JPS6114158B2

JPS6114158B2 -

Info

Publication number: JPS6114158B2
Application number: JP1828276A
Authority: JP
Inventors: Toyokazu Kishi; Masayuki Muroi; Mikio Izawa
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1976-02-20
Filing date: 1976-02-20
Publication date: 1986-04-17
Also published as: JPS52100485A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なマクロライド抗生物質誘導体に
関する。更に詳しくは、本発明は一般式〔〕［式中、R₂はメトキシ基またはメチル基、R₃は−
CH₂CHO、−CH₂CH₂OH、

【式】（R₃はアルキル基を示す）、R₄ は水素、メチル基、−CH₂OHまたは

【式】（R₁₁は水素またはアシル基を示す）、R₅はメチル基またはエチ
ル基、R₆は水素またはアシル基、R₇は

【式】（R₁₂はアシル基、R₁₃は水素またはアシル基をそれぞれ示す）、Ｘは

【式】

【式】または

【式】（R₁₄は水素、アシル基または

【式】を示す）をそれぞれ表わす。但し、R₄が

【式】のときR₁₄は水素またはアシル基を示す］で示さ
れる新規なマクロライド抗生物質誘導体に関す
る。本発明の一般式〔〕で示される化合物は、一
般式〔〕〔式中、R₁はアシルオキシ基を示し、R₂、R₃、
R₄、R₅、R₆、R₇およびＸは上記と同じ意味を有
する〕で示される16員環塩基性マクロライド抗生
物質を極性溶媒中緩和な条件下にアルカリで処理
することにより製造され得る。すなわち、この製
造法は一般式〔〕で示される化合物を緩和な条
件下にアルカリで処理して、ラクトン環、エポキ
サイド基、グリコサイド結合あるいはアシル基を
開環あるいは分解させることなく、アグリコンの
３位のアシルオキシ基を、相当する脂肪酸として
脱離させ、２、３位に二重結合を生成させること
を目的とするものである。本発明の一般式〔〕で示される化合物はそれ
自体グラム陽性菌に対して強い抗菌作用を有する
のみならず、クレブシエラ・ニユーモニアなどの
グラム陰性菌に対しても抗菌活性を示す。また、
本発明の化合物はさらにそれを出発原料として
種々の誘導体を合成するための中間体ともなり得
る有用な化合物である。従来、16員環塩基性マクロライド抗生物質とア
ルカリとを用いる反応は僅かしか知られていない
が、既知の方法で得られるものは何れも中性糖マ
イカローズの4″位に結合しているアシル基が加水
分解をうけて水酸基となつている。これら4″−デ
アシル体の抗菌活性は減少、低下し、さらに既知
方法では他の部分に副反応が起り、抗菌作用の失
われた化合物が得られることが知られている。本
製造法では反応条件が緩和なため、本発明の一般
式〔〕で示される化合物はその中性糖マイカロ
ーズの4″位のアシル基が離脱せずそのまま残存し
ており、強い抗菌活性が認められる。本発明の化合物を製造するに当つて出発原料と
して使用しうる一般式〔〕で示される16員環塩
基性マクロライド抗生物質の例としては、たとえ
ばロイコマイシンA₁、A₃、A₄、A₅、A₆、A₇、
A₈、A₉（The Journal of Antibiotics Vol.21.
No.9 第532頁〜第538頁（1968）、特公昭45−
27393〜27397号公報、特公昭45−27798〜27799号
公報）、Ｂ−5050−Ａ、−Ｂ、−Ｃ、−Ｄ、−Ｅ、−Ｆ
（特公昭47−7351号公報、特公昭49−48518号公
報）、SF−837、SF−837A₂、A₃、A₄（特公昭47
−3158号公報、特公昭46−28834号公報）、YL−
704A₁、B₁（＝SF−837）（特公昭46−28836号公
報）、YL−704C₂（特開昭47−20394号公報）、カ
ルボマイシンＡ、Ｂ（U.S.Patent2.960.438）お
よびこれらのモノ−、ジ−またはトリ−エステル
（たとえば、Ｂ−5050−Ｃ−９−プロピオネー
ト）ならびにスピラマイシン、、（特公昭
36−4599号公報）のモノ−、ジ−、トリ−または
テトラ−エステル（たとえば、トリアセチルスピ
ラマイシン）、タイロシン（特公昭36−22649号
公報）のモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−または
ペンタ−エステル（たとえば、タイロシン−３・
2′・4″・４−テトラアセテート）などが挙げら
れ、さらにこれらの18−ジヒドロ体（たとえば、
18−ジヒドロ−Ｂ−5050−Ｃ）、アセタール体
（たとえば、SF−837A₃−ジメチルアセタール）、
オキシム体（たとえば、Ｂ−5050−Ｃ−オキシ
ム）あるいはヒドラゾーン体（たとえば、Ｂ−
5050−Ｃ−ジメチルヒドラゾーン）などが挙げら
れる。また一般式〔〕で示される化合物のエステル
は特公昭49−16878号公報と同様の方法に従つ
て、たとえばタイロシンをピリジンなどの溶媒中
無水酢酸などのエステル化剤と反応させることに
よつて得ることができる。一般式〔〕における
R₃が−CH₂CH₂OHを示す化合物は、エクスペリ
エンシア（Experientia）28、878（1972）と同様
の方法に従つて、一般式〔〕におけるR₃が−
CH₂CHOを示す化合物を含水メタノールなどの
溶媒中水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処
理して得ることもできる。R₃が−CH₂CH〓〓〓
〓を示す化合物は、R₃が−CH₂CHOを示す化合
物を、たとえばザ・ジヤーナル・アンテイバイオ
テイツクス（The Journal of Antibiotics）27、
221（1974）と同様の方法に従つて、メタノール
−塩酸で処理することにより得られる。一般式〔〕中R₁で示されるアシルオキシ基
の例としては、アセチルオキシ、プロピオニルオ
キシ、ブチリルオキシ基などが挙げられ、また
R₆、R₁₁、R₁₂、R₁₃およびR₁₄で示されるアシル基
は炭素数１〜７個の直鎖あるいは分岐状のものを
含むアシル基を意味し、たとえばアセチル、プロ
ピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ペンタ
ノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプ
タノイル基などが挙げられる。さらに上記式中
R₈で示されるアルキル基は炭素数１〜６個の直
鎖あるいは分岐状のものを意味し、たとえばメチ
ル、エチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基などが挙げられる。本発明では、一般式〔〕で示される化合物を
極性溶媒に溶解させる。これに使用する極性溶媒
は、たとえばメタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアマイド、Ｎ−メチルアセト
アマイド、ヘキサメチルホスホルアマイド、テト
ラメチル尿素、アセトニトリルおよび水あるいは
これらの混合溶媒などが挙げられる。次いでこれに緩和な条件下にアルカリを添加す
るのであるが、本発明に使用されるアルカリとし
ては水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのア
ルカリ金属の水酸化物、水酸化バリウムなどのア
ルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウムある
いは炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属の炭
酸塩あるいは炭酸水素塩、炭酸バリウムあるいは
炭酸水素バリウムなどのアルカリ土類金属の炭酸
塩あるいは炭酸水素塩、トリエチルアミンなどの
有機三級塩基、アンバーライトIRA−400、アン
バーリストＡ−26およびＡ−27、ダウエツクス−
１などの陰イオン交換樹脂、水素化ホウ素ナトリ
ウムなどが用いられる。またアルカリの添加量と
しては一般式〔〕で示される化合物に対して通
常１〜５モル程度、好ましくは１〜２モル程度で
ある。この反応において、使用されるアルカリが
還元作用を有するときは一般式〔〕で示される
化合物の９位のカルボニル基と18位のアルデヒド
基がアルコールに還元された化合物として得られ
ることがある。本発明の緩和な条件とは反応温度ができるだけ
低温であることを意味し、使用されるアルカリと
溶媒の組合せにより−80゜〜40℃で適宜可変であ
るが、好ましくは10℃未満、さらに好ましくは０
゜〜５℃である。反応時間に関しては使用される原料およびアル
カリならびに反応温度などによつて変化し、反応
の進行状況は薄層クロマトグラフイー、紫外線吸
収スペクトルなどで知ることができる。かくして得られる一般式〔〕で示される化合
物は原料および反応条件によつてはほぼ単一物質
として得られ、ほとんど精製を必要としない場合
もあるが、混合物として得られる場合は通常それ
自体公知の溶媒分画、分別沈殿、向流分配法ある
いはシリカゲル、アルミナ、イオン交換樹脂、ア
ンバーライトXAD−２（ローム・アンド・ハー
ス社製）、HP−10（三菱化成社製）および活性炭
などの吸着剤を担体とする吸着クロマトグラフイ
ーなどにより分離、精製することができる。本発明の化合物〔〕は文献未載の新規化合物
であり、グラム陽性菌、グラム陰性菌、嫌気性菌
およびマイコプラズマに対し抗菌作用を有するの
で、これら化合物はそれ自体または所望により薬
理学的に許容される適宜の担体とともに、たとえ
ば錠剤、顆粒、カプセル剤、注射剤などの適宜の
剤形として投与できる。その投与量は投与される
対象（例、人その他の動物）、症状、化合物
〔〕の性状などの相違により異なるが、たとえ
ば経口投与の場合１日量として約10〜500mg/Kgの
範囲から適宜選択されうる。以下に参考例および実施例を挙げて本発明の化
合物の製造法を具体的に説明するが、これによつ
て本発明は何ら限定されるものではない。参考例１抗生物質Ｂ−5050−Ｃ 1.7ｇを含水メタノー
ル40mlに溶かし、これに水素化ホウ素ナトリウム
75.6mgを加え、１時間室温にて撹拌した。反応液
を水で希釈後酢酸エチルエステルで抽出し、抽出
液を水洗、脱水後濃縮すると、18−ジヒドロ−Ｂ
−5050−Ｃ 1.61ｇが得られた。融点：133゜〜134℃ 比旋光度：〔α〕^２３ _Ｄ−77.2゜（ｃ＝１、０、エタ
ノール）元素分析値C₄₁H₆₉NO₁₆・1/2H₂Oとして計算値：C58.55；H8.39；N1.67 実験値：C58.57；H8.49；N1.67 核磁気共鳴スペクトル：アルデヒド基のシグナル
が消失した。参考例２抗生物質Ｂ−5050−Ｃ 1.8ｇを三酸化クロム
−ピリジンコンプレツクス（三酸化クロム1.2ｇ
とピリジン12mlより調製）と15゜〜20℃で１時間
反応させた後、反応液を水で希釈し、酢酸エチル
エステルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後濃縮
すると粗物質1.4ｇが得られた。これをシリカゲ
ル（70ｇ）のカラムクロマトグラフイーに付し、
酢酸エチルエステル−ベンゼン（１：１）で展開
すると９−デヒドロ−Ｂ−5050−Ｃ 290mgが得
られた。融点：204゜〜205℃ 比旋光度：〔α〕^２５ _Ｄ−60.1゜（ｃ＝１、０、
CHCl₃）元素分析値C₄₁H₆₅NO₁₆として計算値：C59.48；H7.91；N1.69 実験値：C59.56；H8.24；N1.69 紫外線吸収スペクトル：λ^{Ｃ２Ｈ５ＯＨ} _ｎａｘ240.5nｍ
（ε：
14.400）赤外線吸収スペクトル：ν^ＫＢｒ _ｎａｘ1690cm^-1（共役
Ｃ
＝０）参考例３抗生物質Ｂ−5050−Ｃ 3.6ｇをアセトン24ml
に溶かし、氷冷下に撹拌しつつ、ジヨンズ
（Jones）試薬（三酸化クロム−硫酸）4.8ｇを加
え、さらに１時間氷冷下に撹拌を続けた。反応終
了後希炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチ
ルエステルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後濃
縮すると粗物質2.76ｇが得られた。この2.7ｇを
シリカゲル（70ｇ）のカラムに吸着させ、ベンゼ
ン−アセトン（３：１）で展開すると９−デヒド
ロ−Ｂ−5050−Ｃの精製物1.45ｇが得られた。こ
れをアセトン−ｎ−ヘキサンから結晶化すると無
色針状晶が得られた。本品は参考例２で得られたものと融点、赤外線
吸収スペクトル、紫外線吸収スペクトルおよび比
旋光度などで全く一致した。参考例４９−デヒドロ−12・13−デエポキシ−Ｂ−5050
−Ｃ（＝SF−837A₃）160mgを0.3％メタノール−
塩酸８mlに溶かし室温に放置した。１時間後希炭
酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルエステ
ルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥後濃縮すると粗
物質135mgが得られた。これをシリカゲル（10
ｇ）のカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼ
ン−アセトン（４：１）で展開すると白色無定形
の９−デヒドロ−12・13−デエポキシ−Ｂ−5050
−Ｃジメチルアセタール101mgが得られた。元素分析値C₄₃H₇₁NO₁₆として計算値：C60.19；H8.34；N1.63 実験値：C59.95；H8.56；N1.61 マススペクトル：ｍ／ｅ 857（M⁺）核磁気共鳴スペクトル：アルデヒドプロトンのシ
グナルが消失した。参考例５抗生物質Ｂ−5050−C865mgをエタノール10ml
に溶かし、２ｍＭのジメチルヒドラジンを加え、
室温にて６時間放置後、これを減圧濃縮し、酢酸
エチルエステルに溶かし、水洗、乾燥後濃縮する
と、Ｂ−5050−Ｃ−ジメチルヒドラゾーン840ｇ
が得られた。元素分析値C₄₃H₇₉N₃O₁₃として計算値：C59.22；H8.44；N4.82 実験値：C59.03；H8.45；N4.25 比旋光度：〔α〕^２３ _Ｄ−92.8゜（ｃ＝1.0、エタノー
ル）実施例１抗生物質Ｂ−5050−B860mgをメタノール15ml
に溶解し、冷時0.5N水酸化カリウム−メタノー
ル３mlを滴下し、一夜５℃に保つた後、反応液を
氷水に注ぎ、酢酸で中和後減圧下にメタノールを
留去し、濃縮液を酢酸エチルエステルで抽出し
た。酢酸エチルエステル抽出液を水洗、乾燥後濃
縮するとΔ^２−Ｂ−5050−Ｂの677mgが白色無定
形物質として得られた。比旋光度：〔α〕^２２ _Ｄ−81.2゜（ｃ＝1.0、
C₂H₅OH）元素分析値C₄₀H₆₅NO₁₄・H₂Oとして計算値：C59.90；H8.42；N1.75 実験値：C60.41；H8.26：N1.82 マススペクトル：ｍ／ｅ 783（M⁺）赤外線吸収スペクトラム： ν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：1725（α・β−不飽和ラクトン）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）：アセトオキシ基のシグナル消失なお、本品のスタフイロコツカス・アウレウス
（Staphylococcus aureus）209P、バチルス・ス
ブチリス（Bacillus subtilis）、サルチナ・ルテ
ア（Sarcina lutea）、クレブシエラ・ニユーモニ
ア（Klebsiella Pneumoniae）およびミコバクテ
リウム（Mycobacterium）607に対する最小発育
阻止濃度（mcg/ml）はそれぞれ0.5、0.5、0.1、
20および50であつた。さらに、得られたΔ^２−Ｂ−5050−B200mgを
ピリジン1.5mlに溶かし、これに無水酢酸0.3mlを
加えて室温で一夜反応させるとΔ^２−Ｂ−5050−
Ｂの９・2′−ジアセテート189mgが得られた。こ
れをエチルエーテル−ｎ−ヘキサンから結晶化す
ると無色針状晶が得られた。融点：142゜〜143℃ 比旋光度：〔α〕^２２ _Ｄ−78.5゜（ｃ＝1.0、CHCl₃）元素分析値C₄₄H₆₉NO₁₆として計算値：C60.88；H8.01；N1.61 実験値：C60.61；H8.15；N1.59 マススペクトル：ｍ／ｅ 867（M⁺）実施例２抗生物質Ｂ−5050−A2.7ｇをメタノール45ml
に溶かし、冷時に1N水酸化カリウム−メタノー
ル5.4mlを加え、氷室に放置した。19時間後反応
液を氷水中に注ぎ、実施例１と同様に処理すると
Δ^２−Ｂ−5050−A2.23ｇが得られた。微量の不
純物を除くためΔ^２−Ｂ−5050A2.1ｇをシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼ
ン−アセトン（５：１）で展開溶出するとΔ^２−
Ｂ−5050−Ａの純品1.7ｇが得られた。本品は、実施例１で得られたΔ^２−Ｂ−5050−
Ｂと赤外線吸収スペクトル、紫外線吸収スペクト
ル、マススペクトラムおよび比旋光度などで全く
一致した。実施例３抗生物質Ｂ−5050−C3.5ｇをメタノール150に
溶かし、1N水酸化カリウム−メタノール20mlを
氷冷下に滴下した後氷室に放置した。一夜後反応
液を氷水に注ぎ、酢酸エチルエステルで抽出し、
抽出液を水洗乾燥後減圧濃縮すると粗物質6.55ｇ
が得られた。これをシリカゲルのカラムクロマト
グラフイーに付し、ベンゼン−アセトン（３：
１）で展開するとΔ^２−Ｂ−5050−Ｃが分離して
溶出された。収量2.48ｇ。比旋光度：〔α〕^２５ _Ｄ−80.9゜（ｃ＝1.0、
C₂H₅OH）元素分析値C₃₈H₆₁NO₁₄・H₂Oとして計算値：C58.97；H8.14；N1.84 実験値：C59.28；H8.14；N1.84 マススペクトル：ｍ／ｅ 755（M⁺）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）： δ5.99と6.64に新たにオレフイン・プロトンの
シグナルが認められた。本品のスタフイロコツカス・アウレウス
209P、バチルス・ズブチリス、サルチナ・ルテ
ア、クレブシエラ・ニユーモニアおよびミコバク
テリウム607に対する最小発育阻止濃度（mcg/
ml）はそれぞれ0.2、１、0.05、20および50であ
つた。実施例４抗生物質Ｂ−5050−E850mgをメタノール15ml
に溶解し、氷冷下に1N水酸化カリウム２mlを加
え、氷室に一夜放置後氷水中に注いだ。これをPH
８〜９に調整し減圧下にメタノールを留去した。
得られた濃縮液を水で希釈した後酢酸エチルエス
テルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後、濃縮し
て得られる残渣をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイーに付し、ベンゼン−アセトン（３：１）
で展開するとΔ^２−Ｂ−5050−Ｅが溶出された。
収量102mg。比旋光度：〔α〕^２７ _Ｄ−81.2゜（Ｃ＝0.5、
C₂H₅OH）元素分析値C₃₇H₅₉NO₁₄・H₂Oとして計算値：C58.48；H8.09；N1.84 実験値：C58.86；H7.90；N1.65 マススペクトラム：ｍ／ｅ 741（M⁺）赤外線吸収スペクトル： ν^ＫＢｒ _ｎａｘ1720cm^-1（α・β−不飽和ラクトン）核磁気共鳴スペクトル δ2.12に１個のアセチルオキシ基のシグナルが
認められた。本品のスタフイロコツカス・アウレウス
209P、バチルス・ズブチリス、サルチナ・ルテ
ア、クレブシエラ・ニユーモニアおよびミコバク
テリウム607に対する最小発育阻止濃度（mcg/
ml）はそれぞれ５、５、0.2、100および＞100で
あつた。実施例５抗生物質Ｂ−5050−C3ｇをメタノール300mlに
溶かし、２％炭酸水素ナトリウム水300mlを加
え、10℃で10日間反応させた。反応終了後、メタ
ノールを留去し、濃縮液を酢酸エチルエステルで
抽出し、抽出液を水洗、乾燥後再び濃縮すると粗
物質2.75ｇが得られた。粗物質2.35ｇをシリカゲル（100ｇ）のカラム
に吸着させ、ベンゼン−アセトン（４：１）で展
開するとΔ^２−Ｂ−5050−Ｃが溶出された。収量
104mg。実施例６抗生物質18−ジヒドロ−Ｂ−5050−C12.7ｇを
メタノール225mlに溶かし、氷冷下に1N水酸化カ
リウム−メタノール27mlを加え、氷室に一夜放置
した。反応終了後、実施例１と同様に処理して粗
物質8.52ｇを得た。これをシリカゲル（440ｇ）
のカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン−
アセトン（２：１）で展開するとΔ^２−18−ジヒ
ドロ−Ｂ−5050−Ｃが溶出された。収量1.24ｇ。比旋光度：〔α〕^２３ _Ｄ−80.7゜（ｃ＝1.0、
C₂H₅OH）元素分析値C₃₆H₆₃NO₁₄として計算値：C60.22；H8.38；N1.85 実験値：C59.90；H8.41；N1.55 マススペクトラム：ｍ／ｅ 757（M⁺）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）： δ5.98と6.54に新たなオレフイン・プロトンの
シグナルが認められた。なお、本品は実施例３で得たΔ^２−Ｂ−5050−
Ｃを水素化ホウ素ナトリウムで還元して得た化合
物と一致した。実施例７抗生物質９−プロピオニル−Ｂ−5050−Ｃ（特
公昭49−16878号公報）886mgをメタノール15mlに
溶かし、氷冷に1N水酸化カリウム−メタノール
３mlを滴下し、一夜氷室に放置した後、氷水中に
注いだ。これを減圧下に濃縮した後酢酸エチルエ
ステルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥後濃縮する
と粗物質667mgが得られた。これをシリカゲル
（30ｇ）のカラムクロマトグラフイーに付し、ベ
ンゼン−アセトン（５：１）で展開すると９−プ
ロピオニル−Δ^２−Ｂ−5050−C110mgが得られ
た。元素分析値C₄₁H₆₅NO₁₅として計算値：C60.65；H8.07；N1.73 実験値：C60.52；H7.93：N1.68 マススペクトラム：ｍ／ｅ 811（C₄₁H₆₅NO₁₅、
M⁺）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）：オレフインプ
ロトンが２個増加した。実施例８抗生物質９−デヒドロ−Ｂ−5050−C1.245ｇ
をメタノール30mlに溶かし、氷冷下に0.5N水酸
化カリウム−メタノール９mlを滴下し、氷室に一
夜放置した。反応液を氷水40ml中に注ぎ、PHを８
〜９に補正して、減圧下にメタノールを留去し、
濃縮液を酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液
を水洗、乾燥後濃縮すると粗物質831mgが得られ
た。粗物質500mgをシリカゲル（25ｇ）のカラム
クロマトグラフイーに付し、ベンゼン−アセトン
（５：１）で展開すると９−デヒドロ−11−メト
キシ−Δ^２−Ｂ−5050−C17mgが得られた。元素分析値C₃₉H₆₃NO₁₅として計算値：C59.60；H8.08；N1.78 実験値：C59.63；H8.03；N1.80 紫外線吸収スペクトル（メタノール中）：末端吸
収のみ赤外線吸収スペクトル：ν^ＫＢｒ _ｎａｘ1725cm^-1（α・
β
−不飽和ラクトン）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ3.28の他に、
新たにδ3.38にメトオキシ基のシグナルが認め
られた。なお、本品のスタフイロコツカス・アウレウス
209P、バチルス・ズブチリス、サルチナ・ルテ
ア、クレブシエラ・ニユーモニアおよびミコバク
テリウム607に対する最小発育阻止濃度（mcg/
ml）はそれぞれ2.0、2.0、0.5、＞100および100で
あつた。実施例９ロイコマイシンA₃（＝ジヨサマイシン）1.65ｇ
をメタノール30mlに溶かし、1N水酸化カリウム
3.6mlを加え、実施例１と同様に処理するとΔ^２
−ロイコマイシンA₃の粗製品1.43ｇが得られた。
これをシリカゲルのカラムクロマトグラフイーに
対し少量の不純物を除くとΔ^２−ロイコマイシン
A₃の精製品が白色粉末として得られた。比旋光度：〔α〕^２５ _Ｄ−65.8゜（ｃ＝1.0、
C₂H₅OH）元素分析値C₄₀H₆₅NO₁₃として計算値：C62.56；H8.53；N1.82 実験値：C62.05；H8.36；N1.90 マススペクトラムｍ／ｅ： 767（M⁺）紫外線吸収スペクトル：215nｍと230nｍに肩を
示し、そのＥ^１％_１cmは345.および318.7であつた。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）：原料のロイコ
マイシンA₃に認められたアセチルオキシ基の
シグナルが消失した。本品のスタフイロコツカス・アウレウス
209P、バチルス、ズブチリス、サルチナ・ルテ
ア、クレブシエラ・ニユーモニアおよびヨコバク
テリウム607に対する最小発育阻止濃度（mcg/
ml）はそれぞれ1.0、1.0、0.1、20.0および20.0で
あつた。なお、本品はロイコマイシンA₃のデアセチル
体であるロイコマイシンA₁とは、薄層クロマト
グラフイーのRf値、紫外線吸収スペクトル、赤
外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトルおよ
びマススペクトルで明らかに異つていた。実施例 10 ロイコマイシンA₇−３−プロピオネート（＝
SF837、YL−704B₁）814mgをメタノール22mlに
溶かし、氷冷下に撹拌しつつ、0.5N水酸化カリ
ウム−メタノール４mlを滴下した後氷室に放置し
た。これを17時間後氷水中にあけ、PHを8.8に補
正して酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を
水洗、乾燥後濃縮すると粗物質590mgが得られ
た。これをシリカゲル（30ｇ）のカラムクロマト
グラフイーに付し、ベンゼン−アセトン（５：
１）で展開するとΔ^２−ロイコマイシンA₇−３
−プロピオネート166mgが得られた。元素分析値 C₃₈H₆₁NO₁₃として計算値：C61.69；H8.31；N1.89 実験値：C61.81；H8.42；N1.67 紫外線吸収スペクトル：λ^ＣＨ _３ ^ＯＨ _ｎａｘ214nｍ（Ｅ
^１％_１cm
381）、228nｍ（肩）赤外線吸収スペクトル：ν^ＫＢｒ _ｎａｘ1725cm^-1（α・
β
−不飽和ラクトン）マススペクトル：ｍ／ｅ 739（C₃₈H₆₁NO₁₃、
M⁺）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）：２個のオレフ
インプロトンが増加した。実施例 11 タイロシンをピリジン中無水酢酸と５日間室温
で反応させて得られたタイロシン−３・２・4″・
４−テトラアセテート110mgをメタノール1.5ml
に溶かし、冷時に0.5N水酸化カリウム−メタノ
ール溶液0.8mlを加え、０℃に放置した。24時間
後反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルエステルで
２回抽出し、抽出液を水洗、乾燥後濃縮すると粗
製の反応成績体88mgが得られた。これをシリカゲ
ルの薄層クロマトグラフイーに付し、ベンゼン−
アセトン（１：１）で展開することにより、Δ^２
−タイロシン−4″・４−ジアセテート16mgが無
色無定形粉末として得られた。元素分析値C₅₀H₇₉NO₁₈として計算値：C61.14；H8.11；N1.43 実験値：C60.92；H8.25；N1.28 マススペクトラム：ｍ／ｅ 981（M⁺）紫外線吸収スペクトル：ν^{ＣＨ３ＯＨ} _ｎａｘ213nｍ、28
4nｍ赤外線吸収スペクトル：ν^ＫＢｒ _ｎａｘ1725cm^-1（α・
β
−不飽和ラクトン）実施例 12 アセチルスピラマイシン（協和醗酵社製）945
mgをメタノール15mlに溶かし、氷冷下に撹拌しつ
つ0.5N水酸化カリウム−メタノール溶液3.9mlを
滴下後、０℃に16時間放置した。反応終了後氷水
中に注ぎ、PH8.5〜9.5として、減圧下にメタノー
ルを留去し、濃縮液を酢酸エチルエステルで抽出
した。抽出液を水洗、乾燥後濃縮すると粗製の反
応成績体752mgが得られた。粗物質200mgをシリカゲルの薄層クロマトグラ
フイー（溶媒；ベンゼン−アセトン（１：１）に
付し、Rfが高く、抗菌活性の強い２区分をそれ
ぞれ酢酸エチルエステルで抽出し、抽出液を水
洗、乾燥後濃縮すると3″・4″−ジアセチル−Δ^２
−スピラマイシン17mgおよび4″−モノアセチル−
Δ^２−スピラマイシン38mgがそれぞれ得られた。 (1) 3″・4″−ジアセチル−Δ^２−スピラマイシン元素分析値C₄₇H₇₆N₂O₁₅として計算値：C62.09；H8.43；N3.08 実験値：C61.88；H8.54；N3.01 赤外線吸収スペクトル：ν^ＫＢｒ _ｎａｘ1720cm^-1（α
・
β−不飽和ラクトン）マススペクトラム：ｍ／e908（C₄₇H₇₆N₂O₁₅；
M⁺） (2) 4″−モノアセチル−Δ^２−スピラマイシン元素分析値C₄₅H₇₄N₂O₁₄として計算値：C62.33；H8.60；N3.23 実験値：C62.06；H8.45；N3.11 赤外線吸収スペクトル：ν^ＫＢｒ _ｎａｘ1720cm^-1（α
・
β−不飽和ラクトン）マススペクトラム：ｍ／e866（C₄₅H₇₄N₂O₁₄、
M⁺）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）：オレフイン
プロトンのシグナルが２個増加した。実施例 13 ９−デヒドロ−12・13−デエポキシ−Ｂ−5050
−Ｃ−ジメチルアセタール167mgをメタノール４
mlに溶かし、氷冷下に0.5N水酸化カリウム−メ
タノール0.8mlを加え、０℃に放置した。18時間
後氷水中に注ぎ、PH8.8とし、酢酸エチルエステ
ルで２回抽出し、抽出液を水洗、乾燥後濃縮する
と粗物質133mgが得られた。このうち、80mgをシ
リカゲルの薄層クロマトグラフイー（溶媒：ベン
ゼン−アセトン（１：１））に付し、Rfの高い区
分を取り、酢酸エチルエステルで抽出し、抽出液
を水洗、乾燥後濃縮すると、９−デヒドロ−12・
13−デエポキシ−Δ^２−Ｂ−5050−Ｃ−ジメチル
アセタール16mgが白色無定形粉末として得られ
た。元素分析値C₄₀H₆₅NO₁₄として計算値：C61.28；H8.36；N1.79 実験値：C60.95；H8.22；N1.80 紫外線吸収スペクトル：ν^{ＣＨ３ＯＨ} _ｎａｘ211nｍ、28
0nｍ赤外線吸収スペクトル：ν^ＫＢｒ _ｎａｘ1725cm^-1（α・
β
−不飽和ラクトン）マススペクトラム：ｍ／e783（C₄₀H₆₅NO₁₄、
M⁺）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）：オレフインプ
ロトンが２個増加した。実施例 14 ９−デヒドロ−Ｂ−5050C210mgをエタノール
−メタノール混液（４：１）中、水素化ホウ素ナ
トリウム18.9mgで還元した。反応液を５℃で３日
間放置後、１／15Mリン酸緩衝液（PH7.7）希釈
し、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水
洗、乾燥後濃縮すると172mgの粗物質が得られ
た。これをシリカゲル（25ｇ）のカラムクロマト
グラフイーに付し、ベンゼン−アセトン（３：
１）およびベンゼン−アセトン（２：１）で展開
溶出すると９−エピ−18−ジヒドロ−Δ^２−Ｂ−
5050C114mgが得られた。比旋光度：〔α〕^２５ _Ｄ−52.9゜（ｃ＝1.0、エタノー
ル）元素分析値C₃₈H₆₃NO₁₄・1/2H₂Oとして計算値：C59.51；H8.41；N1.83 実験値：C59.32；H8.66；N1.67 赤外線吸収スペクトル：ν^ＫＢｒ _ｎａｘ1725cm^-1（α・
β
−不飽和ラクトン）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、R₂はメトキシ基またはメチル基、R₃は−
CH₂CHO、−CH₂CH₂OH、【式】（R₈はアルキル基を示す） R₄は水素または
【式】（R₁₁は水素またはアシル基を示す）、R₅はメチル基またはエチ
ル基、R₆は水素またはアシル基、R₇は【式】（R₁₂はアシル基、R₁₃は水素またはアシル基をそれぞれ示す）、Ｘは【式】【式】【式】【式】または【式】（R₁₄は水素、アシル基または【式】を示す）をそれぞれ表わす。但し、R₄が【式】のときR₁₄は水素またはアシル基を示す］で示さ
れる抗生物質誘導体。２一般式［式中、R₂、R₄、R₅、R₆、R₁₂、R₁₃およびR₁₄は
上記と同一の意味を有する］で示される特許請求
の範囲第１項記載の抗生物質誘導体。３式で示される化合物である特許請求の範囲第２項記
載の抗生物質誘導体。４式で示される化合物である特許請求の範囲第２項記
載の抗生物質誘導体。５式で示される化合物である特許請求の範囲第２項記
載の抗生物質誘導体。６式で示される化合物である特許請求の範囲第２項記
載の抗生物質。７式で示される化合物である特許請求の範囲第２項記
載の抗生物質誘導体。８式で示される化合物である特許請求の範囲第１項記
載の抗生物質誘導体。