FI77250B - Foerfarande foer selektiv metylation av derivat av erytromycin a. - Google Patents
Foerfarande foer selektiv metylation av derivat av erytromycin a. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77250B FI77250B FI851376A FI851376A FI77250B FI 77250 B FI77250 B FI 77250B FI 851376 A FI851376 A FI 851376A FI 851376 A FI851376 A FI 851376A FI 77250 B FI77250 B FI 77250B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mixture
- group
- benzyloxycarbonyl
- methyl
- oxime
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 128
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 102
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 32
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical group IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- KYTWXIARANQMCA-RWJQBGPGSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecan-2 Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=NO)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000011935 selective methylation Methods 0.000 claims description 4
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 claims description 2
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 86
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 74
- -1 methoxybenzyl group Chemical group 0.000 description 73
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 51
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 51
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 46
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 30
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 30
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 21
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 18
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- TXOOBKBDBNRQCF-QNPWSHAKSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,11r,12r,13s,14r)-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-6-[(2s,3r,4s,6r)-3-hydroxy-6-methyl-4-(methylamino)oxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](NC)C[C@@H](C)O2)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 TXOOBKBDBNRQCF-QNPWSHAKSA-N 0.000 description 4
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- APGGSERFJKEWFG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CCl)=C1 APGGSERFJKEWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1OC SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N p-nitrobenzyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 2
- GXHPCVJGAHVTGO-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2-(chloromethoxy)ethane Chemical compound ClCOCC(Cl)(Cl)Cl GXHPCVJGAHVTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXKLLZKHYHDXPG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-ethoxyethane Chemical compound CCOCCOCCl MXKLLZKHYHDXPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methoxyethane Chemical compound COCCOCCl BIAAQBNMRITRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRRBNCDKPVHUNU-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethoxy)-2-methylpropane Chemical compound CC(C)COCCl RRRBNCDKPVHUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1 XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBQPKGCVMCIETH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1-(1-chloroethoxy)ethane Chemical compound CC(Cl)OC(C)Cl OBQPKGCVMCIETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUTWEKBTDWRTSE-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethoxy)ethane Chemical compound ClCCOCCl LUTWEKBTDWRTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-ethoxyethane Chemical compound CCOCCCl GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSAJQMHTGKPIY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3,3-dimethylbutan-2-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CCl ULSAJQMHTGKPIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(Cl)=C1 DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKZOMJGRWIOEDP-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound ClCC1OCCO1 IKZOMJGRWIOEDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNAYPRPPXRWGQO-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropanenitrile Chemical compound CC(Cl)C#N JNAYPRPPXRWGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CAHQGWAXKLQREW-UHFFFAOYSA-N Benzal chloride Chemical compound ClC(Cl)C1=CC=CC=C1 CAHQGWAXKLQREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNOBFGKMAMLKJM-UHFFFAOYSA-N O(C1=CC=CC=C1)CCCl.C(C1=CC=CC=C1)OCCl Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CCCl.C(C1=CC=CC=C1)OCCl NNOBFGKMAMLKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N chloro(methylsulfanyl)methane Chemical compound CSCCl JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLSMWLJPWFSMCP-UHFFFAOYSA-N chloromethylsulfanylbenzene Chemical compound ClCSC1=CC=CC=C1 LLSMWLJPWFSMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZCHJYXUPALGHH-UHFFFAOYSA-N chloromethylsulfanylethane Chemical compound CCSCCl XZCHJYXUPALGHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000003386 deoximation reaction Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940116736 romycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
77250
Menetelmä erytromysiini A johdannaisten metyloimiseksi selektiivisesti
Kyseinen keksintö koskee menetelmää erytromysiini 5 A johdannaisten 6-asemassa olevan hydroksiryhmän metyloimiseksi selektiivisesti.
6-Q-metyylierytromysiinit ovat hyödyllisiä baktee-rinvastaisina aineina tai välituotteina syntetisoitaessa bakteerinvastaisia aineita. Esimerkiksi 6-0-metyylierytro-10 mysiini A ei ole ainoastaan stabiili happamissa olosuhteissa, vaan sillä on myös voimakas bakteerinvastainen vaikutus verrattuna erytromysiini A:hän. Erityisesti, tällä yhdisteellä on erinomainen vaikutus hoidettaessa infektioita antamalla suun kautta, ja siksi se on hyödyllinen 15 bakteerinvastainen aine.
Kuitenkin koska erytromysiini A:ssa on monia hydrok-siryhmiä, kuten nähdään seuraavasta kaavasta (I), on vaikeaa metyloida tietty, 6-asemassa oleva hydroksiryhmä selektiivisesti.
20
Ch3 j*H3 n-ch3 9 OH H — 0 ” »f y—-—O·™, -r> ivr C2Hs vA„_
30 Y 3 A OH
o ch3 och3
Aikaisempana menetelmänä erytromysiini A:n 6-ase-35 massa olevan hydroksiryhmän metyloimiseksi on tunnettu menetelmä 6-O-metyylierytromysiini A johdannaisen valmis- 2 77250 tamiseksi tunnettu siitä, että annetaan erytromysiini A johdannaisen, jonka 21-hydroksiryhmän vetyatomi ja 3'-dime tyyliaminoryhmän metyyliryhmä on korvattu bentsyyliok-sikarbonyyliryhmillä, reagoida metyloimisaineen kanssa 5 polaarisessa aproottisessa liuottimessa emäksen läsnäollessa tarkoituksena metyloida 6-asemassa oleva hydroksi-ryhmä (US-patentti 4 331 803). Tässä menetelmässä saadaan kuitenkin yhdessä 6-O-metyylimuodon kanssa erilaisia yhdisteitä, joissa missä tahansa muussa kuin 6-asemassa ole-10 va hydroksiryhmä on metyloitu, ja siitä syystä tämä menetelmä vaatii monimutkaisen menettelyn halutun 6-O-metyy-limuodon puhdistamiseksi, ja 6-O-metyylimuodon saanto on pieni.
Kyseisessä keksinnössä esitetään menetelmä erytro-15 mysiini A johdannaisen 6-asemassa olevan hydroksiryhmän metyloimiseksi selektiivisesti, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että erytromysiini A johdannainen, jossa on tavanomaiset suojaryhmät 2'-hydroksiryhmän vetyatomin paikalla ja/tai 3'-dimetyyliaminoryhmän metyyliryhmän 20 paikalla, muutetaan erytromysiini A 9-oksiimijohdannaiseksi ja annetaan saadun erytromysiini A 9-oksiimijohdannaisen reagoida metyloimisaineen kanssa.
Termi "erytromysiini A johdannainen" tarkoittaa erytromysiini A:ta, jossa on 2'-hydroksiryhmän vetyatomin 25 paikalla ja/tai 3'-dimetyyliaminoryhmän metyyliryhmän paikalla orgaanisissa synteeseissä tavanomaiset suojaryhmät, ja joka on valmistettu tavanomaisella tavalla. Termi "erytromysiini A 9-oksiimijohdannainen" tarkoittaa erytromysiini A johdannaista, jolla on 9-aseman kohdalla 30 yleinen kaava RON=C<9 (II) jossa R on vetyatomi tai suojaryhmä kuten alempi alkyy-liryhmä (esim. metyyliryhmä, etyyliryhmä, n-propyyliryh-mä, isopropyyliryhmä tai muu sellainen), alempi alkenyy-35 liryhmä (esim. allyyliryhmä tai muu sellainen), aryy- lillä substituoitu metyyliryhmä (esim. bentsyyliryhmä, p- 3 77250 metoksibentsyyliryhmä, p-klooribentsyyliryhmä, m-kloori-bentsyyliryhmä, o-klooribentsyyliryhmä, 2,4-diklooribents-yyliryhmä, p-bromibentsyyliryhmä, m-nitrobentsyyliryhmä, p-nitrobentsyyliryhmä, bentshydryyliryhmä, trifenyylimetyy-5 liryhmä, 1-naftyylimetyyliryhmä tai muu sellainen), substi-tuoitu oksialkyyliryhmä /esim. metoksimetyyliryhmä, (2-metoksietoks i)metyyliryhmä, (2-etoksietoksi)metyyliryhmä, (2-metyy1ipropoksi)metyy1iryhmä, 2-kloorietoksimetyyliryhmä, 2,2,2-trikloorietoksimetyyliryhmä, 2-etoksietyyli-10 ryhmä, bentsyylioksimetyyliryhmä, p-kloorifenoksietyyli- ryhmä tai muu sellainen/, substituoitu alkyyliryhmä /esim. (1,3-dioksolan-2-yyli)metyyliryhmä, 3,3-dimetyyli-2-okso-butyyliryhmä tai muu sellainen/ tai substituoitu tiometyy-liryhmä (esim. metyylitiometyyliryhmä, etyylitiometyyli-15 ryhmä, fenyylitiometyyliryhmä tai muu sellainen).
Kyseisen patentin suoritusmuodossa erytromysiini A johdannainen muutetaan erytromysiini A 9-oksiimijohdannaiseksi, jolla on kaava (II), jossa R on vetyatomi, tunnetun menetelmän mukaan (esim. GB-patentti 1 100 504) tai mene-20 telmällä, joka on samanlainen kuin edellä esitetty. Saadun erytromysiinijohdannaisen, jolla on kaava (II), jossa R on vetyatomi, annetaan reagoida yhdisteen R'X (jossa R' on jokin muu R kuin vetyatomi) kanssa, tai erytromysiini A:n annetaan reagoida O-substituoidun hydroksyyliamiinin kans-25 sa, jolloin saadaan erytromysiini A 9-oksiimijohdannainen, jolla on kaava (II), jossa R on muu kuin vetyatomi, tunnetun menetelmän mukaisesti (esim. US-patentti nro 4 349 545) tai menetelmällä, joka on samanlainen kuin edellä esitetty. Esimerkkeinä kaavan R'X mukaisista yhdisteis-3Q tä voidaan mainita alemmat alkyylihalidit (esim. metyyli-jodidi, etyylijodidi, n-propyylijodidi, isopropyylibromidi ja muut sellaiset), alemmat alkenyylihalidit (esim. allyyli-bromidi ja muut sellaiset) aryylisubstituoidut metyylihali-dit (esim. bentsyylikloridi, p-metoksibentsyylikloridi, p-35 klooribentsyylikloridi, m-klooribentsyylikloridi, o-kloori- 4 77250 bentsyylikloridi, 2, 4-diklooribentsyylikloridi, p-bromi-bentsyylibromidi, m-nitrobentsyylikloridi, p-nitrobentsyy-likloridi, bentshydryylikloridi, trifenyylimetyylikloridi, 1-naftyylimetyylikloridi ja muut sellaiset), substituoi-5 dut oksialkyylihalidit /esim. metoksimetyylikloridi, (2-metoksietoksi)metyylikloridi, (2-etoksietoksi)metyyliklo-ridi, (2-metyylipropoksi)metyylikloridi, 2-kloorietoksi-metyylikloridi, 2,2,2-trikloorietoksimetyylikloridi, 2-etoksietyylikloridi, bentsyylioksimetyylikloridi, p-kloori-10 fenoksietyylikloridi ja muut sellaiset/, substituoidut alkyylihalidit /esim. (1,3-dioksolan-2-yyli)metyyliklori-di, 3,3-dimetyyli-2-oksobutyylikloridi ja muut sellaiset/, nitriiliyhdisteet (esim. bromiasetonitriili, -klooripro-pionitriili ja muut sellaiset) ja substituoidut tiometyy-15 lihalidit (esim. metyylitiometyylikloridi, etyylitiometyyli-kloridi, fenyylitiometyylikloridi ja muut sellaiset).
Erytromysiini A 9-oksiimijohdannainen liuotetaan liuottimeen, ja lisätään metyloimisaine ja emäs, ja seosta sekoitetaan lämpötilassa -15 - 40°C, mieluimmin lämpö-20 tilassa, joka on huoneen lämpötilan ja 0°C välillä, 0,5-6 tuntia, jolloin saadaan 6-Q-metyylierytromysiini A 9-oksiimi johdannainen . Reaktion etenemistä kontrolloidaan ohut-kerroskromatografiän tai nopean nestekromatografiän avulla, ja reaktiota jatketaan kunnes erytromysiini A 9-oksiimi-25 johdannaisen läsnäoloa tuskin enää havaitaan. Jotta saataisiin 6-0-metyylierytromysiini A 9-oksiimijohdannainen valmistetuksi, reaktioseokseen lisätään vettä sen jälkeen kun reaktio on kulkenut loppuun. 6-0-metyylierytromysiini A 9-oksiimijohdannaisen kiteet, jotka saostuvat, suoda-30 tetaan. Vaihtoehtoisesti reaktioliuosta uutetaan ei-hydro-fiilisellä orgaanisella liuottimena. Jos on tarpeen, li-säpuhdistus suoritetaan silikageeli-pylväskromatografiällä tai uudelleenkiteyttämällä.
Jos metyloinnissa käytetään erytromysiini A 9-oksii-35 mijohdannaista, jolla on kaava (II), jossa R on vetyatomi, / 77250 saadaan 6-0-metyylierytromysiini A 9-oksiimijohdannainen, jolla on kaava (II), jossa R on metyyliryhmä.
Esimerkkinä edullisimpina pidetyistä metyloinnissa käytetyistä liuottimista voidaan mainita polaariset aproot-5 tiset liuottimet kuten dimetyylisulfoksidi, N,N-dimetyyli-formamidi, heksametyylifosforihappotriamidi, seos, joka koostuu kahdesta tai useammasta näistä liuottimista tai seos, joka sisältää yhtä näistä liuottimista ja tetrahyd-rofuraania, 1,2-dimetoksietaania tai muuta sellaista. Kaik-10 kein edullisimpina pidetyt liuottimet ovat dimetyylisulf-oksidin ja tetrahydrofuraanin seos (1:1), dimetyylisulf-oksidin ja 1,2-dimetoksietaanin seos (1:1) ja N,N-dimetyy-liformamidi.
Esimerkkejä metyloimisaineesta ovat metyylihalidit 15 kuten metyylijodidi, metyylibromidi ja muut sellaiset; dimetyylisulfaatti, metyyli-p-tolueenisulfonaatti, metyy-limetaanisulfonaatti ja muut sellaiset.
Siitä huolimatta, että metyloimisainetta voidaan käyttää 1,0-10 molaarista ekvivalenttia yhtä moolia eryt-20 romysiini A 9-oksiimijohdannaista kohti, tavallisesti riittää, jos sitä käytetään 1,0-2,6 molaarista ekvivalenttia.
Esimerkkeinä emäksestä ovat kaliumhydroksidi, nat-riumhydroksidi, natriumhydridi, kaliumhydridi ja muut sellaiset. Emästä voidaan käyttää 1,0-1,7 molaarista ekviva-25 lenttia, mieluimmin 1,0-1,2 molaarista ekvivalenttia, yhtä moolia erytromysiini A 9-oksiimijohdannaista kohti.
Emäs lisätään yhdessä tai useammassa erässä.
O-metyyliryhmän läsnäolo 6-0-metyylierytromysiini A 9-oksiimijohdannaisen 6-asemassa voidaan todeta luon-30 teenomaisesta piikistä NMR-spektrissä.
6-0-metyylierytromysiini A 9-oksiimijohdannaiset ja erytromysiini A 9-oksiimijohdannaiset voivat olla syn-muodossa tai anti-muodossa tai syn- ja antimuodon seoksena.
Esimerkkeinä lähtöaineena käytetyn erytromysiini A 35 johdannaisen 31-dimetyyliaminoryhmässä metyyliryhmän 6 77250 korvaavasta suojaryhmästä ovat alkoksikarbonyyliryh-mät (esim. metoksikarbonyyliryhmä, etoksikarbonyyli-ryhmä, isopropoksikarbonyyliryhmä, n-propoksikarbonyyli-ryhmä, n-butyylioksikarbonyyliryhmä, isobutyylioksikarbo-5 nyyliryhmä, sek-butyylioksikarbonyyliryhmä, t-butyylioksi-karbonyyliryhmä, 2-etyyliheksyylioksikarbonyyliryhmä, syk-loheksyylioksikarbonyyliryhmä, metyylioksikarbonyyliryhmä ja muut sellaiset), alkoksialkoksikarbonyyliryhmät (esim. metoksimetoksikarbonyyliryhmä, etoksimetoksikarbonyyliryh-10 mä, 2-metoksietoksikarbonyyliryhmä, 2-butoksietoksikarbo-nyyliryhmä, 2-metoksietoksimetoksikarbonyyliryhmä ja muut sellaiset), haloalkoksikarbonyyliryhmät (esim. 2-kloori-etoksikarbonyyliryhmä, 2-kloorietoksikarbonyyliryhmä, 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliryhmä ja muut sellaiset), 15 tyydyttymättömät alkoksikarbonyyliryhmät (esim. allyyli- oksikarbonyyliryhmä, propargyylioksikarbonyyliryhmä, 2-bu-tenoksikarbonyyliryhmä, 3-metyyli-2-butenoksikarbonyyli-ryhmä ja muut sellaiset), substituoidut bentsyylioksikar-bonyylirynmät (esim. bentsyylioksikarbonyyliryhmä, p-me-20 tyylibentsyylioksikarbonyyliryhmä, p-metoksibentsyylioksi-karbonyyliryhmä, 2,4-dinitrobentsyylioksikarbonyyliryhmä, 3.5- dimetyylibentsyylioksikarbonyyliryhmä, p-klooribentsyy-lioksikarbonyyliryhmä, p-bromibentsyylioksikarbonyyliryhmä ja muut sellaiset) ja substituoidut fenoksikarbonyyliryh- 25 mät (esim. fenoksikarbonyyliryhmä, p-nitrofenoksikarbonyyli-ryhmä, o-nitrofenoksikarbonyyliryhmä, 2,4-dinitrofenoksi-karbonyyliryhmä, p-metyylifenoksikarbonyyliryhmä, m-metyy-lifenoksikarbonyyliryhmä, o-bromifenoksikarbonyyliryhmä, 3.5- dimetyylifenoksikarbonyyliryhmä, p-kloorifenoksikar-30 bonyyliryhmä, 2-kloori-4-nitrofenoksikarbonyyliryhmä ja muut sellaiset). Esimerkkeinä 21-hydroksiryhmän vetyatomin korvaavasta substituentista ovat karbonyyliryhmät kuten edellä on kuvattu, asyyliryhmät, joita käytetään tavanomaisissa orgaanisissa synteeseissä (esim. alempi alk-35 yylimonokarbonyyliryhmät kuten asetyyliryhmä, propionyyli- 7 77250 ryhmä, butyryyliryhmä, isobutyryyliryhmä ja muut sellaiset; alempi alkenyylimonokarbonyyliryhmät kuten akryyli-oksiryhmä, metakryylioksiryhmä ja muut sellaiset; alempi alkoksikarbonyylialkyylikarbonyyliryhmät kuten metoksi-5 karbonyylimetyylikarbonyyliryhmä, etoksikarbonyylimetyyli-karbonyyliryhmä, etoksikarbonyylietyylikarbonyyliryhmä ja muut sellaiset; aryylikarbonyyliryhmät kuten bentsoyyli-ryhmä, p-metoksibentsoyyliryhmä, 3,4,5-trimetoksibentsoyy-liryhmä, p-klooribentsoyyliryhmä, 2,4-diklooribentsoyyli-10 ryhmä, 3,5-diklooribentsoyyliryhmä, difenyyliasetyyliryh-mä, 1-naftaleeniasetyyliryhmä, 2-naftaleeniasetyyliryhmä ja nuut sellaiset). Nämä erytromysiini A johdannaiset valmistetaan käsittelemällä erytromysiini A:ta vastaavalla karbonyylikloridillä, asyylikloridilla tai happoanhydri-15 dillä tavanomaisella tavalla.
Jos lähtöaineena käytetään erytromysiini A johdannaista, jossa ei ole suojattu 2’-hydroksiryhmän vetyatomia eikä 3'-dimetyyliaminoryhmän metyyliryhmää, suojaryh-mät kuten edellä’ on kuvattu tulisi liittää erytromysiini 20 A:n 2'- ja/tai 3'asemiin missä tahansa halutussa järjestyksessä ennen metylointia käyttäen vastaavaa karbonyyli-kloridia, asyylikloridia tai happoanhydridiä tavanomaisen menetelmän mukaisesti.
Kuten edellä esitettiin, kyseinen keksintö tekee mah-25 dolliseksi suorittaa erytromysiini A:n 6-asemassa olevan hydroksiryhmän selektiivisen metyloinnin, mikä oli aikaisemmin vaikeaa, ja se tarjoaa bakteerinvastäisiä aineita tai välituotteita, joiden avulla on helppo syntetisoida 6-0-metyylierytromysiini A:ta, jotka ovat hyödyllisiä bak-3Q teerinvastaisinä aineina. Esimerkiksi 6-0-metyylierytromysiini A 9-oksiimijohdannaiselle voidaan suorittaa deoksi-mointi tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan 6-0-metyylierytromysiini A johdannainen. Jos on tarpeen, 2'-hydroksiryhmän vetyatomia ja/tai 3'-dimetyyliaminoryhmän metyy-35 liryhmää korvaavat ryhmät voidaan poistaa, mitä seuraa 8 77250 N-metylointi, ennen edellä kuvattua deoksimointia tai sen jälkeen.
Seuraavaksi keksintöä kuvataan konkreettisemmin seu-raavien esimerkkien ja referenssiesimerkin avulla, mutta 5 keksintö ei rajoitu niihin.
Esimerkki 1 21-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyyli-erytromysiini A 9-oksiimin valmistaminen 300 millilitraan kuivaa metanolia lisättiin 49,4 g 10 21-0,31-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytro- mysiini A:ta, 17,4 g hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 18,73 g imidatsolia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 päivää. Suurin osa liuottimesta haihdutettiin, ja jäännös kaadettiin 700 millilitraan kyllästettyä nat-15 riumbikarbonaatin vesiliuosta, ja seosta uutettiin kahdesti 500 millilitralla etyyliasetaattia. Nämä etyyliasetaat-tikerrokset yhdistettiin ja pestiin kolme kertaa 300 milli-litralla kylläistä natriumkloiidin vesiliuosta ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutet-20 tiin, jolloin saatiin raakatuote, joka sen jälkeen uudel-leenkiteytettiin kloroformin ja petrolieetterin seoksesta, jolloin saatiin 34,67 g otsikon yhdistettä. Sp 149-151°C. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C52H78N2°17:
Laskettu: C 62,26, H 7,84, N 2,79 % 25 Löydetty: C 61,97, H 7,58, N 2,72 %
Esimerkki 2 21-0,31-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyyli-erytromysiini A 9-,/0-(m-nitrobentsyyli) oksiimi/: n valmistaminen 30 30 millilitraan asetonia liuotettiin 5 g 2'-0,3'- N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-oksiimia, 0,94 g m-nitrobensyylikloridia ja 0,362 g 85-prosenttista kaliumhydroksidijauhetta lisättiin, ja seosta sekoitettiin 2 tuntia.
35 Liuotin haihdutettiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin 100 ml kylläistä natriumbikarbonaatin vesiliuos- 9 77250 ta, ja seosta uutettiin 3 kertaa 150 millilitralla etyyliasetaattia. Orgaaniset liuotinkerrokset yhdistettiin, pestiin kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin haih-5 dutettiin, ja näin saatu raakatuote puhdistettiin sili-kageeli-pylväskromatografiällä /wako gel C-200, jonka on valmistanut Wako Junyaku Co., eluenttina bentseenin ja etyyliasetaatin seos (3:1)^/, jolloin saatiin 4,79 g otsikon yhdistettä, joka sen jälkeen uudelleenkiteytettiin etyy-10 liasetaatin ja n-heksaanin seoksesta. Sp 108-110°C.
Samanlaisella menetelmällä saatiin seuraavat yhdisteet. 21-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyyli-erytromysiini A 9-/5-metyylioksiimi7, sp 118-121°C; 21-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytro-15 mysiini A 9-/0-etyylioksiimv', sp 112-114°C; 21-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytro-mysiini A 9-/0-isopropyylioksiimi7, sp 103-105°C; 21-0,31-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytro-mysiini A 9-/Ό-(p-metoksibentsyyli) oksiimij7, sp 100-102°C; 20 21-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytro- mysiini A 9-/0-(m-klooribentsyyli)oksiiml7, sp 99-100°C; 21-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytro-mysiini A 9-/0-(1-naftyylimetyyli)oksiimi/, sp 187-189°C. Esimerkki 3 25 2'-0,31-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyyli- erytromysiini A 9-/Ö-(p-bromibentsyyli)oksiimi7:n valmistaminen 80 millilitraan asetonia liuotettiin 20,0 g 2^0,3^ N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini 30 A 9-oksiimia, 6,0 g p-bromibentsyylibromidia ja 1,23 g 85-prosenttista kaliumhydroksidijauhetta lisättiin, ja seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa.
Työskenneltäessä samanlaisen menetelmän mukaan kuin on esitetty esimerkissä 2, saatiin raakatuote, joka sit-35 ten uudelleenkiteytettiin dietyylieetterin ja petrolieet- 10 77250 terin seoksesta, jolloin saatiin 21,3 g otsikon yhdistettä. Sp 100-102°C.
Samanlaisella menetelmällä saatiin seuraavat yhdisteet .
5 2'-0,3'-N-bis(bensyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytro- mysiini A 9-/0-(n-propyyli) oksiimi/, sp 109-111°C; 21-0,31-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytso-mysiini A 9-/0-(p-klooribentsyyli)oksiimi/, sp 127-130°C; 21-Q,31-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytro-10 mysiini A 9-/0-(2,4-diklooribentsyyli)oksiimi/, sp 94,5-96°C; 2'-0,31-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytro-mysiini A 9-/Ö-(p-nitrobentsyyli)oksiimi/, sp 119-121°C. Esimerkki 4 15 2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyyli- erytromysiini A 9-/0-(metoksimetyyli)oksiimi/:n valmistaminen 20 millilitraan tetrahydrofuraania liuotettiin 1 g 2'—0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytro-20 mysiini A 9-oksiimia ja 0,1 ml metyylikloorimetyylieette-riä, lisättiin 58 mg 50-prosenttista natriumhydridiä, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia.
Kun reaktio oli saatettu loppuun, seosta laimennettiin 100 millilitralla etyyliasetaattia, ja lisättiin 25 100 ml vettä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vuo rotellen kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen näin saatu raakatuote puhdistettiin silikageeli-pyl-30 väskromatografiällä /Wako gel C-200, eluenttina bentsee- nin ja asetonin seos (10:1-5:1)/, ja se uudelleenkiteytet-tiin asetonin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 590 mg otsikon yhdistettä kiteinä. Sp 101-104°C.
Samanlaisella menetelmällä saatiin seuraavat yhdis- 35 teet.
11 77250 2' -0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyyli-erytxnysiini A 9-/Ö- (metyylitiometyyli) oksiimi^, sp 101-104°C; 2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytro-5 mysiini A 9-/0-(2,2,2-trikloorietoksimetyyli)oksiimi/f sp 108plll°C; 2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytro-mysiini A 9-/0- (bentsyylioksimetyyli) oksiimi/» sp 122-124°C. Esimerkki 5 IQ 2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyyli- erytromysiini A 9-/5-bentsyylioksiimi/:n valmistaminen 150 millilitraan kuivaa N,N-dimetyyliformamidia liuotettiin 20,06 g 2'-0,31-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-15 demetyylierytromysiini A 9-oksiimia ja 3,37 g bentsyyli- kloridia, lisättiin 1,25 g 60-prosenttista natriumhydridiä, ja seosta sekoitettiin tunnin ajan. Reaktioliuos kaadettiin 600 millilitraan kylläistä natriumbikarbonaatin vesi-liuosta. Seosta uutettiin kerran 300 millilitralla etyyli-20 asetaattia ja kerran 200 millilitralla samaa liuotinta.
Etyyliasetaattikerrosta pestiin 3 kertaa 300 millilitralla kylläistä natriumkloridin vesiliuosta, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, ja näin saatu raakatuote puhdistettiin silikageeli-pylväs-25 kromatografiällä. /Tuote 7734, jonka on tuottanut Merck
Co., eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin seos (1:2 -1:1)7, jolloin saatiin 17,92 g otsikon yhdistettä, joka sitten uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja petroli-eetterin seoksesta. Sp 105-107°C.
30 Samanlaisella menetelmällä saatiin seuraavat yh disteet : 21-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytro-mysiini A 9-/0-bentshydryylioksiimi7, 21-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytro-35 mysiini A 9-/Q-(2-metoksietoksi)metyylioksiimi/, sp 99-104°C.
12 77250
Esimerkki 6 2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-deme- tyylierytromysiini A 9-^b-(o-klooribentsyyli)oksii- 1111/:11 valmistaminen 5 60 millilitraan Ν,Ν-dimetyyliformamidia liuotettiin 13 g 2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyyli-erytromysiini A 9-oksiimia, lisättiin 2,30 g o-kloori-bentsyylikloridia ja 0,941 g 85-prosenttista natriumhydr-oksidijauhetta jäähdyttäen jäällä, ja seosta sekoitettiin It) 2 tuntia.
Kun reaktio oli saatettu loppuun, seos kaadettiin 400 millilitraan vettä, ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Kiteitä pestiin edelleen 100 millilitralla 10 % etanolin vesiliuosta, ja ne kuivat-15 tiin, jolloin saatiin 14,02 g otsikon yhdistettä kiteinä, jotka edelleen uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta. Sp 111-113°C.
Esimerkki 7 2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyy-20 lierytromysiini A 9-/Ö-trifenyylimetyylioksiimi/:n valmistaminen 2 millilitraan Ν,Ν-dimetyyliformamidia liuotettiin 1,0 g 2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-oksiimia, lisättiin 1,0 g trifenyylime-25 tyylikloridia ja 1 ml trietyyliamiinia, ja seosta sekoitettiin lämpötilassa 80-100°C viisi tuntia. Kun reaktio oli saatettu loppuun, seos kaadettiin 300 millilitraan vettä ja uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridi-kerros pestiin kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella 3Q ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen näin saatu raakatuote puhdistettiin silikageeli-pylväskromatografiällä Ojiako gel C-200, elu-enttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin seos (1:2)/, jolloin saatiin 0,80 g otsikon yhdistettä. Sp 126-128°C.
77250
Esimerkki 8 2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-deme-tyylierytromysiini A 9-oksiimin valmistaminen (toinen esimerkissä 1 saadun yhdisteen oksiimi-5 isomeeri)
Esimerkissä 1 uudelleenkiteytyksessä saatu emäliuos väkevöitiin alipaineessa kuivaksi, ja näin saatu jäännös vietiin silikageeli-kromatografiapylvääseen ^Wako gel C-200, eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin seos 10 (2:11 7. Ne fraktiot, joiden R^-arvo oli 0,21 ohutkerros- kromatograafisessa analyysissä /öhutkerroslevy päällystettynä silikageelillä 60 3on^a on tuottanut Merck Co., kehitysliuoksena kloroformin ja metanolin seos (20:1)^7, kerättiin talteen ja väkevöitiin alipaineessa kuivaksi, 15 jolloin saatiin 3,0 g samaa kuin esimerkin 1 otsikon yhdiste.
Seuraavaksi kerättiin fraktiot, joiden R^-arvo oli Q,12, ja väkevöitiin alipaineessa kuivaksi, jolloin saatiin 540 mg otsikon yhdistettä valkoisena vaahtona.
20 SP- H5-130°C.
Ohutkerroskromatograafisella analyysillä todettiin, että osa tästä yhdisteestä isomeroitui esimerkin 1 otsikon yhdisteeksi kloroformissa tai lämmitettäessä. Edelleen tätä yhdistettä oli vaikea puhdistaa uudelleenkiteyt-25 tämällä, ja sillä ei ollut mitään selvää sulamispistettä. Esimerkki 9 2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyyli-erytromysiini A 9-/0-bentsyylioksiimi7:n valmistaminen (toinen esimerkin 5 otsikon yhdisteen oksii-30 mi-isomeeri) 1,5 millilitraan kuivaa N,N-dimetyyliformamidia liuotettiin 250 mg 21-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-oksiimia (toista esimerkin 1 otsikon yhdisteen oksiimi-isomeeria), joka oli saatu esi-35 merkissä 8 ja 65 mg bentsyylikloridia, lisättiin 25 mg 85-prosenttista kaliumhydroksidijauhetta, ja seosta sekoi- 14 77250 tettiin samalla jäähdyttäen jäällä 2 tuntia. Seos kaadettiin 10 millilitraan vettä, uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haih-5 duttamisen jälkeen saatu raakatuote vietiin silikageeli-kromatografiapylvääseen /Wako gel C-200, eluenttina bent-seenin ja asetonin seos (6:1)7-
Fraktiot, joiden R^-arvo oli 0,57 ohutkerroskroma-tograafisessa analyysissä /ohutkerroslevy 60 F254' j°n^a 10 on tuottanut Merck Co., kehitysliuoksena bentseenin ja asetonin seos (3:1)J, kerättiin talteen ja väkevöitiin kuivaksi, jolloin saatiin 50 mg samaa kuin esimerkin 5 otsikon yhdiste.
Seuraavaksi kerättiin fraktiot, joiden R^-arvo oli 15 0,48, ja ne väkevöitiin alipaineessa kuivaksi, jolloin saatiin 150 mg otsikon yhdistettä, joka sitten uudelleen-kiteytettiin dietyylieetteristä. Sp 144-147°C.
Ohutkerroskromatograafisella analyysillä todettiin, että tämä yhdiste ei muuttunut kloroformissa tai lämmitet-20 täessä.
Esimerkki 10
Erytromysiini A 9-/5-metyylioksiimi7-2'-(3,4,5-tri- metoksi)bentsoaatin valmistaminen 200 millilitraan asetonia liuotettiin 2,6 g erytro-25 mysiini A 9-^0-metyylioksiimi7:a, lisättiin 1,72 g 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridia ja 2,86 g natriumbikarbönaat-tia, ja seosta palautusjäähdytettiin lämmittäen 11 tuntia. Kun reaktio oli saatettu loppuun, liuotin haihdutettiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin vettä, ja seosta uu-30 tettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
Haihduttamalla liuotin alipaineessa saatiin raaka-tuote, joka puhdistettiin sitten silikageeli-pylväskroma-35 tografiällä /Tuote 7734, jonka on tuottanut Merck Co., 15 7725 0 eluenttina kloroformin ja asetonin seos (4:1)_/, jolloin saatiin 1,85 g otsikon yhdistettä. Sp 127-130°C.
Esimerkki 11 (1) 3'-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-demetyylierytro- 5 mysiini A:n valmistaminen 250 millilitraan metyleenikloridia liuotettiin 29 g N-demetyylierytromysiini A:ta, ja lisättiin 27,8 ml trietyyliamiinia ja 7,5 g bentsyylioksikarbonyylikloridia jäähdyttäen jäällä.
10 Seosta sekoitettiin lämpötilassa 0-5°C viisi tun tia, ja se konsentroitiin noin 50 millilitraksi. Siihen lisättiin 800 ml vettä, ja kiteet, jotka saostuivat, kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 20 g otsikon yhdistettä, joka sitten uudelleenkiteytettiin etyyliase-15 taatin ja n-heksaanin seoksesta. Sp 157-158°C.
(2) 31-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-demetyyli- erytromysiini A 9-oksiimin valmistaminen 75 millilitraan vedetöntä metanolia lisättiin 12,55 g 31-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-demetyylierytromy-20 siini A:ta, joka saatiin edellä kohdassa (1), 5,11 g hydr-oksyyliamiinihydrokloridia ja 5,5 g imidatsolia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 52 tuntia. Suurin osa liuottimesta haihdutettiin, ja jäännös kaadettiin 200 millilitraan kylläistä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, ja 25 uutettiin 3 kertaa 350 millilitralla etyyliasetaattia.
Etyyliasetaattikerrokset yhdistettiin, pestiin kahdesti 300 millilitralla kylläistä natriumkloridin vesiliuosta ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, ja näin saatu raakatuote puh-30 distettiin silikageeli-pylväskromatografiällä ,/föako gel C-200, eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin seos (1:2 - 3:1)^7, jolloin saatiin 8,6 g otsikon yhdistettä, joka sitten uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja pet-rolieetterin seoksesta. Sp 169,5-170,5°C.
35 Esimerkki 12 31-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-demetyylierytromy- siini A O-^O-bentsyylioksiimi^in valmistaminen 16 77250 30 millilitraan kuivaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia liuotettiin 4,79 g 3'-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-deme-tyylierytromysiini A 9-oksiimia, 1,4 g bentsyylikloridia ja 0,92 g kaliumjodidia, lisättiin 0,55 g 85-prosenttista 5 kaliumhydroksidijauhetta jäähdyttäen jäällä, ja seosta sekoitettiin 2 tuntia.
Seosta käsiteltiin menettelemällä samoin kuin esimerkissä 6, ja näin saatu raakatuote puhdistettiin sili-kageeli-pylväskromatografiällä /Wako gel C-200, eluenttina 10 bentseenin ja asetonin seos (40:1^7/ jolloin saatiin 4,55 g otsikon yhdistettä, joka sitten uudelleenkiteytettiin iso-propyylialkoholista. Sp 110-113°C.
Esimerkki 13 21-O-bentsyylioksikarbonyylierytromysiini A 9-/0- 15 bentsyylioksiimi7:n valmistaminen 10 millilitraan asetonia lisättiin 1,14 g erytromysiini A 9-/Ö-bentsyylioksiimiZ7:a, 277 mg bentsyylioksi-karbonyylikloridia ja 137 mg natriumbikarbonaattia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia jotta 20 reaktio tapahtuisi. Kun reaktio oli saatettu loppuun, asetoni haihdutettiin, ja jäännöstä uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vuorotellen kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kylläisellä natriumklori-din vesiliuoksella, ja se kuivattiin vedettömällä magne-25 siumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös puh distettiin silikageeli-pylväskromatografiällä /jtiako gel C-200, eluenttina etyyliasetaatti^ ja uudelleenkiteytettiin dietyylieetterin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 1,093 g otsikon yhdistettä. Sp 155-157°C.
30 Esimerkki 14
Erytromysiini A 9-/0-(o-klooribentsyyli)oksiimi7:n valmistaminen 1,498 g erytromysiini A 9-oksiimia, 354 mg o-kloori-bentsyylikloridia ja 168 mg 85-prosenttista kaliumhydrok-35 sidijauhetta sekoitettiin keskenään 100 millilitrassa N,N- 17 77250 dimetyyliformamidia 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa, jotta reaktio etenisi.
Sen jälkeen seos kaadettiin 500 millilitraan jää-vettä, ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyl-5 Iäisellä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin silikageeli-pylväskromatografiällä /Wako gel C-200, eluenttina etyyliasetaatti^? ja uudelleen-kiteytettiin n-heksaanista, jolloin saatiin 1,562 g otsi-10 kon yhdistettä. Sp 114-117°C.
Seokseen, jossa oli 5 g näin saatua yhdistettä ja 5,77 g natriumbikarbonaattia 8,5 millilitrassa diok-saania, lisättiin pisaroittain 8,14 ml bentsyylioksikar-bonyylikloridia sekoittaen lämpötilassa 55-65°C. Seosta 15 sekoitettiin lämpötilassa 65°C tunnin ajan. Kun reaktio oli saatettu loppuun, reaktioseokseen lisättiin 10 ml dikloorimetaania. Saatu seos suodatettiin, ja suodosta laimennettiin 80 millilitralla n-heksaania, jolloin saatiin 5,92 g 2,-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-de-20 metyylierytromysiini A 9-/&-(o-klooribentsyyli)oksiimi7:a kiteinä. Tämä yhdiste oli identtinen esimerkissä 6 saadun yhdisteen kanssa sulamispisteen sekä IR- ja NMR-tietojen mukaan.
Esimerkki 15 25 2'-O-bentsyylioksikarbonyylierytromysiini A 9-/0- (o-klooribentsyyli)oksiimi7:n valmistaminen 15 millilitraan asetonia lisättiin 1,5 g erytromysiini A 9-^0-(o-klooribentsyyli)oksiimi/:a, 438 mg bentsyy-lioksikarbonyylikloridia ja 216 mg natriumbikarbonaattia. 30 Seuraavaksi seosta käsiteltiin menettelemällä samoin kuin esimerkissä 13, ja näin saadut kiteet uudelleenkiteytet-tiin dietyylieetterin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 1,248 g otsikon yhdistettä. Sp 156-160°C.
Esimerkki 16 35 6-0-metyyli-2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)- N-demetyylierytromysiini A 9-/p-metyylioksiimi/:n valmistaminen 18 7725 0 12 millilitraan dimetyylisulfoksidin ja tetrahydro-furaanin seosta (1:1) liuotettiin 1,02 g 2'-0,3'-N-bis-(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-/O-metyylioksiimiy^.a. Liuokseen lisättiin 341 mg metyyll-5 jodidia ja 100 mg 85-prosenttista kaliumhydroksidijauhetta, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, jotta reaktio tapahtuisi. Kun reaktio oli saatettu loppuun, lisättiin 100 ml kylläistä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, ja seosta uutettiin kerran 100 millilitralla etyylikö asetaattia ja 50 millilitralla samaa liuotinta. Etyyli-asetaattikerros pestiin 3 kertaa 100 millilitralla kylläistä natriumkloridin vesiliuosta ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin alipaineessa, ja näin saatu jäännös puhdistettiin silikageeli-15 pylväskromatografiällä /Wako gel C-200, eluenttina etyyli asetaatin ja n-heksaanin seos (1:1)J^, jolloin saatiin 0,82 g otsikon yhdistettä valkoisena vaahtona. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C54H82N2°17:
Laskettu: C 62,89, H 8,02, N 2,72 % 20 Löydetty: C 62,48, H 7,93, N 2,65 %
Esimerkki 17 6-0-metyyli-2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli-N-demetyylierytsomysiini A 9-j/Ö-etyylioksiimi^:n valmistaminen 25 Noudatettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkis sä 16 käyttäen 1,028 g 2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbo-nyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-^5-etyylioksiimi7:a, 341 mg metyylijodidia ja 100 mg 85-prosenttista kaliumhydroksidi jauhetta 12 millilitrassa dimetyylisulfoksidin 30 ja tetrahydrofuraanin seosta (1:1), jolloin saatiin 1,05 g raakatuotetta, joka sitten uudelleenkiteytettiin dietyyli-eetterin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 0,85 g otsikon yhdistettä kiteinä. Sp 105-108°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C55H84N2°17: 35 Laskettu: C 63,20, H 8,10, N 2,68 % Löydetty: C 63,23, H 7,84, N 2,72 % 77250 19
Esimerkki 18 6-0-metyyli-21-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-/Ö-(n-propyyli)oksii-mi7:n valmistaminen 5 Noudatettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkis sä 16 käyttäen 1,042 g 2'-0,31-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli) -N-demetyylierytromysiini A 9-^t)- (n-propyyli) oksii-mia7:a/ 370 mg metyylijodidia ja 100 mg 85-prosenttista kaliumhydroksidijauhetta 12 millilitrassa dimetyylisulfok-1Q sidin ja tetrahydrofuraanin seosta (1:1) reaktion edistämiseksi, jolloin saatiin 1,13 g raakatuotetta, joka puhdistettiin samalla silikageelikromatografiapylväällä kuin esimerkissä 16, jolloin saatiin 0,52 g otsikon yhdistettä valkoisena vaahtona.
15 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C56H86N2°17:
Laskettu: C 63,49, H 8,18, N 2,65 % Löydetty: C 63,53, H 8,10, N 2,75 %
Esimerkki 19 6-0-metyyli-2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-20 N-demetyylierytromysiini A 9-/0-isopropyylioksiimi/:n valmistaminen
Reaktio suoritettiin noudattamalla samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 16 ja käyttäen 0,44 g 2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 25 9-^Ö-isopropyylioksiimi7:a, 144 mg metyylijodidia ja 41,8 mg 85-prosenttista kaliumhydroksidijauhetta 6 millilitrassa dimetyylisulfoksidin ja tetrahydrofuraanin seosta (1:1). Käytettiin tavanomaisia työskentelymenetelmiä, minkä jälkeen puhdistus suoritettiin käyttäen samaa silikageeli-kro-30 matografiapylvästä kuin esimerkissä 16, jolloin saatiin 0,36 g otsikon yhdistettä valkoisena vaahtona. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C56H86N2°17:
Laskettu: C 63,49, H 8,18, N 2,65 % Löydetty: C 63,39, H 7,86, N 2,72 % 20 77250
Esimerkki 20 6-0-metyyli-2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-dimetyylierytromysiini A 9-/0-(metoksimetyyli)-oksiimi/:n valmistaminen 5 10 millilitraan dimetyylisulfoksidin ja tetrahydro- furaanin seosta (1:1) lisättiin 1,0 g 2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli) -N-demetyylierytromysiini A 9-/5-(metoksimetyyli Joksiimij7: a, 320 mg metyylijodidia ja 95 mg 85-prosenttista kaliumhydroksidijauhetta, ja seosta sekoitet-10 tiin huoneen lämpötilassa 45 minuuttia reaktion suorittamiseksi. Käyttäen samanlaisia työskentelymenetelmiä kuin esimerkissä 16 saatiin raakatuote, joka sitten uudelleen-kiteytettiin asetonin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 705 mg otsikon yhdistettä kiteinä. Sp 197-199°C.
15 Alkuaineanalyysi C55H04N2°i8 : lie
Laskettu: C 62,25, H 7,98, N 2,64 % Löydetty: C 62,25, H 7,99, N 2,75 %
Esimerkki 21 6-0-metyyli-2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-20 N-demetyylierytromysiini A 9-/0-(metyylitiometyyli)- oksiimi7:n valmistaminen
Reaktion edistämiseksi noudatettiin samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 16 käyttäen 230 mg 2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini 25 A 9-/p-(metyylitiometyyli)oksiimj7:a, 98 mg metyylijodidia ja 20 mg 85-prosenttista kaliumhydroksidijauhetta 4 milli-litrassa dimetyylisulfoksidin ja tetrahydrofuraanin seosta (1:1), minkä jälkeen käyttäen tavanomaisia työskentelytapoja saatiin 230 mg raakatuotetta, joka sitten puhdis-30 tettiin silikageeli-kromatografiapylväässä (Wako gel C-200, eluenttina metyleenikloridi), jolloin saatiin 98 mg otsikon yhdistettä valkoisena vaahtona.
NMR (CDClg) S : 2,23 (3H, -SCHg), 3,07 (3H, 6-OCHg), 5,08 (2H, -OCH2S-).
21 77250
Esimerkki 22 6-0-metyyli-2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-^Ö-bentsyylioksiimi7:n valmistaminen 5 Reaktio suoritettiin noudattaen samanlaista mene telmää kuin esimerkissä 16 käyttämällä 1,09 g 2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-^0-bentsyylioksiimi7:a, 341 mg metyylijodidia ja 99 mg 85-prosenttista kaliumhydroksidijauhetta 12 millilitras-10 sa dimetyylisulfoksidin ja tetrahydrofuraanin seosta (1:1). Suorituksen jälkeen puhdistaminen tapahtui silikageeli-pylväskromatografiällä, jolloin saatiin 830 mg otsikon yhdistettä valkoisena vaahtona, joka sitten uudelleenki-teytettiin dietyylieetterin ja petrolieetterin seoksesta.
15 Sp 154,5-156°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle cgoH86N2®17:
Laskettu: C 65,08, H 7,83, N 2,53 % Löydetty: C 64,76, H 7,83, N 2,53 %
Esimerkki 23 20 6-0-metyyli-2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)- N-demetyylierytromysiini A 9-^b-(p-metoksibentsyyli)-oksiimi^rn valmistaminen 5,6 g 2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-de-metyy1ierytromysiini A 9-^0-(p-metoksibentsyyli)oksiimi/:a, 25 1,7 g metyylijodidia ja 995 mg 85-prosenttista kaliumhydr oksidi jauhetta sekoitettiin 3,5 tuntia 60 millilitrassa dimetyylisulfoksidin ja tetrahydrofuraanin seosta (1:1), jotta reaktio etenisi. Käyttäen samanlaista työskentelymenetelmiä kuin esimerkissä 16 saatiin noin 6 g raakatuo-30 tetta, joka sitten puhdistettiin silikageeli-pylväskroma-tografiällä /ftako gel C-200, eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin seos (1:2)^, jolloin saatiin 4,3 g otsikon yhdistettä valkoisena vaahtona.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle cg2Hg8N2°18: 35 Laskettu: C 64,41, H 7,80, N 2,46 % Löydetty: C 63,67, H 7,67, N 2,46 % 22 7 7 2 5 0
Esimerkki 24 6-Q-metyyli-2'-Q,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-/0-(p-klooribentsyy-li)oksiimi/:n valmistaminen 5 100 millilitraan dimetyylisulfoksidin ja tetrahyd- rofuraanin seosta (1:1) lisättiin 8,3 g 2'-0,31-bis(bentsyylioksikarbonyyli ) -N-demetyylierytromysiini A 9-/0-(p-klooribentsyyli)-oksiimi/:a, 2,5 g metyylijodidia ja 730 mg 85-prosenttista kaliumhydroksidijauhetta, ja seosta sekoi-10 tettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, jotta reaktio eteni-si. Käyttäen samanlaisia työskentelymenetelmiä kuin esimerkissä 16 saatiin raakatuote, joka sitten puhdistettiin silikageeli-pylväskromatografiällä /Wako gel C-200, elu-enttina bentseenin ja asetonin seos (50:1-25:1)J7, jolloin 15 saatiin 7,5 g otsikon yhdistettä valkoisena vaahtona.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ε60Η85ε·*·Ν2Ο17:
Laskettu: C 63,12, H 7,50, N 2,45 % Löydetty: C 62,96, H 7,40, N 2,49 %
Esimerkki 25 20 6-0-metyyli-2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)- N-demetyylierytromysiini A 9-/Ö-(m-klooribentsyyli)-okslimitin valmistaminen 1,12 g 2'-0,31-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-^0-(m-klooribentsyyli)oksiimi/:a, 25 320 mg metyylijodidia ja 73 mg 85-prosenttista kaliumhydr oksidi jauhetta sekoitettiin keskenään 2 tuntia 12 milli-litrassa dimetyylisulfoksidin ja tetrahydrofuraanin seosta (1:1) huoneen lämpötilassa, jotta reaktio etenisi. Käyttäen samanlaisia työskentelymenetelmiä kuin esimerkissä 30 16 saatiin raakatuote, joka sitten puhdistettiin silika geeli-pylväskromatograf iällä (Wako gel C-200, eluenttina metyleenikloridi), jolloin saatiin 1,13 g otsikon yhdistettä kiteinä. Sp 86-94°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C60H85C1N2° 17 : 35 Laskettu: C 63,12, H 7,50, N 2,45 % Löydetty: C 62,96, H 7,47, N 2,43 % 23 77250
Esimerkki 26 6-0-metyyli-2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-/0-(o-klooribentsyyli)-oksiimi7:n valmistaminen 5 50 millilitraan dimetyyliformamidia liuotettiin 13 g 2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-/Ö-(o-klooribentsyyli)oksiimi/:a, ja lisättiin 2,1 g metyylijodidia ja 0,827 g 85-prosenttista kaliumhydroksidijauhetta jäähdyttäen jäällä, ja seosta se-10 koitettiin 5 tuntia. Kun reaktio oli saatettu loppuun, seos kaadettiin 400 millilitraan vettä, ja kiteet, jotka saostuivat, otettiin talteen suodattamalla, pestiin 100 milli-litralla 10-% etanolin vesiliuosta ja kuivattiin. Näin saatu raakatuote uudelleenkiteytettiin isopropyylialkoho-15 lista, jolloin saatiin 10,27 g otsikon yhdistettä kiteinä. Sp 191-19 3°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CggHgt-Cl^O^y:
Laskettu: C 63,12, H 7,50, N 2,45 % Löydetty: C 63,10, H 7,39, N 2,52 % 20 Esimerkki 27 6-0-metyyli-2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-/p-(p-bromibentsyyli)-oksiimi7:n valmistaminen 11,72 g 21-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-25 demetyylierytromysiini A 9-/0-(p-bromibentsyyli)oksiimi/:a, 3,41 g metyylijodidia ja 990 mg 85-prosenttista kaliumhydroksidi jauhetta sekoitettiin keskenään 120 millilitrassa dimetyylisulfoksidin ja tetrahydrofuraanin seosta (1:1) huoneen lämpötilassa tunnin ajan, jotta reaktio etenisi.
30 Käyttäen samanlaisia työskentelymenetelmiä kuin esimerkissä 16 saatiin raakatuote, joka sitten puhdistettiin silika-geeli-pylväskromatografiällä /Wako gel C-200, eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin seos (1:2)^7, jolloin saatiin 10,45 g otsikon yhdistettä valkoisena vaahtona.
35 Sp 98-103°C.
24 77250
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CggHg^Brl^O^ :
Laskettu: C 60,75, H 7,22, N 2,39 %
Havaittu: C 60,92, H 7,02, N 2,37 %
Esimerkki 28 5 6-0-metyyli-2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)- N-demetyylierytromysiini A 9-^0-(2,4-diklooribents-yyli)oksiimi7:n valmistaminen 48 millilitraan dimetyylisulfoksidin ja tetrahydro-furaanin seosta (1:1) lisättiin 4,044 g 2'-0,3'-N-bis-10 (bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9- £ö-(2,4-diklooribentsyyli)oksiimi^:a, 1,33 g metyylijodi-dia ja 380 mg 85-prosenttista kaliumhydroksidijauhetta, ja seosta sekoitettiin, jotta reaktio tapahtuisi. Kun reaktio oli jatkunut 45 tuntia,saatiin käyttäen samanlaisia 15 työskentelymenetelmiä kuin esimerkissä 1 raakatuote, joka sitten uudelleen kiteytettiin dietyylieetterin ja n-heksaa-nin seoksesta, jolloin saatiin 3,5 g otsikon yhdistettä kiteinä. Sp 180-181°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CggHg^C^^O^: 20 Laskettu: C 61,27, H 7,20, N 2,38 % Löydetty: C 61,34, H 7,04, N 2,45 %
Esimerkki 29 6-0-metyyli-2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyyliertyromysiini A 9-^Ö-bentshydryylioksii-25 mi^:n valmistaminen 940 mg 2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-/0-bentshydryylioksiimi7:n annettiin reagoida 350 mg metyylijodidin ja 92 mg 85-prosent-tisen kaliumhydroksidin kanssa 12 millilitrassa dimetyyli-30 sulfoksidin ja tetrahydrofuraanin seosta (1:1) sekoittaen tunnin ajan. Käyttäen samanlaisia työskentelymenetelmiä kuin esimerkissä 16 saatiin raakatuote, joka sitten puhdistettiin silikageeli-pylväskromatografiällä ^Wako gel C-200, eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin seos 35 (1:2)^, jolloin saatiin 620 mg otsikon yhdistettä.
25 7 7 2 5 0
Esimerkki 30 6-0-metyyli-2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-/p-trifenyylimetyyli-oksiimi7:n valmistaminen 5 4 millilitraan dimetyylisulfoksidin ja tetrahydro- furaanin seosta (1:1) lisättiin 450 mg 2'-0,3'-N-bis-(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-/0-trifenyylimetyylioksiimi/:a, 123 mg metyylijodidia ja 30 mg 85-prosenttista kaliumhydroksidijauhetta, ja seosta sekoi-10 tettiin 3 tuntia, jotta reaktio tapahtuisi. Kun reaktio oli saatettu loppuun, saatiin käyttäen samanlaisia työskentelymenetelmiä kuin esimerkissä 16 raakatuote, joka sitten puhdistettiin silikageeli-pylväskromatografiällä (Wako gel C-200, eluenttina metyleenikloridi), jolloin 15 saatiin 270 mg otsikon yhdistettä.
Esimerkki 31 6-0-metyyli-2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyyliertyromysiini A 9-/Q-bentsyylioksiimi7:n valmistaminen 20 12 millilitraan dimetyylisulfoksidin ja tetrahydro- furaanin seosta (1:1) liuotettiin 547 mg 21-0,3'-N-bis-(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-/0-bentsyylioksiimi/:a ja 1,37 g metyylijodidia, ja lisättiin 34 mg 60-prosenttista natriumhydridiä, ja seosta se-25 koitettiin tunnin ajan, jotta reaktio tapahtuisi. Käyttäen samanlaisia työskentelymenetelmiä kuin esimerkissä 16 saatiin raakatuote, joka sitten puhdistettiin silikageeli-pylväskromatograf iällä /Tuote 7734, jonka on valmistanut Merck Co., eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin seos 30 (1:3)^, jolloin saatiin 383 mg otsikon yhdistettä.
Sulamispisteen sekä IR- ja NMR-tietojen mukaan tämä yhdiste oli identtinen esimerkissä 22 saadun yhdisteen kanssa.
Esimerkki 32 35 6-0-metyyli-2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)- N-demetyylierytromysiini A 9-^Ö-(o-klooribentsyyli)-oksiimi7:n valmistaminen 26 7 7 2 5 0 12 millilitraan dimetyylisulfoksidin ja tetra-hydrofuraanin seosta (1:1) liuotettiin 1,1 g 2’-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-/0-(o-klooribentsyyli) oksiimi7^:a, ja lisättiin 0,23 ml 5 dimetyylisulfaattia ja 98 mg 85-prosenttista kaliumhydrok-sidijauhetta, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 90 minuuttia, jotta reaktio tapahtuisi. Käyttäen samanlaisia työskentelymenetelmiä kuin esimerkissä 16 saatiin raakatuote, joka sitten puhdistettiin silikageeli-pylväs-10 kromatografiällä /Tuote 7734, jonka on valmistanut Merck
Co., eluenttina metyleenikloridi7, jolloin saatiin 760 mg samaa yhdistettä kuin esimerkissä 26.
Esimerkki 33 6-0-metyyli-2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-15 N-demetyylierytromysiini A 9-/0-(m-nitrobentsyyli)- oksiimij^n valmistaminen 20 millilitraan Ν,Ν-dimetyyliformamidia liuotettiin 2,97 g 2'-0,31-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-de-metyylierytromysiini A 9-/0-(m-nitrobentsyyli) oksiimi"7:a, 20 ja lisättiin 0,444 g metyylijodidia ja 0,132 g 95-pro-senttista natriumhydroksidijauhetta jäähdyttäen jäällä, ja seosta sekoitettiin jäähdyttäen 1,5 tuntia, jotta reaktio tapahtuisi. Kun reaktio oli saatettu loppuun, kaadettiin 70 ml etyyliasetaattia, ja saatua seosta pestiin 5 25 kertaa 100 millilitralla kylläistä natriumkloridin vesi-liuosta, ja se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin silikageeli-pylväskromatografiällä /Wako gel C-200, eluenttina bentseenin ja etyyliasetaatin seos (3:1)^, jolloin 30 saatiin 2,023 g otsikon yhdistettä valkoisena vaahtona. Esimerkki 34 6-0-metyyli-2*-0,3‘-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-/0-(p-nitrobentsyyli)-oksiimi/m valmistaminen 35 250 millilitraan dimetyylisulfoksidin ja tetrahyd- rofuraanin seosta (1:1) lisättiin 20,2 g 2'-0,3'-N-bis- 27 7 7 2 5 0
(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyyliertyromysiini A
9-/0-(p-nitrobentsyyli)oksiimi^ia, lisättiin 3,02 g metyyli jodidia ja 1,41 g 85-prosenttista kaliumhydroksidi-jauhetta jäähdyttäen, ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia, 5 jotta reaktio tapahtuisi. Lisättiin edelleen 2,52 g metyyli jodidia ja 0,586 g 85-prosenttista kaliumhydroksidijauhetta, ja seosta sekoitettiin 2 tuntia. Kun reaktio oli saatettu loppuun, saatiin käyttäen samanlaisia työskentelymenetelmiä kuin esimerkissä 33, 5,78 g otsikon yhdis-1Q tettä.
Esimerkki 35 6-0-metyyli-2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-^0-(1-naftyylimetyy-li) oksiimiT’rn valmistaminen 15 20 millilitraan Ν,Ν-dimetyyliformamidia liuotettiin 4 g 2'-0,31-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-/p- (1-naftyylimetyyli) oksiimi/’ja, ja lisättiin 0,745 g metyylijodidia ja 0,254 g 85-prosenttista kaliumhydroksidijauhetta jäähdyttäen jäällä, ja seosta 2Q sekoitettiin 2 tuntia, jotta reaktio etenisi. Käyttäen samanlaisia työskentelymenetelmiä kuin esimerkissä 16 saatiin raakatuote, joka puhdistettiin silikageeli-pyl-väskromatografialla /Viako gel C-200, eluenttina etyyliasetaatin ja bentseenin seos (3:10)^7, jolloin saatiin 2,21 g 25 otsikon yhdistettä, joka sitten uudelleenkiteytettiin iso-propyylieetteristä. Sp 193-195°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C64II88N2°17i Laskettu: C 66,42, H 7,66, N 2,42 % Löydetty: C 66,56, H 7,67, N 2,48 % 3Q Esimerkki 36 6-0-metyyli-2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-/0-(2-metoksietoksi-metyyli)oksiimi7:n valmistaminen 94 millilitraan dimetyylisulfoksidin ja 1,2-dimet-35 oksietaanin seosta (1:1) liuotettiin 8,58 g 2'-0,31-N-bis- 28 7 7 2 5 0 (bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-/0-(2-metoksietoksimetyyli)oksiimi/:a ja 5,38 g metyyli-jodidia, ja lisättiin 1,04 g 85-prosenttista kaliumhydr-oksidijauhetta, ja seosta sekoitettiin tunnin ajan. Li-5 sättiin edelleen 0,26 g 85-prosenttista kaliumhydroksidi-jauhetta, ja seosta sekoitettiin tunnin ajan, jotta reaktio tapahtuisi. Kun reaktio oli saatettu loppuun, saatiin käyttäen samanlaisia työskentelymenetelmiä kuin esimerkissä 16 raakatuote, joka puhdistettiin silikageeli-pyl-10 väskromatografiällä /Tuote 7734, jonka on valmistanut
Merck Co., eluenttina kloroformin ja asetonin seos (20:1)^, jolloin saatiin 6,15 g otsikon yhdistettä valkoisena vaahtona. Sp 87-93°C.
Alkuaineanalyysi C57HggN>°i9: 15 Laskettu: C 61,94, H 8,02, N 2,53 % Löydetty: C 62,21, H 7,81, N 2,56 %
Esimerkki 37 6-0-metyyli-2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyyliertyromysiini A 9-/0-(2,2,2-trikloori-20 etoksimetyyli)oksiimi/’:n valmistaminen 1,16 g 2*-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-/0-(2,2,2-trikloorietoksimetyy-li)oksiimi7:a, 342 mg metyylijodidia ja 100 mg 85-prosenttista kaliumhydroksidijauhetta sekoitettiin keskenään 10 25 millilitrassa dimetyylisulfoksidin ja tetrahydrofuraanin seosta (1:1) huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia, jotta reaktio etenisi. Käyttäen samanlaisia työskentelymenetelmiä kuin esimerkissä 1 saatiin raakatuote, joka sitten puhdistettiin silikageeli-kromatografialla /Wako gel C-200, elu-30 enttina bentseenin ja asetonin seos (50:1-10:1)7 Da uudel-leenkiteytettiin asetonin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdiste prismamaisina kiteinä.
Sp 110-113°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C56H83C13N2°18; 35 Laskettu: C 57,07, H 7,10, N 2,38 % Löydetty: C 57,32, H 6,82, N 2,41.
29 77250
Esimerkki 38 6-0-metyyli-2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyyliertyromysiini A 9-/0-(bentsyylioksime-tyyli)oksiimi^zn valmistaminen 5 100 millilitraan dimetyylisulfoksidin ja tetrahydro- furaanin seosta (1:1) liuotettiin 12,9 g 21-0,31-N-bis-(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-/0-(bentsyylioksimetyyli) oksiimi/^ra, ja lisättiin 3,92 g metyylijodidia ja 1,14 g 85-prosenttista kaliumhydroksidi-10 jauhetta, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 40 minuuttia, jotta reaktio tapahtuisi. Kun reaktio oli saatettu loppuun, saatiin käyttäen samanlaisia työskentelymenetelmiä kuin esimerkissä 16 raakatuote, joka sitten puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä /Wako gel 15 C-200, eluenttina bentseenin ja asetonin seos (100:1 - 12,5:1)^7 ja uudelleenkiteytettiin isopropyylieetterin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 9,35 g otsikon yhdistettä kiteinä. Sp 135-136°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ^6iH88N2°18: 20 Laskettu: C 64,42, H 7,80, N 2,46 % Löydetty: C 64,41, H 7,61, N 2,49 %
Esimerkki 39 6-0-metyyli-2'-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-^p-bentsyylioksiimi7:n 25 valmistaminen (toinen esimerkin 22 otsikon yhdis teen oksiimi-isomeeri) 130 mg 2'-0,31-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-^5-bentsyylioksiimi7:n, joka oli saatu esimerkissä 9 (toinen esimerkin 5 otsikon yhdisteen 30 oksiimi-isomeeri), 26 mg metyylijodidin ja 10 mg 85 % ka-liumhydroksidijauheen annettiin reagoida 1,2 millilit-rassa dimetyylisulfoksidin ja tetrahydrofuraaninseosta (1:1) samanlaisen menetelmän mukaan kuin esimerkissä 16.
Kun näin oli menetelty, suoritettiin puhdistaminen sili-35 kageeli-pylväskromatografialla ,/Wako gel C-200, eluenttina 30 77250 etyyliasetaatin ja n-heksaanin seos (1:2)7, jolloin saatiin 102 mg otsikon yhdistettä valkoisena vaahtona.
Sp 94-99°C.
Esimerkki 40 5 yhdisteen 6-0-metyyliertyromysiini A 9-^Ö-metyyli- oksiimi7-2'-(3,4,5-trimetoksibentsoaatti) valmistaminen 6 millilitraan dimetyylisulfoksidin ja 1,2-dimet-oksietaanin seosta (1:1) liuotettiin 580 mg erytromysii-10 ni A 9-/0-metyylioksiimi^—2'-(3,4,5-trimetoksibentsoaatti) :a, ja lisättiin 136,8 mg metyylijodidia ja 66 mg 85-prosenttista kaliumhydroksidijauhetta, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, jotta reaktio tapahtuisi. Kun reaktio oli saatettu loppuun, lisättiin 15 2 ml trietyyliamiinia, ja seosta uutettiin etyyliasetaa tilla. Etyyliasetaattikerros pestiin kylläisellä natrium-kloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla .
Liuotin haihdutettiin alipaineessa, ja näin saatu 20 raakatuote puhdistettiin silikageeli-pylväskromatografiällä ^Tuote 7734, jonka on valmistanut Merck Co., eluentti-na kloroformin ja asetonin seos (4:1)^, jolloin saatiin 260 mg otsikon yhdistettä. Sp 131-133°C.
Esimerkki 41 25 6-0-metyyli-31-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-deme- tyylierytromysiini A 9-^O-bentsyylioksiimi/:n valmistaminen 3 millilitraan dimetyylisulfoksidin ja tetrahydro-furaanin seosta (1:1) liuotettiin 335 mg 3'-N-bentsyyli-30 oksikarbonyyli-N-demetyylierytromysiini A 9-^<D-bentsyyli-oksiimi/:a, ja lisättiin 75 mg metyylijodidia ja 29 mg 85-prosenttista kaliumhydroksidijauhetta, ja seosta sekoitettiin jäähauteessa tunnin ajan, jotta reaktio tapahtuisi. Käyttäen samanlaisia työskentelymenetelmiä kuin esi-35 merkissä 16 saatiin raakatuote, joka puhdistettiin sili- 31 77250 kageelipylväskromatografiällä /iiako gel C-200, eluentti-na bentseenin ja asetonin seos (40:1)^7, jolloin saatiin 180 mg otsikon yhdistettä. Sp 109-114°C.
Kun pylvästä eluoitiin edelleen, saatiin talteen 5 100 mg lähtöainetta 31-N-bentsyylioksikarbonyyli-N-deme- tyylierytromysiini A 9-£Ö-bentsyylioksiimi7:a.
Esimerkki 42 6-0-metyyli-2'-O-bentsyylioksikarbonyylierytromy-siini A 9-i/0-bentsyylioksiimi7:n valmistaminen 10 Reaktio suoritettiin noudattaen samanlaista mene telmää kuin esimerkissä 16 ja käyttäen 487 mg 2'-0-bents-yylioksikarbonyylierytromysiini A 9-)/o-bentsyylioksiimi7:a, 78,1 mg metyylijodidia ja 30,8 mg 85-prosenttista kalium-hydroksidi jauhetta 5 millilitrassa dimetyylisulfoksidin 15 ja tetrahydrofuraanin seosta (1:1). Reaktion suorituksen jälkeen puhdistaminen suoritettiin silikageelipylväskroma-tografiällä ^Wako gel C-200, eluenttina etyyliasetaatti^7, jolloin saatiin 405 mg otsikon yhdistettä valkoisena vaahtona.
20 1H-NMR (CDC13) £·. 2,99 (3H, 6-OCH3>.
Esimerkki 43 6-0-metyyli-21-O-bentsyylioksikarbonyylierytro-mysiini A 9-/&-(o-klooribentsyyli)oksiimi/sn valmistaminen 25 Reaktio suoritettiin noudattaen samanlaista mene telmää kuin esimerkissä 42 ja käyttäen 1,008 g 2'-O-bents-yylioksikarbonyylierytromysiini A 9-/o-(o-klooribentsyyli) oksiimijra, 185 mg metyylijodidia ja 84 mg 85-prosenttista kaliumhydroksidijauhetta 10 millilitrassa dimetyyli-30 sulfoksidin ja tetrahydrofuraanin seosta (1:1), minkä jälkeen puhdistettiin, jolloin saatiin 855 mg otsikon yhdistettä valkoisena vaahtona.
1H-NMR (CDC13) S·. 2,98 (3H, 6-OCH3) .
Esimerkki 44 35 6-0-metyyli-2#-0,3'-N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)- N-demetyylierytromysiini A 9-^p-metyylioksiimi7:n valmistaminen 32 77250 12 millilitraan dimetyylisulfoksidin ja tetrahyd-rofuraanin seosta liuotettiin 1,0 g 2'-0,3'-N-bis(bentsyy-lioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-oksiimia, minkä jälkeen lisättiin 355 mg metyylijodidia ja 145 mg 5 85-prosenttista kaliumhydroksidijauhetta, ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, jotta reaktio tapahtuisi. Käyttäen tavanomaisia työskentelytapoja ja sen jälkeen puhdistaen silikageeli-pylväskromatografiällä ^Wako gel C-200, eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin seos {l:l)J saa-10 tiin 0,8 g otsikon yhdistettä. Tämä yhdiste oli sulamispisteen sekä IR- ja NMR-tietojen mukaan identtinen esimerkissä 16 saadun yhdisteen kanssa.
Referenssiesimerkki
Liuokseen, jossa oli 11,4 g 6-0-metyyli-21-0,3'-15 N-bis(bentsyylioksikarbonyyli)-N-demetyylierytromysiini A 9-/Ö-(o-klooribentsyyli)oksiimij:a 45 millilitrassa me-tanolia, lisättiin 2,85 g 10-prosenttista palladiumhiiltä 6 ml muurahaishappoa ja 1 g natriumformiaattia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Kun reaktio 20 oli saatettu loppuun, katalysaattori suodatettiin pois.
Suodokseen lisättiin vettä, ja saadun liuoksen pH säädettiin arvoon noin 10 natriumhydroksidin vesiliuoksella.
Näin saadut kiteet suodatettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 25 5,6 g 6-Q-metyyli-N-demetyylierytromysiini A 9-oksiimia.
Sp 247-249°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle :
Laskettu: C 59,34, H 9,15, N 3,74 % Löydetty: C 59,35, H 8,87, N 3,78 % 30 Seokseen, jossa oli 12 ml etanolia ja 12 ml vettä,
liuotettiin 2 g 6-0-metyyli-N-demetyylierytromysiini A
9-oksiimia ja 2,25 g natriumvetysulfiittia, ja liuosta palautusjäähdytettiin 5 tuntia. Kun reaktio oli saatettu loppuun, reaktioliuos kaadettiin veteen, ja liuoksen pH 35 säädettiin arvoon noin 10 natriumkarbonaatin vesiliuok- 33 7 7 2 5 0 sella. Seosta uutettiin dikloorimetaanilla, ja dikloori-metaanikerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, väkevöitiin alipaineessa ja uudel-leenkiteytettiin kloroformin ja dietyylieetterin seok-5 sesta, jolloin saatiin 1,22 g 6-O-metyyli-N-demetyyli-erytromysiini A:ta sp 217-219°C.
Liuokseen, jossa oli 0,4 g 6-O-metyyli-N-demetyyli-erytromysiini A:ta 50 millilitrassa metanolia, lisättiin 0,2 g 5-% palladiumhiiltä ja 0,4 ml 37-% formaldehydin 1Q vesiliuosta, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa vetykehässä 5 tuntia. Kun reaktio oli saatettu loppuun, katalysaattori suodatettiin pois, ja suodos väkevöitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin 50 ml vettä, liuoksen pH säädettiin välille noin 10-10,3 laimealla natriumhydr-15 oksidin vesiliuoksella, ja liuosta uutettiin dikloorimetaanilla. Dikloorimetaanikerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Saadut kiteet uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 0,37 g 6-0-metyylierytromysiini A:ta.
Claims (6)
1. Menetelmä erytromysiini A johdannaisen 6-ase-massa olevan hydroksiryhmän metyloimiseksi selektiivi- 5 sesti, tunnettu siitä, että erytromysiini A joh dannainen, jossa on tavanomaiset suojaryhmät 2'-hydroksiryhmän vetyatomin paikalla ja/tai 3'-dimetyyliamino-ryhmän metyyliryhmän paikalla, muutetaan erytromysiini A 9-oksiimijohdannaiseksi ja annetaan saadun erytromy- 10 siini A 9-oksiimijohdannaisen reagoida metyloimisaineen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metylointi suoritetaan liuottimessa emäksen läsnäollessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metyloimisaine on metyyli-jodidi, metyylibromidi, metyylikloridi, dimetyylisul-faatti, metyyli-p-tolueenisulfonaatti tai metyylimetaa-nisulfonaatti.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin on polaarinen ap-roottinen liuotin.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polaarinen aproottinen liuo- 25 tin on dimetyylisulfoksidi, Ν,Ν-dimetyyliformamidi, hek-sametyylifosforihappotriamidi, seos, joka koostuu kahdesta tai useammasta näistä liuottimista, tai seos, joka koostuu yhdestä näistä liuottimista ja tetrahydro-furaanista tai 1,2-dimetoksietaanista.
6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs on kaliumhydroksidi, natriumhydroksidi, natriumhydridi tai kaliumhydridi ja emästä käytetään 1,0-1,7 molaarista ekvivalenttia yhtä moolia erytromysiini A 9-oksiimijohdannaista kohti.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59068509A JPS60214796A (ja) | 1984-04-06 | 1984-04-06 | ６−０−メチルエリスロマイシン類の製法 |
| JP6850984 | 1984-04-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851376A0 FI851376A0 (fi) | 1985-04-04 |
| FI851376L FI851376L (fi) | 1985-10-07 |
| FI77250B true FI77250B (fi) | 1988-10-31 |
| FI77250C FI77250C (fi) | 1989-02-10 |
Family
ID=13375748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851376A FI77250C (fi) | 1984-04-06 | 1985-04-04 | Foerfarande foer selektiv metylation av derivat av erytromycin a. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4672109A (fi) |
| EP (1) | EP0158467B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60214796A (fi) |
| KR (1) | KR910007572B1 (fi) |
| AR (1) | AR240833A1 (fi) |
| AT (1) | ATE44384T1 (fi) |
| AU (1) | AU567803B2 (fi) |
| CA (1) | CA1225637A (fi) |
| DE (1) | DE3571323D1 (fi) |
| DK (1) | DK172481B1 (fi) |
| ES (1) | ES541898A0 (fi) |
| FI (1) | FI77250C (fi) |
| GE (1) | GEP19960318B (fi) |
| HK (1) | HK99694A (fi) |
| PT (1) | PT80237B (fi) |
| SU (1) | SU1577700A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA852349B (fi) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
| GB8506380D0 (en) * | 1985-03-12 | 1985-04-11 | Beecham Group Plc | Chemical compounds |
| EP0201166B1 (en) | 1985-03-12 | 1990-02-07 | Beecham Group Plc | Erythromycin derivatives |
| US4670549A (en) * | 1985-03-18 | 1987-06-02 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for selective methylation of erythromycin a derivatives |
| US4833236A (en) * | 1986-05-02 | 1989-05-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin derivatives |
| DE3782994T2 (de) * | 1986-09-18 | 1993-04-08 | Taisho Pharma Co Ltd | Erythromycin-a-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
| KR960000434B1 (ko) * | 1986-12-17 | 1996-01-06 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법 |
| JP2751385B2 (ja) * | 1988-05-19 | 1998-05-18 | 大正製薬株式会社 | エリスロマイシンａオキシム及びその塩の製造方法 |
| US5302705A (en) * | 1989-10-07 | 1994-04-12 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-O-methylerythromycin a oxime derivatives |
| US5872229A (en) * | 1995-11-21 | 1999-02-16 | Abbott Laboratories | Process for 6-O-alkylation of erythromycin derivatives |
| US5756473A (en) * | 1995-11-21 | 1998-05-26 | Abbott Laboratories | 6-O-methyl erythromycin D and process for making |
| US5719272A (en) * | 1996-04-02 | 1998-02-17 | Abbott Laboratories | 2'-protected 3'-dimethylamine, 9-etheroxime erythromycin A derivatives |
| US5808017A (en) * | 1996-04-10 | 1998-09-15 | Abbott Laboratories | Process for preparing erythromycin A oxime |
| DK0915899T3 (da) * | 1996-07-29 | 2004-11-29 | Abbott Lab | Fremstilling af krystallinsk form II af clarithromycin |
| US5858986A (en) * | 1996-07-29 | 1999-01-12 | Abbott Laboratories | Crystal form I of clarithromycin |
| US5945405A (en) * | 1997-01-17 | 1999-08-31 | Abbott Laboratories | Crystal form O of clarithromycin |
| US5864023A (en) * | 1997-02-13 | 1999-01-26 | Abbott Laboratories | 3'-N'oxide, 3'-n-dimethylamine, 9-oxime erythromycin a derivatives |
| US5929219A (en) * | 1997-09-10 | 1999-07-27 | Abbott Laboratories | 9-hydrazone and 9-azine erythromycin derivatives and a process of making the same |
| US5852180A (en) * | 1997-11-17 | 1998-12-22 | Abbott Laboratories | Chemical synthesis of 6-O-alkyl erythromycin A |
| IL135792A0 (en) * | 1997-12-01 | 2001-05-20 | Abbott Lab | 6-o-alkyl derivatives of erythronolide b |
| US5932710A (en) * | 1997-12-01 | 1999-08-03 | Abbott Laboratories | Process for preparing 6-O-alkyl-9-oxime erythromycin B |
| IL124084A0 (en) * | 1998-04-14 | 1999-04-11 | Chemagis Ltd | Erythromycin a derivatives and methods for the preparation thereof |
| IL125372A0 (en) * | 1998-07-15 | 1999-03-12 | Chemagis Ltd | Erythromycin derivatives and methods for the preparation thereof |
| KR100283990B1 (ko) * | 1998-12-29 | 2001-03-02 | 민경윤 | 에리스로마이신 a 유도체 및 그의 제조방법 |
| SI20150A (sl) * | 1999-02-19 | 2000-08-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In | Direktno stisljivi matriks za nadzorovano sproščanje celodnevne doze klaritromicina |
| US6437106B1 (en) | 1999-06-24 | 2002-08-20 | Abbott Laboratories | Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives |
| KR20010008496A (ko) * | 1999-07-01 | 2001-02-05 | 유충식 | 6-오-메틸 에리트로마이신의 제조방법 |
| US6627743B1 (en) | 1999-12-03 | 2003-09-30 | Abbott Laboratories | 6-O-methylerythromycin A crystal form III |
| WO2001044262A1 (en) * | 1999-12-16 | 2001-06-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing clarithromycin polymorphs and novel polymorph iv |
| CA2397092A1 (en) | 2000-01-11 | 2001-07-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing clarithromycin polymorphs |
| US6565882B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2001064224A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing clarithromycin and clarithromycin intermediate, essentially oxime-free clarithromycin, and pharmaceutical composition comprising the same |
| ATE338053T1 (de) * | 2000-03-15 | 2006-09-15 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Verfahren zur herstellung von clarythromycin mit nicht pharmazeutischer qualität |
| DK1283821T3 (da) | 2000-05-15 | 2004-07-12 | Ranbaxy Lab Ltd | Omkostningseffektiv fremgangsmåde til selektiv methylering af erythromycin A-derivater |
| DE60114028T2 (de) | 2000-08-23 | 2006-07-13 | Wockhardt Ltd. | Verfahren zur herstellung von wasserfreiem azithromycin |
| US6541014B2 (en) | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| CA2481271A1 (en) * | 2002-04-03 | 2003-10-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Clarithromycin formulations having improved bioavailability |
| US6843854B2 (en) | 2002-05-31 | 2005-01-18 | Purdue Research Foundation | Method and apparatus for separating a component from a mixture |
| ES2221807B1 (es) * | 2003-06-24 | 2005-12-16 | Ercros Industrial, S.A. | Un procedimiento para la obtencion de claritromicina. |
| CA2533292C (en) | 2003-07-21 | 2013-12-31 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| EP1648418A4 (en) | 2003-07-21 | 2011-11-16 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION |
| AU2004258949B2 (en) | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CA2535177A1 (en) | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
| EP1653924A4 (en) | 2003-08-12 | 2009-09-09 | Middlebrook Pharmaceuticals In | ANTIBIOTICS, USE AND FORMULATION ASSOCIATED |
| CA2535780A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US8460710B2 (en) | 2003-09-15 | 2013-06-11 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CA2572292A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
| US20060111560A1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-05-25 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of crystalline form II of clarithromycin |
| US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8124744B2 (en) | 2006-05-01 | 2012-02-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Macrolide derivatives |
| US8299052B2 (en) * | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| US20090054634A1 (en) * | 2007-08-09 | 2009-02-26 | Vinod Kumar Kansal | Process for the preparation of clarithromycin |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1100504A (en) * | 1967-08-16 | 1968-01-24 | Pliva Pharm & Chem Works | Erythromycin oxime and 9-amino-3-o-cladinosyl-5-o-desosaminyl-6,11,12-trihydroxy-2,4,6,8,10,12-hexamethylpentadecane-13-olide |
| US4166901A (en) * | 1978-01-03 | 1979-09-04 | Pfizer Inc. | 4"-Deoxy-4"-arylglyoxamido- and aroylthioformamido derivatives of oleandomycin and its esters |
| FR2473525A1 (fr) * | 1980-01-11 | 1981-07-17 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4331803A (en) * | 1980-06-04 | 1982-05-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel erythromycin compounds |
| JPS5896095A (ja) * | 1981-11-30 | 1983-06-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | １１−ｏ−アルキルエリスロマイシンａ誘導体 |
| JPS5896097A (ja) * | 1981-12-01 | 1983-06-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | エリスロマイシンｂ誘導体 |
| JPS5896098A (ja) * | 1981-12-03 | 1983-06-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | エリスロマイシンａ誘導体 |
| US4382085A (en) * | 1982-03-01 | 1983-05-03 | Pfizer Inc. | 4"-Epi erythromycin A and derivatives thereof as useful antibacterial agents |
| IL75908A0 (en) * | 1984-08-31 | 1985-12-31 | Abbott Lab | Macrolide alkylation process |
-
1984
- 1984-04-06 JP JP59068509A patent/JPS60214796A/ja active Granted
-
1985
- 1985-03-22 AT AT85301997T patent/ATE44384T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-22 EP EP85301997A patent/EP0158467B1/en not_active Expired
- 1985-03-22 DE DE8585301997T patent/DE3571323D1/de not_active Expired
- 1985-03-26 CA CA000477464A patent/CA1225637A/en not_active Expired
- 1985-03-26 AU AU40378/85A patent/AU567803B2/en not_active Expired
- 1985-03-28 ZA ZA852349A patent/ZA852349B/xx unknown
- 1985-04-02 ES ES541898A patent/ES541898A0/es active Granted
- 1985-04-03 AR AR299984A patent/AR240833A1/es active
- 1985-04-03 DK DK198501523A patent/DK172481B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 FI FI851376A patent/FI77250C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-04 PT PT80237A patent/PT80237B/pt unknown
- 1985-04-05 SU SU853878949A patent/SU1577700A3/ru active
- 1985-04-05 US US06/720,383 patent/US4672109A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-06 KR KR1019850002325A patent/KR910007572B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-07-28 GE GEAP19931269A patent/GEP19960318B/en unknown
-
1994
- 1994-09-15 HK HK99694A patent/HK99694A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI77250C (fi) | 1989-02-10 |
| KR850007434A (ko) | 1985-12-04 |
| DK172481B1 (da) | 1998-11-23 |
| GEP19960318B (en) | 1996-06-24 |
| DE3571323D1 (en) | 1989-08-10 |
| AU4037885A (en) | 1985-10-10 |
| PT80237B (pt) | 1987-06-17 |
| KR910007572B1 (ko) | 1991-09-28 |
| SU1577700A3 (ru) | 1990-07-07 |
| ES8602839A1 (es) | 1985-12-01 |
| JPH053475B2 (fi) | 1993-01-14 |
| EP0158467A2 (en) | 1985-10-16 |
| HK99694A (en) | 1994-09-23 |
| AR240833A1 (es) | 1991-02-28 |
| EP0158467B1 (en) | 1989-07-05 |
| DK152385A (da) | 1985-10-07 |
| ZA852349B (en) | 1985-11-27 |
| DK152385D0 (da) | 1985-04-03 |
| EP0158467A3 (en) | 1986-03-19 |
| CA1225637A (en) | 1987-08-18 |
| FI851376A0 (fi) | 1985-04-04 |
| PT80237A (en) | 1985-05-01 |
| AU567803B2 (en) | 1987-12-03 |
| ES541898A0 (es) | 1985-12-01 |
| FI851376L (fi) | 1985-10-07 |
| JPS60214796A (ja) | 1985-10-28 |
| US4672109A (en) | 1987-06-09 |
| ATE44384T1 (de) | 1989-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77250B (fi) | Foerfarande foer selektiv metylation av derivat av erytromycin a. | |
| FI80708B (fi) | Foerfarande foer selektiv metylation av derivat av erytromycin a. | |
| DE69717613T2 (de) | 2'-geschützter 3'-dimethylamin, 9-etheroxim erythromycin a derivate | |
| EP0180415B1 (en) | A 6-0-methylerythromycin A derivative | |
| KR100565025B1 (ko) | 6-ｏ-알킬 에리트로마이신 ａ의 제조방법 및 이를 위한 중간체 | |
| HU215158B (hu) | Eljárás egy azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék előállítására | |
| EP0245013B1 (en) | Erythromycin derivatives | |
| EP2619214B1 (en) | Novel process for the preparation of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a modified in the c-4'' of the cladinose ring by an epoxide group | |
| EP0262904A2 (en) | Modifications of mycinose and 3-0-demethylmycinose in tylosintype macrolides | |
| EP0081305B1 (en) | Erythromycin a derivatives | |
| US4933439A (en) | Tylosin derivatives and processes for producing the same | |
| US4914192A (en) | Mycaminosyl tylonolide derivatives | |
| US4579940A (en) | 14-de(hydroxymethyl)-mycaminosyltylonolide derivatives | |
| FI76811B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-0-metyl-2'-0,n-bis(bensyloxikarbonyl)-n-demetylerytromycin a. | |
| JPH0415797B2 (fi) | ||
| JPS6117836B2 (fi) | ||
| MXPA00004840A (en) | Chemical synthesis of 6-o-alkyl erythromycin a | |
| JPH0430399B2 (fi) | ||
| JPH0415798B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: TAISHO PHARMACEUTICAL CO.,_LTD. |
|
| MA | Patent expired |