FI76811C - Foerfarande foer framstaellning av 6-0-metyl-2'-0,n-bis(bensyloxikarbonyl)-n-demetylerytromycin a. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 6-0-metyl-2'-0,n-bis(bensyloxikarbonyl)-n-demetylerytromycin a. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76811C FI76811C FI844699A FI844699A FI76811C FI 76811 C FI76811 C FI 76811C FI 844699 A FI844699 A FI 844699A FI 844699 A FI844699 A FI 844699A FI 76811 C FI76811 C FI 76811C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- mixture
- benzyloxycarbonyl
- process according
- bis
- Prior art date
Links
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- -1 BENZYLOXYCARBONYL Chemical class 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 37
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical group IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 claims description 2
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 claims 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 claims 2
- QMMOXUPEWRXHJS-HYXAFXHYSA-N (z)-pent-2-ene Chemical group CC\C=C/C QMMOXUPEWRXHJS-HYXAFXHYSA-N 0.000 claims 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N methylethylethylene Natural products CCC(C)=C MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene 1-oxide Chemical compound O=S1CCCC1 ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 9
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10e,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-12,13-dihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-7-methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclot Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/O)/[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RMBIZUGHKZXBIT-UHFFFAOYSA-N [Sn].ClC(Cl)Cl Chemical compound [Sn].ClC(Cl)Cl RMBIZUGHKZXBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 229930193775 erythronolide Natural products 0.000 description 1
- ZFBRGCCVTUPRFQ-UHFFFAOYSA-N erythronolide-B Natural products CCC1OC(=O)C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)(O)CC(C)C(=O)C(C)C(O)C1C ZFBRGCCVTUPRFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- IWOKCMBOJXYDEE-UHFFFAOYSA-N sulfinylmethane Chemical compound C=S=O IWOKCMBOJXYDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 76811
Menetelmä 6-0-metyyli-2'-O,N-bis(bentsvylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A:n valmistamiseksi Käsiteltävänä oleva keksintö koskee menetelmää 6-0-5 metyylierytromysiini A:n välituotteen valmistamiseksi. Erityisesti keksintö koskee menetelmää 6-0-metyyli-2'-Ο,Ν-bis(bent-syylioksikarbonyyli)-N-demetyyli-erytromysiini A:n valmistamiseksi, joka on kaavaa 10 CH3 COOCH2CgH5 N-CH, OCH, C.H.CH,0C0-O^ /V 3 'V 6^CH 6 5 2 Tl \ I -°- 15 HOtL X.
5 °Nr ch3 S<^oh o CH3 0CH3 20 6-O-metyylierytromysiini A:n bakteerien vastainen aktiivisuus in vitro on paljon suurempi kuin erytromysiini A:n ja se voidaan saada metyloimalla erytromysiini A:n 25 erytronolidiosan 6-asemassa oleva hydroksiryhmä.
Erytromysiini A:n molekyylissä on kuitenkin viisi hydroksiryhmää ja on vaikeaa metyloida yhdisteen määrätty hydroksiryhmä. Erityisen vaikeaa on metyloida 6-asemassa oleva hydroksiryhmä, koska tämä hydroksiryhmä on tertiaarinen.
30 Lisäksi erytromysiini A saattaa muuttua, koska se on pysymätön sekä happamissa että emäksissä olosuhteissa. Niinpä hydroksiryhmän metylointi onkin suoritettava kutakuinkin neutraaleissa olosuhteissa. Yllä kuvatuista monista rajoituksista johtuen on 6-O-metyylierytromysiini A:n valmistaminen ollut 35 hankalaa.
2 76811
Menetelmä 6-0-metyylierytromysiini A:n valmistamiseksi on raportoitu US-patentissa nro 4 331 803. Tässä menetelmässä käytetään alkalimetallihydridiä (esim. litium-hydridiä, kaliumhydridiä, natriumhydridiä ja vastaavia), 5 alkalimetalliamidia (esim. litiumamidia, natriumamidia ja vastaavia), butyylilitiumia, litiumdi-isopropyyliamidia ja vastaavia. Siten tässä menetelmässä on toimittava vedettömissä reaktio-olosuhteissa ja käytettävä hankalaa reak-tiomenettelyä ja reaktion edetessä ilmenee sivureaktioita. 10 Tämän menetelmän toistettavuus kohdeyhdisteen saannon ja puhtauden osalta on myös ongelmallista. Yllä sanotun valossa tämä menetelmä ei sovellu massatuotantoon.
Perusteellisiin tutkimuksiin nojautuen ovat ko. keksijät onnistuneet metyloimaan helposti erytromysiini A-joh-15 dannaisten 6-asemassa oleva tertiaarinen hydroksiryhmä käyttämällä kaliumhydroksidia tai natriumhydroksidia sekä havainneet, että tämä menetelmä poistaa yllä kuvatut tekniikan tason haitat ja muodostaa siten käsiteltävänä olevan keksinnön.
20 Käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisesti tarjotaan menetelmä 6-0-metyyli-21-Ο,Ν-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A:n valmistamiseksi (jota seuraa-vassa kutsutaan nimellä yhdiste II), tunnettu siitä, että metyloidaan 2'-Ο,Ν-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyy-25 lierytromysiini A (jota seuraavassa kutsutaan nimellä yhdiste I ja joka voidaan syntetisoida menetelmän E.H. Flynn et ai., Journal of the American Chemical Society, 77, s. 3104 (1955) mukaan) metylointiaineella kaliumhydroksidin tai natriumhydroksidin läsnäollessa poolisessa, aprootti-30 sessa liuottimessa.
Käsiteltävänä olevassa keksinnössä kaliumhydroksidia ja natriumhydroksidia käytetään kaupallisesti saatavissa olevana jauheena tai pelletteinä tai 9-12 normaalisena vesiliuoksena. Tätä emästä lisätään yhtenä tai useampana an-35 noksena 0,9-1,3 mooliekvivalenttia yhdisteestä I laskettuna. Metylointiaine on lisättävä reaktioliuokseen ennen emäksen lisäämistä.
li 3 76311
Poolisena, aproottisena liuottimena on dimetyylisul-foksidi yksinään tai dimetyylisulfoksidin ja muiden orgaanisten liuottimien seos.
Orgaanisina, dimetyylisulfoksidiin sekoittuvina liuot-5 timina käytetään reaktioreagenssin suhteen inerttejä liuottimia kuten dimetoksimetaania, 1,2-dimetoksietaania, tetra-hydrofuraania, dioksaania, etyyliasetaattia, butyyliasetaat-tia, asetonia, metyylietyyliketonia, asetonitriiliä, dikloori-metaania, 1,2-dikloorietaania, N,N-dimetyyliformamidia, tetra-10 metyleenisulfoksidia, heksametyylifosforitriamidia tai niiden seosta. Suositeltavimmat reaktioliuottimet ovat dimetyylisulfoksidi yksinään tai dimetyylisulfoksidin ja 1,2-dimetyylietaanin seos suhteessa 1:1...1:2.
Metylointiaineena käytetään metyylihalogenideja kuten 15 metyylijodidia, metyylibromidia, metyylikloridia ja vastaavia, dimetyylisulfaattia, metyyli-p-tolueenisulfonaattia, metyyli-metaanisulfonaattia ja vastaavia. Suositeltavin metylointiaine on metyylijodidi.
Joskin yhdisteestä I laskettuna voidaan käyttää 1-8 20 mooliekvivalenttia metylointiainetta, sen tavallisesti riittävä määrä on 1-3 mooliekvivalenttia. On välttämätöntä lisätä metylointiaine reaktioliuokseen ennen emästä.
Käsiteltävänä olevan keksinnön menetelmä voidaan toteuttaa seuraavasti.
25 Yhdiste I ja metylointi liuotetaan yllä mainittuun poo- liseen, aproottiseen liuottimeen, emäs lisätään jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen ja reaktio jatkuu sekoitettaessa 2-5 tuntia 0°C:sta huoleenlämpötilaan. Reaktion edistymistä voidaan tarkkailla ohutkerroskromatografioimalla silikageelillä tai 30 suurinopeuksisella nestekromatografiällä.
Käytettäessä poolisena, aproottisena liuottimena dime-tyylisulfoksidia on suositeltavaa käyttää 1-1,2 moolia metyy-lijodidia ja 1 - 1,1 moolia kaliumhydroksidia moolia kohti yhdistettä I. Käytettäessä dimetyylisulfoksidin ja 1,2-dimetoksi-35 etaanin seosta (1:1) on toivottavaa käyttää 1,0 - 4,0 moolia 4 76811 metyylijodidia ja 0,9 - 1,2 moolia kaliumhydroksidia moolia kohti yhdistettä I.
Metyloinnin päätyttyä (1) reaktioseos kaadetaan veteen, jonka määrä on 5 5...10-kertaa suurempi kuin liuoksen määrä, ja muodostunut sakka eristetään suodattamalla, tai (2) reaktioliuokseen lisätään amiinia (esim. trime-tyyliamiinia, trietyyliamiinia, dimetyyliamiinia, morfoliinia, ammoniakkia ja vastaavaa) metylointiaineen ylimäärän muuttami- 10 seksi kvartaarisuolakseen. Seos kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla tai vastaavilla ja saadaan epäpuhdas yhdiste II.
Tämän jälkeen epäpuhdas yhdiste II liuotetaan dikloori-metaaniin, liuos kromatografioidaan silikageelipylväässä 15 (eluenttina dikloorimetaani) ja yhdistettä II sisältävät fraktiot otetaan talteen. Näistä fraktioista yhdiste II voidaan ottaa talteen huomattavan puhtaassa muodossa. Joskin näin saadun yhdisteen II puhtaus on 80-90 %, se voidaan yleensä käyttää lisäpuhdistamatta välituotteena 6-O-metyylierytromysiini 20 A:n valmistuksessa.
Näin saatu yhdiste II voidaan tarvittaessa puhdistaa kromatografioimalla silikageelipylväässä (eluoiden kloroformin ja metanolin seoksella (100:1)) ja saadaan yhdiste II valkoisena vaahtona, joka sitten kiteytetään uudelleen vedelli-25 sestä etanolista (veden ja etanolin suhde 2:1) ja saadaan yhdiste II neulasina.
Näin saatu yhdiste II voidaan menestyksellisesti käyttää 6-O-metyylierytromysiini A:n valmistuksessa.
Tällöin yhdiste II liuotetaan etanoliin, lisätään etik-30 kahapponatriumasetaattipuskuriliuosta (2,5-m, pH 5) ja seosta sekoitetaan palladiummustan tai palladiumhiilen läsnäollessa ympäristölämpötilassa, normaalipaineessa ja vetykehässä siten, että tapahtuu katalyyttinen pelkistyminen, jossa yhdisteen II 2'-O- ja N-asemassa olevat bentsyylioksikarbonyyliryhmät eli-35 minoituvat. Tämän jälkeen seokseen lisätään formaldehydin veli s 76811 siliuosta jatkamaan katalyyttistä pelkistymistä siten# että yhdiste II N-metyloituu.
Pelkistyksen päätyttyä erotetaan katalyytti suodattamalla, suodos kaadetaan veteen, jonka määrä on 3...10-kertaa 5 suurempi kuin suodoksen määrä, ja seoksen pH säädetään arvoon 10-10,3 alkalivesiliuoksella. Muodostunut sakka eristetään suodattamalla, pestään vedellä, kiteytetään uudelleen etanolista ja saadaan 6-O-metyylierytromysiini A.
Kuten yllä mainittiin hydroksiryhmän keksinnönmukainen 10 metylointi voidaan suorittaa miedoissa reaktio-olosuhteissa tarvitsematta käyttää vedettömiä olosuhteita. Reaktio on myös erittäin turvallinen, koska reaktion aikana ei synny vaarallisia haihtuvia kaasuja.
Lisäksi käsiteltävänä olevan keksinnön mukainen reaktio-15 menettely on helppo toteuttaa, sivureaktioita ei esiinny juuri lainkaan ja puhdistus käy helposti.
Siten käsiteltävänä olevan keksinnön menetelmä on hyvin käyttökelpoinen 6-0-metyylierytromysiini A:n välituotteen valmistamiseksi teollisesti.
20 Seuraavat esimerkit ja vertailuesimerkit selventävät käsiteltävänä olevaa keksintöä. Esimerkeissä kuvataan yhdisteen II valmistusta ja vertailuesimerkeissä 6-O-metyylierytromy-siini A:n valmistusta yhdisteestä II.
Esimerkki 1 25 Liuotettiin 98,8 g (0,1 mol) yhdistettä I ja 15 ml me- tyylijodidia 1000 ml:aan dimetyylisulfoksidin ja 1,2-dimetoksi-etaanin seosta 1:1 ja lisättiin yhtenä annoksena jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen 7,26 g (1,1 mooliekvivalenttia) 85 %:ista kaliumhydroksidijauhetta ja sitten seosta sekoitettiin kaksi 30 tuntia huoneenlämpötilassa.
Reaktioseos kaadettiin sekoittaen 5000 ml:aan vettä ja muodostunut sakka eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin ja saatiin 102 g epäpuhdasta tuotetta.
Epäpuhdas tuote liuotettiin 100 mitään dikloorimetaa-35 nia ja liuos kromatografioitiin silikageelipylväässä (500 g 6 76811 silikageeli 60:tta pylväskromatografiaan, valmistaja E. Merck Darmstadt, 70-230 meshiä, eluenttina dikloorimetaani). Suoritettiin ohutkerroskromatografinen analyysi (silikageelivalmis-levyjä 60 F2^ ohutkerroskromatografiaan, valmistaja E. Merck 5 Darmstadt, paksuus 0,25 mm, kehiteliuottimena etyyliasetaatin ja dikloorimetaanin seos (1:2), normaali kammio ilman kammion kyllästämistä) ja fraktiot, joiden R^-arvo oli 0,42 (lähtöai-neksen R^-arvo oli 0,17), otettiin talteen ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja saatiin 40,1 g yhdistettä II valkoisena 10 vaahtona.
Liuos, jossa oli 1 g tätä tiiotetta 2 ml:ssa kloroformia, kromatografioitiin silikageelipylväässä (200 g silikageeli 60:tta pylväskromatografiaan, valmistaja E. Merck Darmstadt, 70-230 meshiä, pylvään koko halkaisija 30 mm x 570 mm, eluent-15 tina kloroformin ja metanolin seos (100:1). Eluaatit analysoitiin ohutkerroskromatografisesti (silikageelivalmislevyjä 6 0 F254 ohutkerroskromatografiaan, valmistaja E. Merck Darmstadt, paksuus 0,25 mm, kehiteliuottimena kloroformin ja metanolin seos (30:1), normaali kammio ilman kammion kylläs-20 tämistä) ja fraktiot, joiden R^-arvo oli 0,32, otettiin talteen. Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja saatiin 0,85 g valkoista vaahtoa muistuttavaa tuotetta.
Kiteyttämällä tuote uudelleen etanolin ja veden seoksesta (2:1) saatiin 0,78 g yhdistettä II neulasina, sp. 105-25 110°C.
Alkuaineanalyysi (molekyylipaino 1002,17)
Laskettu (%): C 63,52 H 7,95 N 1,40 Saatu (%): C 63,24 H 7,55 N 1,41 IRl>maks cm~1 : 3420 # 1745 (sh), 1735 (sh), 1730, 1700 (sh), 30 1685 1H-NMR (CDCl3) <$ = 3,00 (3H, S, 6-OCH3) 13C-NMR (CDCl3)<S = 50,43 (C-6-OCH.j) .
Il 7 76511
Esimerkki 2
Liuotettiin 120 g (0,122 mol) yhdistettä I ja 20 ml metyylijodidia 800 ml:aan dimetyylisulfoksidin ja 1,2-dimetok-sietaanin seosta (1:1) ja lisättiin jäissä jäähdyttäen ja se-5 koittaen 3,76 g (0,47 mooliekvivalenttia) 85 %:ista kaliumhyd-roksidijauhetta. Kun seosta oli sekoitettu 30 minuuttia lisättiin vielä 3,76 g (0,47 mooliekvivalenttia) kaliumhydroksidi-jauhetta ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia.
Reaktioliuokseen lisättiin tiputtaen 0-10°C:ssa 40 ml 10 trietyyliamiinia, seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja kaadettiin sitten seokseen, jossa oli 3000 ml etyyliasetaattia ja 1000 ml kyllästettyä natriumkloridivesiliuosta. Seosta sekoitettiin ja sitten etyyliasetaattikerros erotettiin.
Etyyliasetaattikerros pestiin kahdesti 1000 ml:11a kyl-15 lästettyä natriumkloridivesiliuosta, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja saatiin 118 g vaahtoa muistuttavaa tuotetta.
Tämän jälkeen tuotetta käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1 ja saatiin 47,4 g yhdistettä II.
20 Esimerkki 3
Liuotettiin 1,98 g (0,002 mol) yhdistettä I ja 0,15 ml metyylijodidia 60 ml:aan dimetyylisulfoksidia, lisättiin 146 mg (1,1 mooliekvivalenttia) 85 %:ista kaiiumhydroksidijauhetta ja seosta sekoitettiin viisi tuntia huoneenlämpötilassa.
25 Tämän jälkeen seosta käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1 ja saatiin 0,88 g yhdistettä II.
Esimerkki 4
Liuotettiin 60 g (0,06 mol) yhdistettä I ja 15 ml metyylijodidia 600 ml:aan dimetyylisulfoksidin ja 1,2-dimetoksi-30 metaanin seosta (1:1), lisättiin 6,1 ml (1,2 mooliekvivalenttia) 12-n kaliumhydroksidivesiliuosta ja seosta sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa.
Tämän jälkeen seosta käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1 ja saatiin 23 g yhdistettä II.
T~ - 8 76311
Esimerkki 5
Liuotettiin 6 g (0,006 mol) yhdistettä I ja 0,75 ml me-tyylijodidia 60 mitään dimetyylisulfoksidin ja 1,2-dimetoksi-etaanin seosta (1:1), lisättiin 281 mg (1,1 mooliekvivalenttia) 5 95 %:ista natriumhydroksidijauhetta ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa.
Tämän jälkeen seosta käsiteltiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1 ja saatiin 2,4 g yhdistettä II.
Vertailuesimerkki 1 10 Liuotettiin 20 g yhdistettä II, joka oli osa esimerkissä 1 saadusta tuotteesta, 300 mitään etanolia. Tähän liuokseen lisättiin 35 ml vesiliuosta, jossa oli 1,48 ml jääetikkaa, 5,06 g natriumasetaattia ja 1 g palladiummustaa, ja seosta sekoitettiin voimakkaasti seitsemän tuntia ympäristölämpötilassa, 15 normaalipaineessa ja vetykehässä.
Kun oli todettu yhdisteen II häviäminen reaktioliuok-sesta analysoimalla ohutkerroskromatografisesti (silikageeli-valmislevyjä 60 ^54 ohutkerroskromatografiaan, valmistaja E. Merck Darmstadt, kehiteliuottimena kloroformin, metanolin 20 ja väkevän ammoniumhydroksidin seos (tilavuussuhteessa 8:2:0,01), reaktiolluokseen lisättiin 20 ml 30 %:ista formaldehydivesi-liuosta ja seosta sekoitettiin vielä seitsemän tuntia vety-kehässä.
Reaktion päätyttyä poistettiin katalyytti suodattamal-25 la, suodos kaadettiin 1500 ml:aan jäävettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 10,3 2-n natriumhydroksidiliuoksella. Seosta seisotettiin yli yön ja sitten muodostunut sakka eristettiin suodattamalla ja pestiin perusteellisesti vedellä. Kiteyttämällä sakka uudelleen kahdesti etanolista saatiin 10,3 g 30 6-O-metyylierytromysiini A:ta värittöminä neulasina.
Vertailuesimerkki 2
Liuotettiin 98,8 g (0,1 mol) yhdistettä I ja 15 ml me-tyylijodidia 500 ml:aan dimetyylisulfoksidin ja 1,2-dimetok-sietaanin seosta (1:1), lisättiin huoneenlämpötilassa sekoit-35 taen 7,26 g (1,1 mooliekvivalenttia) 85 %:ista kaliumhydroksi- 9 76811 dijauhetta ja seosta sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpö-tilassa .
Reaktioseos kaadettiin sekoittaen 2500 ml:aan vettä ja muodostunut sakka eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä 5 ja kuivattiin. Sakka liuotettiin 250 ml:aan etyyliasetaattia ja liuos valutettiin lyhyen silikageelipylvään läpi (100 g sili-kageeliä) ja eluoitiin 300 ml:11a etyyliasetaattia. Eluaatit yhdistettiin, konsentroitiin vakuumissa ja saatiin 100 g valkoista vaahtoa muistuttavaa tuotetta.
10 Liuokseen, jossa tuote oli 1500 ml:ssa etanolia, lisät tiin vesiliuos, jossa oli 7,4 ml jääetikkaa, 25,3 g natrium-asetaattia, 175 ml vettä ja 15 g 10 %:ista palladium-hiiltä, seosta sekoitettiin voimakkaasti seitsemän tuntia ympäristö-lämpötilassa, normaalipaineessa ja vetykehässä ja sitten li-15 sättiin 100 ml 35 %:ista formaldehydivesiliuosta. Seosta sekoitettiin vetykehässä vielä seitsemän tuntia. Reaktion päätyttyä seosta käsiteltiin samalla tavoin kuin vertailuesimerkissä 1 ja saatiin 16,4 g 6-O-metyylierytromysiini A:ta.
Claims (8)
1. Menetelmä 6-0-metyyli-2'-0,Ν-bis(bentsyylioksi-karbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A:n valmistamiseksi, 5 tunnettu siitä, että metyloidaan 2'-0,Ν-bis(bentsyyli-oksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A metylointiaineella kaliumhydroksidin tai natriumhydroksidin läsnäollessa pooli-sessa, aproottisessa liuottimessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - 10. e t t u siitä, että metylointiaine on metyylijodidi, me- tyylibromidi, metyylikloridi, dimetyylisulfaatti, metyyli-p-tolueenisulfonaatti tai metyylimetaanisulfonaatti.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metylointiaine on metyylijodidi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että poolinen aproottinen liuotin on dimetyy-lisulfoksidi yksinään tai dimetyylisulfoksidin ja dimetoksime-taanin, 1,2-dimetoksietaanin, tetrahydrofuraanin, dioksaanin, etyyliasetaatin, butyyliasetaatin, asetonin, metyylietyylike- 20 tönin, asetonitriilin, dikloorimetaanin, 1,2-dikloorietaanin, N,N-dimetyyliformamidin, tetrametyleenisulfoksidin tai heksa-metyylifosforitriamidin seos.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että poolinen, aproottinen liuotin on dime- 25 tyylisulfoksidi tai dimetyylisulfoksidin ja 1,2-dimetoksietaanin seos.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metylointlaineen määrä on 1-8 mooliek-vivalenttia 2'-0,Ν-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyyli- 30 erytromysiini A:sta laskettuna.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaliumhydroksidin tai natriumhydroksidin määrä on 0,9 - 1,3 mooliekvivalenttia 2'-0,Ν-bis(bentsyylioksikarbonyyli) -N-demetyylierytromysiini A:sta laskettuna.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että metylointi suoritetaan 0°C:sta huoneenlämpötilaan 2-5 tuntia. Il
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58228219A JPS60120895A (ja) | 1983-12-02 | 1983-12-02 | ６−０−メチル−２′−０，ν−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−ν−デメチルエリスロマイシンａの製法 |
| JP22821983 | 1983-12-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI844699A0 FI844699A0 (fi) | 1984-11-29 |
| FI844699L FI844699L (fi) | 1985-06-03 |
| FI76811B FI76811B (fi) | 1988-08-31 |
| FI76811C true FI76811C (fi) | 1988-12-12 |
Family
ID=16873040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI844699A FI76811C (fi) | 1983-12-02 | 1984-11-29 | Foerfarande foer framstaellning av 6-0-metyl-2'-0,n-bis(bensyloxikarbonyl)-n-demetylerytromycin a. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0147062A3 (fi) |
| JP (1) | JPS60120895A (fi) |
| KR (1) | KR910005898B1 (fi) |
| AU (1) | AU572591B2 (fi) |
| CA (1) | CA1226279A (fi) |
| DK (1) | DK548384A (fi) |
| ES (1) | ES538106A0 (fi) |
| FI (1) | FI76811C (fi) |
| PT (1) | PT79598B (fi) |
| ZA (1) | ZA849223B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4670549A (en) * | 1985-03-18 | 1987-06-02 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for selective methylation of erythromycin a derivatives |
| US5872229A (en) * | 1995-11-21 | 1999-02-16 | Abbott Laboratories | Process for 6-O-alkylation of erythromycin derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4166901A (en) * | 1978-01-03 | 1979-09-04 | Pfizer Inc. | 4"-Deoxy-4"-arylglyoxamido- and aroylthioformamido derivatives of oleandomycin and its esters |
| US4331803A (en) * | 1980-06-04 | 1982-05-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel erythromycin compounds |
| JPS5896095A (ja) * | 1981-11-30 | 1983-06-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | １１−ｏ−アルキルエリスロマイシンａ誘導体 |
| JPS5896097A (ja) * | 1981-12-01 | 1983-06-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | エリスロマイシンｂ誘導体 |
| US4382085A (en) * | 1982-03-01 | 1983-05-03 | Pfizer Inc. | 4"-Epi erythromycin A and derivatives thereof as useful antibacterial agents |
-
1983
- 1983-12-02 JP JP58228219A patent/JPS60120895A/ja active Granted
-
1984
- 1984-11-19 DK DK548384A patent/DK548384A/da unknown
- 1984-11-21 CA CA000468292A patent/CA1226279A/en not_active Expired
- 1984-11-23 KR KR1019840007366A patent/KR910005898B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 ZA ZA849223A patent/ZA849223B/xx unknown
- 1984-11-26 EP EP84308163A patent/EP0147062A3/en not_active Ceased
- 1984-11-29 ES ES538106A patent/ES538106A0/es active Granted
- 1984-11-29 FI FI844699A patent/FI76811C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-29 AU AU36018/84A patent/AU572591B2/en not_active Ceased
- 1984-11-30 PT PT79598A patent/PT79598B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8507570A1 (es) | 1985-09-01 |
| PT79598A (en) | 1984-12-01 |
| FI76811B (fi) | 1988-08-31 |
| PT79598B (en) | 1986-09-11 |
| EP0147062A3 (en) | 1986-03-19 |
| ZA849223B (en) | 1986-02-26 |
| KR850004499A (ko) | 1985-07-15 |
| CA1226279A (en) | 1987-09-01 |
| KR910005898B1 (ko) | 1991-08-06 |
| AU3601884A (en) | 1985-06-06 |
| EP0147062A2 (en) | 1985-07-03 |
| AU572591B2 (en) | 1988-05-12 |
| FI844699L (fi) | 1985-06-03 |
| ES538106A0 (es) | 1985-09-01 |
| FI844699A0 (fi) | 1984-11-29 |
| JPS60120895A (ja) | 1985-06-28 |
| DK548384D0 (da) | 1984-11-19 |
| DK548384A (da) | 1985-06-03 |
| JPH0443076B2 (fi) | 1992-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80708B (fi) | Foerfarande foer selektiv metylation av derivat av erytromycin a. | |
| KR910007572B1 (ko) | 에리트로마이신 a 유도체의 선택적 메틸화 방법 | |
| US5929219A (en) | 9-hydrazone and 9-azine erythromycin derivatives and a process of making the same | |
| US5852180A (en) | Chemical synthesis of 6-O-alkyl erythromycin A | |
| EP0180415A2 (en) | A 6-0-methylerythromycin A derivative | |
| CZ294481B6 (cs) | 3´-N-oxid-3´-N-dimethylamino-9-oximderiváty erythromycinu A | |
| FI76811B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-0-metyl-2'-0,n-bis(bensyloxikarbonyl)-n-demetylerytromycin a. | |
| KR20000011025A (ko) | 에리트로마이신 유도체의 10-메틸기를 이성질체화하는 신규방법 | |
| EP0081305B1 (en) | Erythromycin a derivatives | |
| Umemura et al. | Asymmetric alkylation of. BETA.-keto esters with alkylsulfonium salts containing a sugar group. | |
| JPH0627077B2 (ja) | 有機合成の保護基 | |
| CN111302945A (zh) | 3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸的制备方法 | |
| RU2563453C2 (ru) | Способ аралкилирования 4'-гидроксильной группы антрациклинов | |
| DE3312735A1 (de) | Neue 23-demycinosyldesmycosin-verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
| EP0177030A1 (en) | Process for preparing 8-fluoroerythronolide | |
| US4921978A (en) | Process for the preparation of a macrolide compound | |
| JPS6026000A (ja) | １０，１１−ジヒドロ−２３−デマイシノシル−１１−置換チオ−２３−ｏ−アリルデスマイコシン | |
| EP1397373A1 (en) | Improved synthesis of allofuranose | |
| KR20010008496A (ko) | 6-오-메틸 에리트로마이신의 제조방법 | |
| IE44208B1 (en) | New process for the synthesis of 3',4'-dideoxykanamycin b | |
| JPS6232195B2 (fi) | ||
| MXPA00002419A (en) | 9-hydrazone and 9-azine erythromycin derivatives and a process of making the same | |
| MXPA00004840A (en) | Chemical synthesis of 6-o-alkyl erythromycin a |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TAISHO PHARMACEUTICAL CO.,_LTD. |