JPS59130898A - オレアンドマイシンのアルキル化 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なＣ３“アルキル化オレアンドマイシン
抗閑剤とそれらに導く方法および一定の１０−および４
″−エピ−オンアント９マイシン誘導体に関する。

オレアンドマイシン、その醗酵液体培地にオける生成お
よびその抗菌剤としての使用は、最初、米国特許第２．
７５７，１２３号に記載された。自然に産出する化合物
は、次の構造： を有することが知られている。オレアンドマイシンおよ
び類似の化合物に対する一般的に受容された番号図と立
体化学表示がいろいろな位置で示されている。

この化合物のいくつかの合成改良物が知られており、特
に、２’、４“および１１位に見出される遊離ヒドロキ
シル基のうちの１から３個がアセチエステルとしてエス
テル化されている化合物か公知である。さらに、米国特
許第３，０２２，２１９号には同様の改良物が記載され
ており、そこでは、上述のエステル内のアセチル基は他
の基、好適には炭素数３ないし６の分枝をもたない低級
アルカノイル基、で置き換えられている。

さらに最近では、米国特許第４．１２５，７０５号に、
相当する４″−チオキシ−４”−ｎキソ誘導体を経る４
″−チオキシ−４“−アミノ−オンアント９マイシン抗
菌剤の合成が報告されでいる。

本発明は、式 （式中、Ｙは炭素原子数２から３のアルカノイル基であ
り、Ｘはトリメチルシリル基である）を有する化合物１
モルを、反応に不活性な溶媒中、温度約０゛Ｃから約３
０℃で、少なくとも１モルσ）、沃化メチルまたはハロ
ゲン化アリル（このハロゲンは塩素、臭素または沃素で
ある）と接触させ；メチルアルコール分解によりアルカ
ノイル基を除去し；そして酸水溶液によりトリメチルシ
リル基を除去する；の段階より成る、式 （式中、Ｒ５はメチル基、アリル基またはメトキシ基で
あり、Ｒ６はメトキシ基またはアリル基であるが、但し
Ｒ６がアリル基であるときＲ５はメトキシ基である）の
化合物を製造する方法を包含する。

この方法の好適な特徴は、反応に不活性な溶媒としての
テトラヒドロフランと約２０℃という反応温度の使用で
ある。好適なアルキル化剤は、沃化メチルおよび臭化ア
リルである。

本発明の半合成マクロライド抗１湘剤および中間体は式 （ｌｌ） および薬学的に許容し得るその酸付加塩（式中、Ｒ１は
水素または、炭素原子数２から３のアルカノイル基であ
り；Ｒ２は水素またはトリメチルシリル基であり；Ｒ３
は水素、メチル基、アリル基またはメトキシ基であり：
そしてＲ４はメトキシ基またはアリル基であるが但し、
Ｒ４がアリル基であるとぎＲ３はメトキシ基であり、そ
してＲ２が水素であるときＲ１は水系である）Ｋよって
あられされる。

式１の好適な化合物は、Ｈ，か７セチル基であってＲ２
かトリメチルシリル基である化合物、および、Ｒ１およ
びＲ２か各々水素である化合物、である。

好適な式Ｉの化合物群は、８１がアセチル基であってＲ
２がトリメチルシリル基であるものである。この群の中
で将に好適なのは、Ｒ３が水素であってＲ４がメトキシ
基である化合物；Ｒ３がメチル基であっでｌ（４かメト
キシ基である化合物；Ｒ３がアリル基であってＲ４がメ
トキシ基である化合物；およびＲ３がメトキシ基であっ
てＲ４がアリル基である化合物；である。

第二の好適化合物群は、Ｒ１およびＲ２が各々水素であ
る式］の化合物である。この群の中で特に好適なのは、
Ｒ３がメチル基であってＲ４がメトキシ基である化合物
；Ｒ３がアリル基であってＲ４がメトキシ基である化合
物；およびＲ３がメトキシ基であってＲ４がアリル基で
ある化合物；である。

本発明の、第二の半合成マクロライド抗菌剤おまひ中間
体群は、式 およびその薬学的に許容し得る酸付加塩（式中、Ｒ１は
水系または２から３個の炭素原子を有するアルカノイル
基であり、１（２４１、水素またはトリメチルシリル基
であるか、但しＲ２が水素であるときＲ１は水素である
）によってあられされる。

特に好適なのは、Ｒ１とＲ２とがどわらも水素である化
合物およびＲ１がアセチル基であってＲ２カトリメチル
シリル基である化合物、である。

本方法の第−予備段階において、適当な１１−トリメチ
ルシリル−２′　−アルカノイル−４″−デオキシ−４
７−オキソ−オレアンドマイシン中間体は、水素化カリ
ウムケ用いた処理によって必要なカリウム均に変えられ
る。実際にはこの方法に好適な浴媒であるテトラヒトゞ
ロフラン中の上述の中間体の冷浴漱を、必要なアルキル
化剤で処理し、続いて水素化カリウムで処理する。別法
として、水素化カリウムを最初に加え、続いてアルキル
化剤を加えることがで、きる。この反応混合物をあたた
めた後、水で反応を停止させる。中間体の１１−トリメ
チルシリル−２′　−アルカノイル−３″−アルキル化
マクロライドは通常行なわれている方法によって単離さ
れ、梢製される。

本方法の最初の段階ではほぼ等モル量のマクロライド、
アルキル化剤および水素化カリウムが用いられる。これ
らの試薬のどれか一つのモル量を少し増大させても、反
応過程には顕著な効果は得られない。

反応は、広い温度範囲にわたって実施することができる
。好適範囲的２０℃の、温度０から３０℃が操作可能で
ある。これらの反応温度を用いると、アルキル化は３０
ないし６〇分で完了する。

溶媒は、反応に不活性な溶媒でなくてはならない。その
ような％媒とは、適当な試薬なある程度可溶性にするか
、出発試薬または最終生成物のどちらとも、それと認め
られる程度に反応はしない溶媒を意味しでいる。適する
恣媒またはその混合物は、トルエンのような芳香族溶媒
、およびテトラヒドロフランおよびジエチルエーテルの
ようなエーテル類である。好適な溶媒は、テトラヒドロ
フランである。

本方法の第二段階は、１１−　トリメチルシリル＋　２
　／　　−アルカノイル−３“−アルキル化マクロライ
ド中間体からの２′−アルカノイル基の除去である。こ
れは、メチルアルコール分解によって行なわれ、この中
間体を、メタノール浴液中、環境温度で１８−４６時間
かくはんしておくこと′より成る。

トリメチルシリル基は、このメタノール浴牧を水および
ｐＨ約２．５とするに十分な酸で処理することによって
、アルキル化中間体から除去される。

３０−６０分間酸にさらした後、塩基を用いてｐＨを約
８．５に調整し、生成物を公知方法で単離し精製する。

ここで特許請求した方法によれば、３″−位に第二の置
換基を有する新規なマクロライドが合成される。アルキ
ル化が５″−位、１０−位または３′　−ジメチルアミ
ノ基で同じように起こり得るように見えるので、そのよ
うなアルキル化がその位置で起こるであろうと〜・うこ
とは予期されなかった。本方法のさらにもう一つの利点
は、アルキル化がマクロライド構造の他のすべての位置
を除外し℃、優先的に３″−位で起こることである。

構造指定はどうかといえば、すべての資料は３″−位の
メチル化により軸方向の位＃にメチル置換基が導入され
ることを示唆している。アルキル化工程がノ・ロゲン化
アルキルを用いて実施されるときは、軸方向および赤道
方向の両方のエピマーが形成され、容易に分離されるこ
とができる。

さらに、本発明の方法を、過剰量、すなわち７５−１０
０％過剰の水素化カリウムを用いて行なうとき、１〇−
位のメチル置換基はＳ−配置に一エピマー化され［Ｊ、
Ａ、Ｃ，Ｓ、　８８　、１７９７　（１９６５）］新規
な１０−エビ、３″−メチル化オレアンドマイシン型抗
醒剤が生ずることがわかった。

さらにまた、本方法の３″−メチル化オレアンドマイシ
ン生成物類はラネーニッケル触媒の存在において水素で
処理すると、相当する３″−メチル化−４“−エピ−オ
レアンドマイシンに変わることもわかった。

この後者の方法は、ｌ　ｌ　−）　ＩＪメチルシリル−
２′−アルカノイル−３″−デヒドロ−３″−メチル−
４″−デオキシ−４″−オキソオレアンドマイシンのエ
タノール浴液な、ｌ量で２倍のラネーニツ′ケルスラッ
ジとともに、初圧５０　ｐｓｉの水素雰囲気中、環境温
度で、約１６から２０時間振盪することによって実施さ
れる。

この反応が終了した後、使われた触媒を沖過し、溶媒を
蒸発させて、所望の生成物を得る。所望ならば、得られ
る生成物をクロマトグラフィーによってさらに精製する
ことができる。

トリメチルシリル基およびアルカノイル基の除去は、先
に記載した方法によって実施され、それによって新規な
マクロライド抗菌剤が生する。

本−発明の中間体および生成物に導く各工程のための種
々の試薬は、当技術分野で公知であるが、または一般的
な方法によって製造される。２′　−アセチル−４″−
デオキシ−４“−オキソ−オレアンドマイシンの製法は
、米１ボ特許第４．１２５゜７０５号に報告されている
。

本発明の中間体のうち好適なのは、ｌ　ｌ　−）　！Ｊ
メチルシリルー２７−アセチル−４″−デオキシ−４“
−オキソオレアンドマイシン、１１−トリメチルシリル
−２′−アセチル−３７−テヒドロー３“−メチル−４
“−デオキシ−４″−オキソ−オレアンドマイシン、１
１−）リフチルシリル−２′−アセチル−３″−デヒト
９０−３“−アリル−４″−チオキシ−４″−オキソー
オレアン）”−ｒ　イシ７　、　１−１−トリメチルシ
リル−２′　−アセチル−３″−デヒドロ−３″−アリ
ル−３″−エピ−４″−デオキシ−４７−オキソ−オレ
アンドマイシン、ＩＯ−エビ−１ｉ−トリメチルシリル
−２７−アセチル−４″デオキシ−４″−オキソ−オレ
アンドマイシンおよび１１−トリメチルシリル−２７−
アセチル−３７−デヒドロ−３″−メチルー４″−エピ
−オレアンドマイシンである。

本発明の抗菌化合物のうち好適なのは、３″−テヒドロ
ー：３″−メチルー４″−デオキシ−４″−オキソ−オ
レアンドマイシン、３″−テヒドロー３“−アリル−４
″−デオキシ−４″−オキソ−オンアント９マイシン、
３″−デヒドロ−３″−アリル−３“−エピ−４“−デ
オキシ−４″−オキソ−オレアンドマイシン、ｌ〇−エ
ビ−３７−デヒドロ−３″−メチルー４″−デオキシ−
４７−オキソ−オレアンドマイシンおよび３″−デヒド
ロ−３”−ｙ’ｆルー４“−エピーオレアントゝマイシ
ンである。

塩を形成する本発明の化合物の化学療法剤活性の利用に
おいては、もちろん、薬学的に許容し得る増を用いるの
が好適である。水′に対する不溶性、高い毒性、または
結晶性の欠如はある種の特定の端を、与えられた薬理使
用においてそσ）ものとしで使用するには適さないがま
たはあまり望ましくないものとするかもしれないけれど
も、水に不溶性または毒性の塔は上述したようなその地
の分解によって相当する蘭学的に許容し得る塩基に変え
られることかできるが、または、別法としてそれらは、
どれか新型の薬学的に許容し得る酸付加塩ｒ（変えられ
ろことができる。

薬学的にｏ’Ｆ谷し得る陰イオンを与えろ酸の例は、増
酸、美化水素酸、沃化水ン。敵、硝酸、硫酸、または亜
硫酸、燐酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、こは＜酸
、マレイン酸、グルコン酸およびアスノセラギン酸であ
る。

ここに記載した新規なオレアンビマ・１′シン肪導体は
、黄色ントゞつ原画（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　
ａｕｒｅｕｓ）および化膿連釧球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃ
ｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）のような種々のグラム
陽性微生物および球状嘴円形の微生物（球菌）のような
一定のダラム陰性微生物に対して試験管内活性な示す。

それらの活性は、通常の２倍連続希釈法による、脳−７
し臓浸出液培地における種々の微生物に対する試験管内
試験によって容易ｒ（証明される。その試験管内活性に
よってそれらは、軟・１、クリームおよびこれに類する
ものの形での局所使用に；例えば病室用具の殺菌目的に
；そして例えば水処理、沈泥１６１］御、塗料および木
材の保存（／Ｃおける工業相殺゛菌剤として；有用とな
る。

生体外匣用、例えば局所使用のためには選択された生成
物を、植物油または鉱油あるいは緩和剤クリームθ）よ
うな薬学的にｔ′１・容し得ろ担体と配合するのがしば
しば好都合である。同様に、それらは、水、アルコール
、グリコールまたはそれらの混合物またはその地の薬学
的に許容し得る不活性媒質；すなわち、その活性成分に
何ら害のある効果を及ぼさない媒質、のような液体担体
七田硲媒中に俗解または分散させることができる。その
ような目的には、全組成物を基準にして重量で、活性成
分約０．０１７で一セントから約１０％という濃度を用
いるのが一般に許容できるものであろう。

その上、本発明の多くの化合物は人を含む動物において
経口および／または非経口投与経路により、黄色ブドウ
球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃ’ｕｓ　ａｕｒｅｕｓ
）のような生体内のグラム陽性微生物および一定のダラ
ム陰性微生物に対して活性である。それらの生体内活性
は敏感な細菌に関してはさらに限られ、そしてだいたい
等しい体重のマウスを試験細菌で処理し続いてそれらを
試験化合物で経口的゛または皮下的に処理することより
成る通常の方法に決定される。実際には、複数例えば１
０匹のマウスにＬＤｌｏｏ　（ｔ　Ｏ０％の死をもたら
すのに必要な最低細菌濃度）のほぼｌからｉｏ倍を含有
する適当に希釈された培養物を腹腔内接種する。試験細
菌の発病力における可能な変化に関する監査として、さ
らに希釈した接種物をマウスが受ける。対照試験を同時
に行なう。試験化合物は、接種後０．５時間で投与され
、４および２４時間後に繰り返される。生存しているマ
ウスは最後の処理後４日間そのままにされ、そして生存
者の数が記録される。

生体内使用されるとき、これらの新規化合物は、−日に
約ｌｏｏｍｇ／ｋｐから２６　ｏｍ９／ｋｔｒ−体重１
での投与量で経口的または非経口的に、例えば皮下また
は筋肉内注射によって、投与されることができる。好ま
しい投与量範囲は、−日に約１５０ｍ９　／　ｋｉから
約２００　ｍ９７ｋｆ体重までである。非経口的な注射
に適する賦形薬は、水、等張塩水、等張ブドウ糖、リン
ゲル液のような水性のもの、または植物原料（綿実、落
花生油、とうもろこし、ごま）の脂油、ジメチルスルホ
キシドおよび製剤の治療効率と干渉せず用いられる体積
または割合において非毒性であるその他の非水性賦形薬
（グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール
）のような非水性のもののどちらでもよい。それに加え
で、投与に先だつ溶液の即時調剤に適する組成物を有利
に製造することができる・そのような組成物には、液体
希釈剤、例えばプロピレングリコール、炭酸ジエチル、
グリセロール、ソルビトールなど；緩衝剤、ヒアルウロ
ン酸分解酵素、局部麻酔剤および所望の薬理特性を与え
るための無機塩が包含されることができる。これらの化
合物はまた、カプセル剤、・錠剤、ロゼンジ剤、トロー
チ、乾燥混合物、懸濁液、浴液、エリキシルおよび非経
口浴液または懸濁液の形で、固体希釈剤水性賦形薬、非
毒性有磯浴媒を包含する種々の薬学的に許容し得る不活
性担体と合わせることもできる。一般に、これらの化合
物は、全組成物の重量の約０．５パーセントから約９０
パーセントの範囲の濃度水準で、種々の剤形で使用され
る。

次の実施例は単に、さらに具体的な説明をする目的で示
されている。核磁気共鳴スＲクトル（ＮＭＲＪハ、チュ
ーテロクロロホルム（Ｃ；ＤＣｄ　３　）　、パーデユ
ーテロジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−Ｄ６）　　ま
たは酸化チューチリウム（Ｄ２０）中の浴液に対し、６
０ないし１００　ＭＨｚで測定されたか、あるいはその
他の場合には％に言及されており、そしてピークの位置
はテトラメチルシランまたは２．２−ジメチル−２−シ
ラにンタンー５−スルホン酸ナトリウムから低ａ場側へ
のパーツ・ノξ−・・ミリオン（ｐｐｍ）　　であられ
されている。ピークの形に対して次の省略を用いる：ｓ
、単一線：ｄ、二Ｎ線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、
多重線。

実施例１ ２′−アセチル−４“−デオキシ−４″−オキンーオレ
アントゞマイシン（米国特許第４，１２５，７０５号）
６０ｇ（，０８３モル）およびイミダゾール１２．０．
９　（、１２モル）を含有し、−１０℃に冷却した、ジ
メチルホルムアミド３６ｍ１およびテトラヒドロンラン
３ｏＴＩＬｌに、テトラヒドロフランｌＱｍ／ｌ！中の
埴化トリメチルシリル１４１ｄ（，１１モル）を、反応
温度が５℃より低く保たれるような速度で添加した。こ
の添加が完了したとき、反応物を約１５℃で１時間かく
はんした。

反応混合物を、酢酸エチル３００−と水３０ＯＮとの混
合物中に注いだ。水性層をさらに、新しい酢酸エチル（
２Ｘ２００ｄ）で抽出して有機抽出物を合わせ、ブライ
ン浴液（３Ｘ２００ｍＡりで洗浄しそして硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させた。溶媒を真空除去すると、所望の中間
体が６１．２．？得られた。

ＮＭＲスｓクトル（ＣＤＣｅ３）は、０．１３（ｓ、９
Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）お
よび３．５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍで吸収を示した。

実施例２ 乾燥テトラヒドロフラン３５Ｍ中の１１−　トＩＪメチ
ルシリルー２′−アセチル−４″−デオキシ−４“−オ
キソ−オレアンドマイシンｓ、ｏｇ（１０ミリモル）の
浴液に、沃化メチル２，５ｄ（４０ミリモル）を加えて
、この溶液を−７０−Ｃに冷却した。１０ｄの乾燥テト
ラヒト９０フラン中に懸濁させた水素化カリウム（５２
０■、１３ミリモル）を、温度が一６０℃より上に上ら
ないように数回に分けてこの反応混合物を添加した。添
加が完了したとき、混合物をゆっくり一２０℃まであた
ためた。

１０−の水を加えることによって、この反応を停止させ
、反応混合物を、水２００ｍ１とｒｎ酢酸チル２００ゴ
との混合物に加えた。有機相を分離して乾燥させ、真空
濃縮して、黄色泡沫とした。残留物を石油エーテルで研
和し、濾過した。Ｆ液を濃縮乾固して、粗生成物を５．
０９得た。

残留する生成物を、クロロホルム充填シリカゲル１００
ｇ上のクロマトグラフにかけ溶離剤として酢酸エチルを
用いた。分画（各々９祷）４１−５６を果めて濃縮し、
純粋な中間体を８２０　ｍ９得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ　３）は、０．１２（ｓ、
９Ｈ）、２．０１（ｓ、３８）、２．２５（ｓ、６Ｈ）
、および３．１６　（ｓ　、　３Ｈ）ｐｐｍで吸収を示
した。

分画３５−４０および５７−８０を集めて合わせ濃縮す
るとあまり純粋でない中間体が１．１ｇ得られた。

実施例３ １１−トリメチルシリル−２′　−アセチル−３″−デ
ヒドロ−３“−メチル−４″−チオキシ−４７−オキソ
−オレアンドマイシン８２０ｍｇ（１ミリモル）を含有
するメタノール２０−の＠液を、室温で１８時間かくは
んした。メタノールを真空除去し、残留物をテトラヒド
ロフラン２０ｍ１および水１０鯰で処理した。この結果
生ずる浴液のｐＨを、ＩＮ塩酸で２．５に調整し、反応
混合物を、室温で６０分間かくはんした。ＩＮ水酸化ナ
トリウム水浴液でｐＨを８．０に調整し、この浴液を５
０ｍ１の水で処理した。

生成物を酢酸エチルで佃出し、抽出物を合わせて乾燥さ
せ、濃縮すると、６００〜の泡沫が得られた。ジエチル
エーテルからの再結晶により、純粋な生成物、融点２８
２−２８３℃、を３８０■得た。

分析　Ｃ３６Ｈ６１０１２Ｎとしての・・・計算値：　
Ｃ９６１，ｓｐ　　Ｈｅ　８．７．　　Ｎ、　２．。

実測値：　Ｃ，６１，２；　　Ｈ，８，８；’　Ｎ、　
２．２ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｅ３）は、２．２６（
ｓ。

６＃ｉ）、３．１６　（’ｓ　、　３Ｉ（）および５．
５３（ｑ、ＬＨ）ｐｐｎ＋で吸収を示した。

実施例４ エタノール２０ｍ１中の１１−４リメ千ルシリルー２７
−アセチル−３“−デヒドロ−３〃−メチル−４“−デ
オキシ−４“−オキソーオレアントゝマイシン１．５！
Ｉ（１，８ミリモル）およびラネーニッケルスラッジ３
．０．ＩＩＩの混合物を初圧５０　ｐｓｉの水素雰囲気
中で振盪した。１８時間後、反応混合物を濾過し、Ｆ液
を濃縮して、１．４１！の粗生成物を、得た。

２００ｍｇの試料を、溶離剤として酢酸エチル−７セ）
７（９：ｌ、Ｖ：Ｖ）を用いる、シリカゲル８ｇ上のク
ロマトグラフにかけた。分画（各々５１ｒＬｌ）１８−
２２を合わせてｓ、ｉし、１００〜＋７）所望の中間体
を得た。

粗生成物の仲りを同様にクロマトグラフにかげると、所
望の中間体が４７０■得られた。

ψ ＮＭＲス−？クトル（Ｃ，ＤＧｅ　３　）ハ、０．１２
（ｓ、９Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、
６Ｈ）および３．３０（ｓ、３Ｈ）ｐｌ）ＩＩＩで吸収
を示した。

実施例５ ト９マイシン 実施例３と同様の方法で、メタノール３ｏｍｌ甲の１１
−トリメチルシリル−２′−アセチル−３“−テヒドロ
ー３“−メチル−４７−ニピーオレアントゝマイシン４
７０Ｉｎ９（，５８ミリモル）全室温で１８時間かくは
んした。メタノールを真空下で除去し、残留物を２０　
ｍｌのテトラヒトし；フランに繭解させた。こうして得
られる浴液に水２゜ゴとｐＨを２．５とするに十分なＩ
Ｎｊ４（Ｂとを加えた。反応混合物を室温で６０分間か
くはんし水酸化ナトリウム水浴液でｐＨを８，５に調整
した。水（５Ｑｍｌ）を加えて、生成物を酢酸エチルで
抽出した。この抽出物を合わせて濃縮すると所望の生成
物が３８０〜得られた。

１”ＪＭＲスヘク）ル（ＣＤＣｅ３）　ハ、２．２８（
ｓ、６Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）および５．５３（Ｑ
、ＩＨ）ｐｐＩＩＩで吸収をかした。

実施例 ５°Ｃに冷却した、乾燥テトラヒドロフラン１５ｒｎｌ
中の１１−）ジメチルシリル−２′−アセチル−４″−
デオキシ−４″−オキソ−オレアンドマイシン２．７’
／（３，４ミリモル）に、同じ溶媒Ｓ　ｍｌ中の水素化
カリウム２２　ｓ＋＋ｙ（５，６ミリモル）の１Ｍ１ｆ
ｆｉ液ヲ加、ｔ　タ。１分後Ｋ１．４８＋ａＪ（５，６
ミ！ｊモル）の美化アリルを加え、反応混合物を２０℃
まであたためた。それからこの反応を水１５ｗＬｌで停
止させ、反応混合物を、水１００−と酢酸エチル１００
−との混合物中に注いだ。有機相を濃縮して、２．２ｇ
の泡沫を得た。

ケトン６ｇ（７，５ミリモル）およびそれとつり合う量
の他の試薬から出発して、この反応を栴実施して、粗生
成物を５，７ｇ得た。

生成物（２，２ｇおよび５．’ｌ）を合わせて溶離剤と
してｌＷ［エチルを用いるシリカゲル４５０ｇ上のクロ
マトグラフにかけた。分画（各々１ＯＩｒＬｌ）２１１
６−２４０を合わせて、濃縮し、成型の中間体を７００
Ｉｎ９得た。

ＮＭＲス＜り）ル（ＣＤＣｅ３）　ハ０．１３　（ｓ　
、　９　Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、２．３　（、ｓ
　、　５）（）および３．１３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍで吸
収を示した。

分画３３１−３６０を合わせ、濃縮して所望の中間体を
２６０ｍＬ；／得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（Ｊ　ａ　）は、０．１２（ｓ
、９Ｈχ２．１０（Ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、６Ｈ）
および３．７５（ｓ、３Ｈ）で吸収を示した。

実施例７ メタノール５０Ｔｎｌ中の１１−トリメチルシリル−２
′−アセチル−３″−デヒト９０−３″−アリルー４″
−デオキシ−４“−オキソ−オレアンドマイシン７　ｆ
）　ＯＩｎ９の溶液を、呈温で４２時間かくはんした。

水（５０１ｎｌ）を加え、ｌ　Ｎ坊酸を用いて、ｐＨを
２．５ＫｆＡ整した。呈温で４５分間かくはん後、反応
混合物を１！！ｒ１．酸エチルで抽出した。ＩＮ水酸化
ナトリウム水浴液を用いて、水性層のｐＨを８．５に調
整し、再び＃酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出
物を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所
望の生成物を５００ｍ９得た。

ＮＭＲス−ｅり）ｊｇ（ＣＤ０ｇ３）は、２．：３０（
ｓ、６Ｈ）、３．１３（Ｓ、３Ｈ）および５．６６　（
ｑ　、　ｔＨ）ｐｐｍで吸収を示した。

実施例８ 実施例７と同様の方法で、１１−　トＩＪメチルシリル
ー２′−アセチル−３″−デヒドロ−３“−アリルー３
（′−エビー４“−デオキシ−４″−オキソ−オレアン
ドマイシン２６０Ｉｎ９から所望生成物１３０ｍ９を得
た。

ＮＭＲス−？クトル（ＣＤＣ／　３）は、２．３０　（
ｓ、　６Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）および５．６６（
Ｑ、　ｔＨ）ｐｐｎｏ−で吸収を示した。

実施例９ １１−）リフチルシリル−２フーアセチル−４“−デオ
キシ−４−オキソ−オレアンドマイシン３．２ｇ（４ミ
ＩＪモル）を含有する乾燥ベンゼン２０７Ｊの浴液な、
１０℃に冷却し、乾燥ベンゼン５ｄ中に懸濁させた水素
化カリウム２９０〜（７，２５ミＩＪモル）で処理した
。１．５分後に、乾燥ベンゼン５ｄ中の沃化メチル、７
５ｍＡ’（１２ミリモル）の溶液を加えた。冷却浴を除
き、反応混金物を３０分間かくはんし、そして室温まで
温めた。反応を水１０−を用いて停止させ、この反応混
合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製中間体が
２．８ｇ得られた。

残留物を、石油エーテルで信相し、濾過した。

Ｆ液を濃縮乾固し、残留物を溶離剤として酢酸エチルを
用いる、シリカゲル１００ｇ上のクロマトグラフにかけ
た。分画（各々６ｍｌ　）　ｌ　２９−１４５を合わせ
、濃縮して、所望の中間体を５００ｍ９得た。

ＮＭＲスＳり）　／ｌ／　（ＣＤＣｅ３　）　ハ、０．
１２（ｓ、９Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、２．２５（
ｓ、６Ｈ）および３．０８（ｓ、３Ｈ）１）ｌ）ＩＩＩ
で吸収を示した。

実施例１０ メタノール２５ｍ１中の１０−二ピー１１−トリメチル
シリル−２′−アセチル−３“−デヒト９０−３“−メ
チル−４″−デオキシ−４″−オキソ−オレアンドマイ
シン５ｏｏｍ９のｄ液を、室温で３４時間かくはんした
。真空下でメタノールを除去し、残留泡沫をテトラヒド
ロフラン２０−および水５〃４で処理した。十分な１Ｎ
４１１を加えて、ｐＨを２．５とし、混合物を４５分間
　かくはんした。それから、ｌ　Ｎ水酸化ナトリウム水
浴液を用いてｐＨを９．５に調整し、混合物を水７５ｒ
Ｌｌおよび酢酸エチル７５ｒｎｌで処理した。有機相を
乾燥させ、濃縮乾固した。

残沼物を、酢酸エチル１０ｍＪに再溶解させ、３０膨の
水と合わせ、ｐＨを２．５に調璧した。水性相を分離し
て、３０ｍ１の酢酸エチルと合わせ、ｐＨを８．５に調
整した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮して、所望生
成物を３８０　ｍ９得た。

分析　Ｃ３６Ｈ６１Ｏ１２Ｎとしてσ）計算値：Ｃ，６
１，８；　　Ｈ，８，７；　　Ｎ、２．０実測値：　Ｃ
，６０，４；　　Ｈ，８，６；　　Ｎ、２．ＯＮＭＲ，
Ｘベクトル（ＣＤＣｅ３）は、２．２５（ｓ、６Ｈ）、
３．０５（Ｓ、３Ｈ）および５．５８（（１，ｉＪｐｐ
ｍで吸収を示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （ｌＩ） のオレアンドマイシン誘導体より成る群から選択される
   化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩。 （式中、Ｒ１は、水素、および炭素原子２から３個を有
   するアルカノイル基より成る群から選択され；Ｒ２は、
   水素およびトリメチルシリル基より成る群から選択され
   ； Ｒ３は、水素、メチル基、アリル基およびメトキシ基よ
   り成る肝から選択され；そしてＨ４は、メトキジ基およ
   びアリル基より成る群から選択される； が、但し、Ｆ（４がアリル基であるときＲ３はメトキシ
   基であり、Ｒ２か水素であるときＲ１は水素である）。 ２）　式Ｂで表わされる特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 ３）　　　Ｒ１がアセチル基であって、　Ｒ２がトリメ
   チルシリル基である、特許請求の範囲第２項に記載の化
   合物。 ４）Ｒ３が水素であって、Ｒ４がメトキシ基である、特
   許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５）Ｒ３がメチル基であって、　Ｒ４がメトキシ基であ
   る、特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ６）Ｒ３がアリル基であり、Ｒ４がメトキシ基である、
   特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ７）　　Ｒ３がメト千シ基であり、Ｒ４がアリル基であ
   る、特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ８）ＨｌおよびＲ２が各々水素である、特許請求の範囲
   第２項に記載の化合物。 ９）　　Ｒ３かメチル基であり、Ｒ４がメトキシ基であ
   る、特許請求の範囲第８項に記載の化合物。 １０）　　Ｒ３がアリル基であり、Ｒ４がメトキシ基で
   ある、特許請求の範囲第８項に記載の化合物。 １１）　　Ｒ３がメトキシ基であり、Ｒ４がアリル基で
   ある、特許請求の範囲第８項に記載の化合物。 １２）　　式１で表わされる特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。 １３）　　Ｒ１がアセチル基であり、Ｒ２かトリメチル
   シリル基である、特許請求の範囲第１２項に記載の化合
   物。 １４）　　Ｒ，およびＲ２が各々水素である、特許請求
   の範囲第１２項に記載の化合物。 ＣＨ３０ＣＨ３ のオレアンピマイシン誘導体群から選択される化合物お
   よびその薬学的に計容し得る酸伺加堝。 （式中、Ｒ１は水素および炭素原子２がら３個を有する
   アルカノイル基より成る鮮から選択され；そして Ｒ２は水素およびトリメチルシリル基より成る群から選
   択される；が、但し、Ｒ２が水素であるときＲ１は水素
   である。） １６）　　Ｒ，およびＲ２が各々水素である、特許請求
   の範囲第１５項に記載の化合物。 １７）　　Ｒ１がアセチル基であり、Ｒ２がトリメチル
   シリル基である、特許請求の範囲第１５ＪＪに記載の化
   合物。 ｉｓ）式 （式中、Ｙは２から３個の炭素原子を有するアルカノイ
   ル基であり、Ｘはトリメチルシリル基である）の化合物
   １モルを、反応不活性溶媒中、温度約Ｏ℃から約３０°
   Ｃで、沃化メチルおよびハロゲン化アリル（ここでこの
   ハロゲンは、塩素、臭素または沃素より成る）より成る
   群から選択されるアルキル化剤の少なくとも１モルと接
   触させ；メチルアルコール分解によりアルカノイル基を
   除去し；および酸水溶液でトリメチルシリル基を除去す
   る；の三つの段階より成る、式 （式中、Ｒ５はメチル基、アリル基およびメトキシ基よ
   り成る群がら選択さｊ；そしてバ６はメトキシ基および
   アリル基より成る肝から選択されるが、但し、Ｒ６がア
   リル基で夛）るとぎＲ５はメトキシ基でよ）る）のオレ
   アントゞマイシン訪導体から選択される化合物の製造方
   法。 １９）　　反応不活性浴媒が、テトラヒト９０フランで
   あり、反応温度が２０℃である、％許請求の範囲第１８
   項に記載の方法。 ２０）　　アルキル化剤が沃化メチルである、特許請求
   の範囲第１９項に記載の方法。 ２１）　　アルキル化剤が臭化アリルである、特許請求
   の範囲第１９項に記載の方法。