PL158151B1 - Method of obtaining novel derivatives of 9-desoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a - Google Patents
Method of obtaining novel derivatives of 9-desoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin aInfo
- Publication number
- PL158151B1 PL158151B1 PL1988275690A PL27569088A PL158151B1 PL 158151 B1 PL158151 B1 PL 158151B1 PL 1988275690 A PL1988275690 A PL 1988275690A PL 27569088 A PL27569088 A PL 27569088A PL 158151 B1 PL158151 B1 PL 158151B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- aza
- homoerythromycin
- reaction
- deoxo
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-dezokso-9a-aza9a-homoerytromycyny A, a bardziej szczegółowo pochodnych 9a-allilowej lub 9a-propargilowej -9-dezokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A i ich dopuszczalnych farmakologicznie, kwasowych soli addycyjnych, które są związkami przeciwbakteryjnymi.
Erytromycyna A jest antybiotykiem makrolidowym, wytwarzanym przez fermentację, znanym z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 2653 899. W celu zmodyfikowania właściwości biologicznych i/lub farmakodynamicznych erytromycyny A wytworzono wiele jej pochodnych. Estry erytromycyny A z kwasami jedno i dwukarboksylowymi opisano w Antibiotics Annual, 1953-1954, Proc. Symposium Antibiotics (Washington, D. C.), strony odpowiednio 500-513 i 514-521. Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3417077 znany jest cykliczny ester węglanowy erytromycyny A, produkt reakcji erytromycyny A i węglanu etylenu, jako aktywny czynnik przeciwbakteryjny.
Znana jest 9-dezokso-9a-aza-9a-homoerytromycyna A, określana nazwą 1l-aza-10-dezokso- 10-dihydroery tromycyna A. Ponieważ omawiany związek jest pochodną erytromycyny A o poszerzonym pierścieniu (homo), w którym dodatkowym atomem układu pierścieniowego jest azot (aza), nazwa 9-dezokso-9a-aza-9a-homoerytromycyna A dla głównego pierścienia jest lepsza dla związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.
Z belgijskiego opisu patentowego nr 892 357 i odpowiadającego mu zgłoszenia brytyjskiego nr 2 094 293 A opublikowanego 15 września 1982 znana jest pochodna N-metylowa 9-dezokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, natomiast w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4526889 zastrzeżono odpowiedni izomer 9-epi-9a-metylowy. Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4 512982 znane są pochodne 9-dezokso-9a-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, w których podstawnikiem w położeniu 4 może być atom wodoru lub grupa aminowa.
Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4 382085 znana jest 4-epi erytromycyna A, czyli związek, w którym grupa 4-OH ma konfigurację aksialną. W erytromycynie A grupa 4''-OH ma konfigurację ekwatorialną.
9-Dezokso-9a-propargilo-9a-aza-homoerytromycynę A opisano w skrócie 27 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (październik 1987) jako standard w chromatografii HPLC w analizie tkankowej azytromycyny i jej analogów.
Obecnie stwierdzono, że pochodne 9a-allilowa i 9a-propargilowa 9-dezokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A są skuteczne jako czynniki przeciwbakteryjne przeciw bakteriom Gramdodatnim i Gram-ujemnym. Związki te określone są wzorem 1, w którym R oznacza grupę allilową lub propargilową.
Sposobem według wynalazku wytwarza się również, użyteczne do tych samych celów co związki o wzorze 1, ich dopuszczalne farmakologicznie, kwasowe sole addycyjne. Wśród tych soli,
158 151 nie ograniczając się do nich, można wymienić: chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan, mrówczan, octan, propionian, maślan, cytrynian, glikolan, mleczan, winian, jabłczan, maleinian, fumaran, glukonian, stearynian, migdalan, pamonian, benzoesan, bursztynian, p-toluenosulfonian i asparaginian.
Leczenie zakażeń bakteryjnych u ssaków polega na podawaniu ssakowi skutecznej przeciwbakteryjnie ilości związku o wzorze 1 lub jego kompozycji farmaceutycznej w postaci jednostek dawkowania. Kompozycja farmaceutyczna zawiera skuteczną ilość związku o wzorze 1 i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik lub rozcieńczalnik. Ponadto związki o wzorze 1 są w znacznym stopniu aktywne przeciw Neisseria gonorrhea i Haemophilus in vitro i przeciw wielu drobnoustrojom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym in vivo. W swojej aktywności przy podawaniu doustnym i niespodziewanie długim czasie półtrwania w osoczu ssaków związki o wzorze 1 są podobne do 9-dezokso-9a-metylo-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, natomiast zupełnie niepodobne do odpowiedniego związku, 9a-dezmetylo-9-dezokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A, która praktycznie nie wykazuje aktywności in vivo przy podawaniu doustnym i ma znacznie krótszy czas półtrwania w osoczu.
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R ma wyżej podane znaczenie, przedstawiony jest na schemacie na rysunku, w którym R' oznacza grupę CH = C- albo CH2 = CH-, Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie bromu, a φ oznacza grupę fenylową. Reakcja obejmuje wstępne alkilowanie odpowiedniego 3'-N-tlenku 9-dezokso-9a-aza-9a-hydroksy-9a-homoerytromycyny A halogenkiem, korzystnie bromkiem allilu lub propargilu. W praktyce reakcję prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, korzystnie w chloroformie, w temperaturach otoczenia.
Z równie dobrymi wynikami można stosować inne rozpuszczalniki, takie jak chlorowcowane węglowodory, estry, etery lub rozpuszczalniki aromatyczne. Ponadto temperaturę można obniżać lub podwyższać nie zmieniając biegu reakcji, a uzyskując odpowiednio zwolnienie lub przyspieszenie biegu reakcji. Uboczny produkt reakcji, chlorowcowodór usuwa się przez dodanie dużego nadmiaru zasady nieorganicznej, takiej jak węglan potasu, węglan sodu, węglan wapnia i podobne. Zwykle jest odpowiedni czterokrotny nadmiar zasady w stosunku molowym. W temperaturach otoczenia reakcja jest zakończona po około 18-24 godzinach. Jak wspomniano poprzednio, czas reakcji jest funkcją temperatury reakcji i może być odpowiednio regulowany.
Następnym etapem wytwarzania związków o wzorze 1 według wynalazku jest odtlenienie 3'-N-tlenku. Na ogół czystość alkilowanego N-tlenku jest wystarczająco dobra do tego, żeby można go było bezpośrednio użyć w następnym etapie, czyli w etapie odtlenienia. Jeżeli jednak potrzebne jest dalsze oczyszczanie, to alkilowany N-tlenek można przepuścić przez kolumnę z żelem krzemionkowym.
Do odtleniania stosuje się równomolową ilość trójfenylofosfiny plus mały nadmiar. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku bezwodnym i obojętnym wobec reakcji, takim jak stosowany w reakcji alkilowania. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Czas reakcji może zmieniać się w zależności od temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną rozpuszczalnika użytego w reakcji. Jeżeli stosuje się tetrahydrofuran wrzący pod chłodnicą zwrotną, to reakcja jest zakończona po około 4-5 godzinach.
Produkt wyodrębnia się przez usunięcie rozpuszczalnika i ekstrakcję wytwarzanego produktu z niepożądanych zanieczyszczeń przez podzielenie pozostałości pomiędzy rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą i wodę o pH doprowadzonym do około 4,5. Warstwę wodną zawierającą produkt alkalizuje się następnie (pH 10) i produkt w postaci wolnej zasady ekstrahuje się takim rozpuszczalnikiem, jak octan etylu. Dalsze oczyszczenie może być przeprowadzone zwykłymi metodami, takimi jak rekrystalizacja lub chromatografia.
Kwasowe sole addycyjne związków otrzymanych sposobem według wynalazku otrzymuje się łatwo przez zadanie ‘związku o wzorze 1 co najmniej równomolową ilością odpowiedniego kwasu w odpowiednim, obojętnym wobec reakcji rozpuszczalniku, albo w przypadku soli chlorowodorowych, chlorowodorkiem pirydyniowym. Ponieważ związek o wzorze 1 ma więcej niż jedną grupę zasadową, dopiero dodanie ilości kwasu odpowiedniej do związania wszystkich grup zasadowych, pozwala na otrzymanie wielokwasowej soli addycyjnej. Kwasowe sole addycyjne odzyskuje się
158 151 przez odsączenie, jeżeli są nierozpuszczalne w obojętnym wobec reakcji rozpuszczalniku, przez wytrącenie dodatkiem substancji nie będącej rozpuszczalnikiem dla kwasowej soli addycyjnej, albo przez odparowanie rozpuszczalnika.
Różne drobnoustroje Gram-dodatnie i niektóre drobnoustroje Gram-ujemne, takie jak mające kształt kulisty lub eliptyczny (cocci) są wrażliwe na związki o wzorze 1. Ich aktywność in vitro można łatwo wykazać w badaniach prowadzonych in vitro w środowisku infuzyjnym mózgowo-sercowym, przy użyciu zwykłej techniki dwukrotnego, seryjnego rozcieńczania. Aktywność omawianych związków in vitro czyni je użytecznymi w stosowaniu zewnętrznym w postaci maści, kremów i podobnych środków, w celu wyjaławiania, np. wyposażenia w pokoju chorego, i jako przemysłowe środki przeciw drobnoustrojom, na przykład do obróbki wody, usuwania szlamu, zabezpieczania farb i drewna.
W celu stosowania in vitro, na przykład do podawania zewnętrznego, często będzie dogodne przygotowywanie wybranego produktu, znanymi dobrze w dziedzinie farmacji metodami, w postaci płynów, balsamów, maści, kremów, żeli lub podobnych. W tych celach na ogół będzie właściwe stosowanie stężeń składnika czynnego od około 0,01% do około 10% Wagowych w stosunku do całej masy kompozycji. Postać dawkowania stosuje się w zakażonym miejscu ad libitum, zwykle co najmniej raz dziennie.
Ponadto związki o wzorze 1 wytwarzane sposobem według wynalazku są aktywne przeciw drobnoustrojom Gram-dodatnim i pewnym drobnoustrojom Gram-ujemnym in vivo przy podawaniu zwierzętom, a także ludziom drogą doustną i/lub pozajelitową. Aktywność związków in vivo jest ograniczona wrażliwością drobnoustrojów a oznacza się ją w zwykłym postępowaniu, które polega na zakażaniu myszy o równej wadze ciała badanym drobnustrojem a następnie traktowaniu ich doustnie lub podskórnie badanym związkiem. W praktyce podaje się przez inokulację śródciemieniową, np. 10 myszom, odpowiednio rozcieńczone hodowle zawierające w przybliżeniu 1 do 10 krotnie LD100 (najniższe stężenie drobnoustrojów potrzebne do 100% zabicia zwierząt). W równocześnie prowadzonych badaniach kontrolnych myszy otrzymują inokulum bardziej rozcieńczone dla sprawdzenia możliwych odchyleń zjadliwości badanego drobnoustroju. Badany związek podaje się po 0,5 godzinie po inokulacji i powtarza się podawanie po 4, 24 i 48 godzinach. Myszy, które przeżyły, utrzymuje się przez 4 dni po ostatnim podaniu leku, a następnie oblicza się liczbę żyjących zwierząt.
Przy stosowaniu in vivo nowe związki mogą być podawane doustnie lub pozajelitowo, np. przez wstrzykiwanie podskórne lub domięśniowe w dawkach od około 1 mg/kg do około 200 mg/kg wagi ciała dziennie. Korzystny zakres dawek to od około 5 mg/kg do około 100 mg/kg wagi ciała dziennie a korzystniej od około 5 mg/kg do około 50 mg/kg wagi ciała dziennie. Nośnikami odpowiednimi do podawania pozajelitowego mogą być roztwory wodne, takie jak woda, izotoniczna solanka, izotoniczna deokstroza, zawór Ringera lub roztwory niewodne, takie jak oleje tłuszczowe pochodzenia roślinnego (nasiona bawełny, olej z orzeszków ziemnych, kukurydza, ziarno sezamowe), dwumetylosulfotlenek i inne nośniki niewodne, które nie będą mieć niekorzystnego wpływu na skuteczność leczniczą środka i są nietoksyczne w stosowanej objętości i proporcji (gliceryna, glikol propylenowy, sorbit). Ponadto środki nadają się do podawania odręcznego roztworów zanim zostanie podany właściwy preparat. Takie środki mogą zawierać ciekłe rozcieńczalniki, na przykład glikol propylenowy, węglan etylu, glicerynę, sorbit itp., składniki buforujące, hialuronidazę, środki znieczulające miejscowo i sole nieorganiczne w celu uzyskania pożądanych cech farmakologicznych. Związki mogą być również łączone z różnymi, dopuszczalnymi farmakologicznie, obojętnymi nośnikami, takimi jak rozcieńczalniki stałe, nośniki wodne, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne w postaci kapsułek, tabletek, kołaczyków, tabletek romboidalnych, suchych mieszanek, zawiesin, roztworów, elikserów i roztworów bądź zawiesin do podawania pozajelitowego. Zwykle omawiane związki stosuje się w różnych formach dawkowania w stężeniach zawartych w zakresie od około 0,5% do około 90% wagowych w stosunku do całkowitej masy środka.
Przykład I. 3'-N-Tlenek 9-dezokso-9a-aza-9a-hydroksy-9a-homoerytromycyny A.
Do roztworu 9-dezokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 328 334) (10 g, 13,6 mmola) w 40 ml etanolu dodano kroplami, podczas mieszania, w ciągu 10 minut, łącznie 50 ml 30% roztworu wodnego nadtlenku wodoru (0,58 mola). Po całonocnym
158 151 mieszaniu w temperaturze otoczenia mieszaniną reakcyjną wylano do mieszanej zawiesiny lodu (200 g), octanu etylu (200 ml) i wody (100 ml). Nadmiar nadtlenku wodoru rozłożono przez ostrożne dodawanie kroplami nasyconego, wodnego roztworu siarczynu sodu, do czasu uzyskania negatywnego wskazania testu jodowo-skrobiowego. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną dwukrotnie ekstrahowano 200 ml porcjami octanu etylu. Połączono trzy wyciągi organiczne, suszono (bezwodny siarczan sodu) i zatężono w próżni, otrzymując produkt jako bezbarwne, bezpostaciowe ciało stałe (8,6 g wydajność 82%).
Chromatografia cienkowarstwowa TLC Rt = 0,20 [chlorek metylenu-metanol-stężony roztwór wodorotlenku amonu = 6:1:0,1 (objętościowo)];
H-NMR (60 MHz, CDCh) δ 3,21 [6H, s (CHs^N-O], 3,39 (3H, s, 3-OCH3),
MS m/z 576, 3654 (M-CeHwO4N, CzsHs^OwN), 418, 2744 (M-CWH30O7N, CziH^OyN).
Przykład II. 9-Dezokso-9a-aza-9a-allilo-9a-homoerytromycyna A.
Do dobrze mieszanej mieszaniny 4,0 g (5,2 mmola) produktu z przykładu I w 50 ml chloroformu i 28 g (0,20 mola) bezwodnego, zawieszonego węglanu potasu dodano kroplami, w ciągu 5 minut, 25g (17,9ml, 0,21 mola) bromku allilu w lOml chloroformu. Mieszanie w temperaturze otoczenia kontynuowano 18 godzin. Chromatografia [200 g żelu krzemionkowego, 0,0370,061 mm eluowanie chloroform-izopropanol-stężony roztwór wodorotlenku amonu =8:2:0,1 (objętościowo)] dała 0,72 g (bezbarwna piana) alkilowanego substratu, odpowiednio czystego do następnego etapu (odtleniania). Całą próbkę połączono z 0,93 g (3,6 mmoli) trójfenylofosfiny w 21 ml tetrahydrofuranu i otrzymaną mieszaninę ogrzewano 4 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik usunięto w próżni i otrzymano oleistą pozostałość, którą rozpuszczono w 150 ml octanu etylu. Dodano równą objętość wody i pH doprowadzono do 4,5 (6N kwas solny). Oddzieloną fazę wodną ekstrahowano kilkakrotnie 150 ml porcjami octanu etylu. W końcu fazę wodną połączono z równą objętością octanu etylu i pH podwyższono do 10,0 (10% roztwór węglanu potasu). Fazy rozdzielono i fazę wodną dwukrotnie ekstrahowano 100 ml octanu etylu. Połączone ostatnie (3) wyciągi w octanie etylu suszono (siarczan sodu) i zatężono w próżni do bursztynowej piany (0,55 g). Chromatografia rzutowa [50 g żelu krzemionkowego, 0,037-0,061 mm, eluowanie chloroform-izopropanol-stężony roztwór wodorotlenku amonu = 15:1:0,1 (objętościowo)] dała 408 mg (10% wydajności) produktu jako bezbarwnego, bezpostaciowego ciała stałego.
Chromatografia cienkowarstwowa TLC =0,36 [chlorek metylenu-metanol-stężony roztwór wodorotlenku amonu = 9:1:0,1 (objętościowo)];
13C-NMR (100 MHz, CDC13) δ 177,8, 136,3 i 117,1 (węgle olefinowe), 103,0, 95,2, 83,9,78,5, 78,^^ 77,9,77,7,74,8,72,8,70,9,68,8, (55,6,64,3, (54,2,(51,2,53,6,49,4,45,0,41,9,41,2,40,3 (2), 35,0, 29,0, 27,8,26,8,22,0,21,6,21,5,21,3, 18,3, 16,5, 15,0, 11,3,9,7,9,6;
MS m/z 774,9, (M-C^Hy^aNa), 616,4 (M-CeH^OaN), 599,4 (M^H^N), 458,2 (MC,6H3oO5N), 442 (M-CieHaoOeN), 157,9 (M^HseOwN).
Przykład III. 9-Dezokso-9a-aza-9a-propargiIo-9a-homoerytromycyna A.
Do dobrze mieszanej mieszaniny 10,Og (13,0 mmoli) produktu z przykładu I w 75 ml chloroformu i 72 g (0,52 mola) bezwodnego, zawieszonego węglanu potasu dodano kroplami, w ciągu 15 minut, 62 g (0,52 mola) bromku propargilu. Mieszanie w temperaturze otoczenia kontynuowano 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono w próżni do postaci piany (8,5 g). Całą próbkę rozpuszczono w 75 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Dodano trójfenylofosfinę (10,5 g, 0,04 mola) i mieszaninę ogrzewano 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik usunięto w próżni a surowy produkt rozpuszczono w 100 ml octanu etylu, który następnie pokryto równą objętością wody. Doprowadzono pH do 4,0 (6N kwas solny). Oddzieloną warstwę wodną mieszano następnie ze 100 ml świeżego octanu etylu, podczas gdy pH doprowadzonodo 10,0(6N roztwór wodorotlenku sodu). Zatężenie w próżni warstwy organicznej dało 7,3 g w połowie oczyszczonego produktu. Chromatografia całej próbki na żelu krzemionkowym [430 g, 0,037-0,061 mm, eluowanie chloroform-metanol-stężony roztwór wodorotlenku amonu = 15:1:0,1 (objętościowo)] dała 1,67 g (17%) oczyszczonego produktu jako bezbarwnego, bezpostaciowego ciała stałego.
Chromatografia cienkowarstwowa TLC-Rt = 0,39 [chlorek metylenu-metanol-stężony roztwór wodorotlenku amonu = 9:1:0,1 (objętościowo)].
158 151 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 178,0, 102,8,94,7, 83,4, 80,0, 78,0,77,7, 77,5, 77,2,74,8, 73,9 (2), 72,9, 70,8,68,8,65,6,65,5,63,4, 61,2,49,4,44,9,43,1,42,2,40,3 (2), 37,3, 34,8,23,8,26,7,26,4, 21,^, 21,6,21,3 (2), 18,2, 16,7, 14,4, 11,1, 10,7,9,5;
MS m/z 772,9, (M-C40H72O12N2), 614,4 (M-C8H,6O2N), 597,4 (M-C8Hi2O3N), 456,2 (MC16H30O5N), 440,3 (M-CieHsoOeN), 158,0 (M-C32H56O10N).
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 5000 zł.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patento we1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9-dezokso-9a-aza-9a-homoerytromycyny A o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie, kwasowych soli addycyjnych, w którym to wzorze I R oznacza grupę allilową lub proparagilową, znamienny tym, że odtlenia się związek o wzorze 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymany produkt przekształca się w dopuszczalną farmakologicznie sól.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że odtlenianie prowadzi się trójfenylofosfiną w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik obojętny wobec reakcji stosuje się tetrahydrofuran.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US1987/002938 WO1989004167A1 (en) | 1987-11-10 | 1987-11-10 | Antibacterial 9-deoxo-9a-allyl and propargyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL275690A1 PL275690A1 (en) | 1989-06-12 |
PL158151B1 true PL158151B1 (en) | 1992-08-31 |
Family
ID=22202658
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1988275690A PL158151B1 (en) | 1987-11-10 | 1988-11-08 | Method of obtaining novel derivatives of 9-desoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0316128B1 (pl) |
JP (1) | JPH0631301B2 (pl) |
KR (1) | KR900008676B1 (pl) |
CN (1) | CN1018648B (pl) |
AT (1) | ATE86259T1 (pl) |
AU (1) | AU597194B2 (pl) |
CA (1) | CA1323026C (pl) |
CS (1) | CS272243B2 (pl) |
DD (1) | DD275871A5 (pl) |
DE (1) | DE3878835T2 (pl) |
DK (1) | DK623888A (pl) |
ES (1) | ES2053765T3 (pl) |
GR (1) | GR3007218T3 (pl) |
IE (1) | IE61282B1 (pl) |
IL (1) | IL88280A (pl) |
MX (1) | MX13723A (pl) |
MY (1) | MY104109A (pl) |
NZ (1) | NZ226907A (pl) |
PH (1) | PH25188A (pl) |
PL (1) | PL158151B1 (pl) |
PT (1) | PT88957B (pl) |
WO (1) | WO1989004167A1 (pl) |
YU (1) | YU46708B (pl) |
ZA (1) | ZA888364B (pl) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5912331A (en) * | 1991-03-15 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
US5985844A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions |
US5189159A (en) * | 1992-04-02 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
US5332807A (en) * | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
HRP970714B1 (en) * | 1997-12-31 | 2003-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | Beta,beta-disubstituted derivatives of 9-deoxo-9a-n-ethenyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a |
HRP20020885B1 (en) | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
HRP20020991A2 (en) | 2002-12-12 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | N"-Substituted 9a-N-(N'-carbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'? -thiocarbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'-((Beta-cyanoethyl)-N'-carbamoyl-Gamma? -aminopropyl) and 9a-N-(N'-(Beta-cyanoethyl)-N'-thiocarbamoyl-Gamma? -aminopropyl) derivatives of 9-de |
CN103072186B (zh) * | 2012-12-21 | 2015-04-01 | 山东大学 | 一种高阻尼性机床构件的精密成型方法 |
CN103669417B (zh) * | 2013-12-17 | 2016-05-11 | 中国建筑第八工程局有限公司 | 预制地下室外墙接缝处环氧树脂水泥混凝土及其施工方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
US4464527A (en) * | 1983-06-30 | 1984-08-07 | Pfizer Inc. | Antibacterial 9-deoxo-9a-alkyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivatives and intermediates therefore |
US4465674A (en) * | 1983-09-06 | 1984-08-14 | Pfizer Inc. | Azahomoerythromycin D derivative and intermediates therefor |
-
1987
- 1987-11-10 MX MX1372388A patent/MX13723A/es unknown
- 1987-11-10 WO PCT/US1987/002938 patent/WO1989004167A1/en unknown
-
1988
- 1988-11-03 IL IL88280A patent/IL88280A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-11-07 DE DE8888310465T patent/DE3878835T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-07 AT AT88310465T patent/ATE86259T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-07 EP EP88310465A patent/EP0316128B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-07 MY MYPI88001275A patent/MY104109A/en unknown
- 1988-11-07 ES ES88310465T patent/ES2053765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-08 PL PL1988275690A patent/PL158151B1/pl unknown
- 1988-11-08 ZA ZA888364A patent/ZA888364B/xx unknown
- 1988-11-08 CA CA000582491A patent/CA1323026C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-08 PT PT88957A patent/PT88957B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-09 DD DD88321611A patent/DD275871A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-09 DK DK623888A patent/DK623888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-11-09 KR KR1019880014706A patent/KR900008676B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-11-09 CN CN88107824A patent/CN1018648B/zh not_active Expired
- 1988-11-09 JP JP63283549A patent/JPH0631301B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-09 NZ NZ226907A patent/NZ226907A/en unknown
- 1988-11-09 AU AU24968/88A patent/AU597194B2/en not_active Ceased
- 1988-11-09 IE IE336588A patent/IE61282B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-09 YU YU208788A patent/YU46708B/sh unknown
- 1988-11-10 PH PH37798A patent/PH25188A/en unknown
- 1988-11-10 CS CS887402A patent/CS272243B2/cs not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-04 GR GR930400347T patent/GR3007218T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0009425B1 (en) | Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
KR920001990B1 (ko) | 플루로뮤터린 유도체의 제조방법 | |
JP5118973B2 (ja) | 新規ジヒドロシュードエリスロマイシン誘導体 | |
EP0366914B1 (en) | 3'-Hydroxybenzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same | |
US4658058A (en) | 11-O-methylspergualin | |
PL158151B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 9-desoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a | |
KR850000962B1 (ko) | 20-아미노 틸로신 유도체의 제조방법 | |
NZ205501A (en) | 20-aminomacrolides and pharmaceutical compositions | |
EP0468400A1 (en) | DC-89 derivatives as antitumoral agents | |
IE841665L (en) | Homoerythromycin a derivatives. sterile surgical needle having dark non-reflective surface. | |
NZ231722A (en) | Amphotericin beta derivatives, pharmaceutical compositions and preparation thereof | |
KR900016263A (ko) | A/16686 항생물질의 아글리콘 | |
EP0520435A2 (en) | DC-89 derivatives | |
EP0262404A1 (en) | Glucosylmoranoline derivatives | |
KR0132671B1 (ko) | 9-r-아자사이클릭 에리트로마이신 항생제 | |
WO2000002559A1 (en) | Synthesis of aryl glucuronide of 2-hydroxy-n-(5-nitro-2-thiazolyl) benzamide, and pharmaceutical compositions comprising same | |
KR0177844B1 (ko) | 항균성 페넴화합물 | |
US5011838A (en) | Pharmacologically active 2-substituted 3-(2-ethoxyethyl) imidazo[4,5-b]pyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
RU2068415C1 (ru) | 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения | |
NZ209778A (en) | Isoefrotomycin | |
NZ202688A (en) | 3,7a-diazacyclohepta(j,k,)fluorene derivatives and pharmaceutical compositions | |
EP0052238A1 (en) | A new vincamine derivative, a method for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
EP0326906A1 (en) | 3-Acyloxy-5-aminoalkyl-2,3-dihydro-2-phenyl-naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-one derivatives | |
FR2467850A1 (fr) | Derives imidazoliques de 1,5,6,11-tetrahydrobenzo-(5,6)cyclohepta(1,2-b) pyrazolo(4,3-e)pyridines, a action antimicrobienne, et leur procede de preparation | |
US20050277779A1 (en) | Antifungal and antimycobacterial basiliskamides |