３（１Ｈ、１２ＯＨ）、４．９４（１Ｈ、１１ＯＨ）、５．５６
（１Ｈ、＝Ｎ−ＮＨ−）、１．１６、１．０４（１Ｈ＆３Ｈ、イソ−ＰｒのＣＨ
＆ＣＨ３）。
【００６４】 １３Ｃｎｍｒ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：１７６．５（Ｃ＝Ｏ）、４
４．８（Ｃ２）、１４．５（Ｃ２Ｍｅ）、７８．３（Ｃ３）、４２．９（Ｃ４）
、１０．１（Ｃ４Ｍｅ）、８２．８（Ｃ５）、７４．９（Ｃ６）、２５．６（Ｃ
６Ｍｅ）、４０．１（Ｃ７）、２４．６（Ｃ８）、１９．０（Ｃ８Ｍｅ）、１５
８．７（Ｃ９、Ｃ＝Ｎ）、３３．４（Ｃ１０）、１３．６（Ｃ１０Ｍｅ）、７２
．２（Ｃ１１）、７４．３（Ｃ１２）、１６．４（Ｃ１２Ｍｅ）、７７．５（Ｃ
１３）、２１．７（Ｃ１４）、１１．０（Ｃ１５）、１０２．５（Ｃ１’）、７
３．１（Ｃ２’）、６５．３（Ｃ３’）、４０．９（Ｃ３’ＮＭｅ）、２９．９
（Ｃ４’）、６８．０（Ｃ５’）、２１．４（Ｃ６’）、９６．４（Ｃ１”）、
３５．５（Ｃ２”）、７３．２（Ｃ３”）、４９．４（Ｃ３”ＯＭｅ）、２２．
２（Ｃ３”Ｍｅ）、８０．７（Ｃ４”）、６５．０（Ｃ５”）、１９．１（Ｃ６
”）、０．９（Ｃ２’ＯＴＭＳ）、０．８（Ｃ４”ＯＴＭＳ）、１８．２、１８
．１、１７．７、１１．４（イソ−Ｐｒ）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ１０４８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＦＡＢ＋ＫＩ１０８６［Ｍ＋Ｋ
］＋。
【００６５】 実施例１（ｄ）：エリスロマイシンＡ２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリ
ル−６−Ｏ−メチル−９−（Ｎ−トリイソプロピルシリル）ヒドラゾン エリスロマイシンＡ２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−９−（Ｎ−ト
リイソプロピルシリル）ヒドラゾン（１．２ｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭ
ＳＯとＴＨＦ（１０ｍｌ）の１：１の混合液に溶解し、その溶液を５℃に冷却し
た。ヨウ化メチル（０．４３ｍｌ；６．９ｍｍｏｌ；６当量）を加え、次いでＫ
ＯＨ（０．２６ｇ；４．５８ｍｍｏｌ；４当量）を加えた。結果として得られた
混合液を５℃で１時間攪拌した後、４０％のメチルアミン水溶液（１ｍｌ）を加
えてクエンチし、その混合液を１０分間攪拌した。飽和ＮａＣｌ（２０ｍｌ）を
加え、その混合液をＴＢＭＥで抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で
洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空蒸発させることにより１．１８ｇ
の白色の固体（９７％）を得た。
【００６６】 １Ｈｎｍｒ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：２．９０（１Ｈ、Ｈ２）、１
．２０（３Ｈ、Ｃ２ＣＨ３）、３．７６（１Ｈ、Ｃ３ＣＨ）、１．９０（１Ｈ、
Ｈ４）、１．０８（Ｃ４ＣＨ３）、３．７１（１Ｈ、Ｃ５ＣＨ）、１．４１（３
Ｈ、Ｃ６ＣＨ３）、３．１４（３Ｈ、Ｃ６ＯＣＨ３）、１．６０、１．５３（２
Ｈ、Ｃ７ＣＨ２）、３．０６（１Ｈ、Ｃ８ＣＨ）、０．９７（３Ｈ、Ｃ８ＣＨ３ ）、２．５２（１Ｈ、Ｃ１０ＣＨ）、１．０８（３Ｈ、Ｃ１０ＣＨ３）、３．６
７（１Ｈ、Ｃ１１ＣＨ）、１．１８（３Ｈ、Ｃ１２ＣＨ３）、５．１４（１Ｈ、
Ｃ１３ＣＨ）、１．９４、１．４６（２Ｈ、Ｃ１４ＣＨ２）、０．８３（３Ｈ、
Ｃ１５ＣＨ３）、４．４６（１Ｈ、Ｃ１’ＣＨ）、３．１４（１Ｈ、Ｃ２’ＣＨ
）、２．５２（１Ｈ、Ｃ３’ＣＨ）、２．２２（６Ｈ、Ｃ３’Ｎ（ＣＨ３）２）
、１．６５、１．１３（２Ｈ、Ｃ４’ＣＨ２）、３．６７（１Ｈ、Ｃ５’ＣＨ）
、１．１８（３Ｈ、Ｃ６’ＣＨ３）、４．９１（１Ｈ、Ｃ１”ＣＨ）、２．３５
、１．４９（２Ｈ、Ｃ２”ＣＨ２）、３．３１（３Ｈ、Ｃ３”ＯＣＨ３）、１．
１８（３Ｈ、Ｃ３”ＣＨ３）、３．１６（１Ｈ、Ｃ４”ＣＨ）、４．２３（１Ｈ
、Ｃ５”ＣＨ）、１．２２（３Ｈ、Ｃ６”ＣＨ３）、０．２（９Ｈ、４”ＯＴＭ
Ｓ）、０．１０（９Ｈ、２’ＯＴＭＳ）、３．３７（１Ｈ、１２ＯＨ）、５．２
５（１Ｈ、１１ＯＨ）、５．２８（１Ｈ、＝Ｎ−ＮＨ−）、１．１９、１．０８
（１Ｈ＆３Ｈ、イソ−ＰｒのＣＨ＆ＣＨ３）。
【００６７】 １３Ｃｎｍｒ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：１７５．４（Ｃ＝Ｏ）、４
５．２（Ｃ２）、１６．２（Ｃ２Ｍｅ）、７８．２（Ｃ３）、３８．８（Ｃ４）
、９．９（Ｃ４Ｍｅ）、７８．６（Ｃ５）、７８．７（Ｃ６）、５１．７（Ｃ６
ＯＭｅ）、２０．７（Ｃ６Ｍｅ）、３７．７（Ｃ７）、２４．０（Ｃ８）、１９
．２（Ｃ８Ｍｅ）、１５８．９（Ｃ９、Ｃ＝Ｎ）、３２．６（Ｃ１０）、１４．
９（Ｃ１０Ｍｅ）、７１．１（Ｃ１１）、７４．０（Ｃ１２）、１６．０（Ｃ１
２Ｍｅ）、７６．７（Ｃ１３）、２１．２（Ｃ１４）、１０．４（Ｃ１５）、１
０２．３（Ｃ１’）、７３．４（Ｃ２’）、６５．２（Ｃ３’）、４１．０（Ｃ
３’ＮＭｅ）、２９．５（Ｃ４’）、６７．０（Ｃ５’）、２２．０（Ｃ６’）
、９６．２（Ｃ１”）、３５．９（Ｃ２”）、７３．１（Ｃ３”）、４９．６（
Ｃ３”ＯＭｅ）、２２．２（Ｃ３”Ｍｅ）、８０．８（Ｃ４”）、６５．３（Ｃ
５”）、１９．５（Ｃ６”）、１．０（Ｃ２’ＯＴＭＳ）、０．９（Ｃ４”ＯＴ
ＭＳ）、１８．２、１７．９、１１．４（イソ−Ｐｒ）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ１０６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６８】 実施例２ 実施例２（ａ）：エリスロマイシンＡ２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリ
ル−９−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドラゾン
【００６９】 実施例１（ｂ）から得られたエリスロマイシンＡ２’，４”−ビス−Ｏ−トリ
メチルシリル−９−ヒドラゾン（１．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＴＥＡ（
０．５ｍｌ）を加え、次いでｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（０
．７ｍｌ）を加えた。結果として得られた混合液を外界温度で２時間攪拌した。
真空蒸発させることによりオイルが得られ、これをＴＢＭＥと水の間で分配した
。有機層を分離し、水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空蒸発させ
ることにより１．６１ｇの白色の固体（９５％）が得られた。
【００７０】 １Ｈｎｍｒ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：２．６５（１Ｈ、Ｈ２）、１
．１８（３Ｈ、Ｃ２ＣＨ３）、４．１５（１Ｈ、Ｃ３ＣＨ）、１．８２（１Ｈ、
Ｈ４）、１．０６（Ｃ４ＣＨ３）、３．４８（１Ｈ、Ｃ５ＣＨ）、１．３４（３
Ｈ、Ｃ６ＣＨ３）、１．５７、１．４２（２Ｈ、Ｃ７ＣＨ２）、３．２９（１Ｈ
、Ｃ８ＣＨ）、１．１２（３Ｈ、Ｃ８ＣＨ３）、２．６８（１Ｈ、Ｃ１０ＣＨ）
、１．１２（３Ｈ、Ｃ１０ＣＨ３）、３．４８（１Ｈ、Ｃ１１ＣＨ）、１．１８
（３Ｈ、Ｃ１２ＣＨ３）、４．９９（１Ｈ、Ｃ１３ＣＨ）、１．９４、１．４９
（２Ｈ、Ｃ１４ＣＨ２）、０．８９（３Ｈ、Ｃ１５ＣＨ３）、４．４９（１Ｈ、
Ｃ１’ＣＨ）、３．２３（１Ｈ、Ｃ２’ＣＨ）、２．５３（１Ｈ、Ｃ３’ＣＨ）
、２．２４（６Ｈ、Ｃ３’Ｎ（ＣＨ３）２）、１．６６、１．２１（２Ｈ、Ｃ４
’ＣＨ２）、３．７１（１Ｈ、Ｃ５’ＣＨ）、１．１８（３Ｈ、Ｃ６’ＣＨ３）
、４．９４（１Ｈ、Ｃ１”ＣＨ）、２．３８、１．４９（２Ｈ、Ｃ２”ＣＨ２）
、３．３０（３Ｈ、Ｃ３”ＯＣＨ３）、１．１５（３Ｈ、Ｃ３”ＣＨ３）、３．
１６（１Ｈ、Ｃ４”ＣＨ）、４．２２（１Ｈ、Ｃ５”ＣＨ）、１．１８（３Ｈ、
Ｃ６”ＣＨ３）、０．１５（９Ｈ、４”ＯＴＭＳ）、０．１１（９Ｈ、２’ＯＴ
ＭＳ）、３．２３（１Ｈ、１２ＯＨ）、４．９４（１Ｈ、１１ＯＨ）、５．５４
（１Ｈ、＝Ｎ−ＮＨ−）、０．１６、０．０６（６Ｈ、Ｎ−Ｎ−Ｓｉ−（ＣＨ３ ）２）、０．９１（９Ｈ、Ｎ−Ｓｉ−（ＣＨ３）３）。
【００７１】 １３Ｃｎｍｒ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：１７６．６（Ｃ＝Ｏ）、４
４．６（Ｃ２）、１４．３（Ｃ２Ｍｅ）、７８．０（Ｃ３）、４２．９（Ｃ４）
、１０．２（Ｃ４Ｍｅ）、８３．１（Ｃ５）、７４．８（Ｃ６）、２４．８（Ｃ
６Ｍｅ）、４０．８（Ｃ７）、２４．８（Ｃ８）、１８．８（Ｃ８Ｍｅ）、１５
８．１（Ｃ９、Ｃ＝Ｎ）、３３．５（Ｃ１０）、１３．５（Ｃ１０Ｍｅ）、７２
．２（Ｃ１１）、７４．３（Ｃ１２）、１６．４（Ｃ１２Ｍｅ）、７７．７（Ｃ
１３）、２１．８（Ｃ１４）、１１．２（Ｃ１５）、１０２．４（Ｃ１’）、７
３．０（Ｃ２’）、６５．３（Ｃ３’）、４１．０（Ｃ３’ＮＭｅ）、２９．７
（Ｃ４’）、６７．９（Ｃ５’）、２１．６（Ｃ６’）、９６．０（Ｃ１”）、
３５．４（Ｃ２”）、７３．２（Ｃ３”）、４９．４（Ｃ３”ＯＭｅ）、２２．
３（Ｃ３”Ｍｅ）、８０．６（Ｃ４”）、６５．０（Ｃ５”）、１９．１（Ｃ６
”）、０．９（Ｃ２’ＯＴＭＳ）、０．９（Ｃ４”ＯＴＭＳ）、５．６、５．９
（Ｎ−Ｎ−Ｓｉ−（ＣＨ３）２）、１８．１（−Ｎ−Ｓｉ−Ｃ）、２６．４（−
Ｎ−Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ１００６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】 実施例２（ｂ）：エリスロマイシンＡ２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリ
ル−６−Ｏ−メチル−９−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドラゾン
【００７３】 エリスロマイシンＡ２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−９−（Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドラゾン（１．２ｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）
を、ＤＭＳＯとＴＨＦ（１０ｍｌ）の１：１の混合液に溶解し、その溶液を５℃
に冷却した。ヨウ化メチル（０．４５ｍｌ；７．１５７ｍｍｏｌ；６当量）を加
え、次いでＫＯＨ（０．２６７ｇ；４．７７ｍｍｏｌ；４当量）を加えた。結果
として得られた混合液を５℃で１時間攪拌した後、４０％のメチルアミン水溶液
（１ｍｌ）を加えてクエンチし、その混合液を１０分間攪拌した。飽和ＮａＣｌ
（２０ｍｌ）を加え、その混合液をＴＢＭＥで抽出した。有機層を分離し、飽和
ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空蒸発させることに
より１．２１５ｇの白色の固体（９９．９％）を得た。
【００７４】 １Ｈｎｍｒ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：２．８９（１Ｈ、Ｈ２）、１
．１９（３Ｈ、Ｃ２ＣＨ３）、３．７５（１Ｈ、Ｃ３ＣＨ）、１．８８（１Ｈ、
Ｈ４）、１．０６（Ｃ４ＣＨ３）、３．６８（１Ｈ、Ｃ５ＣＨ）、１．３９（３
Ｈ、Ｃ６ＣＨ３）、３．１０（３Ｈ、Ｃ６ＯＣＨ３）、１．５８、１．５２（２
Ｈ、Ｃ７ＣＨ２）、２．９９（１Ｈ、Ｃ８ＣＨ）、０．９７（３Ｈ、Ｃ８ＣＨ３ ）、２．４９（１Ｈ、Ｃ１０ＣＨ）、１．１０（３Ｈ、Ｃ１０ＣＨ３）、３．６
６（１Ｈ、Ｃ１１ＣＨ）、１．１６（３Ｈ、Ｃ１２ＣＨ３）、５．１２（１Ｈ、
Ｃ１３ＣＨ）、１．９４、１．４８（２Ｈ、Ｃ１４ＣＨ２）、０．８３（３Ｈ、
Ｃ１５ＣＨ３）、４．４５（１Ｈ、Ｃ１’ＣＨ）、３．１４（１Ｈ、Ｃ２’ＣＨ
）、２．５１（１Ｈ、Ｃ３’ＣＨ）、２．２２（６Ｈ、Ｃ３’Ｎ（ＣＨ３）２）
、１．６５、１．１６（２Ｈ、Ｃ４’ＣＨ２）、３．６６（１Ｈ、Ｃ５’ＣＨ）
、１．１６（３Ｈ、Ｃ６’ＣＨ３）、４．９１（１Ｈ、Ｃ１”ＣＨ）、２．３５
、１．５１（２Ｈ、Ｃ２”ＣＨ２）、３．３１（３Ｈ、Ｃ３”ＯＣＨ３）、１．
１６（３Ｈ、Ｃ３”ＣＨ３）、３．１６（１Ｈ、Ｃ４”ＣＨ）、４．２３（１Ｈ
、Ｃ５”ＣＨ）、１．２２（３Ｈ、Ｃ６”ＣＨ３）、０．０９（９Ｈ、４”ＯＴ
ＭＳ）、０．１５（９Ｈ、２’ＯＴＭＳ）、３．３８（１Ｈ、１２ＯＨ）、５．
４６（１Ｈ、１１ＯＨ）、５．２０（１Ｈ、＝Ｎ−ＮＨ−）、０．１６、０．０
７（６Ｈ、Ｎ−Ｎ−Ｓｉ−（ＣＨ３）２）、０．９２（９Ｈ、Ｎ−Ｓｉ−（ＣＨ ３ ）３）。
【００７５】 １３Ｃｎｍｒ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：１７５．５（Ｃ＝Ｏ）、４
５．２（Ｃ２）、１６．２（Ｃ２Ｍｅ）、７８．２（Ｃ３）、３８．８（Ｃ４）
、９．９（Ｃ４Ｍｅ）、７８．７（Ｃ５）、７８．７（Ｃ６）、２０．８（Ｃ６
Ｍｅ）、５１．６（Ｃ６ＯＭｅ）、３９．９（Ｃ７）、２４．０（Ｃ８）、１９
．１（Ｃ８Ｍｅ）、１５８．５（Ｃ９、Ｃ＝Ｎ）、３２．４（Ｃ１０）、１５．
０（Ｃ１０Ｍｅ）、７１．２（Ｃ１１）、７３．９（Ｃ１２）、１６．０（Ｃ１
２Ｍｅ）、７６．８（Ｃ１３）、２１．１（Ｃ１４）、１０．４（Ｃ１５）、１
０２．４（Ｃ１’）、７３．４（Ｃ２’）、６５．２（Ｃ３’）、４１．１（Ｃ
３’ＮＭｅ）、２９．５（Ｃ４’）、６７．１（Ｃ５’）、２２．０（Ｃ６’）
、９６．２（Ｃ１”）、３５．９（Ｃ２”）、７３．１（Ｃ３”）、４９．６（
Ｃ３”ＯＭｅ）、２２．０（Ｃ３”Ｍｅ）、８０．８（Ｃ４”）、６５．３（Ｃ
５”）、１９．５（Ｃ６”）、０．９（Ｃ２’ＯＴＭＳ）、０．９（Ｃ４”ＯＴ
ＭＳ）、５．３、５．７（Ｎ−Ｎ−Ｓｉ−（ＣＨ３）２）、１８．０（−Ｎ−Ｓ
ｉ−Ｃ）、２６．２（−Ｎ−Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ１０２０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＦＡＢ＋ＫＩ１０５８「Ｍ＋Ｋ
」＋。
【００７６】 実施例２（ｃ）：エリスロマイシンＡ６−Ｏ−メチル−９−ヒドラゾン
【００７７】 エリスロマイシンＡ２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−６−Ｏ−メチ
ル−９−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドラゾン（５００ｍｇ；０
．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、１ＭのＴＢＡＦ（２．５ｍｌ；２．５ｍｍ
ｏｌ、５．１当量）を加えた。その混合液を外界温度で１時間攪拌した後、真空
蒸発させた。結果として得られたオイルをｉ−ＰｒＯＡｃと水の間で分配した。
有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させることにより３００ｍ
ｇの白色の固体（８０％）が得られた。
【００７８】 １Ｈｎｍｒ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：２．９５（１Ｈ、Ｈ２）、１
．２０（３Ｈ、Ｃ２ＣＨ３）、３．７１（１Ｈ、Ｃ３ＣＨ）、１．９６（１Ｈ、
Ｈ４）、１．１１（Ｃ４ＣＨ３）、３．７８（１Ｈ、Ｃ５ＣＨ）、１．４４（３
Ｈ、Ｃ６ＣＨ３）、３．１９（３Ｈ、Ｃ６ＯＣＨ３）、１．６５、１．５４（２
Ｈ、Ｃ７ＣＨ２）、３．１６（１Ｈ、Ｃ８ＣＨ）、０．９９（３Ｈ、Ｃ８ＣＨ３ ）、４．９１（２Ｈ、Ｎ−ＮＨ２）、２．５４（１Ｈ、Ｃ１０ＣＨ）、１．１１
（３Ｈ、Ｃ１０ＣＨ３）、３．５１（１Ｈ、Ｃ１１ＣＨ）、１．１０（３Ｈ、Ｃ
１２ＣＨ３）、５．１０（１Ｈ、Ｃ１３ＣＨ）、１．９２、１．４７（２Ｈ、Ｃ
１４ＣＨ２）、０．８２（３Ｈ、Ｃ１５ＣＨ３）、４．５０（１Ｈ、Ｃ１’ＣＨ
）、３．１８（１Ｈ、Ｃ２’ＣＨ）、３．４４（１Ｈ、Ｃ２’ＯＨ）、２．４１
（１Ｈ、Ｃ３’ＣＨ）、２．２７（６Ｈ、Ｃ３’Ｎ（ＣＨ３）２）、１．６４、
１．２０（２Ｈ、Ｃ４’ＣＨ２）、３．５０（１Ｈ、Ｃ５’ＣＨ）、１．２２（
３Ｈ、Ｃ６’ＣＨ３）、４．９５（１Ｈ、Ｃ１”ＣＨ）、２．３６、１．６０（
２Ｈ、Ｃ２”ＣＨ２）、３．３２（３Ｈ、Ｃ３”ＯＣＨ３）、１．２５（３Ｈ、
Ｃ３”ＣＨ３）、３．０２（１Ｈ、Ｃ４”ＣＨ）、２．１９（１Ｈ、Ｃ４’ＯＨ
）、４．０３（１Ｈ、Ｃ５”ＣＨ）、１．２９（３Ｈ、Ｃ６”ＣＨ３）。
【００７９】 １３Ｃｎｍｒ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：１７４．９（Ｃ＝Ｏ）、４
４．８（Ｃ２）、１６．３（Ｃ２Ｍｅ）、７８．８（Ｃ３）、３８．１（Ｃ４）
、９．４（Ｃ４Ｍｅ）、７９．２（Ｃ５）、７９．１（Ｃ６）、２０．５（Ｃ６
Ｍｅ）、５１．７（Ｃ６ＯＭｅ）、３７．６（Ｃ７）、２６．１（Ｃ８）、１９
．１（Ｃ８Ｍｅ）、１６７．７（Ｃ９、Ｃ＝Ｎ）、３２．６（Ｃ１０）、１４．
５（Ｃ１０Ｍｅ）、７１．１（Ｃ１１）、７４．０（Ｃ１２）、１５．９（Ｃ１
２Ｍｅ）、７７．０（Ｃ１３）、２１．０（Ｃ１４）、１０．６（Ｃ１５）、１
０２．３（Ｃ１’）、７１．１（Ｃ２’）、６５．５（Ｃ３’）、４０．２（Ｃ
３’ＮＭｅ）、２８．６（Ｃ４’）、６８．５（Ｃ５’）、２１．４（Ｃ６’）
、９６．３（Ｃ１”）、３５．０（Ｃ２”）、７２．７（Ｃ３”）、４９．４（
Ｃ３”ＯＭｅ）、２１．５（Ｃ３”Ｍｅ）、７７．９（Ｃ４”）、６５．９（Ｃ
５”）、１８．６（Ｃ６”）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ７６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】 実施例２（ｄ）：６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【００８１】 エリスロマイシンＡ６−Ｏ−メチル−９−ヒドラゾン（２．０ｇ；２．６２ｍ
ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２５ｍｌ）に懸濁させ、０〜５℃に冷却した。別のフラス
コでＮａＮＯ２（０．５４ｇ；７．８６ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５ｍｌ）に溶解し
、希塩酸を加えてｐＨを４にした。新たに調製した亜硝酸を、冷却したこの懸濁
液に滴下させながら加え、結果として得られた混合液を室温にまで温めた。更に
希塩酸を加えてｐＨを約４に再調整した。その混合液を外界温度で夜通し攪拌し
た。結果として得られた混合液を５％のＮａＯＨでｐＨ＞９に塩基性化し、Ｍｅ
ＣＮで抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）させ、真空蒸発させることにより薄黄色の固体（２ｇ）を得、これをイ
ソ−ＰｒＯＨから再結晶化させることにより白色の固体が得られた。
【００８２】 １Ｈｎｍｒ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：２．８９（１Ｈ、Ｈ２）、１
．２０（３Ｈ、Ｃ２ＣＨ３）、３．７７（１Ｈ、Ｃ３ＣＨ）、１．９２（１Ｈ、
Ｈ４）、１．１０（Ｃ４ＣＨ３）、３．６７（１Ｈ、Ｃ５ＣＨ）、１．４１（３
Ｈ、Ｃ６ＣＨ３）、３．０４（３Ｈ、Ｃ６ＯＣＨ３）、１．８５、１．７２（２
Ｈ、Ｃ７ＣＨ２）、２．５９（１Ｈ、Ｃ８ＣＨ）、１．１３（３Ｈ、Ｃ８ＣＨ３ ）、３．００（１Ｈ、Ｃ１０ＣＨ）、１．１３（３Ｈ、Ｃ１０ＣＨ３）、３．７
７（１Ｈ、Ｃ１１ＣＨ）、１．１２（３Ｈ、Ｃ１２ＣＨ３）、５．０５（１Ｈ、
Ｃ１３ＣＨ）、１．９２、１．４７（２Ｈ、Ｃ１４ＣＨ２）、０．８４（３Ｈ、
Ｃ１５ＣＨ３）、４．４４（１Ｈ、Ｃ１’ＣＨ）、３．１９（１Ｈ、Ｃ２’ＣＨ
）、２．４２（１Ｈ、Ｃ３’ＣＨ）、２．２９（６Ｈ、Ｃ３’Ｎ（ＣＨ３）２）
、１．６６、１．２２（２Ｈ、Ｃ４’ＣＨ２）、３．４９（１Ｈ、Ｃ５’ＣＨ）
、１．２３（３Ｈ、Ｃ６’ＣＨ３）、４．９３（１Ｈ、Ｃ１”ＣＨ）、２．３７
、１．５９（２Ｈ、Ｃ２”ＣＨ２）、３．３３（３Ｈ、Ｃ３”ＯＣＨ３）、１．
２５（３Ｈ、Ｃ３”ＣＨ３）、３．０３（１Ｈ、Ｃ４”ＣＨ）、４．０１（１Ｈ
、Ｃ５”ＣＨ）、１．３１（３Ｈ、Ｃ６”ＣＨ３）。
【００８３】 １３Ｃｎｍｒ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：１７５．８（Ｃ＝Ｏ）、４
５．１（Ｃ２）、１５．９（Ｃ２Ｍｅ）、７８．４（Ｃ３）、３９．２（Ｃ４）
、９．１（Ｃ４Ｍｅ）、８０．８（Ｃ５）、７８．４（Ｃ６）、１９．７（Ｃ６
Ｍｅ）、３９．３（Ｃ７）、４５．２（Ｃ８）、１８．０（Ｃ８Ｍｅ）、２２０
．９（Ｃ９、Ｃ＝Ｏ）、３７．２（Ｃ１０）、１２．３（Ｃ１０Ｍｅ）、６９．
１（Ｃ１１）、７４．３（Ｃ１２）、１５．９（Ｃ１２Ｍｅ）、７６．６（Ｃ１
３）、２１．０（Ｃ１４）、１０．６（Ｃ１５）、１０２．７（Ｃ１’）、７１
．０（Ｃ２’）、６５．６（Ｃ３’）、４０．３（Ｃ３’ＮＭｅ）、２８．９（
Ｃ４’）、６８．７（Ｃ５’）、２１．５（Ｃ６’）、９６．１（Ｃ１”）、３
４．９（Ｃ２”）、７２．７（Ｃ３”）、４９．５（Ｃ３”ＯＭｅ）、２１．４
（Ｃ３”Ｍｅ）、７７．９（Ｃ４”）、６５．８（Ｃ５”）、１８．７（Ｃ６”
）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ７４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】 実施例３ 実施例３（ａ）：エリスロマイシンＡ２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリ
ル−９−イソプロピリデンアジン
【００８５】 実施例１（ａ）から得られたエリスロマイシンＡ２’，４”−ビス−Ｏ−トリ
メチルシリル−９−ヒドラゾン（２．０ｇ；２．２４ｍｍｏｌ）をアセトン（２
０ｍｌ）に溶解し、３Åのモレキュラーシーブ（２ｇ）を加えた。その混合液を
還流下で夜通し加熱した後、ＭｅＣＮで希釈した。シーブをセライトのパッドを
通じて濾過することにより除去した。結果として得られた溶液を真空蒸発させる
ことにより白色の固体（２ｇ）が得られた。
【００８６】 １Ｈｎｍｒ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：２．８６（１Ｈ、Ｈ２）、１
．１５（３Ｈ、Ｃ２ＣＨ３）、４．１８（１Ｈ、Ｃ３ＣＨ）、１．９４（１Ｈ、
Ｈ４）、１．１０（Ｃ４ＣＨ３）、３．５９（１Ｈ、Ｃ５ＣＨ）、１．４４（３
Ｈ、Ｃ６ＣＨ３）、１．６７、１．４９（２Ｈ、Ｃ７ＣＨ２）、３．５３（１Ｈ
、Ｃ８ＣＨ）、１．０４（３Ｈ、Ｃ８ＣＨ３）、２．７６（１Ｈ、Ｃ１０ＣＨ）
、１．２２（３Ｈ、Ｃ１０ＣＨ３）、３．７１（１Ｈ、Ｃ１１ＣＨ）、１．１８
（３Ｈ、Ｃ１２ＣＨ３）、５．１０（１Ｈ、Ｃ１３ＣＨ）、１．９２、１．４８
（２Ｈ、Ｃ１４ＣＨ２）、０．８５（３Ｈ、Ｃ１５ＣＨ３）、２．０２、１．８
６（Ｃ１７ＣＨ３）、４．３９（１Ｈ、Ｃ１’ＣＨ）、３．１８（１Ｈ、Ｃ２’
ＣＨ）、０．１１（９Ｈ、２”ＯＴＭＳ）、２．５３（１Ｈ、Ｃ３’ＣＨ）、２
．２３（６Ｈ、Ｃ３’Ｎ（ＣＨ３）２）、１．６６、１．１８（２Ｈ、Ｃ４’Ｃ
Ｈ２）、３．６２（１Ｈ、Ｃ５’ＣＨ）、１．１７（３Ｈ、Ｃ６’ＣＨ３）、４
．８７（１Ｈ、Ｃ１”ＣＨ）、２．３５、１．４９（２Ｈ、Ｃ２”ＣＨ２）、３
．３０（３Ｈ、Ｃ３”ＯＣＨ３）、１．１５（３Ｈ、Ｃ３”ＣＨ３）、３．１６
（１Ｈ、Ｃ４”ＣＨ）、０．１４（９Ｈ、４”ＯＴＭＳ）、４．２４（１Ｈ、Ｃ
５”ＣＨ）、１．２２（３Ｈ、Ｃ６”ＣＨ３）。
【００８７】 １３Ｃｎｍｒ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：１７５．５（Ｃ＝Ｏ）、４
４．７（Ｃ２）、１６．０（Ｃ２Ｍｅ）、７９．７（Ｃ３）、３９．７（Ｃ４）
、９．７（Ｃ４Ｍｅ）、８１．４（Ｃ５）、７５．５（Ｃ６）、２７．１（Ｃ６
Ｍｅ）、３９．１（Ｃ７）、２９．３（Ｃ８）、１８．８（Ｃ８Ｍｅ）、１７８
．５（Ｃ９、Ｃ＝Ｎ）、３３．１（Ｃ１０）、１４．２（Ｃ１０Ｍｅ）、７０．
８（Ｃ１１）、７４．４（Ｃ１２）、１６．１（Ｃ１２Ｍｅ）、７６．８（Ｃ１
３）、２１．１（Ｃ１４）、１０．７（Ｃ１５）、１６３．５（Ｃ１６）、２５
．３、１８．３（Ｃ１７ＣＨ３）、１０２．６（Ｃ１’）、７３．４（Ｃ２’）
、１．０（Ｃ２’ＯＳｉ（ＣＨ３）３）、６５．２（Ｃ３’）、４１．０（Ｃ３
’ＮＭｅ）、２９．８（Ｃ４’）、６７．６（Ｃ５’）、２１．８（Ｃ６’）、
９６．７（Ｃ１”）、３６．０（Ｃ２”）、７３．２（Ｃ３”）、４９．７（Ｃ
３”ＯＭｅ）、２２．２（Ｃ３”Ｍｅ）、８０．９（Ｃ４”）、０．９（Ｃ４”
ＯＳｉ（ＣＨ３）３）、６５．０（Ｃ５”）、１９．４（Ｃ６”）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：９３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】 実施例３（ｂ）：エリスロマイシンＡ２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリ
ル−６−Ｏ−メチル−９−イソプロピリデンアジン
【００８９】 上記実施例から得られたエリスロマイシンＡ２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチ
ルシリル−９−イソプロピリデンアジン（１．０ｇ；１．０７ｍｍｏｌ）を、Ｔ
ＨＦ／ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）の１：１の混合液に溶解し、５℃に冷却した。ヨウ
化メチル（０．４０ｍｌ；６．４４ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（０．２３７ｇ；４．２
３ｍｍｏｌ）を加え、その混合液を５℃で４時間攪拌した。その反応液を、メチ
ルアミン水溶液（１ｍｌ）を加えることによりクエンチした。飽和ＮａＣｌを加
え、結果として得られた混合液をＴＢＭＥで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶
液で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空蒸発させることにより０．９５
ｇの白色の固体（９４％）を得た。
【００９０】 １Ｈｎｍｒ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：２．８６（１Ｈ、Ｈ２）、１
．１８（３Ｈ、Ｃ２ＣＨ３）、３．７７（１Ｈ、Ｃ３ＣＨ）、１．８４（１Ｈ、
Ｈ４）、１．０５（Ｃ４ＣＨ３）、３．６１（１Ｈ、Ｃ５ＣＨ）、１．３９（３
Ｈ、Ｃ６ＣＨ３）、３．５４（１Ｈ、６ＯＭｅ）、１．５９、１．３８（２Ｈ、
Ｃ７ＣＨ２）、３．８８（１Ｈ、Ｃ８ＣＨ）、１．０１（３Ｈ、Ｃ８ＣＨ３）、
２．６８（１Ｈ、Ｃ１０ＣＨ）、１．２０（３Ｈ、Ｃ１０ＣＨ３）、３．７８（
１Ｈ、Ｃ１１ＣＨ）、１．１９（３Ｈ、Ｃ１２ＣＨ３）、５．１０（１Ｈ、Ｃ１
３ＣＨ）、１．９５、１．４９（２Ｈ、Ｃ１４ＣＨ２）、０．８５（３Ｈ、Ｃ１
５ＣＨ３）、２．０５、１．９５（Ｃ１７ＣＨ３）、４．４２（１Ｈ、Ｃ１’Ｃ
Ｈ）、３．１３（１Ｈ、Ｃ２’ＣＨ）、０．１０（９Ｈ、２”ＯＴＭＳ）、２．
５１（１Ｈ、Ｃ３’ＣＨ）、２．２１（６Ｈ、Ｃ３’Ｎ（ＣＨ３）２）、１．６
４、１．１６（２Ｈ、Ｃ４’ＣＨ２）、３．６４（１Ｈ、Ｃ５’ＣＨ）、１．１
５（３Ｈ、Ｃ６’ＣＨ３）、４．９０（１Ｈ、Ｃ１”ＣＨ）、２．３４、１．５
０（２Ｈ、Ｃ２”ＣＨ２）、３．３１（３Ｈ、Ｃ３”ＯＣＨ３）、１．１５（３
Ｈ、Ｃ３”ＣＨ３）、３．１４（１Ｈ、Ｃ４”ＣＨ）、０．１５（９Ｈ、４”Ｏ
ＴＭＳ）、４．２２（１Ｈ、Ｃ５”ＣＨ）、１．２１（３Ｈ、Ｃ６”ＣＨ３）。
１３Ｃｎｍｒ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：１７５．８（Ｃ＝Ｏ）、４５
．３（Ｃ２）、１６．０（Ｃ２Ｍｅ）、７８．０（Ｃ３）、３９．５（Ｃ４）、
９．７（Ｃ４Ｍｅ）、７８．８（Ｃ５）、７９．１（Ｃ６）、２０．１（Ｃ６Ｍ
ｅ）、５４．０（６ＯＭｅ）、３８．２（Ｃ７）、２８．７（Ｃ８）、１８．９
（Ｃ８Ｍｅ）、１７９．５（Ｃ９、Ｃ＝Ｎ）、３３．１（Ｃ１０）、１４．８（
Ｃ１０Ｍｅ）、７０．２（Ｃ１１）、７３．９（Ｃ１２）、１６．１（Ｃ１２Ｍ
ｅ）、７６．７（Ｃ１３）、２１．２（Ｃ１４）、１０．５（Ｃ１５）、１６３
．４（Ｃ１６）、２５．５、１８．４（Ｃ１７ＣＨ３）、１０２．５（Ｃ１’）
、７３．３（Ｃ２’）、１．０（Ｃ２’ＯＳｉ（ＣＨ３）３）、６５．１（Ｃ３
’）、４１．０（Ｃ３’ＮＭｅ）、２９．５（Ｃ４’）、６７．１（Ｃ５’）、
２２．２（Ｃ６’）、９６．１（Ｃ１”）、３５．８（Ｃ２”）、７３．１（Ｃ
３”）、４９．７（Ｃ３”ＯＭｅ）、２１．９（Ｃ３”Ｍｅ）、８０．８（Ｃ４
”）、０．８（Ｃ４”ＯＳｉ（ＣＨ３）３）、６５．１（Ｃ５”）、１９．４（
Ｃ６”）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：９４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】 実施例３（ｃ）：エリスロマイシンＡ６−Ｏ−メチル−９−イソプロピリデン
アジン
【００９２】 エリスロマイシンＡ２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−６−Ｏ−メチ
ル−９−イソプロピリデンアジン（０．７ｇ；０．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶
解し、１ＭのＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（３．７８ｍｌ；３．７８ｍｍｏｌ）を加え
た。その混合液を室温で２時間攪拌した。この混合液を蒸発乾固し、その残さを
ＥｔＯＡｃと５％のＮａＯＨ水溶液との間で分配した。有機層を分離し、乾燥（
ＭｇＳＯ４）させ、真空蒸発させることにより０．５ｇの白色の固体（８４％）
を得た。
【００９３】 １Ｈｎｍｒ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：２．９０（１Ｈ、Ｈ２）、１
．２０（３Ｈ、Ｃ２ＣＨ３）、３．７５（１Ｈ、Ｃ３ＣＨ）、１．９５（１Ｈ、
Ｈ４）、１．０８（Ｃ４ＣＨ３）、３．６６（１Ｈ、Ｃ５ＣＨ）、１．４１（３
Ｈ、Ｃ６ＣＨ３）、２．９６（１Ｈ、６ＯＭｅ）、１．６２、１．５４（２Ｈ、
Ｃ７ＣＨ２）、３．８９（１Ｈ、Ｃ８ＣＨ）、１．０１（３Ｈ、Ｃ８ＣＨ３）、
２．６７（１Ｈ、Ｃ１０ＣＨ）、１．１９（３Ｈ、Ｃ１０ＣＨ３）、３．７６（
１Ｈ、Ｃ１１ＣＨ）、５．６２（１１ＯＨ）、１．１６（３Ｈ、Ｃ１２ＣＨ３）
、３．３８（１２ＯＨ）、５．１１（１Ｈ、Ｃ１３ＣＨ）、１．９５、１．４８
（２Ｈ、Ｃ１４ＣＨ２）、０．８４（３Ｈ、Ｃ１５ＣＨ３）、２．０６、１．９
５（Ｃ１７ＣＨ３）、４．４６（１Ｈ、Ｃ１’ＣＨ）、３．２４（１Ｈ、Ｃ２’
ＣＨ）、２．５０（１Ｈ、Ｃ３’ＣＨ）、２．３５（６Ｈ、Ｃ３’Ｎ（ＣＨ３） ２ ）、１．７３、１．２４（２Ｈ、Ｃ４’ＣＨ２）、３．５０（１Ｈ、Ｃ５’Ｃ
Ｈ）、１．２３（３Ｈ、Ｃ６’ＣＨ３）、４．９３（１Ｈ、Ｃ１”ＣＨ）、２．
３５、１．５８（２Ｈ、Ｃ２”ＣＨ２）、３．３３（３Ｈ、Ｃ３”ＯＣＨ３）、
１．２５（３Ｈ、Ｃ３”ＣＨ３）、３．０２（１Ｈ、Ｃ４”ＣＨ）、４．０１（
１Ｈ、Ｃ５”ＣＨ）、１．２９（３Ｈ、Ｃ６”ＣＨ３）。
【００９４】 １３Ｃｎｍｒ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：１７５．４（Ｃ＝Ｏ）、４
５．１（Ｃ２）、１６．１（Ｃ２Ｍｅ）、７８．４（Ｃ３）、３９．０（Ｃ４）
、９．２（Ｃ４Ｍｅ）、８０．３（Ｃ５）、７８．８（Ｃ６）、２０．０（Ｃ６
Ｍｅ）、５０．９（６ＯＭｅ）、３７．８（Ｃ７）、２８．８（Ｃ８）、１９．
０（Ｃ８Ｍｅ）、１７９．５（Ｃ９、Ｃ＝Ｎ）、３３．０（Ｃ１０）、１４．９
（Ｃ１０Ｍｅ）、７０．３（Ｃ１１）、７４．０（Ｃ１２）、１６．０（Ｃ１２
Ｍｅ）、７６．９（Ｃ１３）、２１．１（Ｃ１４）、１０．６（Ｃ１５）、１６
３．６（Ｃ１６）、２５．５、１８．５（Ｃ１７ＣＨ３）、１０２．６（Ｃ１’
）、７１．１（Ｃ２’）、６５．５（Ｃ３’）、４０．３（Ｃ３’ＮＭｅ）、２
９．２（Ｃ４’）、６８．５（Ｃ５’）、２１．４（Ｃ６’）、９６．０（Ｃ１
”）、３４．９（Ｃ２”）、７２．７（Ｃ３”）、４９．５（Ｃ３”ＯＭｅ）、
２１．５（Ｃ３”Ｍｅ）、７７．９（Ｃ４”）、６５．７（Ｃ５”）、１８．６
（Ｃ６”）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】 実施例３（ｄ）：エリスロマイシンＡ６−Ｏ−メチル−９−オキシム
【００９６】 エリスロマイシンＡ６−Ｏ−メチル−９−イソプロピリデンアジン（１００ｍ
ｇ；０．１２５ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、５０％のＮＨ２ ＯＨ（５ｍｌ）水溶液とＡｃＯＨ（２滴）を加えた。その混合液を還流下で夜通
し加熱した。結果として得られた溶液を真空蒸発させ、その残さをＥｔＯＡｃと
５％のＮａＯＨとの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した後、乾
燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空蒸発させた。白色の残さをＡＣＮでスラリー化し、
懸濁した固体を濾過して取り除き、濾液を蒸発乾固させることにより８９ｍｇの
白色の固体（９４％）を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】 実施例３（ｅ）：６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【００９８】 上記実施例から得られたエリスロマイシンＡ６−Ｏ−メチル−９−オキシム（
３５ｍｇ；０．０４６ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（２ｍｌ）とＨ２Ｏ（３ｍｌ）
に溶解し、亜硫酸水素ナトリウム（３３ｍｇ；．０１７４ｍｍｏｌ；３．８当量
）を加えた。その混合液を還流下で６時間加熱した後、蒸発乾固させ、酢酸エチ
ルと５％のＮａＯＨとの間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発
させることにより、２５ｍｇの白色の固体（７４％）が得られた。
【００９９】 １Ｈｎｍｒ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：２．８９（１Ｈ、Ｈ２）、１
．２０（３Ｈ、Ｃ２ＣＨ３）、３．７７（１Ｈ、Ｃ３ＣＨ）、１．９２（１Ｈ、
Ｈ４）、１．１０（Ｃ４ＣＨ３）、３．６７（１Ｈ、Ｃ５ＣＨ）、１．４１（３
Ｈ、Ｃ６ＣＨ３）、３．０４（３Ｈ、Ｃ６ＯＣＨ３）、１．８５、１．７２（２
Ｈ、Ｃ７ＣＨ２）、２．５９（１Ｈ、Ｃ８ＣＨ）、１．１３（３Ｈ、Ｃ８ＣＨ３ ）、３．００（１Ｈ、Ｃ１０ＣＨ）、１．１３（３Ｈ、Ｃ１０ＣＨ３）、３．７
７（１Ｈ、Ｃ１１ＣＨ）、１．１２（３Ｈ、Ｃ１２ＣＨ３）、５．０５（１Ｈ、
Ｃ１３ＣＨ）、１．９２、１．４７（２Ｈ、Ｃ１４ＣＨ２）、０．８４（３Ｈ、
Ｃ１５ＣＨ３）、４．４４（１Ｈ、Ｃ１’ＣＨ）、３．１９（１Ｈ、Ｃ２’ＣＨ
）、２．４２（１Ｈ、Ｃ３’ＣＨ）、２．２９（６Ｈ、Ｃ３’Ｎ（ＣＨ３）２）
、１．６６、１．２２（２Ｈ、Ｃ４’ＣＨ２）、３．４９（１Ｈ、Ｃ５’ＣＨ）
、１．２３（３Ｈ、Ｃ６’ＣＨ３）、４．９３（１Ｈ、Ｃ１”ＣＨ）、２．３７
、１．５９（２Ｈ、Ｃ２”ＣＨ２）、３．３３（３Ｈ、Ｃ３”ＯＣＨ３）、１．
２５（３Ｈ、Ｃ３”ＣＨ３）、３．０３（１Ｈ、Ｃ４”ＣＨ）、４．０１（１Ｈ
、Ｃ５”ＣＨ）、１．３１（３Ｈ、Ｃ６”ＣＨ３）。
【０１００】 １３Ｃｎｍｒ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：１７５．８（Ｃ＝Ｏ）、４
５．１（Ｃ２）、１５．９（Ｃ２Ｍｅ）、７８．４（Ｃ３）、３９．２（Ｃ４）
、９．１（Ｃ４Ｍｅ）、８０．８（Ｃ５）、７８．４（Ｃ６）、１９．７（Ｃ６
Ｍｅ）、３９．３（Ｃ７）、４５．２（Ｃ８）、１８．０（Ｃ８Ｍｅ）、２２０
．９（Ｃ９、Ｃ＝Ｏ）、３７．２（Ｃ１０）、１２．３（Ｃ１０Ｍｅ）、６９．
１（Ｃ１１）、７４．３（Ｃ１２）、１５．９（Ｃ１２Ｍｅ）、７６．６（Ｃ１
３）、２１．０（Ｃ１４）、１０．６（Ｃ１５）、１０２．７（Ｃ１’）、７１
．０（Ｃ２’）、６５．６（Ｃ３’）、４０．３（Ｃ３’ＮＭｅ）、２８．９（
Ｃ４’）、６８．７（Ｃ５’）、２１．５（Ｃ６’）、９６．１（Ｃ１”）、３
４．９（Ｃ２”）、７２．７（Ｃ３”）、４９．５（Ｃ３”ＯＭｅ）、２１．４
（Ｃ３”Ｍｅ）、７７．９（Ｃ４”）、６５．８（Ｃ５”）、１８．７（Ｃ６”
）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ７４８［Ｍ＋Ｈ］＋。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】 実施例４ 実施例４（ａ）：エリスロマイシンＡ９−シクロヘキシリデンアジン
【０１０２】 実施例１（ａ）から得られたエリスロマイシンＡヒドラゾン（１０ｇ；１３．
３７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（７０ｍｌ）に懸濁させ、ＩＰＣＨケタール（１０ｍ
ｌ）とギ酸（２ｍｌ）を加えた。結果として得られた混合液を外界温度で夜通し
攪拌した。その溶液を５％のＮａＯＨでｐＨ＞９に塩基性化し、有機層を分離し
て乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空蒸発させることにより白色の固体（１０．９２
５ｇ；９９％）を得た。
【０１０３】 １Ｈｎｍｒ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：２．９２（１Ｈ、Ｈ２）、１
．１８（３Ｈ、Ｃ２ＣＨ３）、４．０３（１Ｈ、Ｃ３ＣＨ）、２．０６（１Ｈ、
Ｈ４）、１．１１（Ｃ４ＣＨ３）、３．６２（１Ｈ、Ｃ５ＣＨ）、１．４７（３
Ｈ、Ｃ６ＣＨ３）、２．９４（１Ｈ、６ＯＨ）、１．６９、１．５１（２Ｈ、Ｃ
７ＣＨ２）、３．４３（１Ｈ、Ｃ８ＣＨ）、１．０２（３Ｈ、Ｃ８ＣＨ３）、２
．７３（１Ｈ、Ｃ１０ＣＨ）、１．２１（３Ｈ、Ｃ１０ＣＨ３）、３．７２（１
Ｈ、Ｃ１１ＣＨ）、５．３２（１Ｈ、１１ＯＨ）、１．１３（３Ｈ、Ｃ１２ＣＨ ３ ）、３．１９（１Ｈ、１２ＯＨ）、５．１４（１Ｈ、Ｃ１３ＣＨ）、１．９１
、１．４７（２Ｈ、Ｃ１４ＣＨ２）、０．８３（３Ｈ、Ｃ１５ＣＨ３）、４．４
５（１Ｈ、Ｃ１’ＣＨ）、３．２５（１Ｈ、Ｃ２’ＣＨ）、２．５２（１Ｈ、Ｃ
３’ＣＨ）、２．３５（６Ｈ、Ｃ３’Ｎ（ＣＨ３）２）、１．７３、１．２５（
２Ｈ、Ｃ４’ＣＨ２）、３．５１（１Ｈ、Ｃ５’ＣＨ）、１．２２（３Ｈ、Ｃ６
’ＣＨ３）、４．９２（１Ｈ、Ｃ１”ＣＨ）、２．３４、１．５８（２Ｈ、Ｃ２
”ＣＨ２）、３．３１（３Ｈ、Ｃ３”ＯＣＨ３）、１．２４（３Ｈ、Ｃ３”ＣＨ ３ ）、３．０３（１Ｈ、Ｃ４”ＣＨ）、２．２４（９Ｈ、４”ＯＨ）、４．０２
（１Ｈ、Ｃ５”ＣＨ）、１．３０（３Ｈ、Ｃ６”ＣＨ３）、２．４５、２．２７
、２．３３、１．７２、１．６４、１．５９（シクロヘキシルＣＨ２）。
【０１０４】 １３Ｃｎｍｒ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：１７４．７（Ｃ＝Ｏ）、４
４．６（Ｃ２）、１６．３（Ｃ２Ｍｅ）、８０．２（Ｃ３）、３８．５（Ｃ４）
、９．３（Ｃ４Ｍｅ）、８３．３（Ｃ５）、７５．２（Ｃ６）、２７．０（Ｃ６
Ｍｅ）、３８．５（Ｃ７）、２９．２（Ｃ８）、１８．７（Ｃ８Ｍｅ）、１７８
．５（Ｃ９、Ｃ＝Ｎ）、３３．０（Ｃ１０）、１４．２（Ｃ１０Ｍｅ）、７０．
８（Ｃ１１）、７４．３（Ｃ１２）、１６．１（Ｃ１２Ｍｅ）、７６．７（Ｃ１
３）、２１．０（Ｃ１４）、１０．６（Ｃ１５）、１０２．７（Ｃ１’）、７１
．１（Ｃ２’）、６５．６（Ｃ３’）、４０．３（Ｃ３’ＮＭｅ）、２９．２（
Ｃ４’）６８．５（Ｃ５’）、２１．５（Ｃ６’）、９６．３（Ｃ１”）、３５
．２（Ｃ２”）、７２．７（Ｃ３”）、４９．４（Ｃ３”ＯＭｅ）、２１．３（
Ｃ３”Ｍｅ）、７７．９（Ｃ４”）、６５．６（Ｃ５”）、１８．６（Ｃ６”）
、１６８．６（Ｃ１”’）、３５．６、２８．３、２７．３、２６．２、２５．
７（シクロヘキシルＣＨ２）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】 実施例４（ｂ）：エリスロマイシンＡ２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリ
ル−９−シクロヘキシリデンアジン
【０１０６】 エリスロマイシンＡ９−シクロヘキシリデンアジン（２．０ｇ；２．４２ｍｍ
ｏｌ）をＭｅＣＮ（４０ｍｌ）に溶解し、ＨＭＤＳ（２０ｇ）を加えた。その混
合液は直ちに曇り、外界温度で週末を通じて攪拌した。結果として得られた混合
液を５％のＮａＯＨで塩基性化し、有機層を分離した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）さ
せ、真空蒸発させることにより白色の固体（２．０６５ｇ；８８％）を得た。
【０１０７】 １Ｈｎｍｒ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：２．８８（１Ｈ、Ｈ２）、１
．１７（３Ｈ、Ｃ２ＣＨ３）、４．１９（１Ｈ、Ｃ３ＣＨ）、１．９７（１Ｈ、
Ｈ４）、１．１１（Ｃ４ＣＨ３）、３．６１（１Ｈ、Ｃ５ＣＨ）、１．４５（３
Ｈ、Ｃ６ＣＨ３）、２．７９（１Ｈ、６ＯＨ）、１．７０、１．５０（２Ｈ、Ｃ
７ＣＨ２）、３．４８（１Ｈ、Ｃ８ＣＨ）、１．０３（３Ｈ、Ｃ８ＣＨ３）、２
．７６（１Ｈ、Ｃ１０ＣＨ）、１．２３（３Ｈ、Ｃ１０ＣＨ３）、３．７３（１
Ｈ、Ｃ１１ＣＨ）、５．２９（１Ｈ、１１ＯＨ）、１．１８（３Ｈ、Ｃ１２ＣＨ ３ ）、３．２１（１Ｈ、１２ＯＨ）、５．１２（１Ｈ、Ｃ１３ＣＨ）、１．９３
、１．５０（２Ｈ、Ｃ１４ＣＨ２）、０．８６（３Ｈ、Ｃ１５ＣＨ３）、４．３
９（１Ｈ、Ｃ１’ＣＨ）、３．１７（１Ｈ、Ｃ２’ＣＨ）、０．１１（９Ｈ、２
”ＯＴＭＳ）、２．５４（１Ｈ、Ｃ３’ＣＨ）、２．２３（６Ｈ、Ｃ３’Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２）、１．６６、１．１９（２Ｈ、Ｃ４’ＣＨ２）、３．６３（１Ｈ、Ｃ
５’ＣＨ）、１．１７（３Ｈ、Ｃ６’ＣＨ３）、４．８８（１Ｈ、Ｃ１”ＣＨ）
、２．３６、１．５０（２Ｈ、Ｃ２”ＣＨ２）、３．３１（３Ｈ、Ｃ３”ＯＣＨ ３ ）、１．１５（３Ｈ、Ｃ３”ＣＨ３）、３．１７（１Ｈ、Ｃ４”ＣＨ）、０．
１５（９Ｈ、４”ＯＴＭＳ）、４．２４（１Ｈ、Ｃ５”ＣＨ）、１．２３（３Ｈ
、Ｃ６”ＣＨ３）、２．４４、２．２８、２．３４、１．７７、１．６３（シク
ロヘキシルＣＨ２）。
【０１０８】 １３Ｃｎｍｒ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：１７５．４（Ｃ＝Ｏ）、４
４．７（Ｃ２）、１６．１（Ｃ２Ｍｅ）、７９．８（Ｃ３）、３９．５（Ｃ４）
、９．７（Ｃ４Ｍｅ）、８１．３（Ｃ５）、７５．５（Ｃ６）、２７．２（Ｃ６
Ｍｅ）、３９．２（Ｃ７）、２９．１（Ｃ８）、１８．７（Ｃ８Ｍｅ）、１７８
．３（Ｃ９、Ｃ＝Ｎ）、３３．１（Ｃ１０）、１４．２（Ｃ１０Ｍｅ）、７０．
９（Ｃ１１）、７４．４（Ｃ１２）、１６．１（Ｃ１２Ｍｅ）、７６．７（Ｃ１
３）、２１．１（Ｃ１４）、１０．７（Ｃ１５）、１０２．６（Ｃ１’）、７３
．５（Ｃ２’）、１．０（Ｃ２’ＯＳｉ（ＣＨ３）３）、６５．２（Ｃ３’）、
４１．０（Ｃ３’ＮＭｅ）、２９．８（Ｃ４’）、６７．６（Ｃ５’）、２１．
８（Ｃ６’）、９６．７（Ｃ１”）、３６．０（Ｃ２”）、７３．２（Ｃ３”）
、４９．７（Ｃ３”ＯＭｅ）、２２．２（Ｃ３”Ｍｅ）、８１．０（Ｃ４”）、
０．９（Ｃ４’ＯＳｉ（ＣＨ３）３）、６５．０（Ｃ５”）、１９．４（Ｃ６”
）、１６８．２（Ｃ１”’）、３５．６、２８．４、２７．３、２６．２、２５
．８（シクロヘキシルＣＨ２）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：９７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】 実施例４（ｃ）：エリスロマイシンＡ２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリ
ル−６−Ｏ−メチル−９−シクロヘキシリデンアジン
【０１１０】 エリスロマイシンＡ２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−９−シクロヘ
キシリデンアジン（１．０ｇ；１．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１０ｍ
ｌ）の１：１の混合液に溶解し、５℃に冷却した。ヨウ化メチル（０．３６ｍｌ
；５．８２ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（０．２１７ｇ；３．８８ｍｍｏｌ）を加え、そ
の混合液を５℃で９０分間攪拌した。この反応を、メチルアミン水溶液（１ｍｌ
）を加えることによりクエンチした。飽和ＮａＣｌを加え、結果として得られた
混合液をＴＢＭＥで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、乾燥（
ＭｇＳＯ４）させ、真空蒸発させることにより白色の固体（０．８５ｇ；８４％
）を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：９８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】 １Ｈｎｍｒ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、５．５７（１１ＯＨ）、５．１０
（Ｃ１３ＣＨ）、４．９０（Ｃ１”ＣＨ）、４．４２（Ｃ１’ＣＨ）、４．２２
（Ｃ５”ＣＨ）、４．０９（Ｃ３ＣＨ）、３．３０（Ｃ３”ＯＭｅ）、２．９６
（Ｃ６ＯＭｅ）、２．９０（Ｈ２）、２．２２（Ｃ３’ＮＭｅ２）、２．４４、
２．２８、２．３４、１．７７、１．６３（シクロヘキシルＣＨ２）、１．４９
（Ｃ１４ＣＨ２）、１．４０（Ｃ６Ｍｅ）、１．２１（Ｃ６”ＣＨ３）、１．２
０（Ｃ１０ＣＨ３）、１．１９（Ｃ１２Ｍｅ）、１．１８（Ｃ２Ｍｅ）、１．１
５（Ｃ３”Ｍｅ）、１．０５（Ｃ４ＣＨ３）、１．０１（Ｃ８ＣＨ３）、０．８
５（Ｃ１５ＣＨ３）、０．１０（２’ＯＴＭＳ）、０．１５（４”ＯＴＭＳ）。
１３Ｃｎｍｒ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、１７５．９（Ｃ＝Ｏ）、４５．５
（Ｃ２）、７９．０（Ｃ３）、３９．５（Ｃ４）、９．５（Ｃ４Ｍｅ）、８０．
９（Ｃ５）、７９．０（Ｃ６）、１９．４（Ｃ６Ｍｅ）、３９．２（Ｃ７）、４
５．５（Ｃ８）、１９．４（Ｃ８Ｍｅ）、３６．０（Ｃ１０）、１４．９（Ｃ１
０Ｍｅ）、７０．２（Ｃ１１）、７３．９（Ｃ１２）、１６．１（Ｃ１２Ｍｅ）
、７６．６（Ｃ１３）、２１．０（Ｃ１４）、１０．６（Ｃ１５）、１０２．６
（Ｃ１’）、７３．３（Ｃ２’）、６５．１（Ｃ３’）、４０．７（Ｃ３’ＮＭ
ｅ）、２９．５（Ｃ４’）、６７．２（Ｃ５’）、２１．４（Ｃ６’）、９６．
０（Ｃ１”）、３５．８（Ｃ２”）、７３．９（Ｃ３”）、７８．０（Ｃ４”）
、６５．１（Ｃ５”）、１８．８（Ｃ６”）。
【０１１２】 実施例４（ｄ）：エリスロマイシンＡ６−Ｏ−メチル−９−シクロヘキシリデ
ンアジン
【０１１３】 エリスロマイシンＡ２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−６−Ｏ−メチ
ル−９−シクロヘキシリデンアジン（４ｇ；４．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０
ｍｌ）に溶解し、１ＭのＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（２０．７０ｍｌ；２０．７０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。その混合液を室温で２時間攪拌した。この混合液を蒸発乾固
させ、その残さをＥｔＯＡｃと５％のＮａＯＨ水溶液との間で分配した。有機層
を分離した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空蒸発させることにより２．９ｇの
白色の固体（８５％）を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ８４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】 実施例４（ｅ）：６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【０１１５】 エリスロマイシン−６−Ｏ−メチル−９−シクロヘキシリデンアジン（２００
ｍｇ；２３８ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、５０％のＮＨ２ ＯＨ水溶液（１０ｍＬ）とＡｃＯＨ（４滴）を加えた。その混合液を還流下で夜
通し加熱した。結果として得られた溶液を蒸発乾固させ、その残さをＥｔＯＡｃ
と５％のＮａＯＨとの間で分配した。有機層を分離した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）
させ、真空蒸発させることにより、１４６ｍｇのオフホワイトの固体（８１％）
としてエリスロマイシンＡ６−Ｏ−メチル−９−オキシムが得られた。スペクト
ル及びクロマトグラフィーのデータは実施例３（ｄ）と同じであった。このオキ
シム（５０ｍｇ；０．０６５７ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（３ｍＬ
）に溶解し、亜硫酸水素ナトリウム（４７ｍｇ；０．２４９ｍｍｏｌ；３．８当
量）を加えた。その混合液を還流下で夜通し加熱した後、真空蒸発させ、ＥｔＯ
Ａｃと５％のＮａＯＨとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）
させ、真空蒸発させることにより５５ｍｇの白色の固体を得た。
【０１１６】 １Ｈｎｍｒ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：２．８９（１Ｈ、Ｈ２）、１
．２０（３Ｈ、Ｃ２ＣＨ３）、３．７７（１Ｈ、Ｃ３ＣＨ）、１．９２（１Ｈ、
Ｈ４）、１．１０（Ｃ４ＣＨ３）、３．６７（１Ｈ、Ｃ５ＣＨ）、１．４１（３
Ｈ、Ｃ６ＣＨ３）、３．０４（３Ｈ、Ｃ６ＯＣＨ３）、１．８５、１．７２（２
Ｈ、Ｃ７ＣＨ２）、２．５９（１Ｈ、Ｃ８ＣＨ）、１．１３（３Ｈ、Ｃ８ＣＨ３ ）、３．００（１Ｈ、Ｃ１０ＣＨ）、１．１３（３Ｈ、Ｃ１０ＣＨ３）、３．７
７（１Ｈ、Ｃ１１ＣＨ）、１．１２（３Ｈ、Ｃ１２ＣＨ３）、５．０５（１Ｈ、
Ｃ１３ＣＨ）、１．９２、１．４７（２Ｈ、Ｃ１４ＣＨ２）、０．８４（３Ｈ、
Ｃ１５ＣＨ３）、４．４４（１Ｈ、Ｃ１’ＣＨ）、３．１９（１Ｈ、Ｃ２’ＣＨ
）、２．４２（１Ｈ、Ｃ３’ＣＨ）、２．２９（６Ｈ、Ｃ３’Ｎ（ＣＨ３）２）
、１．６６、１．２２（２Ｈ、Ｃ４’ＣＨ２）、３．４９（１Ｈ、Ｃ５’ＣＨ）
、１．２３（３Ｈ、Ｃ６’ＣＨ３）、４．９３（１Ｈ、Ｃ１”ＣＨ）、２．３７
、１．５９（２Ｈ、Ｃ２”ＣＨ２）、３．３３（３Ｈ、Ｃ３”ＯＣＨ３）、１．
２５（３Ｈ、Ｃ３”ＣＨ３）、３．０３（１Ｈ、Ｃ４”ＣＨ）、４．０１（１Ｈ
、Ｃ５”ＣＨ）、１．３１（３Ｈ、Ｃ６”ＣＨ３）。
【０１１７】 １３Ｃｎｍｒ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、ｄ：１７５．８（Ｃ＝Ｏ）、４
５．１（Ｃ２）、１５．９（Ｃ２Ｍｅ）、７８．４（Ｃ３）、３９．２（Ｃ４）
、９．１（Ｃ４Ｍｅ）、８０．８（Ｃ５）、７８．４（Ｃ６）、１９．７（Ｃ６
Ｍｅ）、３９．３（Ｃ７）、４５．２（Ｃ８）、１８．０（Ｃ８Ｍｅ）、２２０
．９３（Ｃ９、Ｃ＝Ｏ）、３７．２（Ｃ１０）、１２．３（Ｃ１０Ｍｅ）、６９
．１（Ｃ１１）、７４．３（Ｃ１２）、１５．９（Ｃ１２Ｍｅ）、７６．６（Ｃ
１３）、２１．０（Ｃ１４）、１０．６（Ｃ１５）、１０２．７（Ｃ１’）、７
１．０（Ｃ２’）、６５．６（Ｃ３’）、４０．３（Ｃ３’ＮＭｅ）、２８．９
（Ｃ４’）、６８．７（Ｃ５’）、２１．５（Ｃ６’）、９６．１（Ｃ１”）、
３４．９（Ｃ２”）、７２．７（Ｃ３”）、４９．５（Ｃ３”ＯＭｅ）、２１．
４（Ｃ３”Ｍｅ）、７７．９（Ｃ４”）、６５．８（Ｃ５”）、１８．７（Ｃ６
”）。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＦＡＢ７４８［Ｍ＋Ｈ］＋。

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）または式（ＩＩ）： 【化１】 ［式中、Ｒ及びＲ１は、独立に水素または窒素−保護基であり； Ｒ２及びＲ４は、独立に水素またはヒドロキシ−保護基であり； Ｒ３は、低級アルキルまたはアリール基であり； Ｒ５は、水素、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ基であり；そして Ｒ６及びＲ７は、各存在毎に独立に水素、アルキルまたはアリール基である］
    を有する化合物。
  2. 【請求項２】 該Ｒ及びＲ１が独立に水素及びトリイソプロピルシリルであ
    り、Ｒ２及びＲ４がそれぞれトリメチルシリルであり、Ｒ３がメチルであり、そ
    してＲ５がヒドロキシであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化
    合物。
  3. 【請求項３】 該Ｒ及びＲ１が独立に水素及びＮ−ｔ−ブチルジメチルシリ
    ルであり、Ｒ２及びＲ４がそれぞれトリメチルシリルであり、Ｒ３がメチルであ
    り、そしてＲ５がヒドロキシであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ
    ）の化合物。
  4. 【請求項４】 該Ｒ６及びＲ７が独立に水素及びＮ−イソプロピリデンであ
    り、Ｒ２及びＲ４がそれぞれトリメチルシリルであり、Ｒ３がメチルであり、そ
    してＲ５がヒドロキシであることを特徴とする、請求項１に記載の式（ＩＩ）の
    化合物。
  5. 【請求項５】 該Ｒ６及びＲ７が独立に水素及びＮ−シクロヘキシリデンで
    あり、Ｒ２及びＲ４がそれぞれトリメチルシリルであり、Ｒ３がメチルであり、
    そしてＲ５がヒドロキシであることを特徴とする、請求項１に記載の式（ＩＩ）
    の化合物。
  6. 【請求項６】 式（Ｉ）： 【化２】 ［式中、Ｒ及びＲ１は、独立に水素または窒素−保護基であり； Ｒ２及びＲ４は、独立に水素またはヒドロキシ−保護基であり； Ｒ３は、低級アルキルまたはアリール基であり；そして Ｒ５は、水素、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ基である］ の化合物の製造方法であって、 ａ） 式（ＩＩ）： 【化３】 ［式中、Ｒ５は以上で定義した通りである］のエリスロマイシンをヒドラジンと
    反応させて、９−ケトを対応する９−ヒドラゾンエリスロマイシン誘導体に転化
    するステップ； ｂ） ２’−ヒドロキシ、及び任意に４”−ヒドロキシ、更には該ヒドラゾン
    の窒素を、それぞれ、ヒドロキシ及び窒素保護基で保護するステップ；及び ｃ） ６−ヒドロキシ基を選択的にアルキル化するステップ； を含む製造方法。
  7. 【請求項７】 該Ｒ及びＲ１が独立に水素及びトリイソプロピルシリルであ
    り、Ｒ２及びＲ４がそれぞれトリメチルシリルであり、Ｒ３がメチルであり、そ
    してＲ５がヒドロキシであることを特徴とする、請求項６に記載の製造方法。
  8. 【請求項８】 該Ｒ及びＲ１が独立に水素及びＮ−ｔ−ブチルジメチルシリ
    ルであり、Ｒ２及びＲ４がそれぞれトリメチルシリルであり、Ｒ３がメチルであ
    り、そしてＲ５がヒドロキシであることを特徴とする、請求項６に記載の製造方
    法。
  9. 【請求項９】 式（ＩＩＩ）： 【化４】 ［式中、Ｒ３及びＲ５は、請求項６で定義したとおりである］で表される６−Ｏ
    −メチルエリスロマイシン誘導体の製造方法であって、 請求項６のステップ（ｃ）で得られる化合物におけるヒドロキシ及び窒素を保
    護した基を脱保護するステップ； を含む方法。
  10. 【請求項１０】 式（ＩＩ）： 【化５】 ［式中、Ｒ２及びＲ４は、独立に水素またはヒドロキシ−保護基であり； Ｒ３は、低級アルキルまたはアリール基であり； Ｒ５は、水素、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ基であり；そして Ｒ６及びＲ７は、各存在毎に独立に水素、アルキルまたはアリール基である］
    の化合物の製造方法であって、 ａ） 式（ＩＩ）： 【化６】 ［式中、Ｒ５は以上で定義した通りである］のエリスロマイシンをヒドラジンと
    反応させて、９−ケトを対応する９−ヒドラゾンエリスロマイシン誘導体に転化
    するステップ； ｂ） ステップ（ａ）から得られるヒドラゾンを、ケトン、アルデヒドまたは
    そのアセタール、あるいはオルトギ酸エステルと反応させて、対応する９−アジ
    ンエリスロマイシン誘導体を生成するステップ； ｃ） ２’−及び任意に４”−ヒドロキシ、更にはアジンの窒素を、それぞれ
    、ヒドロキシ及び窒素保護基で保護するステップ；及び ｄ） ６−ヒドロキシ基を選択的にアルキル化するステップ； を含む方法。
  11. 【請求項１１】 該Ｒ６及びＲ７が独立に水素及びＮ−イソプロピリデンで
    あり、Ｒ２及びＲ４がそれぞれトリメチルシリルであり、Ｒ３がメチルであり、
    そしてＲ５がヒドロキシであることを特徴とする、請求項１０に記載の製造方法
    。
  12. 【請求項１２】 該Ｒ６及びＲ７が独立に水素及びＮ−イソプロピリデンで
    あり、Ｒ２及びＲ４がそれぞれトリメチルシリルであり、Ｒ３がメチルであり、
    そしてＲ５がヒドロキシであることを特徴とする、請求項１０に記載の製造方法
    。
  13. 【請求項１３】 式（ＩＩＩ）： 【化７】 ［式中、Ｒ３及びＲ５は、請求項１０で定義したとおりである］で表される６−
    Ｏ−アルキルエリスロマイシン誘導体の製造方法であって、 ａ） 請求項１０のステップ（ｄ）で得られる化合物をヒドロキシルアミンと
    反応させて、対応する９−オキシムを生成するステップ；及び ｂ） 亜硫酸水素ナトリウムで脱保護するステップ； を含む方法。
  14. 【請求項１４】 式（ＩＩＩ）： 【化８】 ［式中、Ｒ３及びＲ５は、請求項１０で定義したとおりである］で表される６−
    Ｏ−アルキルエリスロマイシン誘導体の製造方法であって、 ａ） 請求項１０のステップ（ｄ）で得られる化合物をヒドラジンと反応させ
    て、対応する９−ヒドラゾンを生成するステップ；及び ｂ） 亜硝酸で該９−ヒドラゾンを脱保護するステップ； を含む方法。
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