JP2001163810A - １ｄ−キロ−イノシトールの新規合成方法および中間体 - Google Patents

１ｄ−キロ−イノシトールの新規合成方法および中間体

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JP2001163810A
JP2001163810A JP2000300346A JP2000300346A JP2001163810A JP 2001163810 A JP2001163810 A JP 2001163810A JP 2000300346 A JP2000300346 A JP 2000300346A JP 2000300346 A JP2000300346 A JP 2000300346A JP 2001163810 A JP2001163810 A JP 2001163810A
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Toshiaki Miyake
俊昭 三宅
Yoshiaki Takahashi
良昭 高橋
Tomohisa Takita
智久 滝田
Tomio Takeuchi
富雄 竹内
Sumio Umezawa
純夫 梅澤
Kaoru Chiba
馨 千葉
Nobuhiro Ito
伸浩 伊藤
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Hokko Chemical Industry Co Ltd
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Microbial Chemistry Research Foundation
Hokko Chemical Industry Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 従来既知の１Ｄ−キロ−イノシトール製造法
に比べて、安価で効率よく高純度の１Ｄ−キロ−イノシ
トールを合成できる新しい方法を提供する。 【解決手段】 式（１）のミオ−イノシトールの２，３
−アセタールを選択的な有機スルホニル化、更にヒドロ
キシル基保護基の導入次にカルボン酸アルカリ金属塩と
共に非反応性の極性溶媒中で加熱反応させ、式（ＶＩ）
の化合物を生成し、更に式（ＶＩ）の化合物の脱保護処
理により式（Ａ）のＩＤ−キロ−イノシトールを生成さ
せる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、安価なミオ-イノ
シトール(myo-Inositol）を原料として利用できて1D-キ
ロ-イノシトール（1D-chiro-Inositol）を簡便に効率よ
く製造する新しい合成方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】1D-キロ-イノシトールは近年、インシュ
リン非依存性糖尿病の治療薬（PCT公開WO 90/10439号公
報）あるいは多嚢胞性卵巣症候群の治療薬（The New En
glandJournal of Medicine, 340巻1314-1320頁、1999
年）として有効であることが示され、注目されている。
【０００３】次式（Ａ） で表される1D-キロ-イノシトールは、９種類存在するイ
ノシトール立体異性体の一つであり、その製造方法の代
表例については次の（ａ）〜（ｄ）の方法が知られてい
る。
【０００４】（ａ）抗生物質のカスガマイシンの加水分
解によって、その分子構成部分である1D-キロ-イノシト
ールを得る３つの方法、すなわち（ｉ）カスガマイシン
の強酸による加水分解法（米国特許第5,091,596号)、(i
i）カスガマイシンをアセチル化した後に加水分解する
方法（米国特許第5,463,142号）、および（iii）強酸性
イオン交換樹脂によるカスガマイシンの加水分解法（米
国特許第5,714,643号）。
【０００５】（ｂ）グルクロン酸を原料として10段階以
上の化学合成ステップを経て、1D-キロ-イノシトールを
合成する方法（米国特許第5,406,005号）。 （ｃ）ブーゲンビリアなどの植物中に含まれるピニトー
ルを、脱メチル化して1D-キロ-イノシトールを調製する
方法（米国特許第5,827,896号）。 （ｄ）アグロバクテリウム・ツメファシエンス、アグロ
バクテリウム・ラジオバクター、アグロバクテリウム・
リゾゲネスまたはアグロバクテリウム・ルビの細胞を、
ミオ-イノシトールに作用させて、これから、1D-キロ-
イノシトール、1L-キロ-イノシトール、シローイノシト
ール、ネオ-イノシトールの混合物を製造する方法（特
開平9-140,388号）。
【０００６】しかしながら、上記（ａ）〜（ｃ）に示す
1D−キロ−イノシトールを製造する既知の方法は、いず
れも工業的規模で実施する場合には操作の煩雑さ、ある
いはコスト面で問題があり、必ずしも満足し得るもので
はない。また、上記（ｄ）の方法では、４種のイノシト
ール立体異性体の混合物が生成するのであり、そして特
にＤ体とＬ体との分離が困難であるので、その混合物の
精製操作が煩雑である。また、単離された1D-キロ-イノ
シトールの最終的な収率は１％以下の低収率であり、工
業的には全く経済性がない。
【０００７】さらに、次式（Ｂ） で表されるミオ-イノシトールを(1R)-(+)-カンファー(c
amphor)のジメチルアセタールでアセタール化し且つ得
られたアセタール化生成物を適当に後処理すると、ミオ
-イノシトールの２位および３位ヒドロキシル基が(1R)-
(+)-カンファーのジメチルアセタールからアセタール部
分のメトキシ基２個の解離により誘導された1,1-ジ置換
メチリデン基１個で保護されたミオ-イノシトール保護
誘導体、すなわち次式（Ｃ） で表される1D-2,3-O-(D-1',7',7'-トリメチル[2.2.1]ビ
シクロヘプト-2'-イリデン)-ミオ-イノシトールの光学
的に純粋な物質(ジアステレオマー)が容易に調製できる
ことが知られている（例えば、Bruzikら；「J. Am. Che
m. Soc.」114巻6361-6374頁(1992)参照）。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】前記の（ａ）〜（ｄ）
にあげられた上記の短所を有する従来の1D-キロ-イノシ
トール製造法に代えて、安価な原料から簡便に且つ効率
よく高純度の1D-キロ-イノシトールを製造できる新規な
方法を開発することが要望されている。本発明の目的
は、その要望に合致できる1D-キロ-イノシトールの新規
な合成方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の目
的を達成するために鋭意研究を行った。一連の研究の結
果として、前記の式（Ｃ）で表された1D-2,3-ジ-O-アセ
タール化-ミオ-イノシトールに、ピリジン単独よりなる
溶媒中で、もしくは酸結合剤として働くピリジンまたは
トリアルキルアミンのような有機塩基の存在下にジクロ
ロメタンのような塩素化炭化水素溶媒中で−50℃〜室温
の範囲の温度でトリフルオロメタンスルホン酸無水物を
１〜５時間反応させると、式（Ｃ）の化合物の１位ヒド
ロキシル基のみが選択的にトリフルオロメタンスルホニ
ル基でスルホニル化された化合物を主生成物として生成
および収穫できることが発見された。
【００１０】さらに、上記の式（Ｃ）の1D-2,3-ジ-O-ア
セタール化-ミオ-イノシトールでは、その２位および３
位のヒドロキシル基が(1R)-(+)-カンファーのジメチル
アセタールから誘導された1,1-ジ置換メチリデン基の型
のジ官能性のヒドロキシル保護基でアセタールの形で保
護されたものであるが、ミオ-イノシトールの２位およ
び３位のヒドロキシル基は、一般的には、光学活性なケ
トンまたはアルデヒドから誘導された、あるいは該ケト
ンまたはアルデヒドのジメチルアセタールから誘導体さ
れた1,1-ジ置換メチリデン基の型のジ官能性のヒドロキ
シル保護基でもアセタールの形で保護できることが知見
され、また(1R)-(+)-カンファーのジメチルアセタール
以外の光学活性なケトンまたはアルデヒドのジメチルア
セタールから誘導された1,1-ジ置換メチリデン基で2,3-
ジ-O-アセタール化されたミオ-イノシトールは、適当な
後処理を受けると、光学的に高い純度のジアステレオマ
ーとして収得できることが知見された。
【００１１】さらに、1D-2,3-ジ-O-アセタール化-ミオ-
イノシトールの１位ヒドロキシル基は、トリフルオロメ
タンスルホン酸無水物以外の種々なスルホニル化剤で選
択的にスルホニル化できることも知見された。このよう
に得られたところの後記の一般式(III)の1D-1-O-有機ス
ルホニル-2,3-ジ-O-アセタール化-ミオ-イノシトール
は、残りの遊離の４位、５位、６位のヒドロキシル基３
個を有するが、これら３個のヒドロキシル基は、糖の化
学で糖のヒドロキシル基の保護のために常用されるモノ
官能性のヒドロキシル保護用のアシル基で容易に閉塞で
きることも知見された。
【００１２】また、このようにして得られたところの後
記の一般式(IV)の1D-1-O-有機スルホニル-2,3-ジ-O-ア
セタール化-4,5,6-トリ-O-保護-ミオ-イノシトールは、
これに非プロトン性の極性有機溶媒例えばN,N-ジメチル
ホルムアミド中で加熱下に安息香酸リチウム、一般的に
は芳香族カルボン酸またはアルカン酸のアルカリ金属塩
を作用させると、１位の立体配置の反転を伴って、１位
の有機スルホニルオキシ基-O-SO2R3の脱離と、使用され
た該カルボン酸のアロイルオキシ基またはアルカノイル
オキシ基による求核置換反応が行われ、それによって、
後記の一般式(VI)で表される1D-6-O-アロイルまたはア
ルカノイル-1,2-ジ-O-アセタール化-3,4,5-トリ-O-保護
-キロ-イノシトールが生成できることが知見された。さ
らに研究を通して、様々な知見が得られた。
【００１３】これらの知見に基づいて、ミオ-イノシト
ールの光学的に純粋な2,3-ジ-O-アセタール化生成物か
ら出発して、効率よく高純度の1D-キロ-イノシトールを
合成できることを本発明者らは見出した。このようにし
て、本発明は完成された。
【００１４】従って、第１の本発明によると、次の一般
式（Ｉ） 〔式中、次式（ａ） で表される基は、光学活性なケトンまたはアルデヒドか
ら誘導された、あるいは該ケトンまたはアルデヒドのジ
メチルアセタールからアセタール部分のメトキシ基２個
の解離により誘導された1,1-ジ置換メチリデン基の型の
ジ官能性ヒドロキシル保護基を示す〕で表されるミオ-
イノシトールの2,3-アセタールを、次の一般式(II) (R3SO2)2O (II) 〔式中、Ｒ3は低級アルキル基、ω-トリハロ-(低級)ア
ルキル基、アリール基、好ましくはフェニル基、または
低級アルキル基でもしくはニトロ基で置換されたフェニ
ル基、あるいはアラルキル基、好ましくはベンジル基で
ある〕で表される有機スルホン酸無水物、あるいは次の
一般式（II') R3SO2X (II') 〔式中、Ｒ3は前記と同じ意味をもち、Xは塩素または臭
素原子である〕で表される有機スルホン酸クロリドまた
はブロミドと反応させて、一般式（Ｉ）のミオ-イノシ
トール誘導体の１位ヒドロキシル基の選択的な有機スル
ホニル化を行い、これにより次の一般式（III） 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
およびＲ3は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1-O-
有機スルホニル-ミオ-イノシトール-2,3-アセタールを
生成する第１工程と、一般式（III）の化合物に、モノ
官能性のヒドロキシル保護基としてのアルカノイル基ま
たはアロイル基Ｒ4を有するヒドロキシル保護基導入用
のアシル化剤を反応させて次の一般式（IV） 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
およびＲ3は前記と同じ意味をもち、Ｒ4はモノ官能性の
ヒドロキシル保護基としてのアルカノイル基、好ましく
はアセチル基またはアロイル基、好ましくはベンゾイル
基を示す〕で表される1D-1-O-有機スルホニル-2,3-ジ-O
-アセタール化-4,5,6-トリ-O-保護-ミオ-イノシトール
を生成する第２工程と、一般式（IV）の化合物に次の一
般式（Ｖ) R5CO2-M (Ｖ） 〔式中、Mはアルカリ金属原子、好ましくはリチウムま
たはナトリウムもしくはカリウム原子を示し、Ｒ5は低
級アルキル基またはアリール基、好ましくは低級アルキ
ル基で置換されてもよいフェニル基を示す〕のカルボン
酸アルカリ金属塩を非反応性の極性有機溶媒中で加熱下
に反応させ、これによって一般式（IV）のミオ-イノシ
トール保護誘導体の１位の立体配置の反転を伴う、１位
の有機スルホニルオキシ基-O-SO2R3の脱離とアルカノイ
ルオキシ基またはアロイルオキシ基-O-CO-R5による置換
反応を行って、次の一般式（VI） 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
ならびにＲ4およびＲ5は前記と同じ意味をもつ〕で表さ
れる1D-6-O-アルカノイルまたはアロイル-1,2-ジ-O-ア
セタール化-3,4,5-トリ-O-保護-キロ-イノシトールを生
成する第３工程と、さらに一般式（VI）の化合物のヒド
ロキシル基保護用のアシル基Ｒ4ならびにアルカノイル
基またはアロイル基-CO-R5を脱保護処理により一般式(V
I)の化合物から脱離させ且つこうして次の一般式(VII) 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,2-ジ-O-アセ
タール化-キロ-イノシトールを生成する第４工程と、一
般式（VII）の1D-キロ-イノシトール誘導体を酸処理し
て、これにより一般式（VII）の化合物から、上記の式
（ａ）で表される1,1-ジ置換メチリデン基の型のジ官能
性ヒドロキシル保護基を脱離させて次式（Ａ） の1D-キロ-イノシトールを生成する第５工程とから成る
ことを特徴とする、1D-キロ-イノシトールの合成方法が
提供される。
【００１５】第１の本発明方法の第１工程で出発化合物
として用いられる一般式（Ｉ）のミオ-イノシトールの
2,3-アセタールは、ミオ-イノシトールに(1R)-(+)-カン
ファーのジメチルアセタールを酸触媒の存在下に反応さ
せて得られた次式(Ia) 〔式中、Meはメチル基を示す〕の1D-2,3-O-(D-1',7',7'
-トリメチル[2.2.1]ビシクロヘプト-2'-イリデン)-ミオ
-イノシトール、すなわち前記の式(C)の化合物であるの
が好ましい。
【００１６】先づ、上記の式（Ia）の化合物の調製法を
説明する。光学活性なケトンの一種である(1R)-(+)-カ
ンファーをメタノール中で酸触媒、例えば硫酸、塩化水
素、の存在下にオルトぎ酸トリメチルと反応させると、
次式（Ｄ） で表される(1R)-(+)-カンファーのジメチルアセタール
が得られる。この場合には、ジメチルスルホキシドまた
はN,N-ジメチルホルムアミドにミオ-イノシトールを懸
濁させ、その懸濁液に式（D)の(1R)-(+)-カンファー・
ジメチルアセタールを、ミオ-イノシトールの１モル当
り２モル比またはやや過剰の量で加え、さらに触媒量の
酸、例えば硫酸、塩化水素またはp-トルエンスルホン酸
を加え、その反応混合物を50〜90℃の温度で２〜５時
間、攪拌下に反応にかけることができる。これによっ
て、前記の式(Ia)のミオ-イノシトール-2,3-アセター
ル、および２位、３位以外の他のヒドロキシル基の所で
ビス-O-アセタール化されたミオ-イノシトール誘導体が
生成される。
【００１７】得られたミオ-イノシトールのアセタール
化誘導体を含む反応液に有機塩基、例えばナトリウムメ
トキシド、トリエチルアミンを加えて中和し、その中和
された反応液を溶媒の留去により濃縮すると、式(Ia)の
所望な1D-2,3-ジ-O-アセタール化-ミオ-イノシトール
と、望ましくないその他のビス-O-アセタール化された
ミオ-イノシトール誘導体の混合物がシロップとして得
られる。このシロップを適当な有機溶剤、好ましくはメ
タノール、アセトン、またはクロロホルム−メタノール
の混液もしくはヘキサン−メタノールの混液に溶解し、
その溶液に少量の水および触媒量のp-トルエンスルホン
酸を加えて室温で５〜20時間攪拌する。この場合に、式
（Ia)の所望な1D-2,3-ジ-O-アセタール化-ミオ-イノシ
トールは比較的安定であるが、望ましくないその他のビ
ス-O-アセタール化されたミオ-イノシトールからはカン
ファー由来のトランス配置を有するアセタール形の保護
基が脱離され、そして懸濁液状の反応液が得られる。こ
の反応液にヘキサンを混和し、生じた沈澱を濾取し、得
られた固体を水洗および乾燥し、さらに乾燥した固体を
含水メタノールから晶出させると、式（Ia）の所望な化
合物を高い光学純度の結晶として得ることができる。
【００１８】上記の式（Ia）の化合物中の(1R)-(+)-カ
ンファー-置換メチリデン基は互いにシス配置に位置す
る２位と３位の水酸基に結合しており、これは互いにト
ランス配置に位置した隣接する水酸基に結合するものに
比べて、酸に対して比較的安定である。
【００１９】上記の式（Ia）のミオ-イノシトールの2,3
-アセタールの調製に当っては、光学活性なケトンであ
る(1R)-(+)-カンファーのジメチルアセタールを用い、
これをミオ-イノシトールに反応させることによって、
式（Ia）のミオ-イノシトールの2,3-アセタールを得
た。しかしながら(1R)-(+)-カンファーのジメチルアセ
タールの代りに、光学活性なケトンまたはアルデヒドの
一種である下記の（ｉ）〜（xvi）のケトンまたはアル
デヒド、あるいはこれらのジメチルアセタールを用い、
これをミオ-イノシトールに上記と同様に反応させ且つ
アセタール化反応生成物を後処理することによっても、
第１の本発明方法の第１工程で用いる一般式（Ｉ）のミ
オ-イノシトールの2,3-アセタールとして利用するのに
適当な2,3-ジ-O-アセタール化したミオ-イノシトールを
調製することが可能である。
【００２０】（ｉ）式 で表される(1R)-(-)-フエンコン(fenchone) （ii）式 で表される〔(1R)-endo〕-(+)-3-ブロモカンファー （iii）式 で表される3,9-ジブロモ-(+)-カンファー （iv）式 で表される9,10-ジブロモ-(+)-カンファー。
【００２１】（ｖ）式 で表される3,9,10-トリブロモ-(-)-カンファー （vi）式 で表される(+)-3-(トリフルオロアセチル)カンファー （vii）式 で表される(-)-メンタン(menthane) （viii）式 で表される(R)-(+)-プレゴン(pulegone) （ix）式 で表される(S)-(+)-5-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-
2-メチル-2-シクロヘキセン-1-オン。
【００２２】（ｘ）式 で表される(R)-(-)-カルボン(carvone) （xi）式 で表される(1R)-(-)-ミルテナール(myrtenal) （xii）式 で表される(1R)-(+)-ノピノン(nopinone) （xiii）式 で表される(1S)-1-ベルベノン(verbenone) （xiv）式 で表される(1S,2S,5S)-(-)-2-ヒドロキシ-3-ピナノン(p
inanone) （xv）式 で表される(R)-(+)-メチルシクロペンタノン （xvi）式 で表される(R)-(+)-3-メチルシクロヘキサン。
【００２３】従って、第１の本発明方法の第１工程で用
いる一般式（Ｉ）の化合物の２位、３位にあるヒドロキ
シル基をアセタールの形で保護する次式（ａ） で表される1,1-ジ置換メチリデン基の型のジ官能性のヒ
ドロキシル保護基は、(1R)-(+)-カンファーのジメチル
アセタールから誘導される1,1-ジ置換メチリデン型の基
であることができるのみならず、上記の（ｉ）〜（xv
i）に挙げた光学活性なケトンまたはアルデヒドのジメ
チルアセタールから誘導される1,1-ジ置換メチリデン型
の基であることもできる。
【００２４】次に、第１の本発明方法の第１〜第５工程
の実施法を具体的に説明する。第１の本発明方法の第１
工程を行うに当っては、例えば酸結合剤としても作用す
るピリジン単独よりなる溶媒中に、あるいは酸結合剤と
して作用するピリジンやトリアルキルアミンである有機
塩基の存在下に、反応性水素をもたない非プロトン性の
有機溶媒、例えばジクロロメタンのような塩素化炭化水
素中に、一般式（Ｉ）の1D-ミオ-イノシトール-2,3-ア
セタールを溶解する。次いで一般式（II）の有機スルホ
ン酸無水物または一般式（II'）の有機スルホン酸ハラ
イドを溶解する。得られた反応混合物を冷却下に攪拌し
て、-50℃ないし室温の範囲の温度、好ましくは-40℃な
いし０℃の範囲の温度で式（Ｉ）の化合物の１位ヒドロ
キシル基を式（II）または（II'）のスルホニル化剤で
選択的に有機スルホニル化する反応を行う。
【００２５】上記の有機スルホニル化剤として式（II）
のスルホン酸無水物を用いる場合には、これは式（Ｉ）
の1D-ミオ-イノシトール-2,3-アセタールの１モルあた
り等モル比またはやや過剰に用いうる。また、有機スル
ホニル化剤として式（II'）のスルホン酸ハライドを用
いる場合でも、これは式（Ｉ）の1D-ミオ-イノシトール
-2,3-アセタールの１モルあたり等モル比またはやや過
剰の量で用いうる。
【００２６】式（II）のスルホン酸無水物は、低級アル
カン、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルカン、あるいはω-
トリハロ(低級)アルカン、好ましくはω-トリフルオロ-
（Ｃ1〜Ｃ6）アルカンのスルホン酸から誘導されたスル
ホン酸無水物であることができる。式(II）のスルホン
酸無水物としては、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸またはトリフルオロメタンスルホン酸の無水物を用い
るのが好ましい。また、式（II）のスルホン酸無水物
は、芳香族スルホン酸の無水物であることができる。こ
の芳香族スルホン酸の無水物としては、ベンゼンスルホ
ン酸、p-トルエンスルホン酸またはp-ニトロベンゼンス
ルホン酸の無水物を用いるのが好ましい。
【００２７】さらに、式（II'）のスルホン酸ハライド
は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル・クロリドまたは
ブロミド、あるいはフェニルスルホニル・クロリドまた
はブロミド、あるいはベンジルスルホニル・クロリドま
たはブロミドであることができる。
【００２８】第１の本発明方法の第１工程では、有機ス
ルホニル化反応の終了後に、反応液を減圧下に蒸留して
溶媒を除去し、その残渣として所望な式（III）の1-O-
有機スルホニル化生成物を分離することができる。しか
し、その反応液から式(III)の1-O-有機スルホニル化生
成物を分離することなく、その反応液を直ちに本発明方
法の第２工程にかけることが便利である。
【００２９】第１の本発明方法の第２工程は次のように
実施できる。第１工程で得られた反応液に、糖の化学で
糖のヒドロキシル基を保護するのに常用されるモノ官能
性のヒドロキシル保護基、例えば（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノ
イル基、特にアセチル基、またはベンゾイル基のような
アロイル基を有するヒドロキシル基保護用のアシル化剤
を、ヒドロキシル保護基導入剤として、加えて、式（II
I）の1-O-有機スルホニル化生成物の４位、５位および
６位の遊離のヒドロキシル基のすべてを保護するアシル
化反応を、糖の化学の慣用のヒドロキシル基保護法に従
って常法で行う。ヒドロキシル基保護のためのアシル化
反応は、室温または高めた温度で１〜10時間で反応混合
物の攪拌下に行って、終了できる。
【００３０】この第２工程で用いるモノ官能性のヒドロ
キシル保護基としてのアルカノイル基またはアロイル基
Ｒ4を有するヒドロキシル保護基導入剤(アシル化剤)と
しては、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル・クロリド、ブロミ
ドまたはヨージド、例えばアセチルクロリド、プロピオ
ニルクロリドを使用することができ、また（Ｃ2〜Ｃ6）
アルカン酸無水物、例えば無水酢酸を使用できる。さら
に該ヒドロキシル保護基導入剤(アシル化剤)としては芳
香族カルボン酸、例えば安息香酸のクロリドまたは無水
物を使用できる。
【００３１】上記の第２工程で式（III）の1D-1-O-有機
スルホニル-ミオ-イノシトール-2,3-アセタールの４
位、５位、６位のヒドロキシル基を保護する反応を終了
した後は、生成された式（IV）の1D-1-O-有機スルホニ
ル-2,3-ジ-O-アセタール化-4,5,6-トリ-O-保護-ミオ-イ
ノシトールを含む反応液に、少量の水を加えて余剰の試
薬を分解する。その後、反応液を水に非混和性の有機溶
媒、例えばクロロホルムで希釈し、その有機層を分取
し、さらに硫酸水素カリウムの希水溶液、炭酸水素ナト
リウムの希水溶液および水で順次洗浄し、さらに乾燥
し、減圧下に濃縮すると、式(IV)の化合物がシロップま
たは結晶として収得できる。
【００３２】第１の本発明方法の第３工程は次のように
実施できる。すなわち、第２工程から得られた式（IV)
の化合物を非反応性で極性の適当な有機溶媒、例えばN,
N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド
(DMSO)、ヘキサメチルホスホリックトリアミド(HMPA)な
どに溶解し、さらに得られた溶液に式(Ｖ)のカルボン酸
アルカリ金属塩を加える。得られた反応混合物を加熱下
に攪拌して、40℃〜180℃の温度で１〜20時間反応を行
う。
【００３３】式（Ｖ）のカルボン酸アルカリ金属塩とし
ては、（Ｃ2〜Ｃ6）アルカン酸のリチウム塩またはナト
リウム塩もしくはカリウム塩、特に酢酸リチウム、酢酸
ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸リチウムなど
を使用できる。また、式（Ｖ）のカルボン酸アルカリ金
属塩としては、芳香族カルボン酸、例えば安息香酸また
はp-メチル安息香酸のアルカリ金属塩を供用できる。安
息香酸リチウムが好ましい。
【００３４】式（Ｖ）のカルボン酸塩は式（IV）の化合
物の１モル当りに２〜10モル比の過剰の量で用いる。第
３工程で反応を行うことによって、式（IV）の化合物の
１位の有機スルホニルオキシ基-O-SO2R3が脱離して、式
（Ｖ）のカルボン酸塩のアルカノイルオキシ基またはア
ロイルオキシ基-O-CO-R5で置き換えられる置換反応が進
行して、１位の立体配置が反転した式(VI）の1D-6-O-ア
ルカノイルまたはアロイル-1,2-ジ-O-アセタール化-3,
4,5-トリ-O-保護-キロ-イノシトールを生成する。第３
工程で反応が終了した後は、得られた反応液を濃縮す
る。得られた残渣を水非混和性の有機溶媒、例えばトル
エン、酢酸エチル、ジメチルエーテルまたはクロロホル
ムで抽出し、その得られた抽出液を水洗、乾燥し、さら
に濃縮すると、式（VI）の化合物を収得できる。
【００３５】第１の本発明方法の第４工程は、次のよう
に実施できる。すなわちこの第４工程では、前記の第３
工程で得た式（VI）の化合物の３位、４位、５位のヒド
ロキシル基の保護用のアシル基Ｒ4の脱離と、６位のヒ
ドロキシル基に結合したアシル基-CO-R5の脱離とが糖の
化学で常用される脱保護法に準じて常法で行われる。第
４工程の脱保護反応を行うには、先づ、式（VI）の化合
物を適当なプロトン性有機溶媒、例えば無水メタノール
に溶解し、その溶液に塩基、例えばナトリウムメトキシ
ドのメタノール溶液を加えて室温で１〜２時間反応を行
う。これによって、式（VI)の化合物からアシル基型の
ヒドロキシル保護基Ｒ4が脱離でき、それと同時に６位
のヒドロキシル基に結合したアシル基-CO-R5が脱離でき
る。このようにして生成された次式(VII） 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
は前記と同じ意味をもつ〕の1D-1,2-ジ-O-アセタール化
-キロ-イノシトールを含む反応液を酸性イオン交換樹
脂、例えばアンバーライトCG-120(H＋型)で処理して中
和し、中和された反応液を濃縮する。得られた残渣をジ
エチルエーテルまたはヘキサンなどで洗浄すると、式(V
II）の化合物よりなる固体が得られる。
【００３６】次に、第５工程では、式（VII）の化合物
から、式(VII）の化合物の１位および２位のヒドロキシ
ル基をアセタールの形で保護する次式（ａ） の1,1-ジ置換メチリデン基の脱離が糖化学で常用の脱保
護法に準じて行われる。このためには、式(VII）の化合
物を酸で処理する。例えば、式（VII)の化合物を50％酢
酸水に溶解して50℃〜100℃で30分〜１時間加熱する
と、脱アセタール化が行われる。
【００３７】式(VII)の化合物の１位、２位のヒドロキ
シル基から上記のように脱アセタールすると、式(A)の1
D-キロ-イノシトールが生成される。生成した1D-キロ-
イノシトールを含む反応液を濃縮し、得られた残渣を水
で抽出し、得られた水性抽出液をジエチルエーテルまた
はヘキサンなどで洗浄した後、濃縮することによって、
無色固体として光学純度の高い1D-キロ-イノシトールを
収得できる。あるいは前記の脱アセタール反応の反応液
を濃縮乾固し、その残渣にジエチルエーテルおよび水を
加えて攪拌し、水性相を分取すると、1D-キロ-イノシト
ールの水溶液を得ることもできる。
【００３８】こうして得られた高純度の1D-キロ-イノシ
トールは、1D-キロ-イノシトールの市販の純品と物性が
一致して、融点238℃および比旋光度〔α〕D 25 +65°(c
1,水)を示した。得られた1D-キロ-イノシトール生成物
は適当な溶媒、例えば含水メタノールから結晶化するこ
とによって、更に精製できる。
【００３９】第１の本発明方法は、前記の式(Ia)の1D-
2,3-ジ-O-アセタール化-ミオ-イノシトールから出発し
て行われるのが都合よいので、第１の本発明方法の好ま
しい実施法としては、次式(Ia) 〔式中、Meはメチル基を示す〕の1D-2,3-O-(D-1',7',7'
-トリメチル〔2.2.1〕ビシクロヘプト-2'-イリデン)-ミ
オ-イノシトールに−50℃ないし室温の範囲の温度でト
リフルオロメタンスルホン酸無水物、p-トルエンスルホ
ン酸無水物またはp-トルエンスルホニルクロリドあるい
はメタンスルホニルクロリドをピリジンの単独よりなる
溶媒中で、もしくは酸結合剤として作用する有機塩基、
好ましくはピリジンまたはトリアルキルアミンである有
機塩基の存在下で塩素化炭化水素、好ましくはジクロロ
メタンである有機溶媒中で反応させて次の一般式(IIIb) 〔式中、Ｒ3aはトリフルオロメチル基またはp-メチルフ
ェニル基またはメチル基を示す〕で表される1D-1-O-有
機スルホニル-2,3-ジ-O-アセタール化-ミオ-イノシトー
ルを生成する第１工程と、一般式（IIIb)の化合物にヒ
ドロキシル保護基導入用のアシル化剤として酢酸無水
物、アセチルクロリド、安息香酸無水物またはベンゾイ
ルクロリドを酸結合剤として働く有機塩基、好ましくは
ピリジンまたはトリエチルアミンのような有機塩基の存
在下に有機溶剤中で反応させて次の一般式(IVb) 〔式中、Ｒ3aは上記と同じ意味をもち、Ｒ4aはアセチル
基またはベンゾイル基であるモノ官能性のヒドロキシル
保護基を示す〕で表される1D-1-O-有機スルホニル-2,3-
ジ-O-アセタール化-4,5,6-トリ-O-アシル-ミオ-イノシ
トールを生成する第２工程と、一般式(IVb)の化合物に
安息香酸リチウムまたはナトリウムもしくはカリウム、
あるいは酢酸リチウムまたはナトリウムもしくはカリウ
ムを有機溶媒、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド中
で高めた温度で反応させて次の一般式(VIb) 〔式中、Ｒ4aは上記と同じ意味をもち、Ｒ5aはフェニル
基またはメチル基である〕で表される1D-6-O-ベンゾイ
ルまたはアセチル-1,2-ジ-O-アセタール化-3,4,5-トリ-
O-アセチルまたはベンゾイル-キロ-イノシトールを生成
する第３工程と、一般式（VIb)の化合物を低級アルカノ
ール中で塩基としてのアルカリ金属の(Ｃ1〜Ｃ4)アルコ
キシドで処理して、一般式(VIb)の化合物の３位、４
位、５位のヒドロキシル基を保護するアシル基（すなわ
ち、アセチル基またはベンゾイル基）、ならびに６位の
ヒドロキシル基に結合したアシル基（-CO-R5a)を脱離
し、これによって次式(VIIa) で表される1D-1,2-ジ-O-アセタール化-キロ-イノシトー
ルを生成する第４工程と、上記の式(VIIa)の化合物を酸
水溶液で処理することにより脱アセタール化して前記の
式(A)の1D-キロ-イノシトールを生成する第５工程から
成る、1D-キロ-イノシトールの合成方法として行われる
のが便利である。
【００４０】さらに、第１の本発明方法は、その第１工
程の出発化合物として前記の式(Ia)の1D-2,3-ジ-O-アセ
タール化-ミオ-イノシトールを用いて行われる場合に
は、本発明の第１工程、第２工程、第３工程および第４
工程ならびに第５工程の各方法はそれぞれに新規な方法
である。
【００４１】従って、第２の本発明においては、次の一
般式（Ｉ） 〔式中、次式（ａ） で表される基は、光学活性なケトンまたはアルデヒドか
ら誘導された、あるいは該ケトンまたはアルデヒドのジ
メチルアセタールからアセタール部分のメトキシ基２個
の解離により誘導された1,1-ジ置換メチリデン基の型の
ジ官能性ヒドロキシル保護基を示す〕で表されるミオ-
イノシトールの2,3-アセタールを、次の一般式(II) (R3SO2)2O (II) 〔式中、Ｒ3は低級アルキル基、ω-トリハロ-(低級)ア
ルキル基、アリール基、好ましくはフェニル基、または
低級アルキル基でもしくはニトロ基で置換されたフェニ
ル基、あるいはアラルキル基、好ましくはベンジル基で
ある〕で表される有機スルホン酸無水物、あるいは次の
一般式（II') R3SO2X (II') 〔式中、Ｒ3は前記と同じ意味をもち、Xは塩素または臭
素原子である〕で表される有機スルホン酸クロリドまた
はブロミドと反応させて、一般式（I）のミオ-イノシト
ール誘導体の１位ヒドロキシル基の選択的な有機スルホ
ニル化を行うことから成る、次の一般式（III） 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
およびＲ3は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1-O-
有機スルホニル-ミオ-イノシトール-2,3-アセタールの
製造法が提供される。
【００４２】さらに、第３の本発明においては、次の一
般式(III） 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
は前記と同じ意味をもち、Ｒ3は低級アルキル基、ω-ト
リハロ-(低級)アルキル基、アリール基、好ましくはフ
ェニル基、または低級アルキル基でもしくはニトロ基で
置換されたフェニル基、あるいはアラルキル基、好まし
くはベンジル基である〕で表される1D-1-O-有機スルホ
ニル-ミオ-イノシトール-2,3-アセタールに、モノ官能
性のヒドロキシル保護基としてのアルカノイル基または
アロイル基Ｒ4を有するヒドロキシル保護基導入用のア
シル化剤を反応させることから成る、次の一般式（IV） 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
およびＲ3は前記と同じ意味をもち、Ｒ4はモノ官能性の
ヒドロキシル保護基としてのアルカノイル基またはアロ
イル基を示す〕で表される1D-1-O-有機スルホニル-2,3-
ジ-O-アセタール化-4,5,6-トリ-O-アシル-ミオ-イノシ
トールの製造法が提供される。
【００４３】さらに、第４の本発明においては次の一般
式（IV） 〔式中、次式（ａ） で表される基は、光学活性なケトンまたはアルデヒドか
ら誘導された、あるいは該ケトンまたはアルデヒドのジ
メチルアセタールからアセタール部分のメトキシ基２個
の解離により誘導された1,1-ジ置換メチリデン基の型の
ジ官能性ヒドロキシル保護基を示し、Ｒ3は低級アルキ
ル基、ω-トリハロ-(低級)アルキル基、アリール基、好
ましくはフェニル基、または低級アルキル基でもしくは
ニトロ基で置換されたフェニル基、あるいはアラルキル
基、好ましくはベンジル基であり、Ｒ4はモノ官能性の
ヒドロキシル保護基としてのアルカノイル基またはアロ
イル基を示す〕で表される1D-1-O-有機スルホニル-2,3-
ジ-O-アセタール化-4,5,6-トリ-O-保護-ミオ-イノシト
ールに次の一般式（Ｖ） R5CO2-M (Ｖ) 〔式中、Mはアルカリ金属原子、特にリチウムまたはナ
トリウムもしくはカリウム原子を示し、Ｒ5は低級アル
キル基またはアリール基、好ましくは低級アルキル基で
置換されてもよいフェニル基を示す〕のカルボン酸アル
カリ金属塩を非プロトン性の極性有機溶媒中で加熱下に
反応させ、これによって一般式（IV）のミオ-イノシト
ール保護誘導体の１位の立体配置の反転を伴う、１位の
有機スルホニルオキシ基-O-SO2R3の脱離とアルカノイル
オキシ基またはアロイルオキシ基-O-CO-R5による置換反
応を行うことから成る、次の一般式（VI） 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
ならびにＲ4およびＲ5は前記と同じ意味をもつ〕で表さ
れる1D-6-O-アルカノイルまたはアロイル-1,2-ジ-O-ア
セタール化-3,4,5-トリ-O-アシル-キロ-イノシトールの
製造法が提供される。
【００４４】さらに、第５の本発明においては次の一般
式(VI) 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
は前記と同じ意味をもち、Ｒ4はモノ官能性のヒドロキ
シル保護基としてのアルカノイル基またはアロイル基を
示し、Ｒ5は低級アルキル基またはアリール基、好まし
くは低級アルキル基で置換されてもよいフェニル基を示
す〕で表される1D-6-O-アルカノイルまたはアロイル-1,
2-ジ-O-アセタール化-3,4,5-トリ-O-アシル-キロ-イノ
シトールのモノ官能性のヒドロキシル保護基Ｒ4および
アルカノイル基またはアロイル基-CO-R5を脱保護処理に
より一般式(VI)の化合物から脱離させることから成る、
次式（VII） 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,2-ジ-O-アセ
タール化-キロ-イノシトールの製造法が提供される。
【００４５】さらに、第６の本発明においては、次式(V
II) 〔式中、次式（ａ） で表される基は、光学活性なケトンまたはアルデヒドか
ら誘導された、あるいは該ケトンまたはアルデヒドのジ
メチルアセタールからアセタール部分のメトキシ基２個
の解離により誘導された1,1-ジ置換メチリデン基の型の
ジ官能性ヒドロキシル保護基を示す〕で表される1D-1,2
-ジ-O-アセタール化-キロ-イノシトールから、１位およ
び２位ヒドロキシル基をアセタールの形で保護する1,1-
ジ置換メチリデン基の型のヒドロキシル保護基を酸処理
により脱離させることから成る、次式（Ａ） の1D-キロ-イノシトールの製造法が提供される。
【００４６】更に、本発明者らは、第１の本発明方法と
は異なる新しいルートで1D-キロ-イノシトールを製造で
きる新規方法を開発する目的で別段の研究を進めた。こ
れら別段の研究の結果として、第１の本発明方法で中間
体として得た前記の一般式(IV)の1D-1-O-有機スルホニ
ル-2,3-ジ-O-アセタール化-4,5,6-トリ-O-アルカノイル
またはアロイル-ミオ-イノシトールを、非反応性の極性
有機溶媒中で加熱下にフッ化ナトリウム、一般的には、
アルカリ金属フッ化物で処理する場合に、一般式（IV）
のミオ-イノシトール-O-アシル誘導体の１位の有機スル
ホニルオキシ基-O-SO2R3の脱離を起し、これに伴い、ヒ
ドロキシル基の立体配置が反転した次の一般式（VIII
a） 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
およびＲ4は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,2-
ジ-O-アセタール化-3,4,5-トリ-O-アルカノイルまたは
アロイル-キロ-イノシトール及び次の一般式(VIIIb) 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
およびＲ4は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,2-
ジ-O-アセタール化-3,4,6-トリ-O-アルカノイルまたは
アロイル-キロ-イノシトールを生成することができ、ま
た並行的に起こるアシル転移によって次の一般式(VIII
c) 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
およびＲ4は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,2-
ジ-O-アセタール化-3,5,6-トリ-O-アルカノイルまたは
アロイル-キロ-イノシトールと、次の一般式(VIIId) 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
およびＲ4は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,2-
ジ-O-アセタール化-4,5,6-トリ-O-アルカノイルまたは
アロイル-キロ-イノシトールとの両方または何れか一方
を生成することが知見された。
【００４７】こうして生成された式(VIIIa)〜式(VIIId)
の化合物を含む反応液を水洗、乾燥および濃縮し、こう
して得られたシロップを不純物の除去の目的でクロマト
グラフィーにかけると、前記の式(VIIIa)の化合物、式
(VIIIb)の化合物、式(VIIIc)の化合物および式(VIIId)
の化合物よりなる混合物、あるいは式(VIIIa)の化合物
と、式(VIIIb)の化合物と、式(VIIIc)の化合物および／
または式(VIIId)の化合物とよりなる混合物を採取でき
ることが知見された。
【００４８】こうして得られた前記の混合物を低級アル
カノール中でアルカリ金属アルコキシドで処理し、これ
によって式(VIIIa)の化合物と、式(VIIIb)の化合物と、
式(VIIIc)の化合物および／または式(VIIId)の化合物と
からアルカノイル基またはアロイル基Ｒ4を脱離する
と、第１の本発明方法の第４工程で得られた次の一般式
(VII) 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,2-ジ-O-アセ
タール化-キロ-イノシトールを生成することが認められ
た。
【００４９】従って、第７の本発明においては、次の一
般式（IV） 〔式中、次式（ａ） で表される基は、光学活性なケトンまたはアルデヒドか
ら誘導された、あるいは該ケトンまたはアルデヒドのジ
メチルアセタールからアセタール部分のメトキシ基２個
の解離により誘導された1,1-ジ置換メチリデン基の型の
ジ官能性ヒドロキシル保護基を示し、Ｒ3は低級アルキ
ル基、ω-トリハロ-(低級)アルキル基、アリール基、好
ましくはフェニル基、または低級アルキル基でもしくは
ニトロ基で置換されたフェニル基、あるいはアラルキル
基、好ましくはベンジル基であり、さらにＲ4はモノ官
能性のヒドロキシル保護基としてのアルカノイル基また
はアロイル基を示す〕で表される1D-1-O-有機スルホニ
ル-2,3-ジ-O-アセタール化-4,5,6-トリ-O-アルカノイル
またはアロイル-ミオ-イノシトールを、アルカリ金属フ
ッ化物の存在下に非反応性の極性有機溶媒中で加熱下に
処理し、これによって一般式（IV）のミオ-イノシトー
ル-O-アシル誘導体の１位の有機スルホニルオキシ基-O-
SO2R3の脱離を起し、これに伴い、ヒドロキシル基の立
体配置が反転した次の一般式（VIIIa） 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
およびＲ4は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,2-
ジ-O-アセタール化-3,4,5-トリ-O-アルカノイルまたは
アロイル-キロ-イノシトール及び次の一般式(VIIIb) 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
およびＲ4は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,2-
ジ-O-アセタール化-3,4,6-トリ-O-アルカノイルまたは
アロイル-キロ-イノシトールを生成し、また並行的に起
こるアシル転移によって次の一般式(VIIIc) 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
およびＲ4は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,2-
ジ-O-アセタール化-3,5,6-トリ-O-アルカノイルまたは
アロイル-キロ-イノシトールと、次の一般式(VIIId) 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
およびＲ4は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,2-
ジ-O-アセタール化-4,5,6-トリ-O-アルカノイルまたは
アロイル-キロ-イノシトールとの両方または何れか一方
を生成する第１工程と、こうして得られた第１工程の生
成物の混合物を低級アルカノール中でアルカリ金属アル
コキシドで処理し、これによって式(VIIIa)の化合物
と、式(VIIIb)の化合物と、式(VIIIc)の化合物および／
または式(VIIId)の化合物とから、アルカノイル基また
はアロイル基Ｒ4を脱離させ且つこうして次の一般式(VI
I) 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,2-ジ-O-アセ
タール化-キロ-イノシトールを生成する第２工程と、一
般式（VII）の1D-キロ-イノシトール誘導体を酸処理し
て、これにより一般式（VII）の化合物から、上記の式
（ａ）で表される1,1-ジ置換メチリデン基の型のジ官能
性ヒドロキシル保護基を脱離させて次式（Ａ） の1D-キロ-イノシトールを生成する第３工程とから成る
ことを特徴とする、1D-キロ-イノシトールの合成方法が
提供される。
【００５０】上記の第７の本発明方法は、その好ましい
実施法として、次の一般式(IVa) 〔式中、Ｒ3は低級アルキル基、ω-トリハロ-(低級)ア
ルキル基、アリール基、好ましくはフェニル基、または
低級アルキル基でもしくはニトロ基で置換されたフェニ
ル基、あるいはアラルキル基、好ましくはベンジル基で
あり、さらにＲ4はモノ官能性のヒドロキシル保護基と
してのアルカノイル基、好ましくはアセチル基またはア
ロイル基、好ましくはベンゾイル基を示す〕で表される
1D-1-O-有機スルホニル-2,3-ジ-O-アセタール化-4,5,6-
トリ-O-アルカノイルまたはアロイル-ミオ-イノシトー
ルを、アルカリ金属フッ化物、好ましくはフッ化ナトリ
ウムの存在下に非反応性の極性有機溶媒中で加熱下に処
理し、これによって一般式（IVa）のミオ-イノシトール
-O-アシル誘導体の１位の有機スルホニルオキシ基-O-SO
2R3の脱離を起し、これに伴い、ヒドロキシル基の立体
位置が反転した次の一般式（VIIIa-1） 〔式中、Ｒ4は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,
2-ジ-O-アセタール化-3,4,5-トリ-O-アルカノイルまた
はアロイル-キロ-イノシトール及び次の一般式（VIIIb-
1） 〔式中、Ｒ4は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,
2-ジ-O-アセタール化-3,4,6-トリ-O-アルカノイルまた
はアロイル-キロ-イノシトールを生成し、また並行的に
起こるアシル転移によって次の一般式（VIIIc-1） 〔式中、Ｒ4は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,
2-ジ-O-アセタール化-3,5,6-トリ-O-アルカノイルまた
はアロイル-キロ-イノシトールと、次の一般式(VIIId-
1) 〔式中、Ｒ4は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,
2-ジ-O-アセタール化-4,5,6-トリ-O-アルカノイルまた
はアロイル-キロ-イノシトールとの両方または何れか一
方を生成する第１工程と、こうして得られた第１工程の
生成物の混合物を低級アルカノール中でアルカリ金属ア
ルコキシドで処理し、これによって式(VIIIa-1)の化合
物と、式(VIIIb-1)の化合物と、式(VIIIc-1)の化合物お
よび／または式(VIIId-1)の化合物とから、アルカノイ
ル基またはアロイル基Ｒ4を脱離させ且つこうして次の
一般式(VIIa) で表される1D-1,2-ジ-O-アセタール化-キロ-イノシトー
ルを生成する第２工程と、一般式（VIIa）の1D-キロ-イ
ノシトール誘導体を酸処理して、これにより一般式（VI
Ia）の化合物から、カンファー置換メチリデン基の型の
ジ官能性ヒドロキシル保護基を脱離させて次式（Ａ） の1D-キロ-イノシトールを生成する第３工程とから成る
ことを特徴とする、1D-キロ-イノシトールの合成方法を
包含する。
【００５１】次に、第７の本発明による方法を詳しく説
明する。第７の本発明方法の第１工程で出発化合物とし
て用いられる一般式(IV)の化合物は、第１の本発明方法
の第２工程で得られた生成物である。
【００５２】第７の本発明方法の第１工程は次のように
実施できる。すなわち第１の本発明方法の第２工程から
得られた式（IV)の化合物を、第７の本発明方法の第１
工程では、先づ非反応性で極性の適当な有機溶媒、例え
ばN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキ
シド(DMSO)、ヘキサメチルホスホリックトリアミド(HMP
A)などに溶解し、さらに得られた溶液にアルカリ金属フ
ッ化物、好ましくはフッ化ナトリウムを加える。得られ
た反応混合物を加熱下に攪拌して、100℃〜180℃の温度
で１〜20時間反応を行う。
【００５３】アルカリ金属フッ化物としては、一般的に
は、リチウムまたはナトリウムまたはカリウムのフッ化
物を使用できる。アルカリ金属フッ化物は式（IV）の化
合物の１モル当りに等モル比から１０モル比の過剰の量
で用いる。本法の第１工程で反応を行うことによって、
式（IV）の化合物の１位の有機スルホニルオキシ基-O-S
O2R3が脱離される反応が進行して、ヒドロキシル基の立
体配置の反転された式(VIIIa）の1D-1,2-ジ-O-アセター
ル化-3,4,5-トリ-O-保護-キロ-イノシトール及び式(VII
Ib)の1D-1,2-ジ-O-アセタール化-3,4,6-トリ-O-保護-キ
ロ-イノシトールを生成する。
【００５４】第７の本発明方法の第１工程では、前記の
ようにして、式（VIIIa）及び式(VIIIb)の1D-キロ-イノ
シトール誘導体が生成される。他方、式(VIIIa)及び式
(VIIIb)の化合物を生成する反応と並行的に、式(VIIIa)
及び式(VIIIb)の化合物のヒドロキシル基に結合してい
たアルカノイル基またはアロイル基Ｒ4が遊離のヒドロ
キシル基に移動するアシル転移を起す反応も進行する。
その結果、第１工程の終了後に得られた反応液中には、
式（VIIIa）の化合物と式(VIIIb)の化合物が生成されて
おり、また場合によっては、式(VIIIc)の化合物と式(VI
IId)の化合物との何れか一方または両方が生成されてい
る。反応液中に含有されて混在する式(VIIIa)の化合
物、式(VIIIb)の化合物、式(VIIIc)の化合物、式(VIII
d)の化合物を、それぞれ相互にクロマトグラフィー的に
分離できる技術は未だ見出されていないが、第７の本発
明の方法の第２工程で中間体として用いる場合、混合物
のままで何ら支障がない。
【００５５】第７の本発明方法の第２工程では、前段の
第１工程で得られた上記の混合物を低級アルカノール中
でアルカリ金属アルコキシドで処理し、これによって式
（VIIIa)の化合物と式(VIIIb)の化合物と式(VIIIc)の化
合物および／または式(VIIId)の化合物とからアルカノ
イル基またはアロイル基Ｒ4を脱離させ且つこうして一
般式(VII)の1D-1,2-ジ-O-アセタール化-キロ-イノシト
ールを生成できる。該第２工程は、第１の本発明方法の
第４工程と全く同じ要領で実施できる。
【００５６】第７の本発明方法の第３工程では、前段の
第２工程で得られた式（VII)の化合物を、それから1,1-
ジ-置換メチリデン基の型のヒドロキシル保護基(=C-R1,
-R2)を脱離させるための脱保護反応にかける。これによ
って、目的の1D-キロ-イノシトールを生成できる。該第
３工程は、第１の本発明方法の第５工程と全く同じ要領
で実施できる。
【００５７】さらに、第８の本発明では、新規な中間体
化合物として、次の一般式（III） 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
およびＲ3は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1-O-
有機スルホニル-ミオ-イノシトール-2,3-アセタールが
提供される。
【００５８】上記の一般式（III）のアセタールは次の
一般式(III'） 〔式中、Ｒ3は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1-
O-有機スルホニル-2,3-ジ-O-アセタール化-ミオ-イノシ
トールであることができる。
【００５９】第９の本発明によると、新規な中間体とし
て次の一般式（IV） 〔式中、次式（ａ） の基は、光学活性なケトンまたはアルデヒドから誘導さ
れた、あるいは該ケトンまたはアルデヒドのジメチルア
セタールから、アセタール部分のメトキシ基２個の解離
により誘導された1,1-ジ置換メチリデン基の型のジ官能
性ヒドロキシル保護基を示し、Ｒ3は低級アルキル基、
ω-トリハロ-(低級)アルキル基、アリール基、好ましく
はフェニル基、または低級アルキル基でもしくはニトロ
基で置換されたフェニル基、あるいはアラルキル基、好
ましくはベンジル基であり、Ｒ4はモノ官能性のヒドロ
キシル保護基としてのアルカノイル基またはアロイル基
である〕で表される1D-1-O-有機スルホニル-2,3-ジ-O-
アセタール化-4,5,6-トリ-O-アシル-ミオ-イノシトール
が提供される。
【００６０】第９の本発明による一般式（IV）の化合物
は次の一般式(IVb) 〔式中、Ｒ3aはトリフルオロメチル基、p-メチルフェニ
ル基またはメチル基であり、Ｒ4aはアセチル基またはベ
ンゾイル基である〕で表される1D-2,3-O-(D-1',7',7'-
トリメチル〔2.2.1〕ビシクロヘプト-2'-イリデン)-1-O
-有機スルホニル-4,5,6-トリ-O-アシル-ミオ-イノシト
ールであることが好ましい。
【００６１】第１０の本発明によると、新規な中間体と
して一般式（VI） 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
ならびにＲ4およびＲ5は前記と同じ意味をもつ〕で表さ
れる1D-6-O-アルカノイルまたはアロイル-1,2-ジ-O-ア
セタール化-3,4,5-トリ-O-保護-キロ-イノシトールが提
供される。
【００６２】第１１の本発明によると、新規な中間体と
して一般式（VII） 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,2-ジ-O-アセ
タール化-キロ-イノシトールが提供される。
【００６３】第１２の本発明によると、第７の本発明方
法で生成された新規な生成物として、次の一般式（VIII
a） 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
およびＲ4は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,2-
ジ-O-アセタール化-3,4,5-トリ-O-アルカノイルまたは
アロイル-キロ-イノシトールと、次の一般式(VIIIb) 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
およびＲ4は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,2-
ジ-O-アセタール化-3,4,6-トリ-O-アルカノイルまたは
アロイル-キロ-イノシトールと、一般式(VIIIc) 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
およびＲ4は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,2-
ジ-O-アセタール化-3,5,6-トリ-O-アルカノイルまたは
アロイル-キロ-イノシトールと、次の一般式(VIIId) 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
およびＲ4は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,2-
ジ-O-アセタール化-4,5,6-トリ-O-アルカノイルまたは
アロイル-キロ-イノシトールとから成る群から選ばれる
化合物が提供される。
【００６４】さらに、第１３の本発明によると、次式
(B） で表されるミオ-イノシトールを次式(E) で表されるオルトぎ酸トリメチルおよび低級アルキルア
ルコール、好ましくはメタノールの存在下に次式(F) で表される(1R)-(+)-カンファーと極性有機溶媒、好ま
しくはジメチルスルホキシドの有機溶媒中で触媒量の
酸、好ましくは硫酸の存在下に50℃ないし100℃の範囲
の温度で反応させることから成る、次式(Ia) の化合物と次式(IXa) の化合物と、次式(IXb) の化合物と、次式(IXc) の化合物とを製造する方法が提供される。
【００６５】第１３の本発明方法においては、ミオ-イ
ノシトールを適当な極性有機溶媒、好ましくはジメチル
スルホキシド(DMSO)またはN,N-ジメチルホルムアミド(D
MF)の有機溶媒中に懸濁させ、この懸濁液に脱水剤とし
て作用するオルトぎ酸トリメチルをミオ-イノシトール
の１モル当り３〜15モル比の過剰の量で、ならびに低級
アルキルアルコール、好ましくはメタノールをミオ-イ
ノシトールの１モル当り５〜20モル比の過剰の量で加
え、さらに触媒量の酸、例えば硫酸、塩化水素、または
p-トルエンスルホン酸を加え，その反応混合物を50〜10
0℃の範囲の温度で４〜20時間、撹拌下に反応にかける
ことができる。これによって、ミオ-イノシトール-2,3-
アセタール、および２位、３位以外のヒドロキシル基の
所で過度にアセタール化されたミオ-イノシトール誘導
体が生成される。
【００６６】得られたミオ-イノシトールのアセタール
化誘導体を含む反応液に有機塩基、例えばナトリウムメ
トキシド、トリエチルアミンを加えて中和し、その中和
された反応液を溶媒の留去により濃縮すると、式（Ia）
の所望な化合物1D-2,3-ジ-0-アセタール化-ミオ-イノシ
トールと、望まないその他の過度にアセタール化された
ミオ-イノシトール誘導体の混合物がシロップとして得
られる。このシロップを適当な有機溶媒、好ましくはメ
タノール、アセトン、またはクロロホルム-メタノール
の混液もしくはヘキサン-メタノールの混液に溶解し
て、その溶液に少量の水および触媒量のp-トルエンスル
ホン酸を加えて室温で５〜２０時間撹拌する。
【００６７】この場合に、式（Ia）の所望な化合物1D-
2,3-ジ-O-アセタール化-ミオ-イノシトールは比較的安
定であるが、過度にアセタール化されたミオ-イノシト
ール誘導体の混合物からは、酸に対して比較的不安定な
カンファー由来のトランス配置を有するアセタール形の
保護基が脱離され、そして、懸濁液状の反応液が得られ
る。この反応液にヘキサンを混和して、生じた沈殿を濾
取し、得られた固体を水洗し、乾燥すると、式（Ia）の
化合物およびその異性体である式（IXa）、式（IXb）、
式（IXc）の化合物の混合物が得られる。この混合物に
ついて含水メタノールから結晶化を行うことで式（Ia）
の化合物を高い光学純度の結晶として得ることができ
る。
【００６８】ミオ-イノシトールに対するカンファー置
換メチリデン基の型のジ官能性ヒドロキシル保護基の導
入は、従来、カンファーから合成により（1R）-(＋)-カ
ンファーのジメチルアセタールを調製し、こうして得ら
れた(1R)-(＋)-カンファーのジメチルアセタールをアセ
タール化剤としてミオ-イノシトールに対して用いるこ
とで行われていた。しかし、第１３の本発明によると、
ミオ-イノシトールに対するカンファー置換メチリデン
基の型のジ官能性ヒドロキシル保護基の導入に際して、
(1R)-(+)-カンファーから(1R)-(+)-カンファーのジメチ
ルアセタールを調製する工程が省略され、アセタール化
剤として(1R)-(+)-カンファーのジメチルアセタールを
用いることなく、直接に(1R)-(+)-カンファーを用いて
もミオ-イノシトールに対するカンファー置換メチリデ
ン基の型のジ官能性ヒドロキシル保護基の導入が可能と
なった。
【００６９】
【発明の実施の形態】次に、第１の本発明方法で出発化
合物として用いられる一般式（Ｉ）の1D-2,3-ジ-O-アセ
タール化-ミオ-イノシトールの一例の化合物の調製を例
示する参考例、ならびに第１の本発明方法を例示する実
施例１〜５、ならびに第７の本発明方法を例示する実施
例７〜８、およびその他の実施例をあげて、本発明を具
体的に説明する。しかし、本発明が下記の参考例および
実施例に限定されることはない。
【００７０】参考例１ 次式(Ia)の1D-2,3-O-(D-1',7',7'-トリメチル〔2.2.1〕
ビシクロヘプト-2'-イリデン)-ミオ-イノシトール〔化
合物(1)〕の合成 KS. Bruzik等の方法「Carbohydrate Research, 195巻、
67-73頁、1989年：およびJ. Am. Chem. Soc, 114巻, 63
61-6374頁、1992年」に準じて、ミオ-イノシトールから
光学的に純粋な上記の化合物(1)を合成する。
【００７１】このために、ミオ-イノシトール14.0 gを
ジメチルスルホキシド65 mLに懸濁せしめた。得られた
ミオ-イノシトール縣濁液に(1R)-(+)-カンファーのジメ
チルアセタール29.3 gおよび硫酸0.36 mLを加えた。得
られた混合物を70℃で３時間攪拌して反応せしめた（ア
セタール化反応）。
【００７２】得られた均一の反応液に28％ナトリウムメ
トキシドのメタノール溶液1.1 mLを加えて中和し、その
後、中和された溶液を濃縮してシロップを得た。このシ
ロップをクロロホルム-メタノール(10:１)の混液66 mL
に溶解した。この溶液に水0.6mL及びp-トルエンスルホ
ン酸55 mgを加えて室温で１晩攪拌した。これによっ
て、過度にアセタール化された生成物から選択的にトラ
ンス-アセタール基を脱離せしめた。
【００７３】こうして得られた懸濁液状の反応液は、上
記の所望な式(Ia)の化合物(1)を含有するものである。
この反応液にヘキサン1.5 Lを加え、生じた沈殿をろ取
して固体(24.1 g)を得た。これをさらに水(80 mL×４）
で良く洗浄し乾燥して上記の表題化合物(1)の粗製物16.
7 gを得た。
【００７４】このように水洗および乾燥された固体の粗
化合物(1)をメタノール水から結晶化させると、無色結
晶として式(Ia)の表題化合物(1)の10.4 gを得た(収率43
%)。本結晶は、前述のKS. Bruzik等の文献中に記載され
ている式(Ia)の化合物と物性値の点で一致した。
【００７５】実施例１ (1) 次式(IIIc)の1D-1-O-トリフルオロメタンスルホニ
ル-2,3-O-(D-1',7',7'-トリメチル〔2.2.1〕ビシクロヘ
プト-2'-イリデン)-ミオ-イノシトール〔化合物(2)〕の
合成 前記の参考例１で得た1D-2,3-O-(D-1',7',7'-トリメチ
ル〔2.2.1〕ビシクロヘプト-2'-イリデン)-ミオ-イノシ
トール、すなわち化合物(1)の1.0 gを、ピリジン-ジク
ロロメタン(１：１）の混液30 mLに溶解した。その溶液
を-20℃に冷却しながら、この溶液にトリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物0.60 mLを加えた。反応混合物の温
度を-20℃に２時間保って反応を行った (1-O-トリフル
オロメタンスルホニル化)。 生成された上記の式(III
c)の化合物(2)を含む反応液が得られた。
【００７６】(1’) 式(IIIc)の化合物(2)の合成の別例 参考例１で得た化合物(1)の500 mgをピリジン-ジクロロ
メタン(1:1)の混液15mLに溶解した。その溶液を-20℃に
冷却下、この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水
物0.33mLを加えた。得られた反応混合物を-20℃の温度
で２時間反応せしめた(1-O-トリフルオロメタンスルホ
ニル化)。
【００７７】得られた反応液に少量の水を加えて剰余の
試薬を分解した。その後、反応液をクロロホルムで稀釈
した。有機層を分取し、５％硫酸水素カリウム水溶液、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、さら
に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その乾燥された溶液
を濃縮して無色固体として粗化合物(2)の705 mgを得た
(粗収率99％、化合物(2)としての純度60％)。
【００７８】1H-NMRスペクトルによると、本固体は化合
物(2)と1,4-ジ-O-トリフルオロメタンスルホニル体とア
ンヒドロ体との混合物であり、各成分化合物の比率はお
よそ60:16:24であった。化合物(2)はシリカゲルカラム
クロマトグラフィー中に一部分解し、また、フリーザー
中保存でも数日で分解する不安定物質であった。
【００７９】化合物(2)の1H-NMRスペクトルを次に示
す。1 H-NMRスペクトル（重クロロホルム中、トリメチルシラ
ン(TMS)を内部標準とした） δ 0.84, 0.87, および 0.97(各s, 3H, CH3×３),3.39
(t, 1H, H-5),3.61 (dd, 1H, H-4),3.95 (dd, 1H, H-
3),3.99 (t, 1H, H-6),4.47 (みかけ上t, 1H, H-2),4.9
4 (dd, 1H, H-1); J1,2=5Hz, J2,3=5.5Hz, J3,4=7Hz, J4,5=10Hz, J5,6=10
Hz, J1,6=10Hz．
【００８０】(2) 次式(IVc)の1D-4,5,6-トリ-O-アセチ
ル-1-O-トリフルオロメタンスルホニル-2,3-O-(D-1',
7',7'-トリメチル〔2.2.1〕-ビシクロヘプト-2'-イリデ
ン)-ミオ-イノシトール〔化合物(3)〕の合成 （但し、Meはメチル基、またAcはアセチル基を示す）。
前段(1)で1-O-トリフルオロメタンスルホニル化反応に
より生成された式(IIIc)の化合物(2)を含む反応液に対
して、無水酢酸2.7 mLを加えた。得られた反応混合物を
室温にて1時間保って反応せしめた(O-アセチル化)。反
応液に少量の水を加えて余剰の試薬を分解し、その後、
クロロホルムで稀釈した。得られたクロロホルム層を５
％硫酸水素カリウム水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥した溶液を濃縮して無色結晶の形の式(IVc)の
表題化合物(3)の1.79 gを得た(粗収率98％)。
【００８１】融点（クロロホルム-n-ヘキサンより結晶
化後）：121-122℃(分解) 比旋光度：〔α〕Ｄ 23 - 42° (c 1,クロロホルム) 1H-NMRスペクトル（重クロロホルム中、TMS内部標準） δ 0.88, 0.99, および 1.02(各s, 3H, CH3×３),2.0
4, 2.08, および 2.10(各s, 3H, Ac×３),4.18 (dd, 1
H, H-3),4.58 (dd, 1H, H-2),5.07 (dd, 1H, H-5),5.12
(dd, 1H, H-1),5.16 (dd, 1H, H-4),5.61 (dd, 1H, H-
6); J1,2=4Hz, J2,3=6.5Hz, J3,4=5Hz, J4,5=6Hz, J5,6=8H
z, J1,6=10.5Hz．
【００８２】(3) 次式(VIc)の1D-3,4,5-トリ-O-アセチ
ル-6-O-ベンゾイル-1,2-O-(D-1',7',7'-トリメチル〔2.
2.1〕ビシクロヘプト-2'-イリデン)-キロ-イノシトール
〔化合物(4)〕の合成 （但し、Meはメチル基、またAcはアセチル基を示す）。
前段(2)で得た化合物(3)の36.1 mgをN,N-ジメチルホル
ムアミド0.70 mLに溶解した。この溶液に安息香酸リチ
ウム〔式(V)の化合物の一例〕の63.6 mgを加えて、得ら
れた混合物を80℃で２時間加熱して、反応を行った。
【００８３】得られた反応液を濃縮し、得られた残渣を
クロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム抽出液
を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して
無色固体34.0 mgを得た。本固体をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(展開系；ヘキサン-クロロホルム-ア
セトン＝８：４：１）にて精製し、無色固体として式(V
Ic)の表題化合物(4)の29.3 mgを得た。化合物(1)からの
収率83％。
【００８４】融点(n-ヘキサンより結晶化後):138-139℃ 比旋光度：〔α〕Ｄ 23 +64° (c 1,クロロホルム) 1H-NMRスペクトル（重クロロホルム中、TMS内部標準） δ 0.87, 0.99, および 1.00(各s, 3H, CH3×３),1.9
8, 2.04, および 2.11(各s, 3H, Ac×３),4.22 (t, 1H,
H-2),4.33 (dd, 1H, H-1),5.25 (みかけ上t, 1H, H-
3),5.40 (dd, 1H, H-5),5.43 (dd, 1H, H-4),5.81 (t,
1H, H-6); J1,2=J2,3=6Hz, J3,4=7.5Hz, J4,5= 〜9Hz, J5,6=J1,6
=3Hz．
【００８５】(4a) 次式(VIIa)の1D-1,2-O-(D-1',7',7'
-トリメチル〔2.2.1〕ビシクロヘプト-2'-イリデン)-キ
ロ-イノシトール〔化合物(5)〕の合成 前段(3)で得られた化合物(4)の34.3 mgを無水メタノー
ル1.1 mLに溶解した。この溶液に28％ナトリウムメトキ
シドのメタノール溶液20 μLを加えた。得られた混合物
を室温で１時間保って反応を行った（脱アシル化による
脱保護）。その反応液に酸性イオン交換樹脂アンバーラ
イトCG-120(H+型)48.6 mgを加えて中和し、ろ過した。
そのろ液を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで
洗浄して無色固体として式(VIIa)の表題化合物(5)の18.
7 mgを得た(収率94%)。
【００８６】融点（水より結晶化後）：274-275℃ 比旋光度：[α]D 20＋78°（c 0.5，ピリジン）1 H-NMRスペクトル（重ジメチルスルホキシド中、TMS内
部標準） δ 0.75, 0.83, および0.96(各s, 3H, CH3×3),3.17
(dt, 1H, H-3),3.34-3.41 (m, 2H, H-4, 5),3.77 (dd,
1H, H-2),3.81 (みかけ上dt, 1H, H-6),4.03 (dd, 1H,
H-1),4.68 (d, 1H, HO-4または5),4,70 (d, 1H, HO-5ま
たは4),4.74 (d, 1H, HO-3),4.94 (d, 1H, HO-6); J1,2=6.5Hz, J2,3=8Hz, J3,4=8Hz, J5,6=2Hz,J1,6=4.5H
z, J3,HO-3=5.5Hz, J4,HO-4=4.5Hz, J5,HO-5=4.5Hz, J6,HO-6=5Hz.
【００８７】(4b) 次式(A)の1D-キロ-イノシトールの
製造 前段(4a)で得られた固体の化合物(5)を、50%酢酸水溶液
1.5 mLに懸濁せしめた。得られた懸濁液を80℃で30分間
加熱攪拌して化合物(5)の脱アセタール化を行った。反
応液を濃縮し、さらにトルエンとの共沸を行った。得ら
れた残渣を水で抽出し、抽出液をジエチルエーテルで洗
浄後、濃縮を行って無色固体として表題の1D-キロ-イノ
シトールの10.2 mgを得た(収率95%)。こうして得られた
1D-キロ-イノシトールは、市販品の純品と物性の点で一
致した。
【００８８】実施例２ (1) 次式(IIId)の1D-2,3-O-(D-1',7',7'-トリメチル
〔2.2.1〕ビシクロヘプト-2'-イリデン)-1-O-p-トルエ
ンスルホニル-ミオ-イノシトール〔化合物(6)〕の合成 参考例１で得られた式(Ia)の化合物(1)の1.0ｇを、ピリ
ジン-ジクロロメタン(１：１)の混液30 mLに溶解した。
得られた溶液を-20℃に冷却しながらこの溶液にp-トル
エンスルホニルクロリド1.21ｇを加え、-20℃の温度に
て20時間反応せしめた（1-O-p-トルエンスルホニル
化）。生成された式(IIId)の化合物(6)を含む反応液が
得られた。
【００８９】(1') (IIId)の化合物(6)の合成の別例 化合物(1)の500mgをピリジン−ジクロロメタン（１：
１）の混液15mLに溶解した。その溶液を-20℃に冷却下
に、この溶液にp-トルエンスルホニルクロリド620mgを
加えて、-20℃の温度にて20時間反応せしめた（1-O-p-
トルエンスルホニル化）。
【００９０】得られた反応液に少量の水を加えて余剰の
試薬を分解した。その後、反応液を濃縮し、得られたシ
ロップをクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液
を５％硫酸水素カリウム水溶液、５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。その乾燥された溶液を濃縮して無色固体770mgを
得た。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開系；クロロホルム−メタノール＝10：１）にて精
製し、無色固体の形で式(IIId)の化合物(6)の634mgを得
た（収率85％）。
【００９１】融点（クロロホルム-n-ヘキサンより結晶
化後）：143−144℃ 比旋光度：［α］D 21 -32°(ｃ１，クロロホルム）1 H-NMRスペクトル（重ジメチルスルホキシド中、TMS内
部標準） δ 0.73, 0.81および0.85（各s，3H,CH3×3），2.41
(s,3H, CH 3 C6H4),3.02 (dt, 1H, H-5),3.17 (ddd, 1H,
H-4),3.42 (dt, 1H, H-6),3.73 (dd, 1H, H-3),4.06 (d
d, 1H, H-2),4.62 (dd, 1H, H-1),4.93 (d, 1H, HO-4),
4.95 (d, 1H, HO-5),5.24 (d, 1H, HO-6); J1,2=4.5Hz, J2,3=6Hz, J3,4=7Hz, J4,5=9.5Hz, J5,6=
9.5Hz, J1,6=9.5Hz, J4,HO-4=5Hz, J5,HO-5=5Hz, J6,HO-6=5Hz
【００９２】(2) 次式(IVd)の1D-4,5,6-トリ-O-アセチ
ル-2,3-O-(D-1',7',7'-トリメチル〔2.2.1〕ビシクロヘ
プト-2'-イリデン)-1-O-p-トルエンスルホニル-ミオ-イ
ノシトール〔化合物(7)〕の合成 前段(1)で得られた式(IIId)の化合物(6)を含む反応液に
対して、無水酢酸2.7mLを加え、得られた混合物を室温
にて２時間保って反応を行った(O-アセチル化)。得られ
た反応液に少量の水を加えて余剰の試薬を分解後、その
反応液をクロロホルムで稀釈した。そのクロロホルム希
釈された有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した。さらに、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥された溶液を濃縮し
て無色結晶として式(IVd)の表題の化合物(7)の1.88ｇを
得た(粗収率99%)。
【００９３】融点（クロロホルム-n-ヘキサンより結晶
化後）：226-227℃ 比旋光度：［α］D 23 -36°(c 1，クロロホルム) 1H-NMRスペクトル（重クロロホルム中、TMS内部標準） δ 0.85, 0.91, および 0.96(各s, 3H, CH3×3),1.89,
1.99, および 2.06(各s, 3H, Ac×3),2.44 (s, 3H, CH
3 C6H4),4.05 (t, 1H, H-3),4.42 (dd, 1H, H-2),4.91
(dd, 1H, H-1),5.00 (t, 1H, H-5),5.12 (dd, 1H, H-
4),5.44 (dd, 1H, H-6); J1,2=4Hz, J2,3=6Hz, J3,4=6Hz, J4,5=J5,6=8Hz, J1,6=
10.5Hz．
【００９４】(3) 次式(VIc)の1D-3,4,5-トリ-O-アセチ
ル-6-O-ベンゾイル-1,2-O-(D-1',7',7'-トリメチル〔2.
2.1〕ビシクロヘプト-2'-イリデン)-キロ-イノシトール
〔化合物(4)〕の合成 （ただし、Meはメチル基、またAcはアセチル基を示
す）。前段(2)で得られた化合物(7)の100mgをN,N-ジメ
チルホルムアミド２mLに溶解した。この溶液に安息香酸
リチウム215mgを加えて５時間加熱還流せしめた。さら
に安息香酸リチウム100mgを加えて３時間加熱還流し
た。
【００９５】得られた反応液を濃縮し、得られた残渣を
クロロホルムで抽出した。そのクロロホルム抽出液より
なる有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。さらに濃縮して得られたシロップをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開系クロロホルム）にて精製
すると、式(VIc)の表題の化合物(4)の53mgを得た（化合
物(1)からの収率58%）。
【００９６】(4) 1D-キロ-イノシトールの製造 前段(3)で得られた化合物(4)を、実施例１の(4a)および
(4b)の方法と同様に、ナトリウムメトキシドによる塩基
処理して脱アシル反応にかけ、また酢酸処理による脱ア
セタール反応にかけると、目的の1D-キロ-イノシトール
が得られた。
【００９７】実施例３ (1) 式(IIId)の1D-2,3-O-(D-1',7',7'-トリメチル[2.
2.1]ビシクロヘプト-2'-イリデン)-1-O-p-トルエンスル
ホニル-ミオ-イノシトール〔化合物(6)の合成〕 参考例１で得た化合物(1)500mgをピリジン10mLに溶解し
た。その溶液を-15℃に冷却下に、この溶液にp-トルエ
ンスルホニルクロリド605mgを加えた。得られた反応混
合物を同温度にて20時間保ち、反応せしめた(1-O-p-ト
ルエンスルホニル化)。
【００９８】(2) 次式(IVe)の1D-4,5,6-トリ-O-ベンゾ
イル-2,3-O-(D-1',7',7'-トリメチル［2.2.1］ビシクロ
ヘプト-2'-イリデン）-1-O-p-トルエンスルホニル-ミオ
-イノシトール〔化合物(8)〕の合成 （ただしBzはベンゾイル基を示す。以下、同様）。前段
(1)で生成された式(IIId)の化合物(6)を含む反応液に、
塩化ベンゾイル0.92mLを加えた。得られた反応混合物を
室温にて１時間保ち反応せしめた(O-ベンゾイル化)。
【００９９】得られた反応液に少量の水を加えて余剰の
試薬を分解した。その反応液を濃縮し、得られたシロッ
プをクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液とし
て得た有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮した。得られた固体をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開系；トルエン−酢酸エ
チル＝12：１）にて精製し、式(IVe)の表題化合物(8)の
1.05gを得た。化合物(1)よりの収率84%。
【０１００】1H-NMRスペクトル（重クロロホルム中，TM
S内部標準） δ0.91, 1.04, および1.17（各s，3H，CH3×3）,2.26
(s, 3H, CH 3 C6H4),4.34 (t, 1H, H-3),4.68 (dd, 1H，H
-2),5.15 (dd, 1H, H-1),5.54 (t，1H，H-5),5.63 (d
d，1H，H-4),5.96 (dd，1H，H-6); J1,2=4Hz, J2,3=6Hz, J3,4=6Hz, J4,5=9Hz, J5,6=9Hz,
J1,6=10Hz.
【０１０１】(3)次式(VId)の1D-3,4,5,6-テトラ-O-ベン
ゾイル-2,3-O-(D-1',7',7'-トリメチル［2.2.1］ビシク
ロヘプト-2'-イリデン)-キロ-イノシトール〔化合物
(9)〕の合成 前段(2)で得られた式(IVe)の化合物(8)の100mgをN,N-ジ
メチルホルムアミド３mLに溶解した。この溶液に安息香
酸ナトリウム92mgを加えて６時間加熱還流して反応を行
った。
【０１０２】得られた反応液を濃縮し、得られた残渣を
クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液として得
られた有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮すると、式(VId)の表題化合物(9)の75mgを得た
（粗収率80%）。
【０１０３】化合物(9)の1H-NMRスペクトル（重クロロ
ホルム中，TMS内部標準） δ 0.91, 1.06, および1.16（各s, 3H, CH3×3）,4.47
(t, 1H, H-2), 4.55(dd, 1H, H-1),5.78 (dd, 1H, H-
3), 5.88(dd, 1H, H-5),6.04 (t, 1H, H-6), 6.05(みか
け上t, 1H, H-4); J1,2=6Hz, J2,3=6Hz, J3,4=8Hz, J4,5=9.5Hz, J5,6=3H
z, J1,6=3Hz.
【０１０４】(4) 次式(VIIa)の1D-1,2-O-(D-1',7',7'-
トリメチル［2.2.1］ビシクロヘプト-2'-イリデン)-キ
ロ-イノシトール〔化合物(5)〕の合成 前段(3)で得られた化合物(9)の83.0mgを無水メタノール
2.5mLに溶解した。この溶液に28%ナトリウムメトキシド
のメタノール溶液30μLを加えた。その混合物を室温で
１時間保って反応を行った（脱アシル化による脱保
護）。その反応液に酸性イオン交換樹脂アンバーライト
CG-120（H+型）73mgを加えて中和し、ろ過した。そのろ
液を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し
て無色固体として式(VIIa)の表題化合物(5)の34.3mgを
得た（収率96%）。
【０１０５】(5) 1D-キロ-イノシトールの製造 前段で得られた化合物(5)を、次いで実施例１,(4b)の方
法と同様に、50%酢酸水溶液で処理して、化合物(5)を脱
アセタール化した。得られた反応液を実施例１,(4b)に
おける後処理と同様に後処理すると、目的の1D-キロ-イ
ノシトールが無色固体として得られた。
【０１０６】実施例４ (1) 式(IVc)の化合物(3)から次式(VIe)の1D-3,4,5,6-
テトラ-O-アセチル-1,2-O-(D-1',7',7'-トリメチル[2.
2.1]ビシクロヘプト-2'-イリデン)-キロ-イノシトール
〔化合物(10)の合成〕 実施例１,(2)で得られた化合物(3)の103.0mgをN,N-ジメ
チルホルムアミド２mLに溶解した。この溶液に酢酸カリ
ウム87mgを加えて80℃で１時間反応せしめた。
【０１０７】得られた反応液を濃縮し、得られた残渣を
クロロホルムで抽出し、クロロホルム抽出液を水洗し
た。その後、この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮してシロップ92.4mgを得た。このシロップをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開系；クロロホルム
−酢酸エチル＝20：１）にて精製し、無色固体の形で式
(VIe)の表題化合物(10)の71.1mgを得た。化合物(1)から
の収率81%。
【０１０８】比旋光度：[α]D 21 +46°（c 1，クロロホ
ルム）1 H-NMRスペクトル（重クロロホルム中、TMS内部標準） δ 0.86, 0.94, および0.97（各s, 3H, CH3×3）,2.0
1, 2.03, 2.07, および2.13(各s, 3H, Ac×4),4.14 (t,
1H, H-2),4.18 (dd, 1H, H-1),5.17 (t, 1H, H-3),5.23
-5.30 (m, 2H, H-4, 5),5.56 (t, 1H, H-6).
【０１０９】(2) 式(VIe)の化合物(10)から式(VIIa)の
化合物(5)の合成 前段(1)で得られた式(VIe)の化合物(10)の138mgを無水
メタノール4.1mLに溶解した。この溶液に28%ナトリウム
メトキシドのメタノール溶液50μLを加えて、その混合
物を室温で１時間保って反応を行った。得られた反応液
に酸性イオン交換樹脂アンバーライトCG-120（Ｈ+型）6
6mgを加えて中和し、ろ過し、そして、ろ液を濃縮し
た。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して無色固
体として式(VIIa)の化合物(5)の88.1mgを得た（収率98
%）。
【０１１０】(3) 1D-キロ-イノシトールの製造 前段(2)で得られた式(VIIa)の化合物(5)の28.0mgを50%
酢酸水溶液1.5mLに懸濁せしめた。得られた懸濁液を80
℃で30分間加熱撹拌して反応した。生成された1D-キロ-
イノシトールを含む均一の反応液を濃縮し、さらにトル
エンとの共沸を行った。得られた残渣を水で抽出し、水
抽出液をジエチルエーテルで洗浄後、濃縮を行って無色
固体の表題の1D-キロ-イノシトールの15.2mgを得た。収
率95%。こうして得られた1D-キロ-イノシトールは市販
品の1D-キロ-イノシトールと物性が一致した。
【０１１１】実施例５ (1) 式(IVd)の化合物(7)から次式(VIe)の1D-3,4,5,6-テ
トラ-O-アセチル-1,2-O-(D-1',7',7'-トリメチル[2.2.
1]ビシクロヘプト-2'-イリデン)-キロ-イノシトール
〔化合物(10)〕の合成 実施例２、(2)で得られた式(IVd)の化合物(7)の106.0mg
をN,N-ジメチルホルムアミド3mLに溶解した。この溶液
に酢酸カリウム89mgを加え、得られた混合物を150℃で
８時間反応せしめた。得られた化合物(10)を含む反応液
を濃縮し、得られた残渣をクロロホルムで抽出した。こ
のクロロホルム抽出液を５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮すると、化合物(10)を含むシロップ71mgを得た。
【０１１２】このシロップをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開系；ヘキサン−アセトン＝３：１）に
て精製し、表題化合物(10)の49.3mgを得た。化合物(1)
からの収率57%。 (2) 1D-キロ-イノシトールの製造 前段(1)で得られた式(VIe)の化合物(10)を、実施例4,
(2)および(3)の方法と同様にして、脱保護のため処理す
ると、目的の1D-キロ-イノシトールが得られた。
【０１１３】実施例６ 次式(IIIe)の1D-1-O-メタンスルホニル-2,3-O-(D-1',
7',7'-トリメチル［2.2.1］ビシクロヘプト-2'-イリデ
ン)-ミオ-イノシトール〔化合物(11)〕の合成 参考例１で得た式(Ia)の化合物(1)の51.2mgをピリジン-
ジクロロメタン(1:1)の混液1.5mLに溶解した。その溶液
を-20℃に冷却下に、この溶液にメタンスルホニルクロ
リド15μLを加えた。得られた混合物を-20℃の温度にて
20時間保って反応を行った。
【０１１４】生成された化合物(11)を含む反応液に少量
の水を加えて余剰の試薬を分解した後、濃縮し、得られ
たシロップを酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチ
ル抽出液よりなる有機層を５％硫酸水素カリウム水溶
液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥された溶液を濃縮
して無色固体として式(IIIe)の化合物(11)の59.5mgを得
た（粗収率93%、純度約85%）。
【０１１５】1H-NMRスペクトル（重クロロホルム中、TM
S内部標準） δ 0.83, 0.87, および0.99(各s, 3H, CH3×3),3.15
(s, 3H, CH3SO2),3.39 (t, 1H, H-5),3.56 (dd, 1H, H-
4),3.88 (t, 1H, H-6),3.91 (dd, 1H, H-3),4.46 (みか
け上t, 1H, H-2),4.76 (dd, 1H, H-1); J1,2=4.5Hz, J2,3=5.5Hz, J3,4=7Hz, J4,5=10Hz, J5,6=
10Hz, J1,6=10Hz.
【０１１６】実施例７ (1) 式(IVd)の1D-4,5,6-トリ-O-アセチル-2,3-O-(D-
1',7',7'-トリメチル［2.2.1］ビシクロヘプト-2'-イリ
デン)- 1-O-p-トルエンスルホニル-ミオ-イノシトール
〔化合物(7)〕から次式(VIIIa-2)〜(VIIId-2)の1D-3,4,
5-トリ-O-アセチル-, 3,4,6-トリ-O-アセチル, -3,5,6-
トリ-O-アセチル-, および-4,5,6-トリ-O-アセチル-1,2
-O-(D-1',7',7'-トリメチル[2.2.1]ビシクロヘプト-2'-
イリデン)-キロ-イノシトール〔化合物(12a)、(12b)、
(12c)および化合物(12d)〕の合成
【０１１７】式(IVd)の化合物(7)の106.0mgをジメチル
スルホキシド1.5mLに溶解した。この溶液にフッ化ナト
リウム72.7mgを加えて、得られた混合物を170℃で15時
間保って反応を行った。生成された上記の式(VIIIa-2)
の化合物、式(VIIIb-2)の化合物、式(VIIIc-2)の化合物
および式(VIIId-2)の化合物を含む反応液を酢酸エチル
で希釈した。酢酸エチルで希釈された有機層を水洗した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた
シロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
系；クロロホルム-酢酸エチル＝３：１）にて精製し、
表題の化合物(12a)、(12b)、(12c)および(12d)の混合物
（各化合物の含有率32：32:23:13％）の51.6mgを無色固
体として得た。化合物(1)よりの収率65%。
【０１１８】1H-NMRスペクトル（重クロロホルム中、TM
S内部標準） 化合物(12a): δ 2.31 (d, HO-6), 4.17 (dd, H-2), 4.28 (dd, H-
1),4.34 (みかけ上q, H-6), 5.14 (dd, H-3), 5.22 (d
d, H-5),5.34 (dd, H-4); J1,2=6Hz, J2,3=7.5Hz, J3,4=9.5Hz, J4,5=9Hz, J5,6=3
Hz, J1,6=3.5Hz,J6,HO-6=3Hz. 化合物(12b): δ 4.04 (m, H-5), 4.11 (t, H-2), 〜4.20 (dd, H-
1),5.10-5.15(m, H-3, 4), 5.51(t, H-6); J1,2=6Hz, J2,3=〜7Hz, J5,6=3Hz, J1,6=3Hz. 化合物(12c): δ 2.37 (d, HO-4), 3.86 (dt, H-4), 〜4.12 (H-2),
〜4.16 (H-1), 4.95 (dd, H-3), 〜5.14 (H-5), 5.56
(dd, H-6); J2,3=7Hz, J3,4=9z, J4,5=9Hz, J5,6=3Hz, J1,6=3Hz. 化合物(12d): δ 2.52 (d, HO-3), 3.79 (ddd, H-3), 4.08 (t, H-
2),4.21 (dd, H-1), 5.07 (t, H-4), 5.23 (dd, H-5),
5.43 (t, H-6); J1,2=6.5Hz, J2,3=7Hz, J3,4=8Hz, J4,5=8Hz, J5,6=3H
z, J1,6=4Hz,J3,HO-3=4Hz.
【０１１９】(2) 次式(VIIa)の1D-1,2-O-(D-1',7',7'-
トリメチル[2.2.1]ビシクロヘプト-2'-イリデン)-キロ-
イノシトール〔化合物(5)〕の合成 前段(1)で無色固体として得られた化合物(12a)、(12
b)、(12c)および(12ｄ)よりなる混合物45.2mgを無水メ
タノール1.4mLに溶解した。この溶液に28%ナトリウムメ
トキシドのメタノール溶液18μLを加えて、得られた混
合物を室温で１時間反応せしめた(脱アセチル化)。
【０１２０】生成された化合物(5)を含む反応液に酸性
イオン交換樹脂アンバーライトCG-120（H+型）21mgを加
えて中和し、ろ過した。得られたろ液を濃縮し、得られ
た残渣をジエチルエーテルで洗浄すると、式(VIIa)の化
合物(5)の30.0mgを得た(収率93%)。
【０１２１】(3) 式(A)の1D-キロ-イノシトールの製造 前段(2)で得られた固体の化合物(5)の29.0mgを、50%酢
酸水溶液1.5mLに懸濁せしめた。得られた懸濁液を80℃
で30分間加熱した(脱アセタール化)。生成された1D-キ
ロ-イノシトールを含む反応液を濃縮し、さらにトルエ
ンとの共沸を行った。得られた残渣を水で抽出し、抽出
液をジエチルエーテルで洗浄後、濃縮した。無色固体と
して表題の1D-キロ-イノシトールの15.9mgを得た(収率9
6％)。こうして得られた1D-キロ-イノシトールは、市販
品の純品と物性の点で一致した。
【０１２２】実施例８ (1) 次式(IVc)の1D-4,5,6-トリ-O-アセチル-1-O-トリフ
ルオロメタンスルホニル-2,3-O-(D-1',7',7'-トリメチ
ル[2.2.1]ビシクロヘプト-2'-イリデン)-ミオ-イノシト
ール〔化合物(3)〕から次式(VIIIa-2)〜(VIIIc-2)の1D-
3,4,5-トリ-O-アセチル，-3,4,6-トリ-O-アセチル-，お
よび-3,5,6-トリ-O-アセチル-1,2-O-(D-1',7',7'-トリ
メチル[2.2.1]ビシクロヘプト-2'-イリデン)-キロ-イノ
シトール〔化合物(12a)、化合物(12b)および化合物(12
c)〕の合成 式（IVc)の化合物(3)の98.0 mgをN,N-ジメチルホルムア
ミド2 mLに溶解した。この溶液にフッ化ナトリウム74.5
mgを加えて、得られた混合物を100℃で２時間保って反
応せしめた。
【０１２３】反応液を濃縮し、得られた残渣をクロロホ
ルムで抽出した。有機層（クロロホルム抽出液）を５％
炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られたシロップ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系；クロ
ロホルム−酢酸エチル＝３：１）にて精製し、表題の化
合物（12a)、化合物(12b)、および化合物(12c)の混合物
(各化合物の含有率38:58:4％）の43.2 mgを無色固体と
して得た。化合物(1)よりの収率56％。
【０１２４】(2) 1D-キロ-イノシトール誘導体の製造 前段(1)で無色固体として得られた化合物(12a)、(12b)
および(12c)よりなる混合物の40 mgを、実施例７、(2)
と同様にして、無水メタノールに溶解し、その溶液に28
％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を加えて、室
温で１時間反応を行った。その反応液を、実施例７、
(2)における後処理と同様にして、後処理した。式(VII
a)の化合物(5)の27.7 mgが得られた。さらに、化合物
(5)の27.7 mgを実施例７、（3）と同様にして50％酢酸
水溶液で処理して、化合物(5)を脱アセタール反応にか
けた。その反応液を実施例７、(3)における後処理と同
様にして、後処理すると、1D-キロ-イノシトールの15.1
mgが無色固体として得られた。
【０１２５】実施例９ 式(B)のミオ-イノシトールから1D-2,3-O-(D-1',7',7'-
トリメチル[2.2.1]ビシクロヘプト-2'-イリデン)-ミオ-
イノシトール〔化合物(1)〕の合成
【０１２６】ミオ-イノシトールの2.00 gをジメチルス
ルホキシド10 mLに懸濁せしめ、この懸濁液に(1R)-(＋)
-カンファー6.0 g、オルトぎ酸トリメチル5.5 mL、メタ
ノール3.6 mL、及び硫酸0.40 mLを加え70℃で８時間攪
拌して反応せしめた（ビス-アセタール化）。
【０１２７】均一の反応液に、28％ナトリウムメトキシ
ドのメタノール溶液1.3 mLを加えて中和した。得られた
混合物を濃縮してシロップを得た。このシロップをクロ
ロホルム-メタノール(10:1)の混液16.5 mLに溶解し、こ
の溶液に水0.15 mL及びp-トルエンスルホン酸80 mgを加
えて室温で２時間攪拌し選択的にトランス-アセタール
基を脱離せしめた。懸濁液状の反応液にヘキサンを加
え、生じた沈澱をろ取し、次いで水（16 mL×４）で洗
浄し乾燥した。化合物(1)を主成分とするモノアセター
ル体の混合物〔化合物(1)、化合物(13)、化合物(14)お
よび化合物(15)よりなる混合物であって、各化合物の含
有率は47:18:32:3％〕の2.85 g(モノアセタール体とし
ての収率82％)を無色固体として得た。
【０１２８】
【発明の効果】本発明による1D-キロ-イノシトールの合
成のための新規方法は、安価なミオ-イノシトールを原
料として利用できるものであり、しかも純粋な物質とし
て容易に調製できる1D-2,3-ジ-O-アセタール化-ミオ-イ
ノシトールから出発して、実質的に５つの反応工程を経
て、高い光学純度の1D-キロ-イノシトールを高い収率で
製造することを可能にする。本方法の各々の反応工程
は、簡便に実施できて且つ各工程の所望な生成物を効率
よく生成できる。本発明による1D-キロ-イノシトールの
合成方法は、高い光学純度の1D-キロ-イノシトールを高
い効率で製造できる工業的方法として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 滝田 智久 埼玉県朝霞市根岸台七丁目10番15号 (72)発明者 竹内 富雄 東京都品川区東五反田５丁目１番11号ニュ ーフジマンション701 (72)発明者 梅澤 純夫 東京都新宿区新宿５丁目１番１号−709 (72)発明者 千葉 馨 神奈川県藤沢市辻堂新町二丁目６番24号 (72)発明者 伊藤 伸浩 神奈川県厚木市戸田2385番地 北興化学厚 木寮

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式（Ｉ） 〔式中、次式（ａ） で表される基は、光学活性なケトンまたはアルデヒドか
    ら誘導された、あるいは該ケトンまたはアルデヒドのジ
    メチルアセタールからアセタール部分のメトキシ基２個
    の解離により誘導された1,1-ジ置換メチリデン基の型の
    ジ官能性ヒドロキシル保護基を示す〕で表されるミオ-
    イノシトールの2,3-アセタールを、次の一般式(II) (R3SO2)2O (II) 〔式中、Ｒ3は低級アルキル基、ω-トリハロ-(低級)ア
    ルキル基、アリール基、好ましくはフェニル基、または
    低級アルキル基でもしくはニトロ基で置換されたフェニ
    ル基、あるいはアラルキル基、好ましくはベンジル基で
    ある〕で表される有機スルホン酸無水物、あるいは次の
    一般式（II') R3SO2X (II') 〔式中、Ｒ3は前記と同じ意味をもち、Xは塩素または臭
    素原子である〕で表される有機スルホン酸クロリドまた
    はブロミドと反応させて、一般式（Ｉ）のミオ-イノシ
    トール誘導体の１位ヒドロキシル基の選択的な有機スル
    ホニル化を行い、これにより次の一般式（III） 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
    およびＲ3は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1-O-
    有機スルホニル-ミオ-イノシトール-2,3-アセタールを
    生成する第１工程と、一般式（III）の化合物に、モノ
    官能性のヒドロキシル保護基としてのアルカノイル基ま
    たはアロイル基Ｒ4を有するヒドロキシル保護基導入用
    のアシル化剤を反応させて次の一般式（IV） 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
    およびＲ3は前記と同じ意味をもち、Ｒ4はモノ官能性の
    ヒドロキシル保護基としてのアルカノイル基、好ましく
    はアセチル基またはアロイル基、好ましくはベンゾイル
    基を示す〕で表される1D-1-O-有機スルホニル-2,3-ジ-O
    -アセタール化-4,5,6-トリ-O-保護-ミオ-イノシトール
    を生成する第２工程と、一般式（IV）の化合物に次の一
    般式（Ｖ) R5CO2-M (Ｖ） 〔式中、Mはアルカリ金属原子、好ましくはリチウムま
    たはナトリウムもしくはカリウム原子を示し、Ｒ5は低
    級アルキル基またはアリール基、好ましくは低級アルキ
    ル基で置換されてもよいフェニル基を示す〕のカルボン
    酸アルカリ金属塩を非反応性の極性有機溶媒中で加熱下
    に反応させ、これによって一般式（IV）のミオ-イノシ
    トール保護誘導体の１位の立体配置の反転を伴う、１位
    の有機スルホニルオキシ基-O-SO2R3の脱離とアルカノイ
    ルオキシ基またはアロイルオキシ基-O-CO-R5による置換
    反応を行って、次の一般式（VI） 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
    ならびにＲ4およびＲ5は前記と同じ意味をもつ〕で表さ
    れる1D-6-O-アルカノイルまたはアロイル-1,2-ジ-O-ア
    セタール化-3,4,5-トリ-O-保護-キロ-イノシトールを生
    成する第３工程と、さらに一般式（VI）の化合物のヒド
    ロキシル基保護用のアシル基Ｒ4ならびに６位のアルカ
    ノイル基またはアロイル基-CO-R5を脱保護処理により一
    般式(VI)の化合物から脱離させ且つこうして次の一般式
    (VII) 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
    は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,2-ジ-O-アセ
    タール化-キロ-イノシトールを生成する第４工程と、一
    般式（VII）の1D-キロ-イノシトール誘導体を酸処理し
    て、これにより一般式（VII）の化合物から、上記の式
    （ａ）で表される1,1-ジ置換メチリデン基の型のジ官能
    性ヒドロキシル保護基を脱離させて次式（Ａ） の1D-キロ-イノシトールを生成する第５工程とから成る
    ことを特徴とする、1D-キロ-イノシトールの合成方法。
  2. 【請求項２】 請求項１に示された一般式（Ｉ）のミオ
    -イノシトールの2,3-アセタールは、ミオ-イノシトール
    に(1R)-(+)-カンファーのジメチルアセタールを酸触媒
    の存在下に反応させて得られた次式(Ia） 〔式中、Meはメチル基を示す〕の1D-2,3-O-(D-1',7',7'
    -トリメチル[2.2.1]ビシクロヘプト-2'-イリデン)-ミオ
    -イノシトールである請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 次式(Ia) 〔式中、Meはメチル基を示す〕の1D-2,3-O-(D-1',7',7'
    -トリメチル〔2.2.1〕ビシクロヘプト-2'-イリデン)-ミ
    オ-イノシトールに-50℃ないし室温の範囲の温度でトリ
    フルオロメタンスルホン酸無水物、p-トルエンスルホン
    酸無水物またはp-トルエンスルホニルクロリドあるいは
    メタンスルホニルクロリドをピリジンの単独よりなる溶
    媒中で、もしくは酸結合剤として働くピリジンまたはト
    リアルキルアミンである有機塩基の存在下で塩素化炭化
    水素、好ましくはジクロロメタンの有機溶媒中で反応さ
    せて次の一般式(IIIb) 〔式中、Ｒ3aはトリフルオロメチル基またはp-メチルフ
    ェニル基あるいはメチル基を示す〕で表される1D-1-O-
    有機スルホニル-2,3-ジ-O-アセタール化-ミオ-イノシト
    ールを生成する第１工程と、一般式（IIIb)の化合物に
    ヒドロキシル保護基導入剤として酢酸無水物、アセチル
    クロリド、安息香酸無水物またはベンゾイルクロリドを
    酸結合剤として働く有機塩基、好ましくはピリジンまた
    はトリエチルアミンのような有機塩基の存在下に有機溶
    剤中で反応させて次の一般式(IVb) 〔式中、Ｒ3aは上記と同じ意味をもち、Ｒ4aはアセチル
    基またはベンゾイル基であるモノ官能性のヒドロキシル
    保護基を示す〕で表される1D-1-O-有機スルホニル-2,3-
    ジ-O-アセタール化-4,5,6-トリ-O-アシル-ミオ-イノシ
    トールを生成する第２工程と、一般式(IVb)の化合物に
    安息香酸リチウムまたはナトリウムもしくはカリウム、
    あるいは酢酸リチウムまたはナトリウムもしくはカリウ
    ムを有機溶媒、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド中
    で高めた温度で反応させて次の一般式(VIb) 〔式中、Ｒ4aは上記と同じ意味をもち、Ｒ5aはフェニル
    基またはメチル基である〕で表される1D-6-O-ベンゾイ
    ルまたはアセチル-1,2-ジ-O-アセタール化-3,4,5-トリ-
    O-アセチルまたはベンゾイル-キロ-イノシトールを生成
    する第３工程と、一般式（VIb)の化合物を低級アルカノ
    ール中で塩基としてのアルカリ金属の(Ｃ1〜Ｃ4)アルコ
    キシドで処理して、一般式(VIb)の化合物の３位、４位
    および５位のヒドロキシル基を保護するアシル基（すな
    わち、アセチル基またはベンゾイル基）、ならびに６位
    のヒドロキシル基に結合したアシル基（-CO-R5a)を脱離
    し、これによって次式(VIIa) で表される1D-1,2-ジ-O-アセタール化-キロ-イノシトー
    ルを生成する第４工程と、上記の式(VIIa)の化合物を酸
    水溶液で処理することにより脱アセタール化して前記の
    式(A)の1D-キロ-イノシトールを生成する第５工程から
    成る、請求項１に記載の1D-キロ-イノシトールの合成方
    法。
  4. 【請求項４】 次の一般式（Ｉ） 〔式中、次式（ａ） で表される基は、光学活性なケトンまたはアルデヒドか
    ら誘導された、あるいは該ケトンまたはアルデヒドのジ
    メチルアセタールからアセタール部分のメトキシ基２個
    の解離により誘導された1,1-ジ置換メチリデン基の型の
    ジ官能性ヒドロキシル保護基を示す〕で表されるミオ-
    イノシトールの2,3-アセタールを、次の一般式(II) (R3SO2)2O (II) 〔式中、Ｒ3は低級アルキル基、ω-トリハロ-(低級)ア
    ルキル基、アリール基、好ましくはフェニル基、または
    低級アルキル基でもしくはニトロ基で置換されたフェニ
    ル基、あるいはアラルキル基、好ましくはベンジル基で
    ある〕で表される有機スルホン酸無水物、あるいは次の
    一般式（II') R3SO2X (II') 〔式中、Ｒ3は前記と同じ意味をもち、Xは塩素または臭
    素原子である〕で表される有機スルホン酸クロリドまた
    はブロミドと反応させて、一般式（I）のミオ-イノシト
    ール誘導体の１位ヒドロキシル基の選択的な有機スルホ
    ニル化を行うことから成る、次の一般式（III） 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
    およびＲ3は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1-O-
    有機スルホニル-ミオ-イノシトール-2,3-アセタールの
    製造法。
  5. 【請求項５】 次の一般式(III） 〔式中、次式（ａ） で表される基は、光学活性なケトンまたはアルデヒドか
    ら誘導された、あるいは該ケトンまたはアルデヒドのジ
    メチルアセタールからアセタール部分のメトキシ基２個
    の解離により誘導された1,1-ジ置換メチリデン基の型の
    ジ官能性ヒドロキシル保護基を示し、Ｒ3は低級アルキ
    ル基、ω-トリハロ-(低級)アルキル基、アリール基、好
    ましくはフェニル基、または低級アルキル基でもしくは
    ニトロ基で置換されたフェニル基、あるいはアラルキル
    基、好ましくはベンジル基である〕で表される1D-1-O-
    有機スルホニル-ミオ-イノシトール-2,3-アセタール
    に、モノ官能性のヒドロキシル保護基としてのアルカノ
    イル基またはアロイル基Ｒ4を有するヒドロキシル保護
    基導入用のアシル化剤を反応させることから成る、次の
    一般式（IV） 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
    およびＲ3は前記と同じ意味をもち、Ｒ4はモノ官能性の
    ヒドロキシル保護基としてのアルカノイル基またはアロ
    イル基を示す〕で表される1D-1-O-有機スルホニル-2,3-
    ジ-O-アセタール化-4,5,6-トリ-O-保護-ミオ-イノシト
    ールの製造法。
  6. 【請求項６】 次の一般式（IV） 〔式中、次式（ａ） で表される基は、光学活性なケトンまたはアルデヒドか
    ら誘導された、あるいは該ケトンまたはアルデヒドのジ
    メチルアセタールからアセタール部分のメトキシ基２個
    の解離により誘導された1,1-ジ置換メチリデン基の型の
    ジ官能性ヒドロキシル保護基を示し、Ｒ3は低級アルキ
    ル基、ω-トリハロ-(低級)アルキル基、アリール基、好
    ましくはフェニル基、または低級アルキル基でもしくは
    ニトロ基で置換されたフェニル基、あるいはアラルキル
    基、好ましくはベンジル基であり、Ｒ4はモノ官能性の
    ヒドロキシル保護基としてのアルカノイル基またはアロ
    イル基を示す〕で表される1D-1-O-有機スルホニル-2,3-
    ジ-O-アセタール化-4,5,6-トリ-O-保護-ミオ-イノシト
    ールに次の一般式（Ｖ) R5CO2-M (Ｖ） 〔式中、Mはアルカリ金属原子、特にリチウムまたはナ
    トリウムもしくはカリウム原子を示し、Ｒ5は低級アル
    キル基またはアリール基、好ましくは低級アルキル基で
    置換されてもよいフェニル基を示す〕のカルボン酸アル
    カリ金属塩を非プロトン性の極性有機溶媒中で加熱下に
    反応させ、これによって一般式（IV）のミオ-イノシト
    ール保護誘導体の１位の立体配置の反転を伴う、１位の
    有機スルホニルオキシ基-O-SO2R3の脱離とアルカノイル
    オキシ基またはアロイルオキシ基-O-CO-R5による置換反
    応を行うことから成る、次の一般式（VI） 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
    ならびにＲ4およびＲ5は前記と同じ意味をもつ〕で表さ
    れる1D-6-O-アルカノイルまたはアロイル-1,2-ジ-O-ア
    セタール化-3,4,5-トリ-O-アシル-キロ-イノシトールの
    製造法。
  7. 【請求項７】 次の一般式（VI） 〔式中、次式（ａ） で表される基は、光学活性なケトンまたはアルデヒドか
    ら誘導された、あるいは該ケトンまたはアルデヒドのジ
    メチルアセタールからアセタール部分のメトキシ基２個
    の解離により誘導された1,1-ジ置換メチリデン基の型の
    ジ官能性ヒドロキシル保護基を示し、Ｒ4はモノ官能性
    のヒドロキシル保護基としてのアルカノイル基またはア
    ロイル基を示し、Ｒ5は低級アルキル基またはアリール
    基、好ましくは低級アルキル基で置換されてもよいフェ
    ニル基を示す〕で表される1D-6-O-アルカノイルまたは
    アロイル-1,2-ジ-O-アセタール化-3,4,5-トリ-O-保護-
    キロ-イノシトールのヒドロキシル基保護用のアシル基
    Ｒ4およびアルカノイル基またはアロイル基-CO-R5を脱
    保護処理により一般式(VI)の化合物から脱離させること
    から成る、次式(VII) 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
    は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,2-ジ-O-アセ
    タール化-キロ-イノシトールの製造法。
  8. 【請求項８】 次式(VII) 〔式中、次式（ａ） で表される基は、光学活性なケトンまたはアルデヒドか
    ら誘導された、あるいは該ケトンまたはアルデヒドのジ
    メチルアセタールからアセタール部分のメトキシ基２個
    の解離により誘導された1,1-ジ置換メチリデン基の型の
    ジ官能性ヒドロキシル保護基を示す〕で表される1D-1,2
    -ジ-O-アセタール化-キロ-イノシトールから、１位およ
    び２位ヒドロキシル基をアセタールの形で保護する1,1-
    ジ置換メチリデン基の型のヒドロキシル保護基を酸処理
    により脱離させることから成る、次式（Ａ） の1D-キロ-イノシトールの製造法。
  9. 【請求項９】 次の一般式（IV） 〔式中、次式（ａ） で表される基は、光学活性なケトンまたはアルデヒドか
    ら誘導された、あるいは該ケトンまたはアルデヒドのジ
    メチルアセタールからアセタール部分のメトキシ基２個
    の解離により誘導された1,1-ジ置換メチリデン基の型の
    ジ官能性ヒドロキシル保護基を示し、Ｒ3は低級アルキ
    ル基、ω-トリハロ-(低級)アルキル基、アリール基、好
    ましくはフェニル基、または低級アルキル基でもしくは
    ニトロ基で置換されたフェニル基、あるいはアラルキル
    基、好ましくはベンジル基であり、さらにＲ4はモノ官
    能性のヒドロキシル保護基としてのアルカノイル基、好
    ましくはアセチル基またはアロイル基、好ましくはベン
    ゾイル基を示す〕で表される1D-1-O-有機スルホニル-2,
    3-ジ-O-アセタール化-4,5,6-トリ-O-アルカノイルまた
    はアロイル-ミオ-イノシトールを、アルカリ金属フッ化
    物の存在下に非反応性の極性有機溶媒中で加熱下に処理
    し、これによって一般式（IV）のミオ-イノシトール-O-
    アシル誘導体の１位の有機スルホニルオキシ基-O-SO2R3
    の脱離を起し、これに伴い、ヒドロキシル基の立体配置
    が反転した次の一般式（VIIIa） 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
    およびＲ4は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,2-
    ジ-O-アセタール化-3,4,5-トリ-O-アルカノイルまたは
    アロイル-キロ-イノシトール及び次の一般式(VIIIb) 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
    およびＲ4は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,2-
    ジ-O-アセタール化-3,4,6-トリ-O-アルカノイルまたは
    アロイル-キロ-イノシトールを生成し、また並行的に起
    こるアシル転移によって次の一般式(VIIIc) 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
    およびＲ4は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,2-
    ジ-O-アセタール化-3,5,6-トリ-O-アルカノイルまたは
    アロイル-キロ-イノシトールと、次の一般式(VIIId) 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
    およびＲ4は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,2-
    ジ-O-アセタール化-4,5,6-トリ-O-アルカノイルまたは
    アロイル-キロ-イノシトールとの両方または何れか一方
    を生成する第１工程と、こうして得られた第１工程の生
    成物の混合物を低級アルカノール中でアルカリ金属アル
    コキシドで処理し、これによって式(VIIIa)の化合物
    と、式(VIIIb)の化合物と、式(VIIIc)の化合物および／
    または式(VIIId)の化合物とから、アルカノイル基また
    はアロイル基Ｒ4を脱離させ且つこうして次の一般式(VI
    I) 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
    は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,2-ジ-O-アセ
    タール化-キロ-イノシトールを生成する第２工程と、一
    般式（VII）の1D-キロ-イノシトール誘導体を酸処理し
    て、これにより一般式（VII）の化合物から、上記の式
    （ａ）で表される1,1-ジ置換メチリデン基の型のジ官能
    性ヒドロキシル保護基を脱離させて次式（Ａ） の1D-キロ-イノシトールを生成する第３工程とから成る
    ことを特徴とする、1D-キロ-イノシトールの合成方法。
  10. 【請求項１０】 次の一般式(IVa) 〔式中、Ｒ3は低級アルキル基、ω-トリハロ-(低級)ア
    ルキル基、アリール基、好ましくはフェニル基、または
    低級アルキル基でもしくはニトロ基で置換されたフェニ
    ル基、あるいはアラルキル基、好ましくはベンジル基で
    あり、さらにＲ4はモノ官能性のヒドロキシル保護基と
    してのアルカノイル基、好ましくはアセチル基またはア
    ロイル基、好ましくはベンゾイル基を示す〕で表される
    1D-1-O-有機スルホニル-2,3-ジ-O-アセタール化-4,5,6-
    トリ-O-アルカノイルまたはアロイル-ミオ-イノシトー
    ルを、アルカリ金属フッ化物、好ましくはフッ化ナトリ
    ウムの存在下に非反応性の極性有機溶媒中で加熱下に処
    理し、これによって一般式（IVa）のミオ-イノシトール
    -O-アシル誘導体の１位の有機スルホニルオキシ基-O-SO
    2R3の脱離を起し、これに伴い、ヒドロキシル基の立体
    配置が反転した次の一般式（VIIIa-1） 〔式中、Ｒ4は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,
    2-ジ-O-アセタール化-3,4,5-トリ-O-アルカノイルまた
    はアロイル-キロ-イノシトール及び次の一般式（VIIIb-
    1） 〔式中、Ｒ4は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,
    2-ジ-O-アセタール化-3,4,6-トリ-O-アルカノイルまた
    はアロイル-キロ-イノシトールを生成し、また並行的に
    起こるアシル転移によって次の一般式（VIIIc-1） 〔式中、Ｒ4は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,
    2-ジ-O-アセタール化-3,5,6-トリ-O-アルカノイルまた
    はアロイル-キロ-イノシトールと、次の一般式(VIIId-
    1) 〔式中、Ｒ4は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,
    2-ジ-O-アセタール化-4,5,6-トリ-O-アルカノイルまた
    はアロイル-キロ-イノシトールとの両方または何れか一
    方を生成する第１工程と、こうして得られた第１工程の
    生成物の混合物を低級アルカノール中でアルカリ金属ア
    ルコキシドで処理し、これによって式(VIIIa-1)の化合
    物と、式(VIIIb-1)の化合物と、式(VIIIc-1)の化合物お
    よび／または式(VIIId-1)の化合物とから、アルカノイ
    ル基またはアロイル基Ｒ4を脱離させ且つこうして次の
    一般式(VIIa) で表される1D-1,2-ジ-O-アセタール化-キロ-イノシトー
    ルを生成する第２工程と、一般式（VIIa）の1D-キロ-イ
    ノシトール誘導体を酸処理して、これにより一般式（VI
    Ia）の化合物から、カンファー置換メチリデン基の型の
    ジ官能性ヒドロキシル保護基を脱離させて次式（Ａ） の1D-キロ-イノシトールを生成する第３工程とから成る
    ことを特徴とする、1D-キロ-イノシトールの合成方法。
  11. 【請求項１１】 一般式(III） 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
    およびＲ3は請求項１におけると同じ意味をもつ〕で表
    される1D-1-O-有機スルホニル-ミオ-イノシトール-2,3-
    アセタール。
  12. 【請求項１２】 次の一般式(III'） 〔式中、Ｒ3は請求項１におけると同じ意味をもつ〕で
    表される1D-1-O-有機スルホニル-2,3-ジ-O-アセタール
    化-ミオ-イノシトールである請求項１１に記載の2,3-ア
    セタール。
  13. 【請求項１３】 次の一般式（IV） 〔式中、次式（ａ） で表される基は、光学活性なケトンまたはアルデヒドか
    ら誘導された、あるいは該ケトンまたはアルデヒドのジ
    メチルアセタールからアセタール部分のメトキシ基２個
    の解離により誘導された1,1-ジ置換メチリデン基の型の
    ジ官能性ヒドロキシル保護基を示し、Ｒ3は低級アルキ
    ル基、ω-トリハロ-(低級)アルキル基、アリール基、好
    ましくはフェニル基、または低級アルキル基もしくはニ
    トロ基で置換されたフェニル基、あるいはアラルキル
    基、好ましくはベンジル基であり、Ｒ 4はモノ官能性の
    ヒドロキシル保護基である〕で表される1D-1-O-有機ス
    ルホニル-2,3-ジ-O-アセタール化-4,5,6-トリ-O-保護-
    ミオ-イノシトール。
  14. 【請求項１４】 一般式（IV）の化合物が次の一般式
    （IVb） 〔式中、Ｒ3aはトリフルオロメチル基、ｐ−メチルフェ
    ニル基またはメチル基であり、Ｒ4aはアセチル基または
    ベンゾイル基である〕で表される1D-2,3-O-(D-1',7',7'
    -トリメチル〔2.2.1〕ビシクロヘプト-2'-イリデン)-1-
    O-有機スルホニル-4,5,6-トリ-O-保護-ミオ-イノシトー
    ルである請求項１３に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 一般式（VI） 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
    ならびにＲ4およびＲ5は請求項１におけると同じ意味を
    もつ〕で表される1D-6-O-アルカノイルまたはアロイル-
    1,2-ジ-O-アセタール化-3,4,5-トリ-O-保護-キロ-イノ
    シトール。
  16. 【請求項１６】 一般式（VII） 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
    は請求項１におけると同じ意味をもつ〕で表される1D-
    1,2-ジ-O-アセタール化-キロ-イノシトール。
  17. 【請求項１７】 次の一般式（VIIIa） 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
    およびＲ4は請求項１におけると同じ意味をもつ〕で表
    される1D-1,2-ジ-O-アセタール化-3,4,5-トリ-O-アルカ
    ノイルまたはアロイル-キロ-イノシトールと、次の一般
    式(VIIIb) 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
    およびＲ4は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,2-
    ジ-O-アセタール化-3,4,6-トリ-O-アルカノイルまたは
    アロイル-キロ-イノシトールと、一般式(VIIIc) 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
    およびＲ4は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,2-
    ジ-O-アセタール化-3,5,6-トリ-O-アルカノイルまたは
    アロイル-キロ-イノシトールと、次の一般式(VIIId) 〔式中、Ｒ1およびＲ2を有する1,1-ジ置換メチリデン基
    およびＲ4は前記と同じ意味をもつ〕で表される1D-1,2-
    ジ-O-アセタール化-4,5,6-トリ-O-アルカノイルまたは
    アロイル-キロ-イノシトールとから成る群から選ばれる
    化合物。
  18. 【請求項１８】 次式(B） で表されるミオ-イノシトールを次式(E) で表されるオルトぎ酸トリメチルおよび低級アルキルア
    ルコール、好ましくはメタノールの存在下に次式(F) で表される(1R)-(+)-カンファーと極性有機溶媒、好ま
    しくはジメチルスルホキシドの有機溶媒中で触媒量の
    酸、好ましくは硫酸の存在下に50℃ないし100℃の範囲
    の温度で反応させることから成る、次式(Ia) の化合物と次式(IXa) の化合物と、次式(IXb) の化合物と、次式(IXc) の化合物とを製造する方法。
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