KR910007572B1 - 에리트로마이신 a 유도체의 선택적 메틸화 방법 - Google Patents

에리트로마이신 a 유도체의 선택적 메틸화 방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

에리트로마이신 A 유도체의 선택적 메틸화 방법
본 발명은 에리트로마이신 A 유도체의 6-위치에 있는 히드록시기를 선택적으로 메틸화하는 방법에 관한 것이다.
6-0-메틸에리트로마이신은 항균제 또는 항균제 합성의 중간체로서 유용하다. 예를들면, 6-0-메틸에리트로마이신 A는 에리트로마이신 A와 비교해볼 때 산성 조건에서 안정할 뿐만아니라 강력한 항균 활성을 갖는다. 특히, 이 화합물은 구강 투여에 의해 뛰어난 감염치료 효과를 나타내므로 유용한 항균제이다.
그러나, 에리트로마이신 A는 하기의 식(Ⅰ)에 나타난 바와 같이 많은 히드록시기를 갖고 있기 때문에 특별히 6-위치에 있는 히드록시기를 선택적으로 메틸화하는 것은 어렵다.
Figure kpo00001
에리트로마이신 A의 6-위치에 있는 히드록시기를 메틸화하는 기존의 방법으로는, 2'-히드록시기의 수소원자 및 3'-디메틸아미노기의 메틸기를 벤질옥시카르보닐기로 치환시킨 에리트로마이신 A 유도체를 6-위치의 히드록시기를 메틸화하기 위해 극성 비양성자성 용매내에서 염기의 존재하에 메틸화제와 반응시킴을 특징으로 하는 6-0-메틸에리트로마이신 A 유도체를 제조하는 방법이 알려져 있다(U.S. 특허 제4,331,803호). 그러나 이 방법에서는 6-위치외의 히드록시기가 6-0-메틸형태로 메틸화된 여러종류의 화합물이 얻어지기 때문에, 이 방법은 목적하는 6-0-메틸형태를 정제하는데 복잡한 과정을 요구하며, 6-0-메틸형태의 수율도 낮다.
본 발명에 따르면, 에리트로마이신 A 유도체를 에리트로마이신 A 9-옥심 유도체로 전환시키고, 그 생성된 에리트로마이신 A 9-옥심 유도체를 메틸화제와 반응시킴을 특징으로 하는 에리트로마이신 A 유도체의 6-위치에 있는 히드록시기를 선택적으로 메틸화하는 방법을 제공한다.
용어 "에리트로마이신 A 유도체"는 유기 합성에서 2'-히드록시기의 수소원자 및/또는 3'-디메틸아미노기의 메틸기 대신에 치환기를 갖지 않거나 또는 공지의 치환기를 갖는 에리트로마이신 A를 의미하는 것으로서 공지의 방법에 따라 제조한다. 용어 "에리트로마이신 A 9-옥시 유도체"는 9-위치에 일반식(Ⅱ)를 가는 에리트로마이신 A 유도체를 의미한다.
Figure kpo00002
상기 식중 R은 수소원자 또는 저급 알킬기(예,메틸기,에틸기,n-프로필기,이소프로필기 및 기타), 저급알켄일기(예,알릴기 및 기타), 아릴 치환된 메틸기[예,벤질기, p-메톡시벤질기,p-클로로벤질기, m-클로로벤질기, O-클로로벤질기,2,4-디클로로벤질기, p-브로모벤질기,m-니트로벤질기,p-니트로벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기, 1-나프틸 메틸기 및 기타), 치환된 옥시알킬기(예, 메톡시메틸기, (2-메톡시에톡시)메틸기,(2-에톡시에톡시)메틸기,(2-메틸프로폭시)메틸기,2-클로로에톡시메틸기, 2, 2,2-트리클로로에톡시메틸기,2-에톡시에틸기, 벤질옥시메틸기, p-클로로페녹시에틸기 및 기타], 치환된 알킬기[예,(1,3-디옥솔안-2-일)메틸기,3,3-디메틸-2-옥소부틸기 및 기타] 또는 치환된 티오메틸기(예,메틸티오메틸기,에틸티오메틸기, 페닐티오메틸기 및 기타)같은 치환기이다.
본 발명을 구체화하는데 있어서, 공지의 방법(예,영국 특허 제1,100,504호) 또는 상기한 것과 비슷한 방법에 따라 에리트로마이신 A 유도체를 일반식(Ⅱ) (R은 수소원자이다)를 갖는 에리트로마이신 A 9-옥심유도체로 전환시킨다. 공지의 방법(예,미합중국 특허 제4,349,545호) 또는 상기한 것과 비슷한 방법에 따라 일반식(Ⅱ)(R은 수소원자이다)를 갖는 생성된 에리트로마이신 A 9-옥심 유도체를 R'X(R'은 수소원자를 제외한 R이다)와 반응시키거나 또는 에리트로마이신 A를 O-치환된 히드록실아민으로 반응시켜서 일반식(Ⅱ)(R은 수소원자이외의 것이다)를 갖는 에리트로마이신 A 9-옥심 유도체로 전환시킨다. 화합물 R'X의 예로는 저급 알킬할로겐화물(예,메틸 이오다이드, 에틸 이오다이드,n-프로필 이오다이드, 이소프로필 브로마이드 및 기타), 저급 알켄일 할로겐화물(예,알릴 브로마이드 및 기타), 아릴 치환된 메틸 할로겐화물(예,벤질 클로라이드,p-메톡시벤질 클로라이드, p-클로로벤질 클로라이드,m-클로로벤질 클로라이드, O-클로로벤질 클로라이드,2,4-디클로로벤질 클로라이드, p-브로모벤질 브로마이드,m-니트로벤질 클로라이드,p-니트로벤질 클로라이드, 벤즈히드릴 클로라이드, 트리틸 클로라이드,1-나프틸메틸 클로라이드 및 기타), 치환된 옥시알킬 할로겐화물[예, 메톡시)메틸 클로라이드, (2-메톡시에톡시)메틸 클로라이드, (2-에톡시에톡시)메틸 클로라이드, (2-메틸프로폭시)메틸 클로라이드, 2-클로로에톡시에틸 클로라이드, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸클로라이드, 2-에톡시에틸 클로라이드, 벤질옥시메틸 클로라이드, p-클로로페녹시에틸 클로라이드 및 기타], 치환된 알킬 할로겐화물[예,(1,3-디옥솔안-2-일)메틸클로라이드, 3,3-디메틸-2-옥소부틸 클로라이드 및 기타]니트릴 화합물(예,브로모아세토니트릴, β-클로로프로피오니트릴 및 기타), 또는 치환된 티오메틸 할로겐화물(예,메틸티오메틸 클로라이드,에틸티오메틸 클로라이드,페닐티오메틸 클로라이드 및 기타)을 들 수 있다.
에리트로마이신 A 9-옥심 유도체를 용매에 용해시키고, 메틸화제 및 염기를 가한후, 혼합물을 -15~40℃, 바람직하게는 0℃~ 실온에서 0.5~6시간동안 교반하여 6-0-메틸에리트로마이신 A 9-옥심 유도체를 수득한다. 얇은막 크로마토그래피 또는 고속 액체 크로마토그래피를 이용하여 반응의 과정을 점검하면서 에리트로마이신 A 9-옥심 유도체의 존재가 거의 검출되지 않을때까지 반응을 수행한다. 반응을 완료한 후에, 이렇게 제조된 6-0-메틸-에리트로마이신 A 9-옥심 유도체를 수득하기 위해서 반응 용액을 물에 가한다. 침전된 6-0-메틸에리트로마이신 A 9-옥심 유도체의 결정을 여과한다. 다음에, 반응용액을 비친수성 유기용매로 추출한다. 만약 필요하다면, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화법을 이용하여 정제를 더 실시한다.
메틸화에 R이 수소원자인 일반식(Ⅱ)를 갖는 에리트로마이신 A 9-옥심 유도체를 사용한다면, R이 메틸기인 일반식(Ⅱ)를 갖는 6-0-메틸에리트로마이신 A 9-옥심 유도체를 수득하게 된다.
메틸화에 쓰이는 용매의 적절한 예는 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르 트리아미드, 이들 둘 또는 그 이상의 용매를 함유하는 혼합물 또는 이들 용매중의 하나와 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 및 기타를 함유하는 혼합물 같은 극성 비양성자성 용매이다. 가장 바람직한 용매는 디메틸술폭시드와 테트라히드로푸란(1;1)의 혼합물, 디메틸술폭시드와 1,2-디메톡시에탄(1;1)의 혼합물 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.
메틸화제의 예는 메틸 이오다이드, 메틸 브로마이드 및 기타 같은 메틸 할로겐화물 ; 디메틸 술페이트, 메틸 p-톨루엔술포네이트, 메틸 메탄술포네이트 및 기타 등이다.
에리트로마이신 A 9-옥심 유도체 1몰당 1.0~10몰 당량의 메틸화제가 쓰일 수도 있지만 통상 1.0~2.6 몰당량을 사용해도 충분하다.
염기의 예는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨 및 기타이다. 에리트로마이신 A 9-옥심 유도체 1몰당 1.0~1.7몰당량, 바람직하게는 1.0~1.2몰당량의 염기가 사용될 수 있다. 염기는 한꺼번에 또는 나누어서 가한다.
6-0-메틸에리트로마이신 A 9-옥심 유도체의 6-위치에 있는 0-메틸기의 존재는 NMR 스팩트럼의 특징적인 피크로 탐지할 수 있다.
6-0-메틸에리트로마이신 A 9-옥심 유도체 및 에리트로마이신 A 9-옥심 유도체는 신형, 안티형 또 신- 및 인티형의 혼합물로서 존재할 수 있다.
출발물질로 쓰이는 에리트로마이신 A 유도체의 3'-디메틸아미노기의 메틸기를 대신하는 치환기의 예는 알콕시 카르보닐기(예, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, n-부틸옥시카르보닐기, 이소부틸옥시카르보닐기, s-부틸옥시카르보닐기-t-부틸옥시카르보닐기,2-에틸헥실옥시카르보닐기, 시클로헥실옥시카르보닐기, 멘틸옥시카르보닐기 및 기타), 알콕시알콕시카르보닐기(예, 메톡시메톡시카르보닐기,에톡시메톡시카르보닐기,2-메톡시에톡시카르보닐기,2-에톡시에틸카르보닐기,2-에톡시에톡시카르보닐기,2-부톡시에톡시카르보닐기,2-메톡시에톡시메톡시카르보닐기 및 기타), 할로알콕시카르보닐기(예,2-클로로에톡시카르보닐기,2-클로로에톡시카르보닐기,2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기 및 기타), 불포화 알콕시카르보닐기(예, 알릴옥시카르보닐기, 프로파르길옥시카르보닐기, 2-부텐옥시카르보닐기,3-메틸-2-부텐옥시카르보닐기 및 기타), 치환된 벤질옥시카르보닐기(예,벤질옥시카르보닐기, p-메틸벤질옥시카르보닐기,p-메톡시벤질옥시카르보닐기,p-니트로벤질옥시카르보닐기,2,4-디니트로벤질옥시카르보닐기,3,5-디메틸벤질옥시카르보닐기,p-클로로벤질옥시카르보닐기,p-브로모벤질옥시카르보닐기 및 기타) 및 치환된 페녹시카르보닐기(예,페녹시카르보닐기,p-니트로페녹시 카르보닐기, o-니트로페녹시카르보닐기,2,4-디니트로페녹시카르보닐기,p-메틸페녹시카르보닐기,m-메틸페녹시카르보닐기,O-브로모페녹시카르보닐기,3,5-디메틸페녹시카르보닐기,p-클로로페녹시카르보닐기,2-클로로-4-니트로페녹시카르보닐기 및 기타)이다. 2'-히드록시기의 수소원자에 대신하는 차환기의 예는 상기한 카르보닐기, 보통의 유기합성에 쓰이는 아실기(예, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기 및 기타등의 저급 알켄일 모노카르보닐기; 메톡시카르보닐메틸카르보닐기 에톡시카르보닐메틸카르보닐기, 에톡시카르보닐에틸카르보닐기 및 기타등의 저급 알킬 모노카르보닐기 ; 아크릴옥시기, 메트아크릴옥시기 및 기타등의 저급 알콕시카르보닐알킬카르보닐기 ; 벤조일기, p-메톡시벤조일기, 3,4,5-트리메톡시벤조일기, p-클로로벤조일기, 2,4-디클로로벤조일기, 3,5-디클로로벤조일기, 디페닐아세틸기, 1-나프탈렌아세틸기, 2-나프탈렌아세틸기 및 기타등의 아릴카르보닐기)이다. 이러한 에리트로마이신 A 유도체는 공지의 방법에 따라 에리트로마이신 A를 그에 상응하는 카르보닐 클로라이드, 아실 클로라이드 또는 산 무수화물로 처리함으로써 제조한다.
2'-히드록시기의 수소원자 및 3'-디메틸아미노기의 메틸기가 치환되지 않은 에리트로마이신 A 유도체를 출발물질로 이용할 때에 상술한 대로 에리트로마이신 A의 2'-및/또는 3'-위치에 치환기를 도입시키는 것은, 메틸화이전에 공지의 방법에 따라 그에 상응하는 카르보닐 클로라이드, 아실 클로라이드 또는 산 무수화물을 이용하여 바람직한 서열내에서 수행하여야만 한다.
상술한 대로, 본 발명은 과거에는 어려웠던 에리트로마이신 A의 6-위치에 있는 히드록시기만을 효과적으로 선택적 메틸화하는 것을 가능케 하며, 신규의 항균제 또는 항균제로서 유용한 6-0-메틸에리트로마이신 A의 합성을 쉽게 하는 중간물을 제공한다. 예를들면, 6-0-메틸에리트로마이신 A 9-옥심 유도체를 공지의 방법에 따라 탈옥심화시킴으로써 6-0-메틸에리트로마이신 A 유도체를 수득할 수 있다. 만약 필요하다면, 2'-히드록시기의 수소원자 및/또는 3'-디메틸아미노기의 메틸기의 치환기를 제거시키고 상기한 탈옥심화 이전 또는 이후에 N-메틸화하는 것이 가능하다.
본 발명은 하기의 실시예 및 참고예에서 보다 구체적으로 설명되며, 단 본 발명이 거기에 국한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
2'-0, 3'-N-비스(벤젤옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-옥심의 제조.
300ml의 건조·메탄올에 49.4g의 2'-0, 3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A, 17.4g의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 18.73g의 이미다졸을 가하고, 혼합물은 실온에서 3일간 교반한다. 대부분의 용매를 증발시키고, 잔류물은 700ml의 포화탄산수소나트륨수용액에 쏟아붓고, 혼합물을 500ml의 에틸아세테이트로 두 번 추출한다. 이들 에틸아세테이트층을 합하고, 300ml의 포화 염화나트륨 수용액으로 세 번 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 조생성물을 수득하고, 클로로포름 및 석유 에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 표제 화합물 34.67g을 수득한다. 융점 149∼151℃.
원소분석 ; C52H78N2O17
계산치(%) ; C ; 62.26, H ; 7.84, N ; 2.79
실측치(%) ; C ; 61.97, H ; 7.58, N ; 2.72
[실시예 2]
2'-0, 3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(m-니트로벤질)옥심]의 제조.
30ml의 아세톤에 5g의 2'-0, 3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-옥심을 용해시키고, 0.94g의 N-니트로벤질 클로라이드 및 0.362g의 85% 수산화칼륨 분말을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한다.
감압하에 용매를 증발시킨다. 잔류물에 100ml의 포화 탄화수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 150ml의 에틸아세테이트로 세 번 추출한다. 유기용매층을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[와코 준야꾸사 제품 와코 겔 C-200, 용리액은 벤젠 및 에틸아세이트(3;1)의 혼합물이다]로 정제하여 4.79g의 표제 화합물을 수득하고, 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화한다. 융점 108∼110℃.
비슷한 방법에 의하여 하기의 화합물을 수득한다.
2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-메틸옥심]융점 118∼121℃.
2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-에틸옥심]융점 112∼114℃.
2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-이소프로필옥심]융점 103∼105℃.
2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(p-메톡시벤질)옥심]융점 100∼102℃.
2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(m-클로로벤질)옥심]융점 99∼100℃.
2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(1-나프틸메틸)옥심]융점 187∼189℃.
[실시예 3]
2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(p-브로모벤질)옥심]의 제조.
80ml의 아세톤에 20.0g의 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-옥심을 용해시키고 6.0g의 p-브로모벤질 브로마이드 및 1.23g의 85% 수산화칼륨 분말을 가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다.
실시예 2와 비슷한 방법에 따라 작업하여, 조생성물을 수득하고, 이를 디에틸에테르 및 석유 에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 21.3g의 표제 화합물을 수득한다. 융점 100∼102℃
비슷한 방법에 의해서 하기의 화합물을 수득한다.
2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(n-프로필)옥심] 융점 109~111℃.
2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(p-클로로벤질)옥심]융점 127∼130℃.
2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(2,4-디클로로벤질)옥심]융점 94.5∼96℃.
2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(p-니트로벤질)옥심]융점 119∼121℃.
[실시예 4]
2'-0,3-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(메톡시메틸)옥심]의 제조.
20ml의 테트라히드로푸란에 1g의 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-옥심 및 0.1ml의 에틸 클로로메틸에테르를 용해시키고, 58mg의 50% 수소화나트륨을 가하고, 혼합물을 실온에서 15분간 교반한다.
반응이 완결된 후, 혼합물을 100ml의 에틸아세테이트로 희석하고, 100ml의 물을 가한다. 유기층을 분리하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액을 이용하여 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[와코 겔 C-200, 용리액은 벤젠 및 아세톤(10;1~5;1)의 혼합물이다]로 정제하고, 이를 아세톤 및 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화하여 결정체인 표제 화합물 590mg을 수득한다. 융점 101~104℃.
비슷한 방법에 의해 하기의 화합물을 수득한다.
2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(메틸티오메틸)옥심] 융점 101~104℃.
2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(2,2,2-트리클로로에톡시메틸)옥심] 융점 108∼111℃.
2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(벤질옥시메틸)옥심] 융점 122∼124℃.
[실시예 5]
2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-벤질옥심]의 제조.
건조 N,N-디메틸포름아미드 150ml에 20.06g의 2'-0,3-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-옥심 및 3.37g 및 벤질 클로라이드를 용해시키고, 1.25g의 65% 수소화나트륨을 가하고, 혼합물을 1시간동안 교반한다. 반응용액을 600ml의 포화 탄산수소나트륨 수용액에 쏟아붓는다. 혼합물을 300ml 및 200ml의 에틸 아세테이트를 이용하여 한번씩 추출한다. 에틸 아세테이트층을 300ml의 포화 염화나트륨 수용액으로 세 번 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[머크사 제품 Art. 7734, 용리액은 에틸아세테이트 및 n-헥산의 혼합물(1;2~1;1)이다]로 정제하여 17.92g의 표제 화합물을 수득하고, 나아가 에틸아세테이트 및 석유에테르의 혼합물로부터 재결정화한다. 용점 105~107℃.
비슷한 방법에 의하여 하기의 화합물들을 수득한다.
2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-벤즈히드릴옥심]
2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(2-메톡시에톡시)메틸옥심] 융점 99~104℃.
[실시예 6]
2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(0-클로로벤질)옥심]의 제조.
60ml의 N,N-디메틸포름아미드에 13g의 2'-0,3-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸 에리트로마이신 A 9-옥심을 용해시키고, 2.30g의 0-클로로벤질 클로라이드 및 0.941g의 85% 수산화나트륨 분말을 얼음 냉각하에 가하고, 혼합물을 2시간동안 교반한다.
반응을 완결시킨 후, 혼합물을 400ml의 물에 쏟아 붓고, 침전된 결정을 여과하여 수집하고 물로 세척한다. 결정을 100ml의 10% 에탄올 수용액으로 더 세척하고 건조시켜 결정체의 표제 화합물 14.02g을 수득한후, 이를 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화한다. 융점 111~113℃.
[실시예 7]
2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-트리틸옥심]의 제조.
2ml의 N,N-디메틸포름아미드에 1.0g의 2'-0,3'-N-비스 (벤질옥시카르보닐)-N-데메틸 에리트로마이신 A 9-옥심을 용해시키고, 1.0g의 트리틸클로라이드 및 1ml의 트리에틸아민을 가한후, 혼합물을 80~100℃에서 5시간동안 교반한다. 반응을 완결시킨 후, 혼합물을 300ml의 물에 쏟아붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드층을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후, 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[와코겔 C-200, 용리액은 에틸아세테이트 및 n-헥산의 혼합물(1;2)이다]로 정제하여 0.08g의 표제 화합물을 수득한다. 융점 126~128℃.
[실시예 8]
2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-옥심(실시예 1에서 수득한 화합물의 또 다른 옥심 이성질체)의 제조
실시예 1에서 재결정화하여 수득한 모용액을 감압하에 건조상태로 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피[와코겔 C-200, 용리액은 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물(2;1)이다]에 넣는다. 얇은막 크로마토그래피 분석[머크사 제품인 얇은막 평판 실리카겔 60 F254전개 용매는 클로로포름 및 메탄올의 혼합물(20;1)이다]에서 0.21의 Rf값을 나타내는 분획을 수집하고 감압하에 건조상태로 농축시켜 실시예 1의 표제 화합물과 동일한 화합물 3.0g을 수득한다.
다음에, 0.12의 Rf값을 나타내는 분획을 수집하고 감압하에 건조상태로 농축시켜 하얀 거품상의 표제화합물 540mg을 수득한다. 융점 115~130℃.
이 화합물의 일부분이 클로로포름내에서 또는 가열에 의해서 실시예 1의 표제 화합물에 대해 이성질체화된다는 것이 얇은막 크로마토그래피 분석으로 감지되었다. 나아가, 이 화합물은 재결정화에 의해 정제하는 것이 어렵고, 뚜렷한 융점을 나타내지 않는다.
[실시예 9]
2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0벤질옥심](실시예 5의 표제 화합물의 또다른 옥심 이성체)의 제조.
1.5ml의 건조 N,N-디메틸포름아미드에 실시예 8에서 수득한 250mg의 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-옥심(실시예 1의 표제 화합물의 또 다른 옥심 이성질체), 65mg의 벤질 클로라이드를 용해시키고, 25mg의 85% 수산화 칼륨 분말을 가하고, 그 혼합물을 얼음 냉각하에서 2시간동안 교반한다. 혼합물을 10ml의 물에 쏟아붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨다. 용매를 증발시킨후, 수득한 조생성물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피[와코겔 C-200, 용리액은 벤젠 및 아세톤의 혼합물(6;1)이다]에 넣는다. 얇은막 크로마토그래피분석[머크사 제품의 얇은막 평판 60 F254전개용매는 벤젠 및 아세톤(3;1)의 혼합물이다]에서 0.57의 Rf값을 나타내는 분획을 수집하고 건조상태로 농축시켜 실시예 5의 표제 화합물과 동일한 화합물 50mg을 수득한다.
다음에, 0.48의 Rf값을 보이는 분획을 수집하고 감압하에 건조상태로 농축시켜 150mg의 표제 화합물을 수득하고, 이를 디에틸에테르로부터 재결정화한다. 융점 144~147℃.
이 화합물이 클로로포름내에서 또는 가열에 의해서 변화되지 않음을 얇은막 크로마토그래피로 감지하였다.
[실시예 10]
에리트로마이신 A 9-[0-메틸옥심]2'-(3,4,5-트리메톡시)벤조에이트의 제조.
200ml의 아세톤에 2.6g의 에리트로마이신 A 9-[0-메틸옥심]을 용해시키고, 1.72g의 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드 및 2.86g의 탄산수소나트륨을 가하고, 혼합물을 가열하면서 11시간동안 환류시킨다.
반응을 완결시킨후, 감압하에 용매를 증발시킨다. 잔류물에 물을 가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨다.
감압하에 용매를 증발시켜 조생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[머크사 제품 Art. 7734, 용리액은 클로로포름 및 아세톤(4;1)의 혼합물이다]로 정제하여 1.85g의 표제 화합물을 수득한다.
융점 127~130℃.
[실시예 11]
(1) 3'-N-벤질옥시카르보닐-N-데메틸에리트로마이신 A의 제조
250ml의 메틸렌 클로라이드에 29g의 N-데메틸 에리트로마이신 A를 용해시키고, 얼음 냉각하에 27.8ml의 트리에틸아민 및 7.5g의 벤질옥시카르보닐 클로라이드를 가한다.
혼합물을 0-5℃에서 5시간동안 교반하고, 약 50ml가 되도록 농축시킨다. 여기에 800ml의 물을 가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 20g의 표제 화합물을 수득하고, 이를 에틸아세테이트 및 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화한다. 융점 157~158℃.
(2) 3'-N-벤질옥시카르보닐-N-데메틸에리트로마이신 A 9-옥심의 제조
75ml의 무수 에탄올에 상기 항목(1)에서 수득한 3'-N-벤질옥시카르보닐-N-데메틸에리트로마이신 A 12.55g, 5.11g의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 5.5g의 이미다졸을 가하고, 혼합물을 실온에서 52시간동안 교반한다. 대부분의 용매를 증발시키고, 잔류물을 200ml의 포화 탄산수소나트륨 수용액에 넣고 350ml의 에틸아세테이트로 세 번 추출한다.
에틸아세테이트 층을 합하고, 300ml의 포화 염화나트륨 수용액으로 두 번 세척하고 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨다. 용매를 증발시켜 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[와코겔 C-200, 용리액은 에틸 아세테이트 및 n- 헥산(1;2~3;1)의 혼합물이다]로 정제하여 8.6g의 표제 화합물을 수득하고, 이를 에틸아세테이트 및 석유 에테르의 혼합물로부터 재결정화한다. 융점 169.5~170.5℃.
[실시예 12]
3'-N-벤질옥시카르보닐-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-벤질옥심]의 제조
30ml의 건조 N,N-디메틸포름아미드에 4.79g의 3'-N-벤질옥시카르보닐-N-데데틸에리트로마이신 A 9-옥심, 1.4g의 벤질클로라이드 및 0.92g의 요오드화칼륨을 용해시키고, 얼음 냉각하에 0.55g의 85% 수산화칼륨 분말을 가하고, 이 혼합물을 2시간동안 교반한다.
혼합물을 실시예 6과 비슷한 방법에 따라 처리하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[와코겔 C-200, 용리액은 벤젠 및 아세톤의 혼합물(40;1)이다]로 정제하여 4.55g의 표제화합물을 수득하고, 이를 이소프로필 알코올로부터 재결정화한다. 융점 110~113℃.
[실시예 13]
2'-0-벤질옥시카르보닐 에리트로마이신 A 9-[0-벤질옥심]의 제조
10ml의 아세톤에 1.14g의 에리트로마이신 A 9-[0-벤질옥심], 277mg의 벤질옥시카르보닐 클로라이드 및 137mg의 탄산수소나트륨을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반함으로써 반응을 수행한다. 반응을 완결시킨 후, 아세톤을 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[와코겔 C-200, 용리액은 에틸아세테이트이다]로 정제하고 디에틸에테르 및 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화하여 1.093g의 표제 화합물을 수득한다. 융점 155~157℃.
[실시예 14]
에리트로마이신 A 9-[0-(0-클로로벤질)옥심]의 제조.
100ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 1.498g의 에리트로마이신 A 9-옥심, 354mg의 0-클로로벤질 클로라이드 및 168mg의 85% 수산화칼륨 분말을 실온에서 1.5시간동안 함께 교반함으로써 반응을 수행한다.
다음에, 혼합물을 500ml의 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[와코겔 C-200, 용리액은 에틸아세테이트이다]로 정제하고 n-헥산으로부터 재결정화하여 1.562g의 표제 화합물을 수득한다. 융점 114~117℃.
이렇게 하여 수득한 화합물 5g 및 8.5ml의 디옥산에 용해시킨 탄산수소나트륨 5.77g의 혼합물에 8.14ml의 벤질옥시카르보닐 클로라이드를 55~65℃에서 교반하며 적가한다. 혼합물을 65℃에서 1시간동안 교반한다. 반응을 완결시킨 후, 반응 혼합물에 10ml의 디클로로메탄을 가한다. 생성된 혼합물을 여과시키고 여과액을 800ml의 n-헥산으로 희석하여 결정상의 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(0-클로로벤질)옥심] 5.92g을 수득한다. 이 화합물은 융점, IR 및 NMR의 데이터로 볼 때 실시예 6에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 15]
2'-0-벤질옥시카르보닐에리트로마이신 A 9-[0-(0-클로로벤질)옥심]의 제조
15ml의 아세톤에 1.5g의 에리트로마이신 A 9-[0-(0-클로로벤질)옥심], 438mg의 벤질옥시카르보닐클로라이드 및 216mg의 탄산수소나트륨을 가한다. 다음에 혼합물을 실시예 13과 비슷한 방법으로 처리하고, 그렇게 하여 수득한 결정을 디에틸에테르 및 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화하여 1.248g의 표제 화합물을 수득한다. 융점 156-160℃.
[실시예 16]
6-0-메틸-2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-메틸옥심]의 제조.
디메틸 술폭시드 및 테트라히드로푸란의 혼합물(1;1) 12ml에 1.02g의 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-메틸옥심]을 가한다. 용액에 341mg의 메틸이오다이드 및 100mg의 85% 수산화나트륨 분말을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킴으로써 반응을 수행한다. 반응을 완결시킨 후 100ml의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물 100ml 및 50ml의 에틸아세테이트로 각각 한번씩 추출한다. 에틸아세테이트층을 100ml의 포화염화나트륨 수용액으로 세 번 세척하고, 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[와코겔 C-200, 용리액은 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물(1;1)이다]로 정제하여 흰거품상의 표제 화합물 0.82g을 수득한다.
원소분석 ; C54H82N2O17
계산치(%) ; C ; 62.89, H ; 8.02, N ; 2.72
실측치(%) ; C ; 62.48, H ; 7.93, N ; 2.65
[실시예 17]
6-0-메틸-2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A -[0-에틸옥심]의 제조.
디메틸술폭시드 및 테트라히드로푸란의 혼합물(1;1) 12ml에 1.028g의 2'-0,3-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-에틸옥심], 341mg의 메틸 이오다이드 및 100mg의 85% 수산화칼륨 분말을 이용하여 실시예 16의 것과 비슷한 방법에 따라 1.05g의 조생성물을 수득하고, 디에틸에테르 및 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화하여 결정체의 표제 화합물 0.85g을 수득한다. 융점 105~108℃.
원소분석 ; C55H84N2O17
계산치(%) ; C ; 63.20, H ; 8.10, N ; 2.68
실측치(%) ; C ; 63.23, H ; 7.84, N ; 2.72
[실시예 18]
6-0-메틸-2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에르트로마이신 A 9-[0-(n-프로필)옥심]의 제조.
디메틸 술폭시드 및 테트라히드로푸란의 혼합물(1;1) 12ml에 용해시킨 1.042g의 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(n-프로필)옥심], 370mg의 메틸 이오다이드 및 100mg의 85% 수산화칼륨 분말을 이용하여 실시예 16과 비슷한 방법에 따라 반응을 진행시킴으로써 1.13g의 조생성물을 수득하고, 실시예 16의 것과 동일한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰거품상의 표제 화합물 0.52g을 수득한다.
원소분석 ; C56H86N2O17
계산치(%) ; C ; 63.49, H ; 8.18, N ; 2.65
실측치(%) ; C ; 63.53, H ; 8.10, N ; 2.75
[실시예 19]
6-0-메틸-2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-이소프로필옥심]의 제조.
디메틸 술폭시드 및 테트라히드로푸란(1;1)의 혼합물 6ml에 용해시킨 0.44g의 2'-0,3-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-이소프로필옥심], 144mg의 메틸 이오다이드 및 41.8mg의 85% 수산화칼륨 분말을 이용하여 실시예 16과 비슷한 방법에 따라 반응을 수행한다. 공지의 방법에 따라 작업한 후 실시예 16의 것과 동일한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 흰거품상의 표제 화합물 0.36g을 수득한다.
원소분석 ; C56H86N2O17
계산치(%) ; C ; 63.49, H ; 8.18, N ; 2.65
실측치(%) ; C ; 63.39, H ; 7.86, N ; 2.72
[실시예 20]
6-0-메틸-2'-0,3-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(메톡시메틸)옥심]의 제조.
디메틸 술폭시드 및 테트라히드로푸란의 혼합물(1;1) 10ml에 1.0g의 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(메톡시메틸)옥심]. 320mg의 메틸 이오다이드 및 95mg의 85% 수산화칼륨 분말을 가하고, 그 혼합물을 실온에서 45분간 교반함으로써 반응을 수행한다. 실시예 16의 것과 비슷한 방법에 따라 작업하여 조생성물을 수득하고 이를 아세톤 및 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화하여 결정상의 표제화합물 705mg을 수득한다. 융점 197~199℃.
원소분석 ; C55H84N2O18
계산치(%) ; C ; 62.25, H ; 7.98, N ; 2.64
실측치(%) ; C ; 62.25, H ; 7.99, N ; 2.75
[실시예 21]
6-0-메틸-2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(메틸티오메틸옥심]의 제조.
디메틸 술폭시드 및 테트라히드로푸란의 혼합물(1;1) 4ml에 용해시킨 230mg의 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(메틸티오메틸)옥심, 98ml의 메틸 이오다이드 및 20mg의 85% 수산화칼륨 분말을 이용하여 실시예 16의 것과 비슷한 방법에 따라 반응을 진행시키고, 공지의 방법에 따라 작업하여 230mg의 조생성물을 수득하고 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔 C-200,용리액은 메틸렌 클로라이드이다)로 정제하여 흰거품상의 표제 화합물 98mg을 수득한다.
NMR(CDCl₃)δ;2.23(3H,-SCH₃), 3.07(3H,6-OCH₃), 5.08(2H,-OCH₂S-).
[실시예 22]
6-0-메틸-2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-벤질옥심]의 제조.
디메틸 술폭시드 및 테트라히드로푸란의 혼합물(1;1) 12ml에 용해시킨 1.09g의 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-벤질옥심], 341mg의 메틸 이오다이드 및 99mg의 85% 수산화칼륨 분말을 이용하여 실시예 16의 것과 비슷한 방법에 따라 반응을 수행한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 이용한 정제를 실시하여 흰거품상의 표제 화합물 830mg을 수득하고, 이를 디에틸에테르 및 석유에테르의 혼합물로부터 재결정화한다. 융점 154.5~156℃.
원소분석 ; C50H86N2O17
계산치(%) ; C ; 65.08, H ; 7.83, N ; 2.53
실측치(%) ; C ; 64.76, H ; 7.83, N ; 2.53
[실시예 23]
6-0-메틸-2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(p-메톡시벤질)옥심]의 제조.
디메틸 술폭시드 및 테트라히드로푸란의 혼합물(1;1) 60ml에 용해시킨 5.6g의 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(p-메톡시벤질)옥심], 1.7g의 메틸 이오다이드 및 995mg의 85% 수산화칼륨 분말을 3.5시간동안 교반하여 반응을 진행시킨다. 실시예 16의 것과 비슷한 방법에 따라 작업하여 6g의 조생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로로마토그래피[와코겔 C-200, 용리액은 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물(1;2)이다]로 정제하여 흰거품상의 표제 화합물 4.3g을 수득한다.
원소분석 ; C61H88N2O18
계산치(%) ; C ; 64.41, H ; 7.80, N ; 2.46
실측치(%) ; C ; 63.67, H ; 7.67, N ; 2.46
[실시예 24]
6-0-메틸-2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(p-클로로벤질)옥심]의 제조.
디메틸 술폭시드 및 테트라히드로푸란의 혼합물(1;1) 100ml에 8.3g의 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(p-클로로벤질)옥심], 2.5g의 메틸 이오다이드 및 730mg의 85% 수산화칼륨 분말을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반함으로써 반응을 진행시킨다. 실시예 16의 것과 비슷한 방법에 따라 작업하여 조생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[와코겔 C-200, 용리액은 벤젠 및 아세톤(50;1~25;1)의 혼합물이다]로 정제하여 흰거품상의 표제 화합물 7.5g을 수득한다.
원소분석 ; C40H85C1N2O17
계산치(%) ; C ; 63.12, H ; 7.50, N ; 2.45
실측치(%) ; C ; 62.96, H ; 7.40, N ; 2.49
[실시예 25]
6-0-메틸-2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(m-클로로벤질)옥심]의 제조.
디메틸 술폭시드 및 테트라히드로푸란의 혼합물(1;1) 12ml에 용해시킨 1.12g의 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(m-클로로벤질)옥심], 320mg의 메틸 이오다이드 및 73mg의 85% 수산화칼륨 분말을 함께 실온에서 2시간동안 교반함으로써 반응을 진행시킨다. 실시예 16의 것과 비슷한 방법에 따라 작업하여 조생성물을 수득하고 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔 C-200, 용리액은 메틸렌클로라이드이다)로 정제하여 결정상의 표제 화합물 1.13g을 수득한다. 융점 86~94℃.
원소분석 ; C54H82C1N2O17
계산치(%) ; C ; 63.12, H ; 7.50, N ; 2.45
실측치(%) ; C ; 62.96, H ; 7.47, N ; 2.43
[실시예 26]
6-0-메틸-2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(0-클로로벤질)옥심]의 제조.
50ml의 N,N-디메틸포름아미드에 13g의 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(0-클로로벤질)옥심], 2.1g의 메틸 이오다이드를 용해시키고 얼음 냉각하에 0.827g의 85% 수산화칼륨 분말을 가한 후 혼합물을 5시간동안 교반한다. 반응을 완결시킨 후 혼합물을 400ml의 물에 붓고, 침전된 결정을 여과로 수집하고 100ml의 10% 에탄올 수용액으로 세척하고 건조시킨다. 수득한 조생성물을 이소프로필 알코올로부터 재결정화하여 결정상의 표제화합물 10.27g을 수득한다. 융점 191~193℃.
원소분석 ; C60H85ClN2O17
계산치(%) ; C ; 63.12, H ; 7.50, N ; 2.45
실측치(%) ; C ; 63.10, H ; 7.39, N ; 2.52
[실시예 27]
6-0-메틸-2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(p-브로모벤질)옥심]의 제조.
디메틸 술폭시드 및 테트라히드로푸란의 혼합물(1;1) 120ml에 용해시킨 11.72g의 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(p-브로모벤질)옥심], 3.41g의 메틸 이오다이드 및 990mg의 85% 수산화칼륨 분말을 함께 실온에서 1시간동안 교반함으로써 반응을 진행시킨다. 실시예 16의 것과 비슷한 방법에 따라 작업하여 조생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[와코겔 C-200, 용리액은 에틸아세테이트 및 n-헥산의 혼합물(1;2)이다]로 정제하여 흰거품상의 표제 화합물 10.45g을 수득한다. 융점 98~103℃.
원소분석 ; C40H85BrN6O17
계산치(%) ; C ; 60.75, H ; 7.22, N ; 2.39
실측치(%) ; C ; 60.92, H ; 7.02, N ; 2.37
[실시예 28]
6-0-메틸-2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(2,4-디클로로벤질)옥심]의 제조.
디메틸 술폭시드 및 테트라히드로푸란의 혼합물(1;1) 48ml에 4.044g의 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(2,4-디클로로벤질)옥심], 1.33g의 메틸 이오다이드 및 380mg의 85% 수산화칼륨 분말을 가하고, 혼합물을 교반함으로써 반응을 수행한다. 45시간동안 반응시키고 실시예 1의 것과 비슷한 방법에 따라 작업하여 조생성물을 수득하고, 이를 디에틸에테르 및 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화하여 결정상의 표제화합물 3.5g을 수득한다. 융점 180~181℃.
원소분석 ; C60H84Cl2N2O17
계산치(%) ; C ; 61.27, H ; 7.20, N ; 2.38
실측치(%) ; C ; 61.34, H ; 7.04, N ; 2.45
[실시예 29]
6-0-메틸-2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-벤즈히드릴옥심]의 제조.
940mg의 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-벤즈히드릴옥심]을 디메틸술폭시드 및 테트라히드로푸란의 혼합물(1;1) 12ml에 용해시킨 350mg의 메틸 이오다이드 및 92mg의 85% 수산화칼륨과 함께 1시간동안 교반시킴으로써 반응시킨다. 실시예 16의 것과 비슷한 방법에 따라 작업하여 조생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[와코겔 C-200, 용리액은 에틸아세테이트 및 n-헥산의 혼합물(1;2)이다]로 정제하여 620mg의 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 30]
6-0-메틸-2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-트리틸옥심]의 제조.
디메틸 술폭시드 및 테트라히드로푸란의 혼합물(1;1) 4ml에 450mg의 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-트리릴옥심], 123mg의 메틸 이오다이드 및 30mg의 85% 수산화칼륨 분말을 가하고, 이 혼합물을 3시간동안 교반함으로써 반응을 수행한다. 반응을 완결시킨 후 실시예 16의 것과 비슷한 방법에 따라 작업하여 조생성물을 수득하고 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔 C-200, 용리액은 메틸렌클로라이드이다)로 정제하여 270mg의 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 31]
6-0-메틸-2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-벤질옥심]의 제조.
디메틸 술폭시드 및 테트라히드로푸란의 혼합물(1;1) 12ml에 547mg의 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-벤질옥심] 및 1.37g의 메틸 이오다이드를 용해시키고 34mg의 60% 수소화나트륨을 가한 후 혼합물을 1시간동안 교반함으로써 반응을 수행한다. 실시예 16의 것과 비슷한 방법에 따라 작업하여 조생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[머크사 제품 Art. 7734, 용리액은 에틸아세테이트 및 n-헥산의 혼합물(1;3)이다]로 정제하여 383mg의 표제 화합물을 수득한다.
이 화합물은 융점, IR 및 NMR의 데이터로 볼 때 실시예 22에서 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 32]
6-0-메틸-2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(0-클로로벤질)옥심]의 제조.
디메틸 술폭시드 및 테트라히드로푸란의 혼합물(1;1) 12ml에 1.1g의 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(0-클로로벤질)옥심]을 용해시키고, 0.23ml의 디메틸 술페이트 및 98mg의 85% 수산화칼륨 분말을 가하고, 그 혼합물을 실온에서 90분간 교반함으로써 반응을 수행한다. 실시예 16의 것과 비슷한 반응에 따라 작업하여 조생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[머크사 제품 Art. 7734, 용리액은 메틸렌클로라이드이다]로 정제하여 실시예 26에서 수득한 것과 동일한 화합물 760mg을 수득한다.
[실시예 33]
6-0-메틸-2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(m-니트로벤질)옥심]의 제조.
20ml 의 N,N-디메틸포름아미드에 2.97g의 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트마이신 A 9-[0-(m-니트로벤질)옥심]을 용해시키고, 얼음 냉각하에 0.444g의 메틸 이오다이드 및 0.132g의 95% 수산화나트륨 분말을 가하고 혼합물을 냉각하에 1.5시간 동안 교반함으로써 반응을 수행한다. 반응을 완결시킨 후 70ml의 에틸 아세테이트를 붓고 생성된 혼합물을 100ml의 포화 염화나트륨 수용액으로 5번 세척하고 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[와코겔 C-200, 용리액은 벤젠 및 에틸아세테이트의 혼합물(3;1)이다]로 정제하여 흰거품상의 표제 화합물 2.023g을 수득한다.
[실시예 34]
6-0-메틸-2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(p-니트로벤질)옥심]의 제조.
디메틸 술폭시드 및 테트라히드로푸란의 혼합물(1;1) 250ml에 20.2g의 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-p-니트로벤질)옥심]을 가하고, 냉각하에 3.02g의 메틸 이오다이드 및 1.41g의 85% 수산화칼륨 분말을 가한 후 혼합물을 1.5시간동안 교반함으로써 반응을 수행한다.
나아가 2.52g의 메틸 이오다이드 및 0.586g의 85% 수산화칼륨 분말을 가하고, 그 혼합물을 2시간동안 교반시킨다. 반응을 완결시킨 후 실시예 33의 것과 비슷한 조작과 정제를 실시함으로써 5.78g의 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 35]
6-0-메틸-2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(1-나프틸메틸)옥심]의 제조.
20ml의 N,N-디메틸포름아미드에 4g의 2'-0,3'-N-비스 (벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(1-나프틸메틸)옥심]을 용해시키고, 얼음 냉각하에 0.745g의 메틸 이오다이드 및 0.254g의 85% 수산화칼륨 분말을 가한 후 혼합물을 2시간동안 교반함으로써 반응을 진행시킨다. 실시예 16의 것과 비슷한 방법에 따라 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[와코겔 C-200, 용리액은 에틸아세테이트 및 벤젠의 혼합물(3;10)이다]로 정제하여 2.21g의 표제 화합물을 수득하고 이를 이소프로필 에테르로부터 재결정화한다. 융점 193~195℃.
원소분석 ; C64H88N2O17
계산치(%) ; C ; 66.42, H ; 7.66, N ; 2.42
실측치(%) ; C ; 66.56, H ; 7.67, N ; 2.48
[실시예 36]
6-0-메틸-2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(2-메톡시에톡시)메틸옥심]의 제조.
디메틸 술폭시드 및 1,2-디메톡시에탄의 혼합물(1;1) 94ml에 8.58g의 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(2-메톡시에톡시메틸)옥심] 및 5.38g의 메틸 이오다이드를 용해시키고, 1.04g의 85% 수산화칼륨 분말을 가한 후 혼합물을 1시간동안 교반한다. 나아가 0.26g의 85% 수산화칼륨 분말을 가하고 혼합물을 1시간동안 교반함으로써 반응을 수행한다. 반응을 완결시킨 후 실시예 16의 것과 비슷한 방법에 따라 작업하여 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[머크사 제품 Art. 7734, 용리액은 클로로포름 및 아세톤의 혼합물(20;1)이다]로 정제하여 흰거품상의 표제 화합물 6.15g을 수득한다. 융점 87~93℃.
원소분석 ; C57H88N2O19
계산치(%) ; C ; 61.94, H ; 8.02, N ; 2.53
실측치(%) ; C ; 62.21, H ; 7.81, N ; 2.56
[실시예 37]
6-0-메틸-2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(2,2,2-트리클로로에톡시메틸)옥심]의 제조.
디메틸 술폭시드 및 테트라히드로푸란의 혼합물(1;1) 10ml에 용해시킨 1.16g의 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(2,2,2, -트리클로로에톡시메틸)옥심], 342mg의 메틸 이오다이드 및 100mg의 85% 수산화칼륨 분말을 함께 실온에서 1.5시간동안 교반함으로써 반응을 진행시킨다. 실시예 1의 것과 비슷한 방법에 따라 작업하여 조생성물을 수득하고, 이들 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[와코겔 C-200, 용리액은 벤젠 및 아세톤의 혼합물(50;1~10;1)이다]로 정제하고 아세톤 및 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화하여 프리즘상의 표제 화합물 860mg을 수득한다. 융점 110~113℃.
원소분석 ; C56H83Cl3N2O18
계산치(%) ; C ; 57.07, H ; 7.10, N ; 2.38
실측치(%) ; C ; 57.32, H ; 6.82, N ; 2.41
[실시예 38]
6-0-메틸-2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(벤질옥시메틸)옥심]의 제조.
디메틸 술폭시드 및 테트라히드로푸란의 혼합물(1;1) 100ml에 12.9g의 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(벤질옥시메틸)옥심]을 용해시키고, 3.92g의 메틸 이오다이드 및 1.14g의 85% 수산화칼륨 분말을 가하고, 그 혼합물을 실온에서 40분간 교반함으로써 반응을 수행한다. 반응을 완결시킨 후 실시예 16의 것과 비슷한 방법에 따라 작업하여 조생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[와코겔 C-200, 용리액은 벤젠 및 아세톤의 혼합물(100;1~12.5;1)이다]로 정제하고 아소프로필에테르 및 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화하여 결정상의 표제 화합물 9.35g을 수득한다. 융점 135~136℃.
원소분석 ; C61H88N2O18
계산치(%) ; C ; 64.42, H ; 7.80, N ; 2.46
실측치(%) ; C ; 64.41, H ; 7.61, N ; 2.49
[실시예 39]
6-0-메틸-2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-벤질옥심](실시예 22의 표제 화합물의 또 다른 옥심 이성질체)의 제조.
실시예 9에서 수득한 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시 카르보닐)-N-디메틸에리트로마이신 A 9-[0-벤질옥심](실시예 5의 표제 화합물의 또 다른 옥심이성질체) 130mg, 26mg의 메틸 이오다이드 및 10mg의 85% 수산화칼륨 분말을 디메틸 술폭시드 및 테트라히드로푸란의 혼합물(1;1) 1.2ml내에서 실시예 16의 것과 비슷한 방법에 따라 반응시킨다. 조작후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[와코겔 C-200, 용리액은 에틸아세테이트 및 n-헥산의 혼합물(1;2)이다]로 정제하여 흰거품상의 표제 화합물 102mg을 수득한다. 융점 94~99℃.
[실시예 40]
6-0-메틸에리트로마이신 A 9-[0-메틸옥심]-2-'-(3,4,5-트리메톡시벤조에이트)의 제조.
디메틸 술폭시드 및 1,2-디메톡시에탄의 혼합물(1;1) 6ml에 580g의 에리트로마이신 A 9-[0-메틸옥심]-2'-(3,4,5-트리메톡시벤조에이트)를 용해시키고, 136.8mg의 메틸 이오다이드 및 66mg의 85% 수산화칼륨 분말을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반함으로써 반응을 수행한다. 반응을 완결시킨 후, 2ml의 트리에틸아민을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트층을 포화 염화나트륨수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨다.
용매를 감압하에 증발시키고, 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[머크사 제품 Art. 7734, 용리액은 클로로포름 및 아세톤의 혼합물(4;1)이다]로 정제하여 260mg의 표제화합물을 수득한다. 융점 131~133℃.
[실시예 41]
6-0-메틸-3'-N-벤질옥시카르보닐-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-벤질옥심]의 제조.
디메틸 술폭시드 및 테트라히드로푸란의 혼합물(1;1) 3ml에 335mg의 3'-N-벤질옥시카르보닐-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-벤질옥심]을 용해시키고, 75mg의 메틸 이오다이드 및 29mg의 85% 수산화칼륨 분말을 가한 후 혼합물을 얼음 냉각하에 1시간동안 교반함으로써 반응을 수행한다. 실시예 16의 것과 비슷한 방법에 따라 작업하여, 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[와코겔 C-200, 용리액은 벤젠 및 아세톤의 혼합물(40;1)이다]로 정제하여 180mg의 표제 화합물을 수득한다. 융점 109~114℃.
크로마토그래피를 더 전개시켜 출발물질인 3'-N-벤질옥시카르보닐-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-벤질옥심] 100mg을 수득한다.
[실시예 42]
6-0-메틸-2'-N-벤질옥시카르보닐에리트로마이신 A 9-[0-벤질옥심]의 제조.
디메틸 술폭시드 및 테트라히드로푸란의 혼합물(1;1) 5ml에 487mg의 2'-0-벤질옥시카르보닐에리트로마이신 A 9-[0-벤질옥심], 78.1mg의 메틸 이오다이드 및 30.8mg의 85% 수산화칼륨 분말을 이용하여 실시예 16의 것과 동일한 방법에 따라 반응을 수행한다. 조작후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[와코겔 C-200, 용리액은 에틸 아세테이트이다]로 정제함으로써 흰거품상의 표제 화합물 405mg을 수득한다.
¹H-NMR(CDCl₃)δ;2.99(3H,6-OCH₃)
[실시예 43]
6-0-메틸-2'-0-벤질옥시카르보닐에리트로마이신 A 9-[0-(0-클로로벤질)옥심]의 제조.
디메틸 술폭시드 및 테트라히드로푸란의 혼합물(1;1) 10ml에 용해시킨 1.008g의 2'-0-벤질옥시카르보닐에리트로마이신 A 9-[0-(0-클로로벤질)옥심], 185mg의 메틸 이오다이드 및 84mg의 85% 수산화칼륨 분말을 이용하여 실시예 42의 것과 비슷한 방법에 따라 반응을 진행시키고, 정제함으로써 흰 거품상의 표제 화합물 855mg을 수득한다.
¹H-NMR(CDCl₃)δ;2.98(3H,6-OCH₃)
[실시예 44]
6-0-메틸-2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-메틸옥심]의 제조.
디메틸 술폭시드 및 테트라히드로푸란의 혼합물(1;1) 12ml에 1.0g의 2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)N-데메틸에리트로마이신 A 9-옥심을 용해시키고, 다음에 355mg의 메틸 이오다이드 및 145mg의 85% 수산화칼륨 분말을 가한후 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반함으로써 반응을 수행한다. 공지의 방법에 따라 작업하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[와코겔 C-200, 용리액은 에틸아세테이트 및 n-헥산의 혼합물(1;1)이다]로 정제하여 0.8g의 표제 화합물을 수득한다. 이 화합물은 IR 및 NMR의 데이터면에서 볼 때 실시예 16에서 얻은 화합물과 동일하다.
[참고예]
45ml의 메탄올에 용해시킨 11.4g의 6-0-메틸-2'-0,3'-N-비스(벤질옥시카르보닐)-N-데메틸에리트로마이신 A 9-[0-(0-클로로벤질)옥심]의 용액에 2.85g의 10% 팔라듐 탄소, 6ml의 포름산 및 1g의 소듐 포름에이트를 가하고, 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한다. 반응을 완결시킨 후 촉매를 여과한다.
여과액에 물을 가하고, 수산화나트륨 수용액을 이용하여 생성된 용액의 pH를 약 10이 되도록 조정한다. 수득된 결정을 여과하고 물로 세척하고 건조하고 에탄올로부터 재결정화하여 5.6g의 6-0-메틸-N-데메틸에리트로마이신 A 9-옥심을 수득한다. 융점 247~249℃.
원소분석 ; C37H68N2O17
계산치(%) ; C ; 59.34, H ; 9.15, N ; 3.74
실측치(%) ; C ; 59.35, H ; 8.87, N ; 3.78
12ml의 에탄올 및 12ml의 물의 혼합물에 2g의 6-0-메틸-N-데메틸에리트로마이신 A 9-옥심 및 2.25g의 소듐 수소 술파이트를 용해시키고, 용액을 5시간동안 환류시킨다. 반응을 완결시킨 후 반응용액을 물에 붓고, 탄산나트륨 수용액을 이용하여 용액의 pH를 약 10이 되도록 조정한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 디클로로메탄층을 물로 세척하고 무수황산마그네슘을 이용하여 건조시키고, 감압하에 농축시키고 클로로포름 및 디에틸에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 1.22g의 6-0-메틸-N-데메틸에리트로마이신 A를 수득한다. 융점 217~219℃.
50ml의 메탄올에 용해시킨 0.4g의 6-0-메틸-N-데메틸에리트로마이신 A의 용액에 0.2g의 5% 팔라듐 탄소 및 0.4ml의 37% 포름알데히드 수용액을 가하고, 혼합물을 수소 기압하에 실온에서 5시간동안 교반한다. 반응을 완결시킨 후 촉매를 여과하고 여과액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물에 50ml의 물을 가하고, 묽은 수산화나트륨 수용액을 사용하여 용액의 pH를 약 10~10.3이 되도록 조정하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄층을 물로 세척하고 무수황산마그네슘을 이용하여 건조시키고 농축시킨다. 생성된 결정을 에탄올로부터 재결정화하여 0.37g의 6-0-메틸에리트로마이신 A를 수득한다.

Claims (8)

  1. 에리트로마이신 A 유도체를 에리트로마이신 A 9-옥심 유도체로 전환시키고, 생성된 에리트로마이신 A 9-옥심 유도체를 메틸화제와 반응시킴을 특징으로 하는 에리트로마이신 A 유도체의 6-위치의 히드록시기를 선택적으로 메틸화하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 에리트로마이신 A 유도체가 (1) 2'-히드록시기의 수소원자, (2) 3'-디메틸아미노기의 메틸기 또는 (3) 2'-히드록시기의 수소원자 및 3'-디메틸아미노기의 메틸기 양자 대신 공지의 치환기를 갖거나 치환기를 갖지 않은 에리트로마이신 A인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 메틸화를 염기 존재하의 용매내에서 실시하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 메틸화제가 메틸이오다이드, 메틸브로마이드, 메틸클로라이드, 디메틸술페이트, 메틸 p-톨루엔술포네이트 또는 메틸메탄술포네이트인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 용매가 극성 비양성자성 용매인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 극성 비양성자성 용매가 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸포스 포르트리아미드, 이들 용매를 둘 또는 그이상 함유하는 혼합물, 또는 이들 용매중 하나와 테트라히드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄을 함유하는 혼합물인 방법.
  7. 제3항에 있어서, 염기가 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨이고, 에리트로마이신 9-옥심 유도체 1몰당 1.0~1.7몰당량의 염기를 사용하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 2'-히드록시기의 수소원자 및 3'-디메틸아미노기의 메틸기를 대신하는 치환기를 갖지 않는 에리트로마이신 A 유도체를 출발물질로 사용할 때, 메틸화하기 이전에 (1) 2'-히드록시기의 수소원자, (2) 3'-디메틸아미노기의 메틸기 또는 (3) 2'-히드록시기의 수소원자 및 3'-디메틸아미노기의 메틸기 양자를 공지의 치환기로 치환시켜야만 하는 방법.
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