JPS63264495A - エリスロマイシンa誘導体およびその製造方法 - Google Patents
エリスロマイシンa誘導体およびその製造方法Info
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、エリスロマイシンA誘導体およびその製造方
法に関する。
法に関する。
従来の技術
6−0−アルキルエリスロマイシン類は抗菌剤または抗
菌剤合成中間体として重要である。たとえば、6−0−
メチルエリスロマイシンAはエリスロマイシンAに比し
、酸性条件下でより安定であるばかりでなく、より強い
抗菌活性を有する。
菌剤合成中間体として重要である。たとえば、6−0−
メチルエリスロマイシンAはエリスロマイシンAに比し
、酸性条件下でより安定であるばかりでなく、より強い
抗菌活性を有する。
特にこの化合物は、経口投与によって感染症の治療に顕
著な効果を示すので有用な抗菌剤である。
著な効果を示すので有用な抗菌剤である。
従来、6−o−メチルエリスロマイシンAの製造法とし
て、たとえば次の方法が知られている。
て、たとえば次の方法が知られている。
(1)エリスロマイシンAの2′位水酸基の水素原子お
よび3′位のジメチルアミノ基のメチル基をベンジルオ
キシカルボニル基で置換した後、6位水酸基をメチル化
し、次いでベンジルオキシカルボニル基を除去し、3′
位のメチルアミノ基をメチル化して6−0−メチルエリ
スロマイシンAを得る方法(米国特許第4,331,8
03号明細書)。
よび3′位のジメチルアミノ基のメチル基をベンジルオ
キシカルボニル基で置換した後、6位水酸基をメチル化
し、次いでベンジルオキシカルボニル基を除去し、3′
位のメチルアミノ基をメチル化して6−0−メチルエリ
スロマイシンAを得る方法(米国特許第4,331,8
03号明細書)。
(クエリスロマイシンA誘導体の6位水酸基へのメチル
化の選択性が改善きれた方法として、エリスロマイシン
A誘導体の2′位水酸基もしくは3′位ジメチルアミノ
基の一方または両方が保護されたエリスロマイシンA誘
導体を種々の置換されたオキシム誘導体とした後、6位
水酸基をメチル化し、次いで保護基の除去、9位の脱オ
キシム化、3′位ジメチルアミノ基の再生を行ない6−
〇−メチルエリスロマイシンAを得る方法(ヨーロッパ
公開特許第158.467号明細書)。
化の選択性が改善きれた方法として、エリスロマイシン
A誘導体の2′位水酸基もしくは3′位ジメチルアミノ
基の一方または両方が保護されたエリスロマイシンA誘
導体を種々の置換されたオキシム誘導体とした後、6位
水酸基をメチル化し、次いで保護基の除去、9位の脱オ
キシム化、3′位ジメチルアミノ基の再生を行ない6−
〇−メチルエリスロマイシンAを得る方法(ヨーロッパ
公開特許第158.467号明細書)。
発明が解決しようとする問題1、
しかしながら、(1)の方法では、エリスロマイシンA
が多数の水酸基を有するため、6位以外の水酸基がメチ
ル化された副生成物が多数得られ、6−0−メチルエリ
スロマイシンA誘導体の精製に煩雑な操作を要し、従っ
て、収率が低いという欠点がある。また、(りの方法で
は、6位水酸基の選択的メチル化が可能になったが、メ
チル化後の脱保護に接触還元などの煩雑な操作を要する
。
が多数の水酸基を有するため、6位以外の水酸基がメチ
ル化された副生成物が多数得られ、6−0−メチルエリ
スロマイシンA誘導体の精製に煩雑な操作を要し、従っ
て、収率が低いという欠点がある。また、(りの方法で
は、6位水酸基の選択的メチル化が可能になったが、メ
チル化後の脱保護に接触還元などの煩雑な操作を要する
。
問題点を解決するための手段
本発明者らは、上記公知法の欠点を解決すべく種々検討
した結果、エリスロマイシンAの6位水酸基が選択的に
アルキル化され、かつ各保護基の導入および除去が容易
である6−0−アルキルエリスロマイシンAの製造方法
を見い出し、本発明を完成した。
した結果、エリスロマイシンAの6位水酸基が選択的に
アルキル化され、かつ各保護基の導入および除去が容易
である6−0−アルキルエリスロマイシンAの製造方法
を見い出し、本発明を完成した。
本発明の目的は、一般式
[式中、R1は式R’CH,−(式中、R9は水素原子
または炭素原子数1〜3のアルキル基を示す。〉の基ま
たは式 R”O−(式中、R1は炭素原子数1〜6のア
ルキル基を示す。)の基を示し、R8はRs、炭素原子
数5〜7のシクロアルキル基、フェニル基またはアラル
キル基を示し、またはR1とR′は一緒になって炭素原
子数2または3のアルキレン基を形成し、R′は水素原
子、炭素原子数1〜4のアルキル基、フェニル基または
アラルキル基を示し、またはR”とR7は一緒になって
炭素原子数1〜3のアルキル基1〜3個で置換きれるこ
とがある炭素原子数3〜5のアルキレン基を形成し、ま
たはR2とR1は一緒になって炭素原子数3〜4のアル
キレン基を形成し、R’は水素原子または炭素原子数1
〜3のアルキル基を示し、R”gt式−5iR’RIo
R目(式中、R”、R”およびR”は同一または異なっ
て水素原子、炭素原子数1〜15のアルキル基、フェニ
ル基で置換された炭素原子数1〜3のアルキル基、フェ
ニル基、炭素原子数5〜7のシクロアルキル基または炭
素原子数2〜5のアルケニル基を示す。ただし、Re、
RI=およびR”の少なくとも1個は水素原子ではない
)の置換シリル基を示し、R′は水素原子またはR6を
示す。]にて表わきれるエリスロマイシンA誘導体を提
供することである。
または炭素原子数1〜3のアルキル基を示す。〉の基ま
たは式 R”O−(式中、R1は炭素原子数1〜6のア
ルキル基を示す。)の基を示し、R8はRs、炭素原子
数5〜7のシクロアルキル基、フェニル基またはアラル
キル基を示し、またはR1とR′は一緒になって炭素原
子数2または3のアルキレン基を形成し、R′は水素原
子、炭素原子数1〜4のアルキル基、フェニル基または
アラルキル基を示し、またはR”とR7は一緒になって
炭素原子数1〜3のアルキル基1〜3個で置換きれるこ
とがある炭素原子数3〜5のアルキレン基を形成し、ま
たはR2とR1は一緒になって炭素原子数3〜4のアル
キレン基を形成し、R’は水素原子または炭素原子数1
〜3のアルキル基を示し、R”gt式−5iR’RIo
R目(式中、R”、R”およびR”は同一または異なっ
て水素原子、炭素原子数1〜15のアルキル基、フェニ
ル基で置換された炭素原子数1〜3のアルキル基、フェ
ニル基、炭素原子数5〜7のシクロアルキル基または炭
素原子数2〜5のアルケニル基を示す。ただし、Re、
RI=およびR”の少なくとも1個は水素原子ではない
)の置換シリル基を示し、R′は水素原子またはR6を
示す。]にて表わきれるエリスロマイシンA誘導体を提
供することである。
本発明の他の目的は式Iの化合物を製造するに当り、エ
リスロマイシンA 9−オキシムを、任意の順序で、一
般式 [式中、R1、R2およびR′は前記と同意義であり、
R”は式−〇R8(式中、R′は前記と同意義である。
リスロマイシンA 9−オキシムを、任意の順序で、一
般式 [式中、R1、R2およびR′は前記と同意義であり、
R”は式−〇R8(式中、R′は前記と同意義である。
)の基を示すかまたはR1とR”は−緒になって式R’
CH= (式中、R7は前記と同意義である。)の基を
形成する。]の化合物及び央R6を有するシリル化剤と
反応させること、または更に得られる化合物を水素原子
以外のR′を有するアルキル化剤と反応させることから
なるエリスロマイシンA誘導体の製造法を提供すること
である。
CH= (式中、R7は前記と同意義である。)の基を
形成する。]の化合物及び央R6を有するシリル化剤と
反応させること、または更に得られる化合物を水素原子
以外のR′を有するアルキル化剤と反応させることから
なるエリスロマイシンA誘導体の製造法を提供すること
である。
本発明において用いられるアルキル基の語は直鎖状また
は分枝状のものを意味し、たとえば、メチル基、エチル
基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、
イソブチル基、5ec−ブチル基、ターシャリ−ブチル
基、n−ペンチル基、インペンチル基、ネオペンチル基
、n−ヘキシル基などである。またアラルキル基とは、
ベンジル基、メチル基で置換されたベンジル基、α−メ
チルベンジル基、フェネチル基などを意味する。炭素原
子数2〜5のアルキレン基としては、たとえば、エチレ
ン基、プロピレン基、トリメチレン基、テトラメチレン
基、ペンタメチレン基などがある。R”とR′が一緒に
なって形成する、炭素原子数1〜3のアルキル基1〜3
個で置換された炭素原子数3〜5のアルキレン基として
は、たとえば、2−メチルトリメチレン基、3−メチル
トリメチレン基、1−メチルテトラメチレン基、3−メ
チルテトラメチレン基、2.2.4−トリメチルテトラ
メチレン基、2.4.4−トリメチルテトラメチレン基
、1−イソプロピル−4−メチルテトラメチレン基など
をあげることができる。ハロゲン原子とは、塩素、臭素
、ヨウ素原子などである。また、置換シリル基とは、た
とえば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イ
ソプロピルジメチルシリル基、ターシャリ−ブチルジメ
チルシリル基、(トリフェニルメチル)ジメチルシリル
基、ターシャリ−ブチルジフェニルシリル基、ジフェニ
ルメチルシリル基、ジフェニルビニルシリル基、メチル
ジイソプロピルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ
(p−キシリル〉シリル基、トリフェニルシリル基、ジ
フェニルシリル基、ジメチルオクタデシルシリル基など
である。
は分枝状のものを意味し、たとえば、メチル基、エチル
基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、
イソブチル基、5ec−ブチル基、ターシャリ−ブチル
基、n−ペンチル基、インペンチル基、ネオペンチル基
、n−ヘキシル基などである。またアラルキル基とは、
ベンジル基、メチル基で置換されたベンジル基、α−メ
チルベンジル基、フェネチル基などを意味する。炭素原
子数2〜5のアルキレン基としては、たとえば、エチレ
ン基、プロピレン基、トリメチレン基、テトラメチレン
基、ペンタメチレン基などがある。R”とR′が一緒に
なって形成する、炭素原子数1〜3のアルキル基1〜3
個で置換された炭素原子数3〜5のアルキレン基として
は、たとえば、2−メチルトリメチレン基、3−メチル
トリメチレン基、1−メチルテトラメチレン基、3−メ
チルテトラメチレン基、2.2.4−トリメチルテトラ
メチレン基、2.4.4−トリメチルテトラメチレン基
、1−イソプロピル−4−メチルテトラメチレン基など
をあげることができる。ハロゲン原子とは、塩素、臭素
、ヨウ素原子などである。また、置換シリル基とは、た
とえば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イ
ソプロピルジメチルシリル基、ターシャリ−ブチルジメ
チルシリル基、(トリフェニルメチル)ジメチルシリル
基、ターシャリ−ブチルジフェニルシリル基、ジフェニ
ルメチルシリル基、ジフェニルビニルシリル基、メチル
ジイソプロピルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ
(p−キシリル〉シリル基、トリフェニルシリル基、ジ
フェニルシリル基、ジメチルオクタデシルシリル基など
である。
以下、本発明を順次詳細に説明する。まず、エリスロマ
イシンA 9−オキシムと式■の化合物とを反応きせ、
9−オキシム位の水酸基を保護する。本反応は、通常水
酸基へのアセタール型保護基の導入に際し用いられる方
法でよく、たとえば、溶媒中、触媒存在下エリスロマイ
シンA9−オキシムと式■の化合物とを攪拌することに
より、一般式 (式中、R’、R”およびR1は前記と同意義である。
イシンA 9−オキシムと式■の化合物とを反応きせ、
9−オキシム位の水酸基を保護する。本反応は、通常水
酸基へのアセタール型保護基の導入に際し用いられる方
法でよく、たとえば、溶媒中、触媒存在下エリスロマイ
シンA9−オキシムと式■の化合物とを攪拌することに
より、一般式 (式中、R’、R”およびR1は前記と同意義である。
)で表わされる化合物を得る。本反応において、式■の
化合物は、エリスロマイシンA 9−オキシムに対し
2〜20当量用いられるが、好ましくは2〜10当量で
ある。
化合物は、エリスロマイシンA 9−オキシムに対し
2〜20当量用いられるが、好ましくは2〜10当量で
ある。
式■の化合物としては、たとえば、メチルビニルエーテ
ル、エチルビニルエーテル、n−プロビルヒニルエーテ
ル、イソプロピルビニルエーテル、n−ブチルビニルエ
ーテル、インブチルビニルエーテル、2−メトキシプロ
ペン、2−エトキシプロペン、2−n−プロポキシプロ
ペン、2−インプロポキシプロペン、2−n−ブトキシ
プロペン、2−イソブトキシプロペン、2−see−ブ
トキシプロペン、2−n−ペントキシプロペン、2−n
−へキシルオキシプロペン、2−ベンジルオキシプロペ
ン、2−メトキシ−1−ブテン、2−エトキシ−1−ブ
テン、2−n−プロポキシ−1−ブテン、2−イソプロ
ポキシ−1−ブテン、2−n−ブトキシ−1−ブテン、
2−メトキシ−2−ブテン、2−エトキシ−2−ブテン
、2−n−プロポキシ−2−ブテン、2−インプロポキ
シ−2−ブテン、2−n−ブトキシ−2−ブテン、2−
メトキシ−3−メチル−1−ブテン、2−エトキシ−3
−メチル−1−ブテン、2−n−プロポキシ−3−メチ
ル−1−ブテン、2−インプロポキシ−3−メチル−1
−ブテン、2−n−ブトキシ−3−メチル−1−ブテン
、2−メトキシ−3,3−ジメチル−1−ブテン、2−
エトキシ−3,3−ジメチル−1−ブテン、2−n−プ
ロポキシ−3,3−ジメチル−1−ブテン、3−メトキ
シ−2−ペンテン、3−エトキシ−2−ペンテン、3−
n−プロポキシ−2−ペンテン、2−メトキシ−4−メ
チル−2−ペンテン、2−エトキシ−4−メチル−2−
ペンテン、2−n−プロポキシ−4−メチル−2−ペン
テン、1−メトキシ−1−シクロペンテン、1−エトキ
シ−1−シクロペンテン、1−n−プロポキシ−1−シ
クロペンテン、1−n−ブトキシ−1−シクロペンテン
、1−メトキシ−3−メチル−1−シクロペンテン、1
−メトキシ−4−メチル−1−シクロペンテン、1−メ
トキシ−1−シクロヘキセン、1−エトキシ−1−シク
ロヘキセン、1−n−プロポキシ−1−シクロヘキセン
、1−n−ブトキシ−1−シクロヘキセン、1−メトキ
シ−4−メチル−1−シクロヘキセン、1−メトキシ−
6−メチル−1−シクロヘキセン、1−メトキシ−3゜
5.5−トリメチル−1−シクロヘキセン、1−メトキ
シ−3,3,5−1−ジメチル−1−シクロヘキセン、
1−メトキシ−3−メチル−6−イツブロビルー1−シ
クロヘキセン、1−メトキシ−1−シクロヘプテン、1
−エトキシ−1−シクロヘプテン、1−n−プロポキシ
−1−シクロヘプテン、1−n−ブトキシ−1−シクロ
ヘプテン、1.1−ジメトキシシクロペンクン、1.1
−ジ工トキシシクロペンクン、1.1−ジメトキシシク
ロヘキサン、1.1−ジェトキシシクロヘキサン、1,
1−ジメトキシシクロへブタン、1.1−ジェトキシシ
クロへブタン、2−メチレンテトラヒドロフラン、5−
メチル−2,3−ジヒドロフラン、2−メチレンテトラ
ヒドロピラン、6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−
ビラン、2.2−ジメトキシプロパン、2.2−ジェト
キシプロパン、2,2−ジ−n−プロポキシプロパン、
2.2−ジイソプロポキシプロパン、2.2−ジ−n−
ブトキシプロパン、2.2−ジイソブトキシプロパン、
2.2−ジー5ec−ブトキシプロパン、2゜2−ジ−
n−ペントキシプロパン、2.2−ジーn−へキシルオ
キシプロパン、2.2−ジメトキシブタン、2.2−ジ
ェトキシブタン、2.2−ジ−n−プロポキシブタン、
2.2−ジイソプロポキシブタン、2.2−ジ−n−ブ
トキシブタン、2.2−ジメトキシ−3−メチルブタン
、2.2−ジェトキシ−3−メチルブタン、2.2−ジ
−n−プロポキシ−3−メチルブタン、2.2−ジイソ
プロポキシ−3−メチルブタン、2.2−ジメトキシペ
ンクン、2.2−ジェトキシペンタン、2.2−ジ−n
−プロポキシペンクン、2.2−ジイソプロポキシペン
クン、2.2−ジ−n−ブトキシペンクン、3.3−ジ
メトキシペンクン、3゜3−ジェトキシペンクン、3.
3−ジ−n−プロポキシペンクン、3.3−ジイソプロ
ポキシペンクン、3.3−ジ−n−ブトキシペンクン、
2.2−ジメトキシ−4−メチルペンタン、2.2−ジ
ェトキシ−4−メチルペンタン、2.2−ジ−n−プロ
ポキシ−4−メチルペンタン、2.2−シイ・ソブロポ
キシー4−メチルペンタン、2.2−ジ−n−ブトキシ
−4−メチルペンタン、2.4−ジメチル−3,3−ジ
メトキシペンクン、2.4−ジメチル−3,3−ジェト
キシペンタン、2.4−ジメチル−3,3−ジ−n−プ
ロポキシペンクン、2.4−ジメチル−3,3−ジイソ
プロポキシペンクン、2.4−ジメチル−3,3−ジ−
n−ブトキシペンクン、2.2−ジメトキシヘキサン、
2.2−ジェトキシヘキサン、2.2−ジ−n−プロポ
キシヘキサン、2.2−ジイソプロポキシヘキサン、2
,2−ジ−n−ブトキシヘキサン、3゜3−ジメトキシ
ヘキサン、3.3−ジェトキシヘキサン、3.3−ジ−
n−プロポキシヘキサン、3.3−ジイソプロポキシヘ
キサン、3.3−ジ−n−ブトキシヘキサン、トリメチ
ルオルトホルメート、トリメチルオルトアセテート、ト
リメチルオルトプロピオネート、トリメチルオルトブチ
レート、トリメチルオルトベンゾエート、トリメチルオ
ルトフェニルアセテート、トリエチルオルトホルメート
、トリエチルオルトアセテート、トリエチルオルトプロ
ピオネート、トリエチルオルトブチレート、トリエチル
オルトベンゾエート、トリエチルオルトフェニルアセテ
ート、トリーn−プロビルオルトホルメート、トリイソ
プロピルオルトホルメート、トリーn−ブチルオルトホ
ルメート、トリーn−ペンチルオルトホルメート、トリ
ーn−へキシルオルトホルメートなどである。
ル、エチルビニルエーテル、n−プロビルヒニルエーテ
ル、イソプロピルビニルエーテル、n−ブチルビニルエ
ーテル、インブチルビニルエーテル、2−メトキシプロ
ペン、2−エトキシプロペン、2−n−プロポキシプロ
ペン、2−インプロポキシプロペン、2−n−ブトキシ
プロペン、2−イソブトキシプロペン、2−see−ブ
トキシプロペン、2−n−ペントキシプロペン、2−n
−へキシルオキシプロペン、2−ベンジルオキシプロペ
ン、2−メトキシ−1−ブテン、2−エトキシ−1−ブ
テン、2−n−プロポキシ−1−ブテン、2−イソプロ
ポキシ−1−ブテン、2−n−ブトキシ−1−ブテン、
2−メトキシ−2−ブテン、2−エトキシ−2−ブテン
、2−n−プロポキシ−2−ブテン、2−インプロポキ
シ−2−ブテン、2−n−ブトキシ−2−ブテン、2−
メトキシ−3−メチル−1−ブテン、2−エトキシ−3
−メチル−1−ブテン、2−n−プロポキシ−3−メチ
ル−1−ブテン、2−インプロポキシ−3−メチル−1
−ブテン、2−n−ブトキシ−3−メチル−1−ブテン
、2−メトキシ−3,3−ジメチル−1−ブテン、2−
エトキシ−3,3−ジメチル−1−ブテン、2−n−プ
ロポキシ−3,3−ジメチル−1−ブテン、3−メトキ
シ−2−ペンテン、3−エトキシ−2−ペンテン、3−
n−プロポキシ−2−ペンテン、2−メトキシ−4−メ
チル−2−ペンテン、2−エトキシ−4−メチル−2−
ペンテン、2−n−プロポキシ−4−メチル−2−ペン
テン、1−メトキシ−1−シクロペンテン、1−エトキ
シ−1−シクロペンテン、1−n−プロポキシ−1−シ
クロペンテン、1−n−ブトキシ−1−シクロペンテン
、1−メトキシ−3−メチル−1−シクロペンテン、1
−メトキシ−4−メチル−1−シクロペンテン、1−メ
トキシ−1−シクロヘキセン、1−エトキシ−1−シク
ロヘキセン、1−n−プロポキシ−1−シクロヘキセン
、1−n−ブトキシ−1−シクロヘキセン、1−メトキ
シ−4−メチル−1−シクロヘキセン、1−メトキシ−
6−メチル−1−シクロヘキセン、1−メトキシ−3゜
5.5−トリメチル−1−シクロヘキセン、1−メトキ
シ−3,3,5−1−ジメチル−1−シクロヘキセン、
1−メトキシ−3−メチル−6−イツブロビルー1−シ
クロヘキセン、1−メトキシ−1−シクロヘプテン、1
−エトキシ−1−シクロヘプテン、1−n−プロポキシ
−1−シクロヘプテン、1−n−ブトキシ−1−シクロ
ヘプテン、1.1−ジメトキシシクロペンクン、1.1
−ジ工トキシシクロペンクン、1.1−ジメトキシシク
ロヘキサン、1.1−ジェトキシシクロヘキサン、1,
1−ジメトキシシクロへブタン、1.1−ジェトキシシ
クロへブタン、2−メチレンテトラヒドロフラン、5−
メチル−2,3−ジヒドロフラン、2−メチレンテトラ
ヒドロピラン、6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−
ビラン、2.2−ジメトキシプロパン、2.2−ジェト
キシプロパン、2,2−ジ−n−プロポキシプロパン、
2.2−ジイソプロポキシプロパン、2.2−ジ−n−
ブトキシプロパン、2.2−ジイソブトキシプロパン、
2.2−ジー5ec−ブトキシプロパン、2゜2−ジ−
n−ペントキシプロパン、2.2−ジーn−へキシルオ
キシプロパン、2.2−ジメトキシブタン、2.2−ジ
ェトキシブタン、2.2−ジ−n−プロポキシブタン、
2.2−ジイソプロポキシブタン、2.2−ジ−n−ブ
トキシブタン、2.2−ジメトキシ−3−メチルブタン
、2.2−ジェトキシ−3−メチルブタン、2.2−ジ
−n−プロポキシ−3−メチルブタン、2.2−ジイソ
プロポキシ−3−メチルブタン、2.2−ジメトキシペ
ンクン、2.2−ジェトキシペンタン、2.2−ジ−n
−プロポキシペンクン、2.2−ジイソプロポキシペン
クン、2.2−ジ−n−ブトキシペンクン、3.3−ジ
メトキシペンクン、3゜3−ジェトキシペンクン、3.
3−ジ−n−プロポキシペンクン、3.3−ジイソプロ
ポキシペンクン、3.3−ジ−n−ブトキシペンクン、
2.2−ジメトキシ−4−メチルペンタン、2.2−ジ
ェトキシ−4−メチルペンタン、2.2−ジ−n−プロ
ポキシ−4−メチルペンタン、2.2−シイ・ソブロポ
キシー4−メチルペンタン、2.2−ジ−n−ブトキシ
−4−メチルペンタン、2.4−ジメチル−3,3−ジ
メトキシペンクン、2.4−ジメチル−3,3−ジェト
キシペンタン、2.4−ジメチル−3,3−ジ−n−プ
ロポキシペンクン、2.4−ジメチル−3,3−ジイソ
プロポキシペンクン、2.4−ジメチル−3,3−ジ−
n−ブトキシペンクン、2.2−ジメトキシヘキサン、
2.2−ジェトキシヘキサン、2.2−ジ−n−プロポ
キシヘキサン、2.2−ジイソプロポキシヘキサン、2
,2−ジ−n−ブトキシヘキサン、3゜3−ジメトキシ
ヘキサン、3.3−ジェトキシヘキサン、3.3−ジ−
n−プロポキシヘキサン、3.3−ジイソプロポキシヘ
キサン、3.3−ジ−n−ブトキシヘキサン、トリメチ
ルオルトホルメート、トリメチルオルトアセテート、ト
リメチルオルトプロピオネート、トリメチルオルトブチ
レート、トリメチルオルトベンゾエート、トリメチルオ
ルトフェニルアセテート、トリエチルオルトホルメート
、トリエチルオルトアセテート、トリエチルオルトプロ
ピオネート、トリエチルオルトブチレート、トリエチル
オルトベンゾエート、トリエチルオルトフェニルアセテ
ート、トリーn−プロビルオルトホルメート、トリイソ
プロピルオルトホルメート、トリーn−ブチルオルトホ
ルメート、トリーn−ペンチルオルトホルメート、トリ
ーn−へキシルオルトホルメートなどである。
また、R′とR1がともにメチル基を示す式■の化合物
を得る場合には、2−メトキシプロペンとR1を有する
アルコール、たとえば、エタノール、プロパツール、イ
ソプロパツール、ブタノール、イソブタノール、5ec
−ブタノール、ペンタノール、インペンタノール、ヘキ
サノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、
シクロヘプタツール、フェノール、ベンジルアルコール
、フェネチルアルコール、α−メチルベンジルアルコー
ル、0−メチルベンジルアルコール、p−メチルベンジ
ルアルコールなどを適当量共存させることによってもで
きる。
を得る場合には、2−メトキシプロペンとR1を有する
アルコール、たとえば、エタノール、プロパツール、イ
ソプロパツール、ブタノール、イソブタノール、5ec
−ブタノール、ペンタノール、インペンタノール、ヘキ
サノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、
シクロヘプタツール、フェノール、ベンジルアルコール
、フェネチルアルコール、α−メチルベンジルアルコー
ル、0−メチルベンジルアルコール、p−メチルベンジ
ルアルコールなどを適当量共存させることによってもで
きる。
エリスロマイシンA 9−オキシムと式■の化合物の反
応に用いる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、N、N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル
、ニトロエタン、トルエンなどの溶媒を使用することが
できる。また、用いられる触媒としては、塩酸、硫酸、
パラトルエンスルホン酸などと第3級アミン(たとえば
、ピリジン、トリエチルアミンなど)との塩などが挙げ
られるが、ピリジン塩酸塩、ピリジニウムパラトルエン
スルホネートなどが好適である。
応に用いる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、N、N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル
、ニトロエタン、トルエンなどの溶媒を使用することが
できる。また、用いられる触媒としては、塩酸、硫酸、
パラトルエンスルホン酸などと第3級アミン(たとえば
、ピリジン、トリエチルアミンなど)との塩などが挙げ
られるが、ピリジン塩酸塩、ピリジニウムパラトルエン
スルホネートなどが好適である。
これらは、エリスロマイシンA 9−オキシムに対し1
.5〜5当量用いられるが、好ましくは1.5〜2当量
である。反応温度は、0°C〜溶媒の還流温度であるが
、通常室温で十分である。
.5〜5当量用いられるが、好ましくは1.5〜2当量
である。反応温度は、0°C〜溶媒の還流温度であるが
、通常室温で十分である。
次に、式■の化合物とシリル化剤との反応は、溶媒中、
O′Cないし溶媒の還流温度、好ましくは室温で攪拌し
て行なってR4が水素原子である式Iの化合物を得る。
O′Cないし溶媒の還流温度、好ましくは室温で攪拌し
て行なってR4が水素原子である式Iの化合物を得る。
シリル化剤としては、トリメチルクロルシラン、ターシ
ャリ−ブチルジメチルクロルシランなどのクロルシラン
類、1.1.1゜3.3.3−へキサメチルジシラザン
、トリメチルシリルイミダゾール、ジメチルアミノトリ
メチルシランなどのシリルアミン類、ビス(トリメチル
シリル)アセタミド、トリメチルシリルジフェニル尿素
、ビス(トリメチルシリル)尿素などのシリルアミド類
またはこれらの混合物などを用いることができる。クロ
ルシラン類を単独で用いるときには塩基を使用すること
が好ましい。シリル化剤の使用量は式■の化合物に対し
1〜10当量、好ましくけ1〜5当量である。
ャリ−ブチルジメチルクロルシランなどのクロルシラン
類、1.1.1゜3.3.3−へキサメチルジシラザン
、トリメチルシリルイミダゾール、ジメチルアミノトリ
メチルシランなどのシリルアミン類、ビス(トリメチル
シリル)アセタミド、トリメチルシリルジフェニル尿素
、ビス(トリメチルシリル)尿素などのシリルアミド類
またはこれらの混合物などを用いることができる。クロ
ルシラン類を単独で用いるときには塩基を使用すること
が好ましい。シリル化剤の使用量は式■の化合物に対し
1〜10当量、好ましくけ1〜5当量である。
本反応に使用する溶媒としては、アセトン、テトラヒド
ロフラン、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジオキサン、1.2−ジメトキシエタン、
ジクロロメタン、クロロホルムなどがある。塩基として
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウムなどの無機塩基、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、トリーn−ブチルアミン、トリベンジルアミン、
ジイソプロピルアミン、N、N−ジメチルアニリン、ト
リエチルアミン、ピリジン、1.8−ジアザビシクロ[
5、4、0コウンデー7−セン、イミダゾールなどの有
機塩基を使用することができる。
ロフラン、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジオキサン、1.2−ジメトキシエタン、
ジクロロメタン、クロロホルムなどがある。塩基として
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウムなどの無機塩基、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、トリーn−ブチルアミン、トリベンジルアミン、
ジイソプロピルアミン、N、N−ジメチルアニリン、ト
リエチルアミン、ピリジン、1.8−ジアザビシクロ[
5、4、0コウンデー7−セン、イミダゾールなどの有
機塩基を使用することができる。
シリルアミン類を使用する場合にはクロルシラン類との
併用あるいは塩化アンモニウム、ピリジン塩酸塩などと
の併用が好ましい。
併用あるいは塩化アンモニウム、ピリジン塩酸塩などと
の併用が好ましい。
別法として、R4が水素原子である式Iの化合物は、エ
リスロマイシンA 9−オキシムをシリル化したのちア
セタール化しても得ることができる。すなわち、エリス
ロマイシンA 9−オキシムとシリル化剤を前記シリル
化と同条件下で反応きせ、次いで、得られる化合物に式
■の化合物を前記アセタール化と同条件下で反応させる
ことによりR4が水素原子である式■の化合物を得るこ
とができる。
リスロマイシンA 9−オキシムをシリル化したのちア
セタール化しても得ることができる。すなわち、エリス
ロマイシンA 9−オキシムとシリル化剤を前記シリル
化と同条件下で反応きせ、次いで、得られる化合物に式
■の化合物を前記アセタール化と同条件下で反応させる
ことによりR4が水素原子である式■の化合物を得るこ
とができる。
6位水酸基のアルキル化は、R4が水素原子である式I
の化合物をアルキル化剤とともに溶媒中、塩基の存在下
−15°C〜室温、好ましくは0°C〜室温で攪拌して
行なう。アルキル化剤は、臭化メチル、臭化エチル、臭
化n−プロピル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化
n−プロピル、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジ−n−
プロピル硫酸、パラトルエンスルホン酸メチルエステル
、パラトルエンスルホン酸エチルエステル、パラトルエ
ンスルホン酸n−プロピルエステル、メタンスルホン酸
メチルエステル、メタンスルホン酸エチルエステル、メ
タンスルホン酸n−プロピルエステルなどが用いられ、
その使用量は、R4が水素原子である式Iの化合物に対
し1〜3当量で充分である。使用できる溶媒としては、
非プロトン性極性溶媒、たとえば、N、N−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチル−2−
ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドもしくはこ
れらの混合物、またはこれらとテトラヒドロフラン、1
.2−ジメトキシエタン、アセトニトリルもしくは酢酸
エチルとの混合物である。塩基としては、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、ターシャリ−ブトキシカリウムなどを用いること
ができる。塩基の使用量は、R4が水素原子である式1
の化合物に対し通常1〜2当量である。
の化合物をアルキル化剤とともに溶媒中、塩基の存在下
−15°C〜室温、好ましくは0°C〜室温で攪拌して
行なう。アルキル化剤は、臭化メチル、臭化エチル、臭
化n−プロピル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化
n−プロピル、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジ−n−
プロピル硫酸、パラトルエンスルホン酸メチルエステル
、パラトルエンスルホン酸エチルエステル、パラトルエ
ンスルホン酸n−プロピルエステル、メタンスルホン酸
メチルエステル、メタンスルホン酸エチルエステル、メ
タンスルホン酸n−プロピルエステルなどが用いられ、
その使用量は、R4が水素原子である式Iの化合物に対
し1〜3当量で充分である。使用できる溶媒としては、
非プロトン性極性溶媒、たとえば、N、N−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチル−2−
ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドもしくはこ
れらの混合物、またはこれらとテトラヒドロフラン、1
.2−ジメトキシエタン、アセトニトリルもしくは酢酸
エチルとの混合物である。塩基としては、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、ターシャリ−ブトキシカリウムなどを用いること
ができる。塩基の使用量は、R4が水素原子である式1
の化合物に対し通常1〜2当量である。
なお、本発明におけるエリスロマイシンA9−オキシム
誘導体には、2個の異性体(シン型およびアンチ型)が
存在するが、本発明ではシン型でもアンチ型でもよく、
またシン型とアンチ型との混合物であってもよい。
誘導体には、2個の異性体(シン型およびアンチ型)が
存在するが、本発明ではシン型でもアンチ型でもよく、
またシン型とアンチ型との混合物であってもよい。
免丑五皇1
本発明の方法では、2′位水酸基がシリル化されること
により、6位水酸基のメチル化の際にジメチルアミノ基
の4級化が阻止される。従って、3′位ジメチルアミノ
基の保護を必要としない。
により、6位水酸基のメチル化の際にジメチルアミノ基
の4級化が阻止される。従って、3′位ジメチルアミノ
基の保護を必要としない。
また、6位水酸基へのメチル化は、従来法と変わらず選
択性が良好である。
択性が良好である。
本発明の式Iの化合物のオキシム位、2′位および4′
位の水酸基のそれぞれの保護基は、酸性条件下で容易に
除去できる。
位の水酸基のそれぞれの保護基は、酸性条件下で容易に
除去できる。
さらに、脱オキシム化によるケトンの再生は、酸性条件
下で収率よく進行するので、前記の保護基の除去と同時
に行なうことができ、より好都合である。
下で収率よく進行するので、前記の保護基の除去と同時
に行なうことができ、より好都合である。
従って、本発明の方法は、反応操作が著しく簡略化され
、6−O−アルキルエリスロマイシンAを高収率にしか
も経済的に得ることのできる方法である。すなわち、R
4が水素原子以外である式Iの化合物は、たとえば、次
のようにして6−0−アルキルエリスロマイシンAに導
くことができる。
、6−O−アルキルエリスロマイシンAを高収率にしか
も経済的に得ることのできる方法である。すなわち、R
4が水素原子以外である式Iの化合物は、たとえば、次
のようにして6−0−アルキルエリスロマイシンAに導
くことができる。
まず、式1の化合物の9−オキシム水酸基、2′位水酸
基および4“位水酸基の保護基は、適当な有機溶媒中、
水および酸の存在下、室温〜溶媒の還流温度で攪拌する
ことによって容易に除去される。ここで、酸としてはギ
酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク
酸などが用いられる。有機溶媒としては、メタノール、
エタノール、イソプロパツール、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、N、N−ジメチルホルムアミドなどの親水
性溶媒が用いられる。
基および4“位水酸基の保護基は、適当な有機溶媒中、
水および酸の存在下、室温〜溶媒の還流温度で攪拌する
ことによって容易に除去される。ここで、酸としてはギ
酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク
酸などが用いられる。有機溶媒としては、メタノール、
エタノール、イソプロパツール、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、N、N−ジメチルホルムアミドなどの親水
性溶媒が用いられる。
得られた6−0−アルキルエリスロマイシンA9−オキ
シムは、脱オキシム化剤と反応させることによって容易
に6−0−アルキルエリスロマイシンAに変換すること
ができる。脱オキシム化剤とは、亜硫酸水素ナトリウム
、ピロ硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナ
トリウム、ハイドロサルファイドナトリウム、メタ重亜
硫酸ナトリウム、ニチオン酸ナトリウム、亜硫酸水素カ
リウム、チオ硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウムなど
の無機イ才つ酸化物の塩である。本反応において、溶媒
は上記シリル基の除去に用いた親水性溶媒でよく、酸の
共存下で行なうと反応の進行が速い。また、式1の化合
物は、酸の存在下脱オキシム化剤と反応きせることによ
り、前記の保護基の除去と同時に脱オキシム化すること
ができるので、本発明においてより好適である。すなわ
ち、たとえば、R4が水素原子以外である式Iの化合物
に含水エタノール中、式1の化合物に対しギ酸1.5〜
10当量、好ましくは2〜5当量、亜硫酸水素ナトリウ
ム1〜10当量、好ましくは4〜7当量を加え50°C
〜還流温度で攪拌することにより、6−0−アルキルエ
リスロマイシンAを得ることができる。以上、各工程の
中間体は、反応液から抽出などの方法により単離される
。さらに結晶化、カラムクロマトグラフィーなどで精製
することができる。しかしながら、これらの単離、精製
は必須ではない。
シムは、脱オキシム化剤と反応させることによって容易
に6−0−アルキルエリスロマイシンAに変換すること
ができる。脱オキシム化剤とは、亜硫酸水素ナトリウム
、ピロ硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナ
トリウム、ハイドロサルファイドナトリウム、メタ重亜
硫酸ナトリウム、ニチオン酸ナトリウム、亜硫酸水素カ
リウム、チオ硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウムなど
の無機イ才つ酸化物の塩である。本反応において、溶媒
は上記シリル基の除去に用いた親水性溶媒でよく、酸の
共存下で行なうと反応の進行が速い。また、式1の化合
物は、酸の存在下脱オキシム化剤と反応きせることによ
り、前記の保護基の除去と同時に脱オキシム化すること
ができるので、本発明においてより好適である。すなわ
ち、たとえば、R4が水素原子以外である式Iの化合物
に含水エタノール中、式1の化合物に対しギ酸1.5〜
10当量、好ましくは2〜5当量、亜硫酸水素ナトリウ
ム1〜10当量、好ましくは4〜7当量を加え50°C
〜還流温度で攪拌することにより、6−0−アルキルエ
リスロマイシンAを得ることができる。以上、各工程の
中間体は、反応液から抽出などの方法により単離される
。さらに結晶化、カラムクロマトグラフィーなどで精製
することができる。しかしながら、これらの単離、精製
は必須ではない。
反応の進行状況は、薄層クロマトグラフ4−1高速液体
クロマトグラフィーなどにより追跡できるので、原料の
消失を待って反応を停止すればよい。
クロマトグラフィーなどにより追跡できるので、原料の
消失を待って反応を停止すればよい。
実」1例
次に、実施例により本発明を、具体的に説明する。
実施例1
(1)エリスロマイシンA 9−オキシム5gをジクロ
ロメタン100憾に溶解し、2−メトキシプロペン6、
4m1lおよびピリジン塩酸塩1.15 gを加え、室
温で15分間攪拌した。反応後、飽和重曹水100m1
を注ぎ十分に攪拌し、有機層と水層を分離した。水層を
ジクロロメタン50mQでもう一度抽出後、有機層と合
わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にベンゼン50m1
を加え、減圧下溶媒を留去した。この操作を3回繰り返
し、エリスロマイシンA 9−[0−<1−メトキシ
−1−メチルエチル)オキシム]5.15 gを泡状物
質として得た。
ロメタン100憾に溶解し、2−メトキシプロペン6、
4m1lおよびピリジン塩酸塩1.15 gを加え、室
温で15分間攪拌した。反応後、飽和重曹水100m1
を注ぎ十分に攪拌し、有機層と水層を分離した。水層を
ジクロロメタン50mQでもう一度抽出後、有機層と合
わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にベンゼン50m1
を加え、減圧下溶媒を留去した。この操作を3回繰り返
し、エリスロマイシンA 9−[0−<1−メトキシ
−1−メチルエチル)オキシム]5.15 gを泡状物
質として得た。
m、p、 113〜116℃
(エーテル−石油エーテルより再結晶)’H−NMR(
CDC4)3); δ(ppm)= 2 、30 [3’−N(CH8)t
]。
CDC4)3); δ(ppm)= 2 、30 [3’−N(CH8)t
]。
3 、23 [−0−C(CHl)!OCH,]。
3.33(3“−OCHI)
口 C−NMR(CDCR3);
S (ppm)= 23 、9および24.0[−0−
C(旦H,)!OCR,]。
C(旦H,)!OCR,]。
]40 、 3 [3’−N(CHl)!コ。
49.5[−0−C(CH,)ffiOcHlおよび3
”−OCHi]。
”−OCHi]。
103 、7 [−〇−C(CHs)*OCHa](2
)上記で得られた化合物4.1gをジクロロメタン40
m1に溶解し、ジクロロメタン5mlに溶解したトリメ
チルシリルイミダゾール1.8mlおよびトリメチルク
ロルシラン1.0m1lを加え、室温で10分間攪拌し
た。反応液にn−ヘキサン60mQを加え、沈殿物を濾
別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に飽和重曹水50m
Qを加え、ジクロロメタン(50rdX2)で抽出した
。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、泡状の2′、
4”−〇−ビス(トリメチルシリル)−エリスロマイシ
ンA 9−[0−(1−メトキシ−1−メチルエチル
)オキシム]4.5gを得た。
)上記で得られた化合物4.1gをジクロロメタン40
m1に溶解し、ジクロロメタン5mlに溶解したトリメ
チルシリルイミダゾール1.8mlおよびトリメチルク
ロルシラン1.0m1lを加え、室温で10分間攪拌し
た。反応液にn−ヘキサン60mQを加え、沈殿物を濾
別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に飽和重曹水50m
Qを加え、ジクロロメタン(50rdX2)で抽出した
。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、泡状の2′、
4”−〇−ビス(トリメチルシリル)−エリスロマイシ
ンA 9−[0−(1−メトキシ−1−メチルエチル
)オキシム]4.5gを得た。
m、p、 124〜126.5℃(アセトンより再結晶
)’H−NM R(CD(J!3); S (ppm) = 0 、10 (2’−0−IMS
)。
)’H−NM R(CD(J!3); S (ppm) = 0 、10 (2’−0−IMS
)。
0.14(4“−〇−TMS)。
2 .2 3 [3’−N(CHsLコ。
3 、22 [−0−C(CHa)to CHs]。
3.31(3”−OCHs)
口C−NMR(CD(J3);
&(ppm)−0,9(4”−0−IMS)。
1 、0 < 2 ’−0−IMS>。
23.9および24.0
cmo−c(c Ha>to CHlコ。
41.0[3°−Nくc Hm)*]。
4 9.3[−0−C(C)Is)20CH1]。
49.6(3”−0CHI)。
1 0 3.5 [−0−C(CHa)*OCHsコ
ただし、TMSはトリメチルシリル基を示す。以下同様
である。
ただし、TMSはトリメチルシリル基を示す。以下同様
である。
(3)上記で得られた化合物2gをジメチルスルホキシ
ド/テトラヒドロフラン(1/1 )の混合溶媒100
mQに溶解し、ヨウ化メチル0.208m1!および8
5%水酸化カリウム粉末178mgを加え、室温で10
0分間攪拌した。反応液に50%ジメチルアミン水溶液
1ml!を加え、そのまま1時間攪拌した。反応液に水
100m1を加え、酢酸エチル(100m1!および5
0+T111)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去し、2゛、4“−〇−ビス(トリメチルシリル)−6
−0−メチルエリスロマイシンA 9−[0−(1−
メトキシ−1−メチルエチル)オキシム12gを泡状物
質として得た。
ド/テトラヒドロフラン(1/1 )の混合溶媒100
mQに溶解し、ヨウ化メチル0.208m1!および8
5%水酸化カリウム粉末178mgを加え、室温で10
0分間攪拌した。反応液に50%ジメチルアミン水溶液
1ml!を加え、そのまま1時間攪拌した。反応液に水
100m1を加え、酢酸エチル(100m1!および5
0+T111)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去し、2゛、4“−〇−ビス(トリメチルシリル)−6
−0−メチルエリスロマイシンA 9−[0−(1−
メトキシ−1−メチルエチル)オキシム12gを泡状物
質として得た。
m、p、 134.5〜137℃
(クロロホルム−アセトンより再結晶)’H−NMR(
CDCR3); S (ppm)= 0 、09 (2’−0−TMS)
。
CDCR3); S (ppm)= 0 、09 (2’−0−TMS)
。
0 、15 (4”−0−TMS)。
2 、23 [3’−N<CHs)t]。
3.09(6−OCHs)。
3 、24 [−0−C(CHm>to CH,]。
3.33(3″−OCHs )
”C−NMR(CDC#3);
S (ppm) = 0 、9 (4”−0(MS
)。
)。
1.0 (2’−0−TMS)。
23.5および24.4
[−0−C(CHs)*OCHlコ。
4 1 .0 [3’−N(CHs)tコ。
49 、0 [−0−C(CHs)*OCHs]。
49.7(3”−OCHs)。
5 1.0(6−OCHI)。
102 、9 [−0−C(CH−)!OCR11実施
例2 (1)エリスロマイシンA 9−才キシム14.98g
をジクロロメタン300mQに溶解し、2−メトキシプ
ロペン15.36m1lおよびピリジン塩酸塩3.47
gを加え、室温で20分間攪拌した。続いてトリメチ
ルクロルシラン5.08m1lおよびトリメチルシリル
イミダゾール5.6gのジクロロメタン溶液10mQを
加えた。室温で30分間攪拌したのち水を加え、2N水
′酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、クロロホ
ルムで抽出して、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、泡状
物質18.78 gを得た。
例2 (1)エリスロマイシンA 9−才キシム14.98g
をジクロロメタン300mQに溶解し、2−メトキシプ
ロペン15.36m1lおよびピリジン塩酸塩3.47
gを加え、室温で20分間攪拌した。続いてトリメチ
ルクロルシラン5.08m1lおよびトリメチルシリル
イミダゾール5.6gのジクロロメタン溶液10mQを
加えた。室温で30分間攪拌したのち水を加え、2N水
′酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、クロロホ
ルムで抽出して、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、泡状
物質18.78 gを得た。
この物質は、実施例1(2)で得られたものと同一の化
合物であった。
合物であった。
(2)上記で得られた化合物3.86 gをジメチルス
ルホキシド28m1およびテトラヒドロフラン56m1
の混合溶媒に溶解し、ヨウ化メチル0.37mQおよび
85%水酸化カリウム粉末342mgを加え、室温で2
時間攪拌した。反応液に50%ジメチルアミン水溶液2
m1lを加え、30分間攪拌後、n−ヘキサン(150
mおよび100mQ )で抽出した。有機層を水および
飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルム−ア
セトンより再結晶して実施例1(3)で得られたものと
同一の2′、4“−〇−ビス(トリメチルシリル)−a
−O−メチルエリスロマイシンA9−[0−(1−メト
キシ−1−メチルエチル)オキジムコ3.0gを得た。
ルホキシド28m1およびテトラヒドロフラン56m1
の混合溶媒に溶解し、ヨウ化メチル0.37mQおよび
85%水酸化カリウム粉末342mgを加え、室温で2
時間攪拌した。反応液に50%ジメチルアミン水溶液2
m1lを加え、30分間攪拌後、n−ヘキサン(150
mおよび100mQ )で抽出した。有機層を水および
飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルム−ア
セトンより再結晶して実施例1(3)で得られたものと
同一の2′、4“−〇−ビス(トリメチルシリル)−a
−O−メチルエリスロマイシンA9−[0−(1−メト
キシ−1−メチルエチル)オキジムコ3.0gを得た。
実施例3
(1)実施例1り1)で得られた化合物7.75gをN
。
。
N−ジメチルホルムアミド70m1に溶解し、トリエチ
ルアミン2.17m1を加えた。次いで、トリメチルク
ロルシラン1.89rrfLを滴下し、室温にて10分
間攪拌した。反応液を水に注ぎエーテル(150mll
X 2 )で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、残渣をn−ヘキサンより2回再結晶して2′−〇−
トリメチルシリルエリスロマイシンA9−[0−(1−
メトキシ−1−メチルエチル)オキシム]2.3gを得
た。
ルアミン2.17m1を加えた。次いで、トリメチルク
ロルシラン1.89rrfLを滴下し、室温にて10分
間攪拌した。反応液を水に注ぎエーテル(150mll
X 2 )で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、残渣をn−ヘキサンより2回再結晶して2′−〇−
トリメチルシリルエリスロマイシンA9−[0−(1−
メトキシ−1−メチルエチル)オキシム]2.3gを得
た。
m、p、 113.5〜115℃
’H−NMR(CD(J’3);
S (ppm>= 0 、13 (2’−0−IMS)
。
。
2.2 4 [3’−N(CHa)tコ。
3.2 3[−0−C(CHI)!OCH,コ。
3.33(3”−0CHfi)
(2)上記で得られた化合物1.79gをジメチルスル
ホキシド/テトラヒドロフラン(1/1)の混合溶媒3
6m1に溶解し、水冷下でヨウ化メチル0.19m1、
次いで85%水酸化カリウム粉末171mgを攪拌しな
がら加え、きらに室温にて1.5時間攪拌した。反応液
に50%ジメチルアミン水溶液1mlを加え、30分間
攪拌を続けた。反応液を水に注ぎ、n−ヘキサン(70
mlX 2 )で抽出後、有機層を水および飽和食塩水
で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去し、残渣をアセトンより再結晶して6−
0−メチル−2’−0−トリメチルシリルエリスロマイ
シンA9−[0−(1−メトキシ−1−メチルエチル)
オキシム]1.32gを得た。
ホキシド/テトラヒドロフラン(1/1)の混合溶媒3
6m1に溶解し、水冷下でヨウ化メチル0.19m1、
次いで85%水酸化カリウム粉末171mgを攪拌しな
がら加え、きらに室温にて1.5時間攪拌した。反応液
に50%ジメチルアミン水溶液1mlを加え、30分間
攪拌を続けた。反応液を水に注ぎ、n−ヘキサン(70
mlX 2 )で抽出後、有機層を水および飽和食塩水
で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去し、残渣をアセトンより再結晶して6−
0−メチル−2’−0−トリメチルシリルエリスロマイ
シンA9−[0−(1−メトキシ−1−メチルエチル)
オキシム]1.32gを得た。
m、p、 123〜125.5℃
’H−NMR(CDCf13);
δ(ppm>= 0 、10 (2’−〇−IMS>。
2 .2 3 [3’−N(CHs)tコ。
3.09(6−OCH,)。
3.23[−〇−C(CHALOC旦、]。
3.34(3“−〇〇Hs)
実施例4
(1)エリスロマイシンA 9−オキシム2gをジクロ
ロメタン40y+tQに溶解し、2−エトキシプロペン
2.3gおよびピリジン塩酸塩0.46 gを加え、室
温で15分間攪拌した。以下、実施例1り1)と同様に
処理して工、リス口マイシンA 9−[0−(1−エ
トキシ−1−メチルエチル)オキシム]2.03 gを
泡状物質として得た。
ロメタン40y+tQに溶解し、2−エトキシプロペン
2.3gおよびピリジン塩酸塩0.46 gを加え、室
温で15分間攪拌した。以下、実施例1り1)と同様に
処理して工、リス口マイシンA 9−[0−(1−エ
トキシ−1−メチルエチル)オキシム]2.03 gを
泡状物質として得た。
m、p、 106.5〜107.5℃くジクロロメタン
−イソプロピルエーテルより再結晶) ’H−NMR(CDCf13): S (ppm)= 2.2 9 [3’−N(C
Ha)tコ。
−イソプロピルエーテルより再結晶) ’H−NMR(CDCf13): S (ppm)= 2.2 9 [3’−N(C
Ha)tコ。
3.33(3”−0CR,)。
3.48(−QC旦= CH* )
”C−NMR(CD(J)3);
S (ppm)= 1 5.4(−0CH*CHsコ
。
。
24.2および24.5
[−〇−C(CHs)to −コ。
4 0.3 [3’−N(CHa)tコ。
49.5(3”−OCH,)。
57 、5 (−0CHaCHm)。
103 、6 c−o−c(c Hs>*O−]Mas
s(FAB): m/z= 835 (MH”) (2)上記で得られた化合物4.18gをジクロロメタ
ン30m1に溶解し、ジクロロメタン5蛾に溶解したト
リメチルシリルイミダゾール1.4gおよびトリメチル
クロルシラン1.25m1lを加え、室温で20分間攪
拌した。以下実施例1(2)と同様に処理し、得られた
残渣をクロロホルム−アセトンより再結晶して2′、4
“−0−ビス(トリメチルシリル戸すスロマイシンA
9−[0−(1−エトキシ−1−メチルエチル)オキ
シム]3.9gを得た。
s(FAB): m/z= 835 (MH”) (2)上記で得られた化合物4.18gをジクロロメタ
ン30m1に溶解し、ジクロロメタン5蛾に溶解したト
リメチルシリルイミダゾール1.4gおよびトリメチル
クロルシラン1.25m1lを加え、室温で20分間攪
拌した。以下実施例1(2)と同様に処理し、得られた
残渣をクロロホルム−アセトンより再結晶して2′、4
“−0−ビス(トリメチルシリル戸すスロマイシンA
9−[0−(1−エトキシ−1−メチルエチル)オキ
シム]3.9gを得た。
m、p、 120〜122℃
’H−NMR(CDCR3);
S (ppm)= 0 .1 0 (2’−〇−
丁Is)。
丁Is)。
0 、14 (4”−0−TMS)。
2 、23 [3’−N<CHm)*]。
3 、31 (3−−OCHa)
目C−NM R(CD(j23);
S (ppm) −0、6(4”−0−TMS)。
0.7 (2’−0−TMS)。
24.0および26.3
[−0−C(旦Hs)to]。
40 、7 [3’−N(CHa)t]。
49.3(3“−OCH,)。
57.0(−0一旦H,CH,)。
103.1[−0一旦(CHI)!O−]Mass(E
I); m/z= 978 (M”) (3)上記で得られた化合物1.96gをジメチルスル
ホキシド/テトラヒドロフラン(1/1)の混合溶媒1
00m1lに溶解し、ヨウ化メチル0.19mQおよび
85%水酸化カリウム粉末171mgを加え、室温で2
時間攪拌した。以下実施例1(3)と同様に処理し、得
られた残渣をアセトンより再結晶して2゛。
I); m/z= 978 (M”) (3)上記で得られた化合物1.96gをジメチルスル
ホキシド/テトラヒドロフラン(1/1)の混合溶媒1
00m1lに溶解し、ヨウ化メチル0.19mQおよび
85%水酸化カリウム粉末171mgを加え、室温で2
時間攪拌した。以下実施例1(3)と同様に処理し、得
られた残渣をアセトンより再結晶して2゛。
4”−〇−ビス(トリメチルシリル)−6−0−メチル
エリスロマイシンA 9−[0−(1−エトキシ−1
−メチルエチル)オキシム] 1.63gを得た。
エリスロマイシンA 9−[0−(1−エトキシ−1
−メチルエチル)オキシム] 1.63gを得た。
m、p、 127.5〜128℃
’H−NMR(CDCN3);
S (ppm) = 0 、08 (2’−0−TMS
)。
)。
0.14(4“−〇−TMS)。
2 、22 [3’−N(CHmL]。
3.08(6−OCR,)。
3.32(3”−OCHm)
”C−NM R(CD(j!3 );S(ppm)−
0,6(4”−0−TMS)。
0,6(4”−0−TMS)。
0 、8 (2’−0−TMS)。
23.8および24.6
[−o−c(caa)to−1゜
40 、7 [3’−N(c Hm)t]。
49.4(3“−OCH,)。
50.6(6−QC)(I)。
56 、3 (−0−CHx CHm)。
102.4[−0−C(CHa)*O−]Mass(E
I): m/z= 992 (M”) 実施例5 (1)エリスロマイシンA 9−オキシム2gをジクロ
ロメタン40m1に溶解し、2−イソプロポキシプロペ
ン2.67 gおよびピリジン塩酸塩0.46 gを加
え、室温で15分間攪拌した。以下、実施例1(1)と
同様に処理してエリスロマイシンA 9−(0−[1
−(1−メチルエトキシ)−1−メチルエチルコオキシ
ム) 2.05gを得た。
I): m/z= 992 (M”) 実施例5 (1)エリスロマイシンA 9−オキシム2gをジクロ
ロメタン40m1に溶解し、2−イソプロポキシプロペ
ン2.67 gおよびピリジン塩酸塩0.46 gを加
え、室温で15分間攪拌した。以下、実施例1(1)と
同様に処理してエリスロマイシンA 9−(0−[1
−(1−メチルエトキシ)−1−メチルエチルコオキシ
ム) 2.05gを得た。
m、p、 105〜108℃くジクロロメタン−イソプ
ロピルエーテルより再結晶) ’H−NM R(CDCj23); S (ppm)= 2 、29 [3’−N(CHa)
t]。
ロピルエーテルより再結晶) ’H−NM R(CDCj23); S (ppm)= 2 、29 [3’−N(CHa)
t]。
3.33(3“−〇 CHs )。
4 、00 [−0−C旦(CH−)!]目C−NMR
(CDCR3); &(ppm)−24,1,24,3,24,5および2
5.6 [−〇−C(CHl)!O−CH(CHs)zコ。
(CDCR3); &(ppm)−24,1,24,3,24,5および2
5.6 [−〇−C(CHl)!O−CH(CHs)zコ。
40 、3 [3’−N (CHs)*]。
49.5(3“−0CR,)。
6 4.6 [−0CH(CHa)tコ。
1 0 3 .9 [−0−C(CH,)!O−コM
ass(FAB): m/z= 849 (MH”) (2)上記で得られた化合物3gを、ジクロロメタン3
0m1lに溶解し、ジクロロメタン5mHに溶解したト
リメチルシリルイミダゾール1.04m1lおよびトリ
メチルクロルシラン0.90m1lを加え、室温で10
分間攪拌した。反応液に2N−水酸化ナトリウム溶液と
水を加え有機層を分取し、水層をジクロルメタン20r
nllで抽出した。
ass(FAB): m/z= 849 (MH”) (2)上記で得られた化合物3gを、ジクロロメタン3
0m1lに溶解し、ジクロロメタン5mHに溶解したト
リメチルシリルイミダゾール1.04m1lおよびトリ
メチルクロルシラン0.90m1lを加え、室温で10
分間攪拌した。反応液に2N−水酸化ナトリウム溶液と
水を加え有機層を分取し、水層をジクロルメタン20r
nllで抽出した。
有機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣
を含水アセトンより再結晶して2゛、4″−〇−ビス(
トリメチルシリル〉−エリスロマイシンA 9−(0
−[1−(1−メチルエトキシ)−1−メチルエチルコ
オキシム)2.46 gを得た。
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣
を含水アセトンより再結晶して2゛、4″−〇−ビス(
トリメチルシリル〉−エリスロマイシンA 9−(0
−[1−(1−メチルエトキシ)−1−メチルエチルコ
オキシム)2.46 gを得た。
m、p、 93〜96°C(含水アセトンより再結晶)
’H−NMR(CDCρ3〉; S (ppnt)−0、10(2’−0−’IMS)
。
’H−NMR(CDCρ3〉; S (ppnt)−0、10(2’−0−’IMS)
。
0.15(4”−〇−TMS)。
2.2 s [3−N(CHa)*]。
3.30(3−OCR,)。
4.00[−OCH(CHl )−コ
”C−NM R(CDCI23);
S (ppm) = 0 、7 (4”−0−TM
S)。
S)。
0 、8 (2’−0−IMS)。
2 3.9.2 4.0
24.4および25.3
[−0−C(CHm)to−CH(旦H,)t]。
40 。8 [3’−N(CHs)zコ。
49.5(3″−〇〇Hs)。
6 4.2 (−0−CH(CH−)zコ。
103.5[−0−3q(CHi)to −コMass
(EI); m/z工9 9 2 (M”) (3)上記で得られた化合物1gをジメチルスルホキシ
ド/テトラヒドロフラン(1/1)の混合溶媒10TI
IQに溶解し、水冷下にヨウ化メチル0.08mQおよ
び85%水酸化カリウム粉末73mgを加え、90分間
攪拌した。以下、実施例1(3)と同様に処理して2°
、4”−〇−ビス(トリメチルシリル)−6−0−メチ
ルエリスロマイシンA 9−(0−[1−(1−メチ
ルエトキシ)−1−メチルエチル]オキシム)0.95
gを得た。
(EI); m/z工9 9 2 (M”) (3)上記で得られた化合物1gをジメチルスルホキシ
ド/テトラヒドロフラン(1/1)の混合溶媒10TI
IQに溶解し、水冷下にヨウ化メチル0.08mQおよ
び85%水酸化カリウム粉末73mgを加え、90分間
攪拌した。以下、実施例1(3)と同様に処理して2°
、4”−〇−ビス(トリメチルシリル)−6−0−メチ
ルエリスロマイシンA 9−(0−[1−(1−メチ
ルエトキシ)−1−メチルエチル]オキシム)0.95
gを得た。
m、p、 115.5〜118.5℃(含水アセトンよ
り再結晶〉 ’H−NMR(CDCI23); S (ppm)= 0 、09 (2’−0−IMS)
。
り再結晶〉 ’H−NMR(CDCI23); S (ppm)= 0 、09 (2’−0−IMS)
。
0.15(4″−〇−I’MS)。
2.2 3 [3’−N(CHs)tコ。
3 、08 (6−OCHs)。
3.32(3“−OCH,)。
4.08[−0(1↓(CHs)*コ
”C−NM R(CDC4)3);
S (ppm) = 0 、8 (4’−0−IMS
)。
)。
0 、9 (2’−0−TMS)。
24.0,24.3
24.7および25.6
[−0−C(旦Ha)tO−CH(CHl)!]。
4 0 .9 [3’−N(CHa)*コ。
49.6(3”−0CR,)。
50.8(6−OCHI)。
6 3.5 (−0−CH(CHi)*コ。
102 、9 [−0−C(CH8)!O−]Mass
(EI戸 m/z =1 006 (M”) 実施例6 実施例1(2)で得られた2′、4“−〇−ビス(トリ
メチルシリル)−エリスロマイシンA9−[0−(1−
メトキシ−1−メチルエチル)オキシム]1gをジメチ
ルスルホキシド/テトラヒドロフラン(1/1)の混合
溶媒20m1に溶解し、ヨウ化メチル0.09mQおよ
び60%油性水素化ナトリウム45mgを加え、室温で
2時間攪拌した。反応後、50%ジメチルアミン水溶液
0.5mQを加え、30分間攪拌を続けた。水50t+
tQを加え、酢酸エチル(50TlIQおよび25m1
)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、実
施例1(3)で得られた化合物と同一の2′、4“−〇
−ビス(トリメチルシリル)−6−〇−メチルエリスロ
マイシンA 9−[0−(1−メトキシ−1−メチル
エチル)オキシム]0.9gを得た。
(EI戸 m/z =1 006 (M”) 実施例6 実施例1(2)で得られた2′、4“−〇−ビス(トリ
メチルシリル)−エリスロマイシンA9−[0−(1−
メトキシ−1−メチルエチル)オキシム]1gをジメチ
ルスルホキシド/テトラヒドロフラン(1/1)の混合
溶媒20m1に溶解し、ヨウ化メチル0.09mQおよ
び60%油性水素化ナトリウム45mgを加え、室温で
2時間攪拌した。反応後、50%ジメチルアミン水溶液
0.5mQを加え、30分間攪拌を続けた。水50t+
tQを加え、酢酸エチル(50TlIQおよび25m1
)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、実
施例1(3)で得られた化合物と同一の2′、4“−〇
−ビス(トリメチルシリル)−6−〇−メチルエリスロ
マイシンA 9−[0−(1−メトキシ−1−メチル
エチル)オキシム]0.9gを得た。
実施例7
実施例1(1)で得られたエリスロマイシンA9−[0
−(1−メトキシ−1−メチルエチル)オキシム12.
46 gと1.1.1.3,3.3−ヘキサメチルジシ
ラザン3.0mlをN、N−ジメチルホルムアミド10
m1に溶解し、60〜70″Cで8時間攪拌した。その
後、2日間室温で放置し、反応液に酢酸エチル200m
1を加え、飽和食塩水100m1で3回洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、実施
例1(2)で得られた化合物と同一の泡状物% 2 ’
、 4”−O−ビス(トリメチルシリル)エリスロマイ
シンA 9−[0−(1−メトキシ−1−メチルエチ
ル)オキジムコ2.6gを得た。
−(1−メトキシ−1−メチルエチル)オキシム12.
46 gと1.1.1.3,3.3−ヘキサメチルジシ
ラザン3.0mlをN、N−ジメチルホルムアミド10
m1に溶解し、60〜70″Cで8時間攪拌した。その
後、2日間室温で放置し、反応液に酢酸エチル200m
1を加え、飽和食塩水100m1で3回洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、実施
例1(2)で得られた化合物と同一の泡状物% 2 ’
、 4”−O−ビス(トリメチルシリル)エリスロマイ
シンA 9−[0−(1−メトキシ−1−メチルエチ
ル)オキジムコ2.6gを得た。
実施例8
エリスロマイシンA 9−オキシム7、49gをジクロ
ロメタン100m1に溶解し、2−メトキシプロペン9
.0mlを加えた。ピリジン塩酸塩1.74gを室温で
攪拌しながら加え、室温で1時間攪拌した。これに1.
1.1,3.3.3−へキサメチルジシラザン1.25
muを加え、さらに3時間攪拌を続けた。ジクロロメタ
ン100m1!と飽和度酸ナトリウム水溶液100mQ
を加え、十分攪拌したのちジクロロメタン層を分離した
。ジクロロメタン層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。
ロメタン100m1に溶解し、2−メトキシプロペン9
.0mlを加えた。ピリジン塩酸塩1.74gを室温で
攪拌しながら加え、室温で1時間攪拌した。これに1.
1.1,3.3.3−へキサメチルジシラザン1.25
muを加え、さらに3時間攪拌を続けた。ジクロロメタ
ン100m1!と飽和度酸ナトリウム水溶液100mQ
を加え、十分攪拌したのちジクロロメタン層を分離した
。ジクロロメタン層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去し、得られた泡状物質をアセトンから
結晶化し、実施例1(2)で得られた化合物と同一の2
゛、4”−〇−ビス(トリメチルシリル)−エリスロマ
イシンA 9−[0−(1−メトキシ−1−メチルエ
チル)オキジムコ8.74 gを得た。
結晶化し、実施例1(2)で得られた化合物と同一の2
゛、4”−〇−ビス(トリメチルシリル)−エリスロマ
イシンA 9−[0−(1−メトキシ−1−メチルエ
チル)オキジムコ8.74 gを得た。
実施例9
エリスロマイシンA 9−オキシム1gをジクロロメタ
ン7m1lに溶解し、水冷下にピリジン塩酸塩0.23
g、ついでジクロロメタン3mlに溶解した2、2−ジ
メトキシプロパン1.3gを加え、室温で24時間攪拌
した。反応後2N水酸化ナトリウム水溶液中に加え、ジ
クロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去しエリスロマイシンA 9−[0−(1−メトキ
シ−1−メチルエチル)オキシム]0.65 gを泡状
物質として得た。
ン7m1lに溶解し、水冷下にピリジン塩酸塩0.23
g、ついでジクロロメタン3mlに溶解した2、2−ジ
メトキシプロパン1.3gを加え、室温で24時間攪拌
した。反応後2N水酸化ナトリウム水溶液中に加え、ジ
クロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去しエリスロマイシンA 9−[0−(1−メトキ
シ−1−メチルエチル)オキシム]0.65 gを泡状
物質として得た。
この物質は実施例1(1)で得られたものと同一の化合
物であった。
物であった。
実施例10
(1)エリスロマイシンA 9−オキシム10gヲN、
N−ジメチルホルムアミド50m1に溶解し、ピリジン
塩酸塩2.31 gを加え、ついで水冷下に1゜1.1
.3.3.3−ヘキサメチルジシラザン5.6m1lを
加え、室温で5時間攪拌を続けた。反応後2N水酸化ナ
トリウム水溶液50m1lおよび水50m1を加え酢酸
エチル(100mQおよび50m1)で抽出した。
N−ジメチルホルムアミド50m1に溶解し、ピリジン
塩酸塩2.31 gを加え、ついで水冷下に1゜1.1
.3.3.3−ヘキサメチルジシラザン5.6m1lを
加え、室温で5時間攪拌を続けた。反応後2N水酸化ナ
トリウム水溶液50m1lおよび水50m1を加え酢酸
エチル(100mQおよび50m1)で抽出した。
有機層を水(50mllX 2 )、飽和食塩水50m
で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去し2′、4”−〇−ビス(トリメチルシリル)−
エリスロマイシンA 9−才キシム11.9gヲ得た。
で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去し2′、4”−〇−ビス(トリメチルシリル)−
エリスロマイシンA 9−才キシム11.9gヲ得た。
含水アセトンから再結晶して精製した。
’H−NMR(CDCj23)
f; (ppm)= 0 、11 (2’−0−TM
S )0.15(4″−〇−TMS) 2 、21 [3’−N(CHl)!]3.30(3”
−0CHI) 8.05(=N−OH) ”C−NM R(CDCj23) l; (ppm)−0、9(4”−0−TM S )1
、0 (2’−0−TM S ) 41 、0 [3’−N(CHa)t]49 、8 (
3”−OCHa) Mass(EI); m/z= 892 (M”) (2)上記で得られた化合物1gをジクロロメタン7m
1lに溶解し、氷冷下にピリジン塩酸塩194mg、つ
いで2,2−ジメトキシプロパン1.17 gを加え、
室温で5時間攪拌した。反応液を稀重曹水に注ぎ、ジク
ロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
て2′、4“−〇−ビス(トリメチルシリル)−エリス
ロマイシンA 9−[0−(1−メトキシ−1−メチ
ルエチル)オキシム]0.70 gを得た。この物質は
実施例1(2)で得られたものと同一の化合物であった
。
S )0.15(4″−〇−TMS) 2 、21 [3’−N(CHl)!]3.30(3”
−0CHI) 8.05(=N−OH) ”C−NM R(CDCj23) l; (ppm)−0、9(4”−0−TM S )1
、0 (2’−0−TM S ) 41 、0 [3’−N(CHa)t]49 、8 (
3”−OCHa) Mass(EI); m/z= 892 (M”) (2)上記で得られた化合物1gをジクロロメタン7m
1lに溶解し、氷冷下にピリジン塩酸塩194mg、つ
いで2,2−ジメトキシプロパン1.17 gを加え、
室温で5時間攪拌した。反応液を稀重曹水に注ぎ、ジク
ロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
て2′、4“−〇−ビス(トリメチルシリル)−エリス
ロマイシンA 9−[0−(1−メトキシ−1−メチ
ルエチル)オキシム]0.70 gを得た。この物質は
実施例1(2)で得られたものと同一の化合物であった
。
実施例11
エリスロマイシンA 9−オキシム330mgをジクロ
ロメタン2.3rrf1に溶解し、水冷下にピリジン塩
酸塩80mg、ついでジクロロメタン1muに溶解した
2、2−ジイソプロポキシプロパン0.7gを加え、室
温で30分間攪拌した。以下実施例9と同様に処理して
エリスロマイシンA 9−(0−[1−<1−メチル
エトキシ)−1−メチルエチル]オキシム)370mg
を得た。この物質は実施例5(1)で得られたものと同
一の化合物であった。
ロメタン2.3rrf1に溶解し、水冷下にピリジン塩
酸塩80mg、ついでジクロロメタン1muに溶解した
2、2−ジイソプロポキシプロパン0.7gを加え、室
温で30分間攪拌した。以下実施例9と同様に処理して
エリスロマイシンA 9−(0−[1−<1−メチル
エトキシ)−1−メチルエチル]オキシム)370mg
を得た。この物質は実施例5(1)で得られたものと同
一の化合物であった。
実施例12
実施例10(1)で得られた2′、4“−〇−ビス(ト
リメチルシリル)−エリスロマイシンA 9−オキシム
1gをジクロロメタン5mlに溶解し、水冷下にピリジ
ン塩酸塩194mg、ついでジクロロメタン2mQに溶
解した2、2−ジイソプロポキシプロパン449mgを
加え、室温で1.5時間攪拌した。以下実施例10(2
)と同様に処理して2°、4“−0−ビス(トリメチル
シリル)−エリスロマイシンA9−(0−[1−(1−
メチルエトキシ)−1−メチルエチル]オキシム)t、
tgを得た。この物質は実施例5(2)で得られたもの
と同一の化合物であった。
リメチルシリル)−エリスロマイシンA 9−オキシム
1gをジクロロメタン5mlに溶解し、水冷下にピリジ
ン塩酸塩194mg、ついでジクロロメタン2mQに溶
解した2、2−ジイソプロポキシプロパン449mgを
加え、室温で1.5時間攪拌した。以下実施例10(2
)と同様に処理して2°、4“−0−ビス(トリメチル
シリル)−エリスロマイシンA9−(0−[1−(1−
メチルエトキシ)−1−メチルエチル]オキシム)t、
tgを得た。この物質は実施例5(2)で得られたもの
と同一の化合物であった。
実施例13
(1)エリスロマイシンA 9−オキシム10gヲジク
ロロメタン40m1に溶解し、水冷下にピリジン塩酸塩
2.3g、ジクロロメタン30mQに溶解した2−n−
ブトキシプロペン6.1gを加え、その後室温で1時間
攪拌した。以下実施例1(1)と同様に処理してエリス
ロマイシンA 9−[0−(1−n−ブトキシ−1−
メチルエチル)オキジムコ2.75gを得た。
ロロメタン40m1に溶解し、水冷下にピリジン塩酸塩
2.3g、ジクロロメタン30mQに溶解した2−n−
ブトキシプロペン6.1gを加え、その後室温で1時間
攪拌した。以下実施例1(1)と同様に処理してエリス
ロマイシンA 9−[0−(1−n−ブトキシ−1−
メチルエチル)オキジムコ2.75gを得た。
m、p、 93〜95℃(エーテル−石油エーテルより
再結晶) ’H−NMR(CDCN3); S’(ppm)−0、91[ニー0 (CH*)i C
旦、]2.2 8 [3’−N(CMassコ。
再結晶) ’H−NMR(CDCN3); S’(ppm)−0、91[ニー0 (CH*)i C
旦、]2.2 8 [3’−N(CMassコ。
3 、32 (3”−OCHa)。
3.40(=OC旦x CH* CH* CH* )−
Mass(FAB); m/z= 865 (klH”) (2)上記で得られた化合物2gをジクロロメタン20
m1に溶解し、ジクロロメタン5ml!に溶解したトリ
メチルシリルイミダゾール0.68mQおよびトリメチ
ルクロルシランO,!159rnfLを加え、室温で1
0分間攪拌した。以下、実施例1(2)と同様に処理し
て得られた残渣をフロリジルカラムクロマトグラフィー
(溶出液アセトン:n−へキサン:トリエチルアミン=
1 : 5 :0.01)により精製し2゛、4“−
o−ビス(トリメチルシリル)−エリスロマイシンA
9−[0−(1−n−ブトキシ−1−メチルエチル)
オキシム] 2.32gを得た。
Mass(FAB); m/z= 865 (klH”) (2)上記で得られた化合物2gをジクロロメタン20
m1に溶解し、ジクロロメタン5ml!に溶解したトリ
メチルシリルイミダゾール0.68mQおよびトリメチ
ルクロルシランO,!159rnfLを加え、室温で1
0分間攪拌した。以下、実施例1(2)と同様に処理し
て得られた残渣をフロリジルカラムクロマトグラフィー
(溶出液アセトン:n−へキサン:トリエチルアミン=
1 : 5 :0.01)により精製し2゛、4“−
o−ビス(トリメチルシリル)−エリスロマイシンA
9−[0−(1−n−ブトキシ−1−メチルエチル)
オキシム] 2.32gを得た。
’H−NMR(CDCρ3);
8 (ppm)= 0 、09 (2’−0−TMS)
。
。
0.14(4”−〇−TMS)。
0 、90 [−〇 (CHt)s C旦、]2.2
2 [3’−N<CHa)tコ。
2 [3’−N<CHa)tコ。
3 、30 (3’−OCHm)。
3.40[−0C旦* CHm CHt CHs )M
ass(FAR); m/z= 1 009 (M)1”) (3)上記で得られた化合物1gを実施例1(3)と同
様に処理を行ない、2゛、4“−0−ビス(トリメチル
シリル)−6−0−メチルエリスロマイシンA 9−
[0−(1−n−ブトキシ−1−メチルエチル)オキシ
ム]1.OOgを得た。
ass(FAR); m/z= 1 009 (M)1”) (3)上記で得られた化合物1gを実施例1(3)と同
様に処理を行ない、2゛、4“−0−ビス(トリメチル
シリル)−6−0−メチルエリスロマイシンA 9−
[0−(1−n−ブトキシ−1−メチルエチル)オキシ
ム]1.OOgを得た。
’ H−N M R(CDCj23 ) 。
δ(ppm) −0、08(2’−0−TMS)。
0 、14 (4”−0−TMS)。
2 、 2 1 [3’−N(CHl)!コ。
3.06(6−OCHl)。
3.30(3″−〇 〇 H* )
IC−NMR(CDCR3):
δ(ppm)= 0.9(4’−0−TMS)。
1.1(2°−0−IMS)。
41 、0 [3’−N<CHg)z]。
49 、7 (3”−OCHs)。
50.9(6−OCHI)。
6 1 .2 [−0−(ンH,CH,CH,CH畠
コ1 0 2.7[−0−C(CHI)ffio−コM
ass(FAB); m/z =1 023 (MH”) 実施例14 (1)エリスロマイシンA 9−オキシム10gをジク
ロロメタン70m1に溶解し、水冷下にピリジン塩酸塩
2.3g、ついでジクロロメタン30m1に溶解した1
−メトキシ−1−シクロヘキセン8.58 gを加えた
。室温で一夜攪拌後反応液を2N水酸化ナトリウム水溶
液100TIIQに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。
コ1 0 2.7[−0−C(CHI)ffio−コM
ass(FAB); m/z =1 023 (MH”) 実施例14 (1)エリスロマイシンA 9−オキシム10gをジク
ロロメタン70m1に溶解し、水冷下にピリジン塩酸塩
2.3g、ついでジクロロメタン30m1に溶解した1
−メトキシ−1−シクロヘキセン8.58 gを加えた
。室温で一夜攪拌後反応液を2N水酸化ナトリウム水溶
液100TIIQに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー<溶出液クロロホルム:メタ
ノール:アンモ=7水−10: 1 : 0.1)で精
製後、クロロホルム−イソプロピルエーテルより再結晶
しエリスロマイシンA 9−[0−(1−メトキシシ
クロヘキシル)オキシム12.40gを得た。
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー<溶出液クロロホルム:メタ
ノール:アンモ=7水−10: 1 : 0.1)で精
製後、クロロホルム−イソプロピルエーテルより再結晶
しエリスロマイシンA 9−[0−(1−メトキシシ
クロヘキシル)オキシム12.40gを得た。
m、p、 117〜118℃
’H−NM R(CDC#3) ;
δ (ppIll)” 2.2 8 [3’−N
(CHs)zコ3.32(3’ −〇CHm) ”C−NM R(CDCN3 ) δ(ppm)−40,30[3’ −N(CHm)t
]49 、50 (3”−OCHm) Mass(FAB); m/z= 861 (Ml”) (2)上記で得られた化合物2.2gをN、N−ジメチ
ルホルムアミド11m1lに溶解し、水冷下に1.1゜
1.3.3.3−へキサメチルジシラザン1.65g。
(CHs)zコ3.32(3’ −〇CHm) ”C−NM R(CDCN3 ) δ(ppm)−40,30[3’ −N(CHm)t
]49 、50 (3”−OCHm) Mass(FAB); m/z= 861 (Ml”) (2)上記で得られた化合物2.2gをN、N−ジメチ
ルホルムアミド11m1lに溶解し、水冷下に1.1゜
1.3.3.3−へキサメチルジシラザン1.65g。
ついでピリジン塩酸塩0.44 gを加え、室温で4時
間攪拌した。以下、実施例10(1)と同様に処理して
2′、4“−〇−ビスクトリメチルシリル)−エリスロ
マイシンA 9−[0−(1−メトキシシクロヘキシ
ル)オキシム12.55gを得た。
間攪拌した。以下、実施例10(1)と同様に処理して
2′、4“−〇−ビスクトリメチルシリル)−エリスロ
マイシンA 9−[0−(1−メトキシシクロヘキシ
ル)オキシム12.55gを得た。
’H−NM R(CD(J’3) ;
δ(ppfil) −0、10(2’−0−TMS)。
0 、15 (4”−0−TMS)。
2 、24 [3’−N(CHi)*]。
3.30(3“−〇CHm)
”c −NM R(cDcf13) ;S (ppm)
= 0 、91 (4”−OTMS)。
= 0 、91 (4”−OTMS)。
1、02 (2′−OIMS)。
41 、 OO[3’−N(CHs)*]。
Mass(CI);
m/z= 1005 (MW”)
(3)上記で得た化合物2.2gをジメチルスルホ′
キシド/テトラヒドロフラン(1/1)の混合溶媒
22m1に溶解し、水冷下にヨウ化メチル0.23mQ
および85%水酸化カリウム粉末190mgを加え、室
温で3時間攪拌した。以下実施例1(3)と同様に処理
して2′、4″−〇−ビス(トリメチルシリル)−6−
〇−メチルエリスロマイシンA 9−[0−(1−メ
トキシシクロヘキシル)オキシム]2.01gを得た。
キシド/テトラヒドロフラン(1/1)の混合溶媒
22m1に溶解し、水冷下にヨウ化メチル0.23mQ
および85%水酸化カリウム粉末190mgを加え、室
温で3時間攪拌した。以下実施例1(3)と同様に処理
して2′、4″−〇−ビス(トリメチルシリル)−6−
〇−メチルエリスロマイシンA 9−[0−(1−メ
トキシシクロヘキシル)オキシム]2.01gを得た。
’ H−N M R(CD(J)3 ) ;δ(ppm
)= 0 、10 (2’−0−工MS)0.14 (
4”−0−IMS) 2 、21 [3’−N(CHs)t]3.1 1(6
−OCH*) ”C−NM R(CDCj23) ; 8 (ppm) = 0 、90 (4”−0−TMS
)1 、06 (2’−0−TMS) 40.98[3°−1N (CHa )t]49.71
(3’ −0CR,) 5 1.17(6−OCR,) Mass(CI): m/z= 1 019 (MH”) 実施例15 エリスロマイシンA 9−オキシム1gをジクロロメタ
ン10m1lに溶解し、ピリジン塩酸塩0.23gつい
でジクロロメタン3mlに溶解した1、1−ジメトキシ
シクロヘキサン1.1gを加え、室温で24時間攪拌し
た。以下、実施例9と同様に処理してエリスロマイシン
A 9−[0−(1−メトキシシクロヘキシル)オキ
シム] 0.65gを得た。この物質は実施例14(1
)で得られたものと同一の化合物であった。
)= 0 、10 (2’−0−工MS)0.14 (
4”−0−IMS) 2 、21 [3’−N(CHs)t]3.1 1(6
−OCH*) ”C−NM R(CDCj23) ; 8 (ppm) = 0 、90 (4”−0−TMS
)1 、06 (2’−0−TMS) 40.98[3°−1N (CHa )t]49.71
(3’ −0CR,) 5 1.17(6−OCR,) Mass(CI): m/z= 1 019 (MH”) 実施例15 エリスロマイシンA 9−オキシム1gをジクロロメタ
ン10m1lに溶解し、ピリジン塩酸塩0.23gつい
でジクロロメタン3mlに溶解した1、1−ジメトキシ
シクロヘキサン1.1gを加え、室温で24時間攪拌し
た。以下、実施例9と同様に処理してエリスロマイシン
A 9−[0−(1−メトキシシクロヘキシル)オキ
シム] 0.65gを得た。この物質は実施例14(1
)で得られたものと同一の化合物であった。
実施例16
(1)エリスロマイシンA 9−オキシム5gおよびピ
リジン塩酸塩1.16gをジクロロメタン25m1lに
溶解し、水冷下にトリエチルオルトホルメート11、1
m1lを滴下した。反応後室部で4.5時間攪拌を続け
た。以下、実施例14(1)と同様に処理して得た粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液ア
セトン:n−ヘキサン:トリエチルアミン= 3 :
10: 0.2)で精製しエリスロマイシンA 9−
[0−(ジェトキシメチル)オキシム]3、44 gを
得た。
リジン塩酸塩1.16gをジクロロメタン25m1lに
溶解し、水冷下にトリエチルオルトホルメート11、1
m1lを滴下した。反応後室部で4.5時間攪拌を続け
た。以下、実施例14(1)と同様に処理して得た粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液ア
セトン:n−ヘキサン:トリエチルアミン= 3 :
10: 0.2)で精製しエリスロマイシンA 9−
[0−(ジェトキシメチル)オキシム]3、44 gを
得た。
’H−NMR(CDCI13);
δ(ppm>= 2 、28 [3’−N(CHa)*
]。
]。
3 、32 (3”−OCHa)
5.64[−C旦(OCtHi)*]
IC−NM R(CDC#3) ;
δ(ppm)= 40 、3 [3’−N(CHaL]
49.5(3“−〇 〇 Hs ) 60.9および62.5 [−0CH(OCHtCHsL]− 115,7[−04≧H(OCtHi)tコMass(
FAB); m/z−851(MH”) (2)上記で得られた化合物2.5gをジクロロメタン
25m1に溶解し、トリメチルシリルイミダゾール0.
86mQおよびトリメチルクロルシラン0.75ynQ
を使用して、以下実施例5(2)と同様に処理をして得
られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
溶出液、アセトン:n−ヘキサン:トリエチルアミン−
11: 5 :0.01)により精製し、2′、4″−
0−ビス(トリメチルシリル)−エリスロマイシンA
9−[0−(ジェトキシメチル)オキシム] 1.5
5gを得た。
49.5(3“−〇 〇 Hs ) 60.9および62.5 [−0CH(OCHtCHsL]− 115,7[−04≧H(OCtHi)tコMass(
FAB); m/z−851(MH”) (2)上記で得られた化合物2.5gをジクロロメタン
25m1に溶解し、トリメチルシリルイミダゾール0.
86mQおよびトリメチルクロルシラン0.75ynQ
を使用して、以下実施例5(2)と同様に処理をして得
られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
溶出液、アセトン:n−ヘキサン:トリエチルアミン−
11: 5 :0.01)により精製し、2′、4″−
0−ビス(トリメチルシリル)−エリスロマイシンA
9−[0−(ジェトキシメチル)オキシム] 1.5
5gを得た。
m、p、 98〜103℃(n・−ヘキサンより再結晶
)’H−NMR(CDCp3); δ(ppm)−0、10(2’−0−IMS)。
)’H−NMR(CDCp3); δ(ppm)−0、10(2’−0−IMS)。
0 、15 (4”−0−TMS)。
2 、23 [3’−N(CHs)*]。
3.30(3”−0CRIL
5.65[−C旦(OCtHi)*]
目C−N M R(CD(J)3 ) ;δ(ppff
l)−0,9(4”−OrMS)。
l)−0,9(4”−OrMS)。
1 、 O(2’−〇TMS)。
41 、0 [3’−N<CHi)*]。
49.8(3” −0CHs)。
60.8および62.3
[−0CH(OCH* CHsL]。
115 、7 [−〇 CH(OCtHs)*]Mas
s(FAB); m/z= 9 9 5 (HH”) (3)上記で得られた化合物1gを使用して実施例5(
3)と同様に処理を行ない、2゛、4“−〇−ビス(ト
リメチルシリル)−6−0−メチルエリスロマイシンA
9−[0−(ジエ・トキシメチルχオキシム] 0
.99gを得た。
s(FAB); m/z= 9 9 5 (HH”) (3)上記で得られた化合物1gを使用して実施例5(
3)と同様に処理を行ない、2゛、4“−〇−ビス(ト
リメチルシリル)−6−0−メチルエリスロマイシンA
9−[0−(ジエ・トキシメチルχオキシム] 0
.99gを得た。
’ H−N M R(CDCj2s ) ;S (pp
ffi)”’ 0 、09 (2’−0−TMS)。
ffi)”’ 0 、09 (2’−0−TMS)。
o 、 15 (4’−0−T1fS)。
2 、21 [3’−N(CHs)*]。
3.10(6−OCHm)。
3 、30 (3”−OCHa)。
5 、65 [−CH(OCHHg)*]IC−NM
R(CDCI!3 ) 。
R(CDCI!3 ) 。
ε(ppm) = 0 、9 (4”−0−TMS)
。
。
1 、1 (2’−0−TI’iS)。
41 、0 [3”−N (CH5)tl−49,7(
3’ −0CHa)。
3’ −0CHa)。
50.9(6−OCHa)。
60.2および61.4
[−0CH(OCHaCHm)*]。
115.9[−〇(ンH(OCtHi)*コMass(
FAB) ; m/z= 1009 (MH”) 実施例17 実施例10(1)で得られた2′、4“−〇−ビス(+
−リメチルシリル)−エリスロマイシンA 9−オキ
シム1g1 トリエチルオルトホルメート1.86m1
lおよびピリジン塩酸塩194mgを使用して実施例1
0(2)と同様に処理を行なうことにより2′、4“−
〇−ビス(トリメチルシリル)−エリスロマイシンA9
−[0−(ジェトキシメチル)オキジムコ0.60 g
を得た。この物質は実施例16(2)で得られたものと
同一の化合物であった。
FAB) ; m/z= 1009 (MH”) 実施例17 実施例10(1)で得られた2′、4“−〇−ビス(+
−リメチルシリル)−エリスロマイシンA 9−オキ
シム1g1 トリエチルオルトホルメート1.86m1
lおよびピリジン塩酸塩194mgを使用して実施例1
0(2)と同様に処理を行なうことにより2′、4“−
〇−ビス(トリメチルシリル)−エリスロマイシンA9
−[0−(ジェトキシメチル)オキジムコ0.60 g
を得た。この物質は実施例16(2)で得られたものと
同一の化合物であった。
実施例18
エリスロマイシンA 9−オキシム10gをN、N−ジ
メチルホルムアミド50wdlに溶解し、塩化アンモニ
ウム1.07 gついで1.1.1.3.3.3−ヘキ
サメチルジシラザン5.6mlを加え、室温にて20時
間攪拌を続けた。以下、実施例10(1)と同様に処理
して2゛、4“−〇−ビス(トリメチルシリル)−エリ
スロマイシンA 9−才キシム11.0gを得た。この
物質は実施例10(1)で得られたものと同一の化合物
であった。
メチルホルムアミド50wdlに溶解し、塩化アンモニ
ウム1.07 gついで1.1.1.3.3.3−ヘキ
サメチルジシラザン5.6mlを加え、室温にて20時
間攪拌を続けた。以下、実施例10(1)と同様に処理
して2゛、4“−〇−ビス(トリメチルシリル)−エリ
スロマイシンA 9−才キシム11.0gを得た。この
物質は実施例10(1)で得られたものと同一の化合物
であった。
実施例19
エリスロマイシンA 9−オキシム5gをジクロロメタ
ン100m1lに溶解し、イソプロピルアルコール5m
Q、2−メトキシプロペン6.4mlおよびピリジン塩
酸塩1.15gを加え、室温で1時間攪拌した0反応液
中に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、実施例5(1)で得られた化
合物と同じエリスロマイシンA 9−(0−[1−(
1−メチルエトキシ)−1−メチルエチル]オキシム)
’5.4 gを得た。
ン100m1lに溶解し、イソプロピルアルコール5m
Q、2−メトキシプロペン6.4mlおよびピリジン塩
酸塩1.15gを加え、室温で1時間攪拌した0反応液
中に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、実施例5(1)で得られた化
合物と同じエリスロマイシンA 9−(0−[1−(
1−メチルエトキシ)−1−メチルエチル]オキシム)
’5.4 gを得た。
実施例20
(1)エリスロマイシンA 9−オキシム7.49gヲ
ジクロロメタン100m1に溶解し、シクロヘキシルア
ルコール10.4ml 、 2−メトキシプロペン9
.6m1lおよびピリジン塩酸塩1.74gを加え、室
温で1時間攪拌した。以下実施例19と同様に処理して
得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
液アセトン:n−ヘキサン:トリエチルアミン−1:5
:0.1〜3 : 10: 0.2)で精製し、含水ア
セトンより再結晶してエリスロマイシンA9−[0−(
1−シクロへキシルオキシ−1−メチルエチル)オキシ
ム]5.7gを得た。
ジクロロメタン100m1に溶解し、シクロヘキシルア
ルコール10.4ml 、 2−メトキシプロペン9
.6m1lおよびピリジン塩酸塩1.74gを加え、室
温で1時間攪拌した。以下実施例19と同様に処理して
得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出
液アセトン:n−ヘキサン:トリエチルアミン−1:5
:0.1〜3 : 10: 0.2)で精製し、含水ア
セトンより再結晶してエリスロマイシンA9−[0−(
1−シクロへキシルオキシ−1−メチルエチル)オキシ
ム]5.7gを得た。
m、 p、 107〜109.5°C
’H−NMR(CDC#3):
S (ppm)= 2 、29 [3’−N(CHmL
]。
]。
3.30(3“−〇 CHs )
”C−NM R(CDCp3)。
S (ppm>= 4 0.1 [:3 ’−
N(CHa)*コ。
N(CHa)*コ。
49.3(3”−0CR,)。
103 、7 [−0−C(CHa)*O罰Mass(
FAB); m/z =889 (MH”) り2)上記で得られた化合物3gを酢酸エチル30m1
に溶解し、酢酸エチル5mlに溶解したトリメチルシリ
ルイミダゾール1.2m1lおよびトリメチルクロルシ
ラン0.72t+tllを加え、室温にて10分間攪拌
した。以下実施例5(2)と同様に処理して2゛、4”
−〇−ビス(トリメチルシリル)エリスロマイシンA9
−[0−(1−シクロへキシルオキシ−1−メチルエチ
ル)オキシム]3.22gを得た。
FAB); m/z =889 (MH”) り2)上記で得られた化合物3gを酢酸エチル30m1
に溶解し、酢酸エチル5mlに溶解したトリメチルシリ
ルイミダゾール1.2m1lおよびトリメチルクロルシ
ラン0.72t+tllを加え、室温にて10分間攪拌
した。以下実施例5(2)と同様に処理して2゛、4”
−〇−ビス(トリメチルシリル)エリスロマイシンA9
−[0−(1−シクロへキシルオキシ−1−メチルエチ
ル)オキシム]3.22gを得た。
m、p、 98〜103℃(n−ヘキサンより再結晶)
’H−NMR(CDCj23); δ(ppm)= 0 、10−(2’−0−IMS)。
’H−NMR(CDCj23); δ(ppm)= 0 、10−(2’−0−IMS)。
o 、 15 (4”−0−TMS)。
2 、24 [3’−N(CHm)*]。
3.32(3”−OCH8)
IC−NMR(CDC1)3);
8 (ppm> = 0 、9 (4”−0−TMS
)。
)。
1 、 O(2’−0−TMS)。
4 0.9[3’−N(CH,)、コ。
1 0 3.8[−0−C(CHsLO−コMass(
CI) ; m/z= 1033 (Mu”) (3)上記で得られた化合物2gをジメチルスルホキシ
ド/テトラヒドロフラン(1/ 1 )100mQに溶
解し、ヨウ化メチル0.18m1lおよび85%水酸化
力リウム粉末160mgを用いて実施例1(3)と同様
に処理し、1得られた残渣をアセトンから再結晶して2
′、4″−〇−ビス(トリメチルシリル)−6−0−メ
チルエリスロマイシンA 9−[0−<1−シクロへ
キシルオキシ−1−メチルエチル)オキシム]1.2g
を得た。
CI) ; m/z= 1033 (Mu”) (3)上記で得られた化合物2gをジメチルスルホキシ
ド/テトラヒドロフラン(1/ 1 )100mQに溶
解し、ヨウ化メチル0.18m1lおよび85%水酸化
力リウム粉末160mgを用いて実施例1(3)と同様
に処理し、1得られた残渣をアセトンから再結晶して2
′、4″−〇−ビス(トリメチルシリル)−6−0−メ
チルエリスロマイシンA 9−[0−<1−シクロへ
キシルオキシ−1−メチルエチル)オキシム]1.2g
を得た。
m、p、 202〜203℃(アセトンより再結晶)’
H−N M R(CDCR3) ;δ(ppm>=
0 、08 (2’−0−IMS)。
H−N M R(CDCR3) ;δ(ppm>=
0 、08 (2’−0−IMS)。
0.14(4“−0−IMS)。
2.2 2 [3’−N(CHa)tコ。
3 、07 <6−OCHi)。
3.32(3”−0CHI)
IC−NM R(CDCI+3);
S (ppm) −0、8(4”−0−IMS)。
0 、9 (2’−0−IMS)。
40 、9 [3’−N(CHm)t]。
49.6(3“−0CR,)。
103.0[−0−C(CHI)!0−]Mass(E
I); m/z−1046(M”) 実施例21 (1)実施例10(1)で得られた2°、4“−0−ビ
ス(トリメチルシリル)エリスロマイシンA 9−オキ
シム7gをジクロロメタン35m1に溶解し、水冷下に
ピリジン塩酸塩1.36g、次いでジクロロメタン14
m1に溶解した2、2−ジイソプロポキシブタン3.4
1gを加え、室温で1.5時間攪拌した。以下実施例1
0(2)と同様に処理して2′、4“−〇−ビス(トリ
メチルシリル〉エリスロマイシンA9−(0−[1−(
1−メチルエトキシ)−1−メチルプロピル]オキシム
)7.5gを得た。
I); m/z−1046(M”) 実施例21 (1)実施例10(1)で得られた2°、4“−0−ビ
ス(トリメチルシリル)エリスロマイシンA 9−オキ
シム7gをジクロロメタン35m1に溶解し、水冷下に
ピリジン塩酸塩1.36g、次いでジクロロメタン14
m1に溶解した2、2−ジイソプロポキシブタン3.4
1gを加え、室温で1.5時間攪拌した。以下実施例1
0(2)と同様に処理して2′、4“−〇−ビス(トリ
メチルシリル〉エリスロマイシンA9−(0−[1−(
1−メチルエトキシ)−1−メチルプロピル]オキシム
)7.5gを得た。
’ H−N M R(CDC#3 ) ;δ(ppm)
= 0 、10 (2’−〇 −TMS)。
= 0 、10 (2’−〇 −TMS)。
0 、15 (4”−0−TMS)。
2 、24 [3’−N(CHiL]。
3.31(3“−o CHl )。
4.0 3 [−〇−C旦(CHI)!コ”C−NM
R(CD(J)3); S (ppm) = 0 、92 (4”−0−IMS
)。
R(CD(J)3); S (ppm) = 0 、92 (4”−0−IMS
)。
1 、02 (2’−0−IMS)。
8 、60 [0−C(CHs>CHtCHm141.
00[3′−N(CHi)*]。
00[3′−N(CHi)*]。
49.73(3″−〇CHI)。
106.05[−0一旦CHs(CxHm)−]1(a
ss(CI) r m/z= 1 0 06 (M”) り2)上記で得られた化合物4gをジメチルスルホキシ
ド/テトラヒドロフラン<1/1)の混合溶媒40rr
l!lに溶解し、ヨウ化メチル0.73gと85%水酸
化カリウム粉末245mgを用い、実施例1(3)と同
様に処理をして2°、4“−0−ビス(トリメチルシリ
ル)−6−0−メチルエリスロマイシンA 9−(0
−[1−(1−メチルエトキシ)−1−メチルプロピル
]オキシム) 3.87gを得た。
ss(CI) r m/z= 1 0 06 (M”) り2)上記で得られた化合物4gをジメチルスルホキシ
ド/テトラヒドロフラン<1/1)の混合溶媒40rr
l!lに溶解し、ヨウ化メチル0.73gと85%水酸
化カリウム粉末245mgを用い、実施例1(3)と同
様に処理をして2°、4“−0−ビス(トリメチルシリ
ル)−6−0−メチルエリスロマイシンA 9−(0
−[1−(1−メチルエトキシ)−1−メチルプロピル
]オキシム) 3.87gを得た。
’ H−N M R(CDCj23 ) ?S (pp
m)= 0 、10 (2’−0−TMS)。
m)= 0 、10 (2’−0−TMS)。
0.15(4“−〇−TMS)。
2.2 3 [3’−N(CHa>tコ53.09(6
−OCHi)。
−OCHi)。
3 、33 (3”−OCHa)
”C−NM R(CDCR3);
δ(ppm) −0、91(4”−0−TMS)。
1 、07 (2’−0−TMS)。
8.64および8.83
?
[0−C(CH* ) CHt CHs ]4 1
、OO[3’−N(CHmLコ。
、OO[3’−N(CHmLコ。
49 、71 (3”−OCHs)。
50.95および51.19
(6−OCHm)
1 0 5.6 2[−〇−CCH,(C,H,)−コ
Mass(CI) ; m/z= 1021 (MH”) 実施例22 エリスロマイシンA 9−オキシム1gをジクロロメタ
ン7m1lに溶解し、水冷下にピリジン塩酸塩0.23
g、次いでジクロロメタン3rdに溶解した2、2−ジ
−n−ブトキシプロパン2.51 gを加え、室温にて
24時間攪拌した。以下、実施例10(2)と同様に処
理してエリスロマイシンA 9−[0−(1−n−ブ
トキシ−1−メチルエチル)オキシム]0.83gを得
た。この物質は実施例13(1)で得られたものと同一
の化合物であった。
Mass(CI) ; m/z= 1021 (MH”) 実施例22 エリスロマイシンA 9−オキシム1gをジクロロメタ
ン7m1lに溶解し、水冷下にピリジン塩酸塩0.23
g、次いでジクロロメタン3rdに溶解した2、2−ジ
−n−ブトキシプロパン2.51 gを加え、室温にて
24時間攪拌した。以下、実施例10(2)と同様に処
理してエリスロマイシンA 9−[0−(1−n−ブ
トキシ−1−メチルエチル)オキシム]0.83gを得
た。この物質は実施例13(1)で得られたものと同一
の化合物であった。
実施例23
実施例10(1)で得られた2゛、4″−0−ビス(ト
リメチルシリル)エリスロマイシンA 9−オキシム1
gをジクロロメタン7m1lに溶解し、水冷下にピリジ
ン塩酸塩194mg、次いで2.2−ジ−n−ブトキシ
プロパン2.11 gを加え、室温にて5時間攪拌した
。以下実施例10(2)と同様に処理して2゛。
リメチルシリル)エリスロマイシンA 9−オキシム1
gをジクロロメタン7m1lに溶解し、水冷下にピリジ
ン塩酸塩194mg、次いで2.2−ジ−n−ブトキシ
プロパン2.11 gを加え、室温にて5時間攪拌した
。以下実施例10(2)と同様に処理して2゛。
4”−〇−ビス(トリメチルシリル)エリスロマイシン
A 9−[0−(1−n−ブトキシ)−1−メチルエ
チル)オキシム] 0.42gを得た。この物質は実施
例13(2)で得られたものと同一の化合物であった。
A 9−[0−(1−n−ブトキシ)−1−メチルエ
チル)オキシム] 0.42gを得た。この物質は実施
例13(2)で得られたものと同一の化合物であった。
実施例24
(1)エリスロマイシンA 9−オキシム2.48 g
をジクロロメタン17m1lに溶解し、ピリジン塩酸塩
0.58g、次いでジクロロメタン7.5m1lに溶解
した2−メチレンテトラヒドロフラン1.7gを加え、
室温にて3時間攪拌した。以下、実施例5(1)と同様
に処理して得た生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶出液アセトン:n−へキサン:トリエチルア
ミン= 3 : 10: 0.2)で精製してエリスロ
マイシンA 9−[0−(2−メチル−2−テトラヒ
ドロフリル)オキシム]2.25gを得た。
をジクロロメタン17m1lに溶解し、ピリジン塩酸塩
0.58g、次いでジクロロメタン7.5m1lに溶解
した2−メチレンテトラヒドロフラン1.7gを加え、
室温にて3時間攪拌した。以下、実施例5(1)と同様
に処理して得た生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶出液アセトン:n−へキサン:トリエチルア
ミン= 3 : 10: 0.2)で精製してエリスロ
マイシンA 9−[0−(2−メチル−2−テトラヒ
ドロフリル)オキシム]2.25gを得た。
’H−NMR(CDCl2);
δ(ppm)ツ 1.54および1.55[−QC(C
H,)O−コ 2 、29 [3’−N (CHs)*]。
H,)O−コ 2 、29 [3’−N (CHs)*]。
3.32(3”−0CH1)。
”C−NM R(CDCl3);
δ(ppm)= 23 、82および24.62[OC
(旦H,)O−] 40 、32 [3’−N(CHs)tl。
(旦H,)O−] 40 、32 [3’−N(CHs)tl。
49.49(3”−0CHs)。
68 、90 [(−0CH!−(フラン環)](]2
上記で得られた化合物2gをN、N−ジメチルホルムア
ミド10mQに溶解し、氷冷下にピリジン塩酸塩416
mg及び1.1.1.3.3.3−へキサメチルジシラ
ザン970mgを加え、室温で6時間攪拌した。以下、
実施例10(1)と同様に処理して2°。
上記で得られた化合物2gをN、N−ジメチルホルムア
ミド10mQに溶解し、氷冷下にピリジン塩酸塩416
mg及び1.1.1.3.3.3−へキサメチルジシラ
ザン970mgを加え、室温で6時間攪拌した。以下、
実施例10(1)と同様に処理して2°。
4“−〇−ビス(トリメチルシリル)エリスロマイシン
A 9−[0−(2−メチル−2−テトラヒドロフリ
ル)オキシム]2.18gを得た。
A 9−[0−(2−メチル−2−テトラヒドロフリ
ル)オキシム]2.18gを得た。
’H−NM R(CDCN3 ):
S (ppm)= 0 、10 (2’−0−IMS)
。
。
0 、15 (4”−0−TMS)。
1.54および1.55
[−〇〇(CH,)O−コ
2 、 2 3 [3’−N(CHs)*]3.30(
3“−0CHs) ”C−NMR(CDCj23); S (ppri)= 1 、46 (4”=O−工MS
)。
3“−0CHs) ”C−NMR(CDCj23); S (ppri)= 1 、46 (4”=O−工MS
)。
1 、56 (2’−0−TMS)。
24.31および24.94
[−QC(pHm)o−]
4 1 .5 4 [3’−N(CHsLコ。
50.28(3’−0CR,)。
69.37[−0CH*−(フラン環)]Mass(C
I); m/z= 977 (M”) (3)上記で得られた化合物1.9gをジメチルスルホ
キシド/テトラヒドロフラン(1/1)の混合溶媒19
m1lに溶解し、ヨウ化メチル360mg及び85%水
酸化カリウム粉末154+ngを用い実施例1(3)と
同様に処理をして2′、4”−0−ビス(トリメチルシ
リル)−6−0−メチルエリスロマイシンA 9−[
0−(2−メチル−2−テトラヒドロフリル)オキシム
] 1.64gを得た。
I); m/z= 977 (M”) (3)上記で得られた化合物1.9gをジメチルスルホ
キシド/テトラヒドロフラン(1/1)の混合溶媒19
m1lに溶解し、ヨウ化メチル360mg及び85%水
酸化カリウム粉末154+ngを用い実施例1(3)と
同様に処理をして2′、4”−0−ビス(トリメチルシ
リル)−6−0−メチルエリスロマイシンA 9−[
0−(2−メチル−2−テトラヒドロフリル)オキシム
] 1.64gを得た。
’H−NMR(CD(J)3);
S (ppm)−0、09(2’−0−IMS)。
0.15(4”−〇−IMS)。
1.53および1.56
[0−C(CHa)O−]
2 、21 [3’−N<CHs)、]3.08(6−
OCH,) 3 、31 (3”−OCHa) IC−NMR(CD(J’3); S (ppm) = 0 、90 (4”−0−TMS
)1.06(2°−0−IMS)。
OCH,) 3 、31 (3”−OCHa) IC−NMR(CD(J’3); S (ppm) = 0 、90 (4”−0−TMS
)1.06(2°−0−IMS)。
23.53および24.17
[0C(CHI)O−]
4 0 .9 9 [3=N(CHs)zコ。
49.72(3“−OCH,)。
50.91(6−OCHI)
69.08[−0CHt−(フラン環)]Mass(C
I); m/z= 991 (Ml”) 実施例25 エリスロマイシンA 9−才キシム4.45gヲシクロ
ロメタン31ynQに溶解し、ピリジン塩酸塩1.03
g1次いでジクロロメタン13m1に溶解した5−メチ
ル−2,3−ジヒドロフラン4.75 gを加え、室温
にて24時間攪拌した。以下実施例5(1)と同様ニ処
理してエリスロマイシンA 9−[0−(2−メチル
−2−テトラヒドロフリル)オキシム13.0gを得た
。この物質は実施例24(1)で得られた化合物と同一
のものであった。
I); m/z= 991 (Ml”) 実施例25 エリスロマイシンA 9−才キシム4.45gヲシクロ
ロメタン31ynQに溶解し、ピリジン塩酸塩1.03
g1次いでジクロロメタン13m1に溶解した5−メチ
ル−2,3−ジヒドロフラン4.75 gを加え、室温
にて24時間攪拌した。以下実施例5(1)と同様ニ処
理してエリスロマイシンA 9−[0−(2−メチル
−2−テトラヒドロフリル)オキシム13.0gを得た
。この物質は実施例24(1)で得られた化合物と同一
のものであった。
実施例26
実施例1(2)で得られた2゛、4″−0−ビス(トリ
メチルシリル)エリスロマイシンA 9−[0−(1
−メトキク−1−メチルエチル)オキシム]3、86
gをジメチルスルホキシド/テトラヒドロフラン(1/
1)の混合溶媒200m1に溶解し、ヨウ化エチル1.
6mQおよび85%水酸化カリウム粉末780mgを加
え室温で1.5時間攪拌した。以下実施例1(3〉と同
様に処理し、得られた残渣をメタノールから再結晶して
2′、4”−〇−ビス(トリメチルシリル)−6−0−
エチルエリスロマイシンA 9−[0−(1−メトキ
シ−1−メチルエチル)オキシム] 1.55gを得た
。
メチルシリル)エリスロマイシンA 9−[0−(1
−メトキク−1−メチルエチル)オキシム]3、86
gをジメチルスルホキシド/テトラヒドロフラン(1/
1)の混合溶媒200m1に溶解し、ヨウ化エチル1.
6mQおよび85%水酸化カリウム粉末780mgを加
え室温で1.5時間攪拌した。以下実施例1(3〉と同
様に処理し、得られた残渣をメタノールから再結晶して
2′、4”−〇−ビス(トリメチルシリル)−6−0−
エチルエリスロマイシンA 9−[0−(1−メトキ
シ−1−メチルエチル)オキシム] 1.55gを得た
。
Mass(FAB) ;
m/z= 993 (MH”)
実施例27
(1)エリスロマシンA 9−才キシム3.71gをジ
クロロメタン150m1に溶解し、エチルビニルエーテ
ル3.0m1lおよびピリジン塩酸塩1.73gを加え
、室温で1週間放置した。以下実施例1(1)と同様に
処理シてエリスロマイシンA 9−[0−(1−エト
キシエチル)オキジムコ3.5gを得た。
クロロメタン150m1に溶解し、エチルビニルエーテ
ル3.0m1lおよびピリジン塩酸塩1.73gを加え
、室温で1週間放置した。以下実施例1(1)と同様に
処理シてエリスロマイシンA 9−[0−(1−エト
キシエチル)オキジムコ3.5gを得た。
’H−NMR(CD(J’3);
δ(ppm)= 1.42[0−CH(C旦、)0−1
2 、3 0 [3’−N(CHl)!コ。
2 、3 0 [3’−N(CHl)!コ。
3 、34 (3−OCHa)
IC−NM R(CD(J13);
8 (ppm)= 1 5 .5 <−0CHI
CHs)。
CHs)。
20.2[0−CH(旦H,)O−]。
40 、3 [3’−N(CHm)x]−49,5(3
″−OCH,)。
″−OCH,)。
Mass(FAB) ;
m/z= 821 (MH”)
(2)上記で得られた化合物820■をN、N−ジメチ
ルホルムアミド5mQに溶解し、1,1.1,3,3゜
3−へキサメチルジシラザン0.41m1lおよび塩化
アンモニウム80蒐を加え、室温にて4時間攪拌した。
ルホルムアミド5mQに溶解し、1,1.1,3,3゜
3−へキサメチルジシラザン0.41m1lおよび塩化
アンモニウム80蒐を加え、室温にて4時間攪拌した。
以下実施例10(1)と同様に処理して2′、4“−0
−ビス(トリメチルシリル)エリスロマイシンA−9−
[0−(1−エトキシエチル)オキシム1700■を得
た。
−ビス(トリメチルシリル)エリスロマイシンA−9−
[0−(1−エトキシエチル)オキシム1700■を得
た。
’H−NMR(CDCj23):
S (ppm)−0、10(2’−0−TMS)。
0.15(4“−〇−IMS>。
1 、53 [0−CH(CHA)O−]2.20[3
°−N(CHI)!] 3.31(3“−OCHl ) Mass (FAB ) ; m/z= 965 (MH”) (3〉上記で得られた化合物650■をジメチルスルホ
キシド/テトラヒドロフラン(1/1)の混合溶媒14
mQに溶解し、水冷下にヨウ化メチル0.06m1!お
よび85%水酸化カリウム粉末581を加え、室温で2
時間攪拌した。以下実施例1(3)と同様に処理して2
゛、4“−〇−ビス(トリメチルシリル)−6−0−メ
チルエリスロマイシンA9−[0−(1−エトキシエチ
ル)オキシム] 610■を得た。
°−N(CHI)!] 3.31(3“−OCHl ) Mass (FAB ) ; m/z= 965 (MH”) (3〉上記で得られた化合物650■をジメチルスルホ
キシド/テトラヒドロフラン(1/1)の混合溶媒14
mQに溶解し、水冷下にヨウ化メチル0.06m1!お
よび85%水酸化カリウム粉末581を加え、室温で2
時間攪拌した。以下実施例1(3)と同様に処理して2
゛、4“−〇−ビス(トリメチルシリル)−6−0−メ
チルエリスロマイシンA9−[0−(1−エトキシエチ
ル)オキシム] 610■を得た。
’H−NMR(CDCj23);
S (ppm) = 0 、09 (2’−0−TMS
)。
)。
0.16<4“−〇−IMS)。
1 、 1 0 [0−CH(CIA)0−コ2.
2 2 [3’−N(CHs)zコ3.07(6−OC
Hm) 3.32(3″−OCHm) Mass(FAB)i m/z= 979 (MH”) 実施例28 (1)実施例10(1)で得られた2′、4″−〇−ビ
ス(トリメチルシリル)エリスロマイシンA 9−オキ
シム804■とピリジン塩酸塩156■をジクロロメタ
ン4mfiに溶解し、水冷下にジクロロメタン1.6t
+tQに溶解した3、3−ジイソプロポキシペンクン3
38■を加え、室温で6時間攪拌した6以下実施例10
(2)と同様に処理して2゛、4″−〇−ビス(トリメ
チルシリル)−エリスロマイシンA 9−(0−[1
−(1−メチルエトキシ)−1−エチルプロピル]オキ
シム) 860Kを得た。
2 2 [3’−N(CHs)zコ3.07(6−OC
Hm) 3.32(3″−OCHm) Mass(FAB)i m/z= 979 (MH”) 実施例28 (1)実施例10(1)で得られた2′、4″−〇−ビ
ス(トリメチルシリル)エリスロマイシンA 9−オキ
シム804■とピリジン塩酸塩156■をジクロロメタ
ン4mfiに溶解し、水冷下にジクロロメタン1.6t
+tQに溶解した3、3−ジイソプロポキシペンクン3
38■を加え、室温で6時間攪拌した6以下実施例10
(2)と同様に処理して2゛、4″−〇−ビス(トリメ
チルシリル)−エリスロマイシンA 9−(0−[1
−(1−メチルエトキシ)−1−エチルプロピル]オキ
シム) 860Kを得た。
’ H−N M R(CDC#3 ’) ;S (pp
m)= 0 、11 (2’−0−TBS)。
m)= 0 、11 (2’−0−TBS)。
0.15 (4”−0−TMS)。
2.2 5 [3’−N(CHs>zコ。
3.30(3″−OCHm)
4 、04 [−0−C旦(CHI)!]IC−NMR
(CDCρ3); δ(ppm’) = 0 、91 (4”−0−IMS
>。
(CDCρ3); δ(ppm’) = 0 、91 (4”−0−IMS
>。
1 、02 (2’−0−TMS)。
4 0 .9 9 [3’−N (CHs)tコ。
49 、73 (3”−OCHm)。
108.32[−0−9(c t Hs ) t o
−]Mass(FAB); m/z= 1021 (MH”) (2)上記で得られた化合物669■をジメチルスルホ
キシド/ナトヒドロフラン(1/1)の混合溶媒6.6
mlに溶解し、水冷下にヨウ化メチル0.06mQと8
5%水酸化カリウム粉末55■を加え、室温で2時間攪
拌した。以下実施例1(3)と同様に処理して2゛、4
”−〇−ビス(トリメチルシリル)−6−〇−メチルエ
リスロマイシンA 9−(0−[1−(1−メチルエ
トキシ>−1−エチルプロピルコオキシム)630■を
得た。
−]Mass(FAB); m/z= 1021 (MH”) (2)上記で得られた化合物669■をジメチルスルホ
キシド/ナトヒドロフラン(1/1)の混合溶媒6.6
mlに溶解し、水冷下にヨウ化メチル0.06mQと8
5%水酸化カリウム粉末55■を加え、室温で2時間攪
拌した。以下実施例1(3)と同様に処理して2゛、4
”−〇−ビス(トリメチルシリル)−6−〇−メチルエ
リスロマイシンA 9−(0−[1−(1−メチルエ
トキシ>−1−エチルプロピルコオキシム)630■を
得た。
’ H−N M R(CDC&+3) ;S (ppf
fi)= 0 、11 (2’−0−I’MS)。
fi)= 0 、11 (2’−0−I’MS)。
0.15(4“−0−TMS)。
2.2 7 [3’−N<CHl)!コ。
3 、10 (6−OCHm)。
3.31(3”−0CHfi)。
4 、10 [−0−C旦(CHm)、]”C−NMR
(CDCji’3); δ(ppm)= 0 、91 (4”−0−TMS)。
(CDCji’3); δ(ppm)= 0 、91 (4”−0−TMS)。
1 、13 <2 ’−0−TMS)。
4 0 、 9 9 [3’−N<CHs)*コ。
49 、70 <3 ”−OCHm)。
51.22(6−OCHm)。
107 、87 [−0−C(CzHs)*O−]Ma
ss(FAB) ; m/z= 1035 (Ml”) 実施例29 (1)エリスロマイシンA 9−オキシム468tをジ
クロロメタン5mlに溶解し、ピリジン塩酸塩108■
、ついでジクロロメタン2mlに溶解した2−ベンジル
オキシプロペン367tを加え、室温で2.5時間攪拌
した。以下実施例1(1)と同様に処理して得た残渣を
シリカゲル力ラムグロマトグラフィ−[溶出液クロロホ
ルム:メタノール:アンモニア水=30: 1 : 0
.1〜10: 1 : 0.1コで精製し、エリスロマ
イシンA 9−[0−(1−ベンジルオキシ−1−メ
チルエチル)オキシム] 510■を得た。
ss(FAB) ; m/z= 1035 (Ml”) 実施例29 (1)エリスロマイシンA 9−オキシム468tをジ
クロロメタン5mlに溶解し、ピリジン塩酸塩108■
、ついでジクロロメタン2mlに溶解した2−ベンジル
オキシプロペン367tを加え、室温で2.5時間攪拌
した。以下実施例1(1)と同様に処理して得た残渣を
シリカゲル力ラムグロマトグラフィ−[溶出液クロロホ
ルム:メタノール:アンモニア水=30: 1 : 0
.1〜10: 1 : 0.1コで精製し、エリスロマ
イシンA 9−[0−(1−ベンジルオキシ−1−メ
チルエチル)オキシム] 510■を得た。
’ H−N M R(CD(J’3) ;8 (ppm
)= 2 、28 [3’−N(CHA)!]。
)= 2 、28 [3’−N(CHA)!]。
3.32(3“−〇−CHm)。
4.50[−0C旦IC8H8]。
7.20−7.40
[−o−c HzCaHsコ
Mass(FAB) ;
m/z= 897 (MW”)
(2)上記で得られた化合物470■およびピリジン塩
酸塩90TIgをN、N−ジメチルホルムアミド4城に
溶解し、1mlのN、N−ジメチルホルムアミ−ドに溶
解した1、1.1,3,3.3−へキサメチルジシラザ
ン294Tl’gを加え室温で一夜攪拌した。以下実施
例10(1)と同様に処理して2゛、4“−〇−ビス(
トリメチルシリル)−エリスロマイシンA 9−[0
−(1−ベンジルオキシ−1−メチルエチル)オキシム
]503■を得た。
酸塩90TIgをN、N−ジメチルホルムアミド4城に
溶解し、1mlのN、N−ジメチルホルムアミ−ドに溶
解した1、1.1,3,3.3−へキサメチルジシラザ
ン294Tl’gを加え室温で一夜攪拌した。以下実施
例10(1)と同様に処理して2゛、4“−〇−ビス(
トリメチルシリル)−エリスロマイシンA 9−[0
−(1−ベンジルオキシ−1−メチルエチル)オキシム
]503■を得た。
’H−NMR(CDCI+3);
δ(ppm)= 0 、10 (2’−0−IMS)。
o 、 15 (4−o −IMs)。
2 、22 [3’−N (CH−>!]。
3.30(3“−OCH&)。
4.50(−QC旦* Cs Hs )。
7.20−7.40
[−0CH,CsH,コ
Mass(FAB) :
m/z= 1041 (MH”)
(3)上記で得られた化合物388■およびヨウ化メチ
ル0.035m1lをジメチルスルホキシド/テトラヒ
ドロフラン(1/1)の混合溶媒5rrfLに溶解し、
水冷下に85%水酸化カリウム粉末291を加え室温で
2時間攪拌した。以下実施例1(3)と同様に処理して
2′、4“−〇−ビス(トリメチルシリル〉−6−0−
メチルエリスロマイシンA 9−[0−(1−ベンジ
ルオキシ−1−メチルエチル)オキジムコ376T1g
を得た。
ル0.035m1lをジメチルスルホキシド/テトラヒ
ドロフラン(1/1)の混合溶媒5rrfLに溶解し、
水冷下に85%水酸化カリウム粉末291を加え室温で
2時間攪拌した。以下実施例1(3)と同様に処理して
2′、4“−〇−ビス(トリメチルシリル〉−6−0−
メチルエリスロマイシンA 9−[0−(1−ベンジ
ルオキシ−1−メチルエチル)オキジムコ376T1g
を得た。
’H−NMR(CDC1)3 );
8 (ppm>= 0 、10 (2’−OTM S
)。
)。
0.15(4″−〇TMS)。
2.22[3’−N(CH,)、]。
3.10(6−0−CHI)。
3.32(3″−〇、−CH,)。
4.52(−0−C旦tC*Hi)。
7.20−7.40
[−0−CHxCaHgコ
Mass(FAB) ;
m/z−1055(MH”)
参考例1
(1)実施例1(3)の方法で得られた2′、4“−〇
−ビス(トリメチルシリル)−6−0−メチルエリスロ
マイシンA 9−[0−(1−メトキシ−1−メチル
エチル)オキシム13.46gをエタノール/水(1/
1)60mQに溶解し、99%ギ酸1.5m1lを加え
、室温にて30分間攪拌した。次いで大部分のエタノー
ルを減圧下で留去し、残渣に水を加えた。
−ビス(トリメチルシリル)−6−0−メチルエリスロ
マイシンA 9−[0−(1−メトキシ−1−メチル
エチル)オキシム13.46gをエタノール/水(1/
1)60mQに溶解し、99%ギ酸1.5m1lを加え
、室温にて30分間攪拌した。次いで大部分のエタノー
ルを減圧下で留去し、残渣に水を加えた。
2N水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性としたのち、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗
浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去し、6−0−メチルエリスロマイシンA 9
−才キシム2.53gヲ得た。
酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗
浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去し、6−0−メチルエリスロマイシンA 9
−才キシム2.53gヲ得た。
m、p、 248〜251℃
(エタノール−石油エーテルより再結晶)(2)上記で
得られた化合物2gおよび亜硫酸水素ナトリウム1.1
gをエタノール/水(1/1)20mlに溶解し、99
%ギ酸0.25m1!を加え、100分間還流した。反
応液に水30m1を加えたのち、2N水酸化ナトリウム
水溶液5mlを滴下し、水冷下2時間攪拌した。生成し
た沈殿物を濾取し、エタノールから再結晶し、6−0−
メチルエリスロマイシンA 1.51 gを得た。
得られた化合物2gおよび亜硫酸水素ナトリウム1.1
gをエタノール/水(1/1)20mlに溶解し、99
%ギ酸0.25m1!を加え、100分間還流した。反
応液に水30m1を加えたのち、2N水酸化ナトリウム
水溶液5mlを滴下し、水冷下2時間攪拌した。生成し
た沈殿物を濾取し、エタノールから再結晶し、6−0−
メチルエリスロマイシンA 1.51 gを得た。
m、p、223〜225℃
参考例2
実施例1(3)で得られた2゛、4“−〇−ビス(トリ
メチルシリル)−6−0−メチルエリスロマイシンA
9−[0−(1−メトキシ−1−メチルエチル)オキ
シム] 9.8gをエタノール/水(1/1 )100
tdに溶解し、亜硫酸水素ナトリウム6.7gおよび9
9%ギ酸16muを加え、60分間還流攪拌した。反応
液に水150m1lを加え、さらに2N水酸化ナトリウ
ム水溶液を滴下しpHを約10とし、水冷下1時間攪拌
した。生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄後、エタノー
ルから再結晶し、6−0−メチルエリスロマイシンA
5.15 gを得た。この物質は参考例1(2)で得ら
れたものと同一の化合物であった。
メチルシリル)−6−0−メチルエリスロマイシンA
9−[0−(1−メトキシ−1−メチルエチル)オキ
シム] 9.8gをエタノール/水(1/1 )100
tdに溶解し、亜硫酸水素ナトリウム6.7gおよび9
9%ギ酸16muを加え、60分間還流攪拌した。反応
液に水150m1lを加え、さらに2N水酸化ナトリウ
ム水溶液を滴下しpHを約10とし、水冷下1時間攪拌
した。生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄後、エタノー
ルから再結晶し、6−0−メチルエリスロマイシンA
5.15 gを得た。この物質は参考例1(2)で得ら
れたものと同一の化合物であった。
参考例3
実施例26で得られた2゛、4″−〇−ビス(トリメチ
ルシリル)−6−0−エチルエリスロマイシンA 9
−[0−(1−メトキシ−1−メチルエチル)オキシム
] 980mgをエタノール/水(1/1 )10mQ
に溶解し、亜硫酸水素ナトリウム2gおよび99%ギ酸
0.23ydを加え、60分間還流攪拌した。以下参考
例2と同様に処理して6−0−エチルエリスロマイシン
A610mgを得た。
ルシリル)−6−0−エチルエリスロマイシンA 9
−[0−(1−メトキシ−1−メチルエチル)オキシム
] 980mgをエタノール/水(1/1 )10mQ
に溶解し、亜硫酸水素ナトリウム2gおよび99%ギ酸
0.23ydを加え、60分間還流攪拌した。以下参考
例2と同様に処理して6−0−エチルエリスロマイシン
A610mgを得た。
m、p、 213.5〜214.5℃’H−NM R
(CDC#3); δ(ppm>= 1 、01 (6−OCR,C旦、)
2.2 3 [3’−N(CHa)tコ。
(CDC#3); δ(ppm>= 1 、01 (6−OCR,C旦、)
2.2 3 [3’−N(CHa)tコ。
3.33(3”−0CHI)
3 、45 (6−OCHt CHm )Mass(F
AB) : m/z= 761 (MH”)
AB) : m/z= 761 (MH”)
Claims (2)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、R^1は式R^7CH_2−(式中、R^7は
水素原子または炭素原子数1〜3のアルキル基を示す。 )の基または式R^8O−(式中、R^8は炭素原子数
1〜6のアルキル基を示す。)の基を示し、R^2はR
^8、炭素原子数5〜7のシクロアルキル基、フェニル
基またはアラルキル基を示し、またはR^2とR^7は
一緒になって炭素原子数2または3のアルキレン基を形
成し、R^3は水素原子、炭素原子数1〜4のアルキル
基、フェニル基またはアラルキル基を示し、またはR^
3とR^7は一緒になって、炭素原子数1〜3のアルキ
ル基1〜3個で置換されることがある炭素原子数3〜5
のアルキレン基を形成し、またはR^2とR^3は一緒
になって炭素原子数3〜4のアルキレン基を形成し、R
^4は水素原子または炭素原子数1〜3のアルキル基を
示し、R^5は式−SiR^9R^1^0R^1^1(
式中、R^9、R^1^0およびR^1^1は同一また
は異なって水素原子、炭素原子数1〜15のアルキル基
、フェニル基で置換された炭素原子数1〜3のアルキル
基、フェニル基、炭素原子数5〜7のシクロアルキル基
または炭素原子数2〜5のアルケニル基を示す。ただし
、R^9、R^1^0およびR^1^1の少なくとも1
個は水素原子ではない)の置換シリル基を示し、R^8
は水素原子またはR^5を示す。]にて表わされるエリ
スロマイシンA誘導体 - (2)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、R^1は式R^7CH_2−(式中、R^7は
水素原子または炭素原子数1〜3のアルキル基を示す。 )の基または式R^8O−(式中、R^8は炭素原子数
1〜6のアルキル基を示す。)の基を示し、R^2はR
^3、炭素原子数5〜7のシクロアルキル基、フェニル
基またはアラルキル基を示し、またはR^2とR^7は
一緒になって炭素原子数2または3のアルキレン基を形
成し、R^8は水素原子、炭素原子数1〜4のアルキル
基、フェニル基またはアラルキル基を示し、またはR^
3とR^7は一緒になって、炭素原子数1〜3のアルキ
ル基1〜3個で置換されることがある炭素原子数3〜5
のアルキレン基を形成し、またはR^2とR^3は一緒
になって炭素原子数3〜4のアルキレン基を形成し、R
^4は水素原子または炭素原子数1〜3のアルキル基を
示し、R^5は式−SiR^9R^1^0R^1^1(
式中、R^9、R^1^0およびR^1^1は同一また
は異なって水素原子、炭素原子数1〜15のアルキル基
、フェニル基で置換された炭素原子数1〜3のアルキル
基、フェニル基、炭素原子数5〜7のシクロアルキル基
または炭素原子数2〜5のアルケニル基を示す。ただし
、R^9、R^1^0およびR^1^1の少なくとも1
個は水素原子ではない)の置換シリル基を示し、R^6
は水素原子またはR^5を示す。]にて表わされるエリ
スロマイシンA誘導体を製造するに当り、エリスロマイ
シンA 9−オキシムを、任意の順序で、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) [式中、R^1、R^2およびR^3は前記と同意義で
あり、R^1^2は−OR^3を示すかまたはR^1と
R^1^2は一緒になって式R^7CH=(式中、R^
7は前記と同意義である)の基を形成する。]の化合物
及びR^5を有するシリル化剤と反応させること、また
は更に得られる化合物を水素原子以外のR^4を有する
アルキル化剤と反応させることからなるエリスロマイシ
ンA誘導体の製造法
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62318055A JP2526951B2 (ja) | 1986-12-17 | 1987-12-16 | エリスロマイシンa誘導体およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP30065386 | 1986-12-17 | ||
JP61-300653 | 1986-12-17 | ||
JP62318055A JP2526951B2 (ja) | 1986-12-17 | 1987-12-16 | エリスロマイシンa誘導体およびその製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63264495A true JPS63264495A (ja) | 1988-11-01 |
JP2526951B2 JP2526951B2 (ja) | 1996-08-21 |
Family
ID=26562405
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62318055A Expired - Lifetime JP2526951B2 (ja) | 1986-12-17 | 1987-12-16 | エリスロマイシンa誘導体およびその製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2526951B2 (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004075689A (ja) * | 1997-01-17 | 2004-03-11 | Abbott Lab | クラリスロマイシンの結晶形態0 |
JP2008110976A (ja) * | 1995-11-21 | 2008-05-15 | Abbott Lab | エリスロマイシン誘導体の6―o―アルキル化法 |
JP2009062378A (ja) * | 1996-09-04 | 2009-03-26 | Abbott Lab | 抗菌活性を有する6−o−置換ケトリド |
JP2009242411A (ja) * | 1996-07-29 | 2009-10-22 | Abbott Lab | クラリスロマイシンの結晶形態iiの製造 |
JP2010090156A (ja) * | 1996-07-29 | 2010-04-22 | Abbott Lab | クラリスロマイシンの結晶フォームi |
-
1987
- 1987-12-16 JP JP62318055A patent/JP2526951B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008110976A (ja) * | 1995-11-21 | 2008-05-15 | Abbott Lab | エリスロマイシン誘導体の6―o―アルキル化法 |
JP2009242411A (ja) * | 1996-07-29 | 2009-10-22 | Abbott Lab | クラリスロマイシンの結晶形態iiの製造 |
JP2010090156A (ja) * | 1996-07-29 | 2010-04-22 | Abbott Lab | クラリスロマイシンの結晶フォームi |
JP2013151542A (ja) * | 1996-07-29 | 2013-08-08 | Abbott Lab | クラリスロマイシンの結晶形態iiの製造 |
JP2009062378A (ja) * | 1996-09-04 | 2009-03-26 | Abbott Lab | 抗菌活性を有する6−o−置換ケトリド |
JP2009073840A (ja) * | 1996-09-04 | 2009-04-09 | Abbott Lab | 抗菌活性を有する6−o−置換ケトリド |
JP2009221214A (ja) * | 1996-09-04 | 2009-10-01 | Abbott Lab | 抗菌活性を有する6−o−置換ケトリド |
JP2011016808A (ja) * | 1996-09-04 | 2011-01-27 | Abbott Lab | 抗菌活性を有する6−o−置換ケトリド |
JP2004075689A (ja) * | 1997-01-17 | 2004-03-11 | Abbott Lab | クラリスロマイシンの結晶形態0 |
JP2009137975A (ja) * | 1997-01-17 | 2009-06-25 | Abbott Lab | クラリスロマイシンの結晶形態0 |
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Publication number | Publication date |
---|---|
JP2526951B2 (ja) | 1996-08-21 |
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