JPS6117836B2

JPS6117836B2 -

Info

Publication number: JPS6117836B2
Application number: JP51094132A
Authority: JP
Inventors: Toyokazu Kishi; Masayuki Muroi
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1976-08-06
Filing date: 1976-08-06
Publication date: 1986-05-09
Also published as: JPS5321184A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なラクトン化合物の製造法に関す
る。更に詳しくは、本発明は一般式（）〔式中、Ａは

【式】を、Ｘは− CH₂OH，

【式】（R₅はアルキル基を示す）、−CH＝NOHまたは

【式】（R₆およびR₇は水素、炭化水素残基またはチオカルバモイル基を示し、少
なくとも一方が炭化水素残基またはチオカルバモ
イル基である）をそれぞれ表わすか、Ａは

【式】（ＹはＸと共に−CH₂−Ｏ−により１−オキサ−３−シクロヘプテン環を形成する）
を表わす〕で示される新規なラクトン化合物の製
造法に関する。本発明は、一般式（）〔式中、A′は

【式】（R₁は水素または脂肪酸残基を示す）または

【式】を表わし、R₂，R₃およびR₄は水素または脂肪酸残基を
表わし、X′は−CH₂OH，

【式】（R₅はアルキル基を示す）、−CH＝NOHまたは

【式】（R₆およびR₇は水素、炭化水素残基またはチオカルバモイル基を示し、少
なくとも一方が炭化水素残基またはチオカルバモ
イル基である）を表わす〕で示される化合物を溶
媒中でアルカリ処理することを特徴とする一般式
（）で示されるラクトン化合物の製造法であ
る。すなわち、本発明は一般式（）で示される
化合物を溶媒中アルカリで処理して、グリコサイ
ド結合を選択的に切断することを目的とするもの
である。本発明によつて得られる一般式（）で示され
る化合物は医薬の中間体、特にマクロライド系抗
生物質の中間体として有用な化合物である。すな
わち、たとえばデソサミン、マイカミノース、マ
イカロシルマイカミノースなどのアミノ糖または
その誘導体を付加反応などにより一般式（）の
化合物の５位に結合させることによつて有用な抗
菌力を有するマクロライド系抗生物質を製造する
ための中間体である。本発明を実施するに当たつて出発原料として使
用しうる一般式（）で示される化合物のうち、
A′が

【式】で示される化合物としては、Ｂ−5050−Ａ，−Ｂ，−Ｃ，−Ｄ，−Ｅ，−Ｆ，−Ｇ
（特公昭47−7351号公報、特公昭49−48518号公
報、特開昭50−19989号公報）およびこれらのモ
ノ−、ジ−またはトリ−エステル（たとえば、Ｂ
−5050−Ｃ−９−プロピオネート）の18−ジヒド
ロ体（たとえば、18−ジヒドロ−Ｂ−5050−
Ｃ）、アセタール体（たとえば、Ｂ−5050−Ｃ−
ジメチルアセタール）、オキシム体（たとえば、
Ｂ−5050−Ｃ−オキシム）あるいはヒドラゾーン
体（たとえば、Ｂ−5050−Ｃ−ジメチルヒドラゾ
ーン）などが挙げられる。A′が

【式】で示される一般式（）の化合物のエステルは特公
昭49−16878号公報と同様の方法に従つて、たと
えばＢ−5050−Ｃをピリジンなどの溶媒中無水酢
酸などのエステル化剤と反応させることによつて
得ることができる。A′が

【式】で示される一般式（）におけるX′が−CH₂OHを示す化
合物は、エクスペリエンシア（Experientia）
28，878（1972）と同様の方法に従つて、A′が

【式】で示される一般式（）における X′が−CHOを示す化合物たとえばＢ−5050−Ｃ
を含水メタノールなどの溶媒中水素化ホウ素ナト
リウムなどの還元剤で処理して得ることもでき
る。X′が

【式】を示す化合物は、X′が− CHOを示す化合物を、たとえばザ・ジヤーナ
ル・オブ・アンテイバイオテイツクス（The
Journal of Antibiotics）27，221（1974）と同様
の方法に従つて、メタノール−塩酸で処理する
か、または特開昭51−4189号公報に記載の方法に
より得られる。X′が−CH＝NOHを示す化合物
は、X′が−CHOを示す化合物を、たとえばエタ
ノールなどの溶媒中ヒドロキシアミンと加熱する
ことによつて得られる。X′が

【式】を示す化合物は、たとえば特公昭47−23548号公報の方法に従つて、X′が−
CHOを示す化合物をエタノールなどの溶媒中ヒ
ドラジンと反応させることにより得ることができ
る。次に、一般式（）で示される化合物のうち、
A′が

【式】で示される出発化合物としては、△^２−Ｂ−5050−Ａ，−Ｂ，−Ｃ，−Ｄ，−Ｅ，
−Ｆ，−Ｇおよびこれらのモノ−、ジ−、または
トリ−エステル（例：△^２−Ｂ−5050−Ｃ−９−
プロピオネート）の18−ジヒドロ体（例：△^２−
18−ジヒドロ−Ｂ−5050−Ｃ）、アセタール体
（例：△^２−Ｂ−5050−Ｃ−ジメチルアセター
ル）、オキシム体（例：△^２−Ｂ−5050−Ｃ−オ
キシム）あるいはヒドラゾーン体（例：△^２−Ｂ
−5050−Ｃ−ジメチルヒドラゾーン）などが挙げ
られる。これらA′が

【式】で示される化合物は、たとえば特願昭51−18281の明細書に記載
の方法、すなわちA′が

【式】を示す一般式（）の化合物を極性溶媒中緩和な条件下にア
ルカリで処理するか、A′が

【式】を、 X′が−CHOをそれぞれ示す化合物を先ず特願昭
51−18281（特開昭52−100484号公報参照）の明
細書に記載の方法によつてA′が

【式】を示す化合物とし、次いでこれを前記と同様の方法
によつて還元、アセタール化、オキシム化または
ヒドラゾーン化することによつて製造することが
できる。さらに詳しくは、の方法については、たとえ
ば18−ジヒドロ−Ｂ−5050−Ｃをメタノールに溶
かし、氷冷下に水酸化カリウム−メタノールを加
え、氷室に放置し反応を終了させることによつて
18−ジヒドロ−△^２−Ｂ−5050−Ｃを得ることが
できる。またの方法については、たとえばＢ−
5050−Ｃをメタノールに溶かし、氷冷下に水酸化
カリウム−メタノールを加え、氷室に一夜放置し
て△^２−Ｂ−5050−Ｃを得、次いでこれをエタノ
ールに溶かし、ジメチルヒドラジンを加え、室温
にて放置し反応を終了させることによつて△^２−
Ｂ−5050−Ｃ−ジメチルヒドラゾーンを得ること
ができる。一般式（）中、R₁，R₂，R₃およびR₄で示さ
れる脂肪酸残基の例として、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソバレリル基などが挙げら
れ、またR₅で示されるアルキル基としては炭素
数１〜６個の直鎖あるいは分枝状のものを意味す
る。さらに上記式中R₆およびR₇で示される炭化水
素残基はアルキル、アリール、アラルキル基であ
る。アルキル基としては、炭素数１〜６個の直鎖あ
るいは分枝状のものを意味し、たとえばメチル、
エチル、プロピル基が挙げられる。また、アリー
ル基としては、たとえばフエニール、置換フエニ
ール基などが、アラルキル基としては、たとえば
ベンジン、フエネチル基などが挙げられる。本発明では、一般式（）で示される化合物を
溶媒に溶解させる。これに使用する溶媒として
は、たとえばジメチルスルホキサイド、ホルムア
マイド、ジメチルホルムアマイド、Ｎ−メチルホ
ルムアマイド、ジメチルアセトアマイド、Ｎ−メ
チルアセトアマイド、ヘキサメチルフオスホアマ
イド、テトラメチル尿素、アセトニトリル、スル
ホラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グラ
イム、ジグライム、Ｎ−メチルピロリドンなどの
極性非プロトン性溶媒が好ましい例として挙げら
れる。次いでこれにアルカリを添加するのであるが、
本発明に使用されるアルカリとしては水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水
酸化物、水酸化バリウムなどのアルカリ土類金属
の水酸化物、炭酸ナトリウムあるいは炭酸水素ナ
トリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩あるいは炭
酸水素塩、炭酸バリウムあるいは炭酸水素バリウ
ムなどのアルカリ土類金属の炭酸塩あるいは炭酸
水素塩、デイアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデ
セン−５，１，５−デイアザビシクロ〔３，４，
０〕ノネン−５などの有機三級塩基およびこれら
の水酸化物または四級塩、アンバーライトIRA−
400、アンバーリストＡ−26、ダウエツクスー１
などの陰イオン交換樹脂などが挙げられる。また
アルカリの添加量としては一般式（）の化合物
に対して通常１〜５モル程度、好ましくは１〜２
モル程度である。反応温度は使用されるアルカリの種類、モル数
および溶媒の組合せにより−50℃〜100℃で適宜
可変であるが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどの強塩基を用いる場合には通常10℃以下の
温度で容易に反応が進行する。反応時間に関しては使用される原料およびアル
カリならびに反応温度などによつて変化し、反応
の進行状況は薄層クロマトグラフイー、紫外線吸
収スペクトルなどで知ることができる。かくして得られる一般式（）で示される化合
物は原料および反応条件によつてはほぼ単一物質
として得られ、ほとんど精製を必要としない場合
もあるが、混合物として得られる場合は通常それ
自体公知の溶媒分画、分別沈澱、向流分配法ある
いはシリカゲル、アルミナ、イオン交換樹脂、ア
ンバーライトXAD−２（ローム・アンド・ハー
ス社製）、HP−10（三菱化成社製）および活性炭
などの吸着剤を担体とする吸着クロマトグラフイ
ーなどにより分離、精製することができる。本発明により製造されるラクトン化合物（）
には、その４位においてシスまたはトランスの立
体異性体が存在するが、これらの立体異性体は本
発明に包含されるものである。本発明の方法は、一般式（）で示される化合
物以外の16員環マクロライド系抗生物質の誘導
体、すなわち18−ジヒドロ体、アセタール体、オ
キシム体あるいはヒドラゾーン体などの誘導体に
も適用することができ、これら抗生物質誘導体を
原料として、それらに相応するラクトン化合物を
製造することができる。なお、16員環マクロライド系抗生物質の上述の
ような18−位の誘導体は上記の説明および参考例
に準じて製造することができる。これら反応に利用できる16員環マクロライド系
抗生物質およびその誘導体としては、たとえばロ
イコマイシンA₁，A₃（＝ジヨサマイシン）、A₄，
A₅，A₆，A₇，A₈，A₉，Ｕ，Ｖ、テトラハイドロ
ロイコマイシン、イソロイコマイシン、△^２−ロ
イコマイシン、９−エピロイコマイシン、YL−
704、テトラハイドロYL−704、SF−837、テト
ラハイドロSF−837、スピラマイシン、ネオスピ
ラマイシン、テトラハイドロスピラマイシン、デ
ルタマイシン、カルボマイシンＡ、カルボマイシ
ンＢ、テトラハイドロカルボマイシンＢ、SF−
837−A₃，A₄、テトラハイドロSF837−A₃，A₄、
タイロシン、９−ジヒドロタイロシン、レロマイ
シン、シラマイシンA₁，B₁（＝Ｂ−58941）、ジ
ユベニミシン（＝ロザミシン）、アンゴラマイシ
ン、Ｍ−4365A₁，A₃，G₁，G₂，Ｍ−2845，−
2846，−2847、チヤルコマイシン、ニユートラマ
イシン、アルドヂアマイシンＥ，Ｆおよびこれら
のアシル誘導体などが挙げられる。以下に参考例および実施例を挙げて本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。参考例１抗生物質Ｂ−5050−C1.7gを含水メタノール40
mlに溶かし、これに水素化ホウ素ナトリウム75.6
mgを加え、１時間室温にて撹拌した。反応液で水
を希釈後酢酸エチルエステルで抽出し、抽出液を
水洗、脱水後濃縮すると、18−ジヒドロ−Ｂ−
5050−C1.61gが得られた。融点：133゜〜134℃ 比旋光度：〔α〕^２３ _Ｄ−77.2゜（ｃ＝1.0、エタノー
ル）元素分析値 C₄₁H₆₉O₁₆N・1/2H₂Oとして計算値：C58.55；H8.39；N1.67 実験値：C58.57；H8.49；N1.67 核磁気共鳴スペクトル：アルデヒド基のシグナル
が消失した。参考例２抗生物質Ｂ−5050−A600mgをメタノール16ml
と水20mlの混液に溶かし、氷冷下に水素化ホウ素
ナトリウム25.2mgを添加後、室温で１時間撹拌し
た。反応液をPH7.38のリン酸緩衝液で希釈し、酢
酸エチルで２回抽出した。抽出液を水洗、乾燥
後、濃縮すると18−ジヒドロ−Ｂ−5050−A589
mgが得られた。比旋光度：〔α〕^２２ _Ｄ−75.1゜（ｃ＝1.02、エタノー
ル）元素分析値 C₄₃H₇₃O₁₆N・1/2H₂Oとして計算値：C59.43；H8.53；N1.61 実験値：C59.42；H8.56；N1.61 参考例３抗生物質18−ジヒドロ−Ｂ−5050−C12.7gを
メタノール225mlに溶かし、氷冷下に1N水酸化カ
リウム−メタノール27mlを加え、氷室に一夜放置
した。反応終了後、参考例４(1)と同様に処理して
粗物質8.52gを得た。これをシリカゲル（440g）
のカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン−
アセトン（２：１）で展開すると18−ジヒドロ−
△^２−Ｂ−5050−Ｃが溶出された。収量1.24g。比旋光度：〔α〕^２３ _Ｄ−80.7゜（ｃ＝1.0、
C₂H₅OH）元素分析値 C₃₈H₆₃O₁₄Nとして計算値：C60.22；H8.38；N1.85 実験値：C59.90；H8.41；N1.55 マススペクトラム：ｍ／ｅ 575（M⁺）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）： δ5.98と6.54に新たなオレフイン・プロトン
のシグナルが認められた。参考例４ (1) 抗生物質Ｂ−5050−B860mgをメタノール15
mlに溶解し、冷時0.5N水酸化カリウム−メタ
ノール３mlを滴下し、一夜５℃に保つた後、反
応液を氷水に注ぎ、酢酸で中和後減圧下にメタ
ノールを留去し、濃縮液を酢酸エチルエステル
で抽出した。酢酸エチルエステル抽出液を水
洗、乾燥後濃縮すると△^２−Ｂ−5050−Ｂの
677mgが白色無定形物質として得られた。比旋光度：〔α〕^２２ _Ｄ−81.2゜（ｃ＝1.0、
C₂H₅OH）元素分析値 C₄₀H₆₆O₁₄N・H₂Oとして計算値：C59.90；H8.42；N1.75 実験値：C60.41；H8.26；N1.82 マススペクトラム：ｍ／ｅ 783（M⁺）赤外線吸収スペクトル： ν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：1725（α，β−不飽和ラクト
ン）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）：アセトオキシ基のシグナル消失 (2) △^２−Ｂ−5050−B161mgをメタノール２ml
と水１mlの混液に溶かし、これに水素化ホウ素
ナトリウム11.7mgを加えて、室温で１時間撹拌
した後、反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水洗乾燥後濃縮すると、18−ジヒドロ−△
^２−Ｂ−5050B149mgが得られた。比旋光度：〔α〕^２７ _Ｄ−80.3゜（ｃ＝1.0、エタノ
ール）元素分析値 C₄₀H₆₇O₁₄N・H₂Oとして計算値：C59.75；H8.65；N1.74 実験値：C65.15H8.74；N1.78 参考例５ (1) 抗生物質Ｂ−5050−C8.5gをメタノール150
mlに溶かし、1N水酸化カリウム−50％メタノ
ール20mlを氷冷下に滴下した後氷室に放置し
た。一夜後反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルエ
ステルで抽出し、抽出液を水洗乾燥後減圧濃縮
すると粗物質6.55gが得られた。これをシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフイーに付し、ベン
ゼン−アセトン（３：１）で展開すると△^２−
Ｂ−5050−Ｃが分離して溶出された。収量
2.48g 比旋光度：〔α〕^２５ _Ｄ−80.9゜（ｃ＝1.0、
C₂H₅OH）元素分析値 C₃₈H₆₁O₁₄N・H₂Oとして計算値：C58.97；H8.14；N1.84 実験値：C59.28；H8.14；N1.84 マススペクトラム：ｍ／ｅ 755（M⁺）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）： δ5.99と6.64に新たにオレフイン・プロトン
のシグナルが認められた。 (2) △^２−Ｂ−5050−C387mgをエタノール10ml
に溶かし、これに硫酸ヒドロキシルアミン90mg
と炭酸水素ナトリウム100mgを溶解させた水溶
液５mlを加えて、40℃で２時間撹拌した。反応
終了後不溶物を去し、液を減圧濃縮して得
られる残査を酢酸エチルに溶かし、水洗、乾燥
後濃縮すると、△^２−Ｂ−5050−Ｃ−オキシム
375mgが得られた。融点 138−139℃ 元素分析値 C₃₈H₆₂O₁₄N₂・1/2H₂Oとして計算値：C58.52；H8.14；N3.59 実験値：C58.66；H8.09；N3.48 参考例６抗生物質Ｂ−5050−C865mgをエタノール10ml
に溶かし、2mMのジメチルヒドラジンを加え、
室温にて６時間放置後、これを減圧濃縮し、酢酸
エチルエステルに溶かし、水洗、乾燥後濃縮する
と、Ｂ−5050−Ｃ−ジメチルヒドラゾーン840mg
が得られた。元素分析値 C₄₃H₇₃O₁₅N₃として計算値：C59.22；H8.44；N4.82 実験値：C59.03；H8.45；N4.25 比旋光度：〔α〕^２３ _Ｄ−92.8゜（ｃ＝1.0、エタノー
ル）参考例７抗生物質Ｂ−5050−C5.1gをエタノール60mlに
溶解し、これに硫酸ヒドロキシルアミン1.08gお
よび炭酸水素ナトリウム1.2gを含む水溶液30mlを
加え、40℃の水浴で２時間撹拌した。反応終了
後、反応液を過し、液を濃縮して得られる残
査を酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥後濃縮する
と、Ｂ−5050−Ｃ−オキシム5.13gが得られた。比旋光度：〔α〕^２３ _Ｄ−114.2℃（ｃ＝１、エタノー
ル）元素分析値 C₄₁H₆₈O₁₆N₂・1/2H₂Oとして計算値：C57.66；H8.14；N3.28 実験値：C57.85；H8.19；N3.28 参考例８抗生物質Ｂ−5050−B200mgとチオセミカルバ
ジツド42mgをエタノール８ml中で４時間加熱還流
した後、反応液を濃縮し、残査をクロロホルム５
mlで２回抽出した。抽出液を濃縮した後、シリカ
ゲルのカラムクロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルム−メタノール（49：１）で展開し、溶出さ
れる区分を濃縮すると、Ｂ−5050−Ｂ−チオセミ
カルバゾーン152mgが得られた。比旋光度：〔α〕^３２ _Ｄ−106.7゜（ｃ＝1.0、クロロホ
ルム）元素分析値 C₄₃H₇₂O₁₅N₄S・H₂ ³として計算値：C55.23；H7.98；N5.99；S3.43 実験値：C55.12；H7.78；N5.87；S3.38 参考例９抗生物質９−プロピオニル−Ｂ−5050−Ｃ（特
公昭49−16878号公報）300mgとチオセミカルバジ
ツド60mgをエタノール10ml中で５時間加熱還流し
た後、反応液を濃縮乾固した。残査をクロロホル
ム20mlで抽出し、抽出液を濃縮した後、シリカゲ
ルのカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（80：１）で展開した。単一ス
ポツトの区分を集めて濃縮し、残査をエタノール
から結晶化すると無色板状の９−プロピオニル−
Ｂ−5050−Ｃ−チオセミカルバゾーン188mgが得
られた。融点 146−147℃ 比旋光度：〔α〕^２７ _Ｄ−77.3゜（ｃ＝1.02、クロロホ
ルム）元素分析値 C₄₅H₇₄N₄S・3H₂Oとして計算値：C53.34；H7.96；N5.53；S3.16 実験値：C53.39；H7.74；N5.47；S3.20 参考例 10 抗生物質Ｂ−5050−B430mgをメタノール10ml
に溶かし、ジメチルヒドラジン1mMを加えて室
温に放置した。15時間後反応液を減圧濃縮し、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後、濃
縮し、残査を四塩化炭素−ｎ−ヘキサンから結晶
化すると、Ｂ−5050−Ｂ−ジメチルヒドラゾーン
が無色板状晶として得られた。融点 114−116℃ 元素分析値 C₄₄H₇₅O₁₅N₃・H₂Oとして計算値：C58.45；H8.59；N4.65 実験値：C58.52；H8.30；N4.64 実施例１抗生物質18−ジヒドロ−Ｂ−5050−C5.1gをジ
メチルスルホキシド96mlに溶かし、これに冷時
0.5N水酸化カリウム24mlを滴下した。氷室に２
時間放置後、氷水240ml中に注ぎ、1N酢酸で中和
し、更に水800mlで希釈した後、酢酸エチル1000
mlで２回抽出した。得られた酢酸エチル抽出液を
水洗脱水後、濃縮すると粗物質3.05gが得られ
た。粗物質3.0gをベンゼンに溶かし、シリカゲル
150gのカラムに吸着させ、ベンゼン−アセトン
（３：１）で展開すると、18−ジヒドロ−△^４−
３，18−エポキシマリドノライド（化合物
（））、18−ジヒドロ−△^2,4−マリドノライド
（4Z）（化合物（））、18−ジヒドロ−△^2,4−マ
リドノライド（4E）（化合物（））の順に溶出
され、それぞれの収量は186mg、78mg、142mgであ
つた。化合物（）元素分析値 C₂₀H₃₀O₆として計算値：C65.55；H8.25 実験値：C65.36；H8.41 比旋光度：〔α〕^２３ _Ｄ＋48.7゜（ｃ＝1.0、エタノー
ル）紫外線吸収スペクトル：末端吸収のみ赤外線吸収スペクトル： ν^ＫＢｒ _ｎａｘ1735cm^-1（ラクトン）マススペクトル：ｍ／ｅ 366（M⁺）化合物（）元素分析値 C₂₀H₃₀O₆・1/2H₂Oとして計算値：C63.98；H8.32 実験値C63.95；H8.75 比旋光度：〔α〕^２３ _Ｄ−92.0゜（ｃ＝1.0、エタノー
ル）紫外線吸収スペクトル： λ^ＭｅＯＨ _ｎａｘ275.0nm（Ｅ^１％_１cm361.7）赤外線吸収スペクトル： ν^ＫＢｒ _ｎａｘ1710cm^-1（α，β，γ，δ−不飽和ラク
トン）化合物（）元素分析値 C₂₀H₃₀O₆・1/2H₂Oとして計算値：C63.98；H8.32 実験値：C63.92；H8.44 比旋光度：〔α〕^２３ _Ｄ＋47.7゜（ｃ＝1.0、エタノー
ル）紫外線吸収スペクトル： λ^ＭｅＯＨ _ｎａｘ290.0nm（Ｅ^１％_１cm139.6）赤外線吸収スペクトル： ν^ＫＢｒ _ｎａｘ1710cm^-1（α，Ｂ，γ，δ−不飽和ラク
トン）マススペクトル：ｍ／ｅ 366（M⁺）このようにして得られた化合物（），（）お
よび（）はそれぞれ次の構造式で示される。実施例２抗生物質Ｂ−5050−Ｃ−オキシム2.165gをジメ
チルスルホキサイド75mlに溶かし、氷冷下に撹拌
しつつ、0.5N水酸化カリウム25mlを滴下し、更
に５分間撹拌後、氷室に放置した。2.5時間後、
反応液を氷水中にあけ、PH7.3として酢酸エチル
700mlずつで２回抽出した。抽出液を水洗後濃縮
すると、576mgの反応成績体が得られた。これを
酢酸エチル250mlに溶解後、0.2N酢酸水120mlで
２回抽出し、残る酢酸エチル層を水洗乾燥後、濃
縮すると、アメ状の粗物質144mgが得られた。こ
れをシリカゲル（Merck HF_2f4）のプレパラテイ
ブTLC〔溶媒：ベンゼン−アセトン（３，２）〕
に付する無色のアグリコン（△^2,4−マリドノラ
イド−オキシム）83mgが得られた。元素分析値 C₂₀H₂₉O₆N・H₂Oとして計算値：C60.43；H7.86：N3.52 実験値：C60.61；H7.78；N3.52 紫外線吸収スペクトル： λ^ＭｅＯＨ _ｎａｘ285.5nm（Ｅ^１％_１cm233.6）マススペクトル：ｍ／ｅ 379（M⁺）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）： −Ｎ（CK₃）₂等の糖部分に由来するシグナルが
消失した。赤外線吸収スペクトル： ν^ＫＢｒ _ｎａｘ1715cm^-1（α，β，γ，δ−不飽和ラ
ク
トン）実施例２と同様に、抗生物質Ｂ−5050−Ｃ−ジ
メチルヒドラゾーン、Ｂ−5050−Ｂ−チオセミカ
ルバゾーンおよび18−ジヒドロ−△^２−Ｂ−5050
−Ｃを処理すると△^2,4−マリドノライド−ジメ
チルヒドラゾーン、△^2,4−マリドノライド−チ
オセミカルバゾーンおよび18−ジヒドロ−△^2,4
−マリドノライドがそれぞれ得られる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、A′は【式】（R₁は水素または脂肪酸残基を示す）または【式】を表わし、R₂，R₃およびR₄は水素または脂肪酸残基を
表わし、X′は−CH₂OH，【式】（R₅はアルキル基を示す）、−CH＝NOHまたは−CH＝Ｎ
−Ｎ＜〓〓（R₆およびR₇は水素、炭化水素残基ま
たはチオカルバモイル基を示し、少なくとも一方
が炭化水素残基またはチオカルバモイル基であ
る）を表わす〕で示される化合物を溶媒中でアル
カリ処理することを特徴とする一般式〔式中、Ａは【式】を、Ｘは− CH₂OH，【式】（R₅はアルキル基を示す）、 −CH＝NOHまたは【式】（R₆およびR₇は水素、炭化水素残基またはチオカ
ルバモイル基を示し、少なくとも一方が炭化水素
残基またはチオカルバモイル基である）をそれぞ
れ表わすか、Ａは【式】（ＹはＸと共に− CH₂−Ｏ−により１−オキサ−３−シクロヘプチ
ン環を形成する）を表わす〕で示されるラクトン
化合物の製造法。２溶媒が極性非プロトン性溶媒である特許請求
の範囲第１項記載の製造法。３極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキサ
イドである特許請求の範囲第２項記載の製造法。４アルカリがアルカリ金属の水酸化物である特
許請求の範囲第１項記載の製造法。５アルカリ金属の水酸化物が水酸化ナトリウム
あるいは水酸化カリウムである特許請求の範囲第
４項記載の製造法。