CN1038453A - 抗菌的9-脱氧-9a-烯丙基-9a-氮杂-9a一类红霉素A衍生物及其制法 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于抗细菌的9-脱氧-9a-烯丙基和炔丙基-9a-氮杂-9a-类红霉素A化合物，其药物上可接受的盐，含有抗菌有效量的该化合物和药物上可接受载体的药物组合物，以及用其抗菌有效量来治疗细菌感染。

Description

本发明涉及新的9-脱氧-9a-氮杂-9a-类红霉素A（9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin    A）的衍生物，尤其涉及-9-脱氧-9a-氮杂-9a-类红霉素A的9a-烯丙基和9a-炔丙基衍生物，其药物上可接受的酸加成盐，以及它们作为抗菌剂的用途。
红霉素A是一类大环内酯抗生素，可按美国专利号2，653，899中所描述的发酵法进行制备。人们为了改进红霉素A的生物学和/或药效性质，现已制备出其众多的衍生物。在抗生素纪事，1953-1954，Proc.Symposium    Antibiotics（Washington，D.C.），第500～513页和第514～521中，分别报道了具有一和二羧酸的红霉素A酯。在美国专利号3，417，077中描述了一种作为活性抗菌剂的红霉素A的环状碳酸酯，其是红霉素A和碳酸亚乙酯的反应产物。
1982年5月4日颁布的美国专利4，328，334中，揭示了9-脱氧-9a-氮杂-9a-类红霉素A，但其被命名为11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A。因为所说化合物是红霉素A的扩环衍生物，并且氮（氮杂）为环体系中的附加原子，因此对于本发明化合物中的母环体来说，将合物化命名为9-脱氧-9a-氮杂-9a-类红霉素A较好。
1982年7月1日公告的比利时专利892，357和其在英国的申请2，094，293A（1982年9月15日公告的）都揭示了9-脱氧-9a-氮杂-9a-类红霉素A的N-甲基衍生物，同时美国专利4，526，889揭示了相应的4″-表-9a-甲基异构体。美国专利4，512，982揭示了9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-类红霉素A衍生物，其中在4″位的取代基可以为氢或氨基。
1983年5月3日颁布的美国专利4，382，085揭示了4″-表红霉素A，也就是说4″-OH基团为直立构型。这样在红霉素A中的4″-OH为平伏构型。
在第27届抗菌剂和化学治疗学术会议（1987年10月）的文摘中，报道了9-脱氧-9a-炔丙基-9a-氮杂-9a-类红霉素A作为HPLC标准用于azithromycin及其类似物的组织分析。
业已知道9-脱氧-9a-氮杂-9a-类红霉素A的9a-烯丙基和9a-炔丙基衍生物是抗革兰氏阳性和革兰系阴性菌的有效抗菌剂。该化合物具有下式（Ⅰ）：
式中R为烯丙基或炔丙基。
本发明还包括用作为同样目的的式（Ⅰ）化合物的药物上可接受的酸加成盐。在所说的盐中包括下面所列举的盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，甲酸盐，乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐，柠檬酸盐，甘醇酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡萄酸盐，硬脂酸盐，扁桃酸盐，pamoate，苯甲酸盐，琥珀酸盐，对甲苯磺酸盐和天冬氨酸盐，但这并非是对本发明酸加成盐的限制。
本发明还进一步包括一种治疗哺乳动物的细菌感染方法，包括将抗菌有效量的式（Ⅰ）化合物和以剂量形成的用于治疗细菌感染的药物组合物，给药于需治疗的哺乳动物，这里的药物组合物包括抗菌有效量的式（Ⅰ）化合物和药物上可接受的载体或稀释剂。此处，式（Ⅰ）化合物对抗体外的淋病奈瑟氏菌和嗜血杆菌属，以及体内的革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物显示出极大的活性，式（Ⅰ）化合物在哺乳动物中的有效口服活性和意想不到的长的血清半衰期类似于9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-类红霉素A，但极其不同于9-脱氧-9a-氮杂-9a-类红霉素A的9a-脱甲基化合物，后者化合物在体内不具有实际口服活性以及较短的血清半衰期。
按下面路线制备其中R如前述定义的式（Ⅰ）化合物：
Figure 881078247_IMG4
式中R1为CH≡C-或CH2＝CH-，Hal为卤素，其中较好为溴。
上面反应步骤首先包括用烯丙基卤或炔丙基卤，最好为烯丙基溴或炔丙基溴将相应的9-脱氧-9a-氮杂-9a-羟基-9a-类红霉素A，3′-N-氧化物烷基化。实际上该反应于室温下，在一种无水反应惰性溶剂，最好在氯仿中进行。
使用其它溶剂也能获得良好结果，溶剂包括卤代烃，酯，醚或芳香族溶剂。此外，反应温度的降低或升高不改变反应过程，只会分别导致减缓或加速反应过程。
通过加入大量过量的无机碱如碳酸钾、碳酸钠，碳酸钙等可除去烷基化所得的卤化氢付产物，通常过量4倍的碱就能满足。
室温下完成反应需约18-24小时，如前面所提，反应时间是反应温度的函数，因此可由此来调节反应时间。
用于本发明化合物的下一步骤包括3′-N-氧化物的脱氧合反应。通常情况下，烷基化的N-氧化物已足够纯，能直接用于下一步的脱氧合反应，但如需进一步纯化，可将烷基化的N-氧化物通过硅胶柱纯化。
用略过等摩尔量的三苯基膦进行该脱氧合反应。反应在无水的反应惰性溶剂如用于烷基化反应的那些溶剂中进行，较佳溶剂为四氢呋喃。
反应的时间能按照反应溶剂的回流温度进行变化，当使用回流的四氢呋喃时，约需要4-5小时完成该反应。
通过除去溶剂分离产物和将剩余物分配于水不混溶溶剂和pH调节到约4.5的水中，从而从不期望的非硷性杂质中萃取出硷性产物。然后硷化含产物的水相至pH10，使产物成游离硷。接着用溶剂如乙酸乙酯萃取水相。还可用普通的方法如重结晶或色谱法进行进一步纯化。
本发明化合物的酸加成盐能如下方便的制备，即在反应惰性溶剂中用至少等摩尔量的合适酸处理式（Ⅰ）化合物，或就盐酸盐来说，用吡啶    盐酸盐处理。由于式（Ⅰ）化合物中存在多于一个硷性基团，因此需加入足够量的酸来满足每个硷性基团，形成多酸加成盐。如果酸加成盐不溶解于反应惰性溶剂，可通过过滤，加入用于酸加成盐的非溶剂得到沉淀，或蒸发溶剂来回收。
各种革兰氏阳性微生物和某些革兰氏阴性微生物，例如那些球形或椭圆形（COCCI），是可感于式（Ⅰ）化合物。式（Ⅰ）化合物的体外活性可用二倍连续稀释技术，通过在一种脑-心浸剂培养剂中的抗各种微生物的体外试验表现出来。它们的体外活性表现出其采用软膏，乳剂等形式能有效用于局部使用，和用于灭菌目的如病房消毒，以及用作工业上抗菌剂，例如水处理，残渣控制，涂料和木材的保护。
该化合物用作体外使用如局部使用时，通常可方便的采用制药领域皆知的方法选择其洗剂，油膏，软膏，乳剂，凝胶等形式。在这些应用中，通常采用按总组合物重量计约为0.01至10百分比的活性组份浓度。施药剂量形式可任意采用于感染部分，一般至少每天一次。
此外，本发明式（Ⅰ）化合物在经口服和/或肠胃外途经给药于动物（也包括人）时，显示出抗体内的革兰氏阳性和某些革兰氏阴性微生物的活性。它们在体内的活性受到可感性生物体较大限制，并且可用通常的方法进行测定，包括用试验生物体感染体重基本相同的大鼠，接着口服或皮下给试验化合物进行治疗。在实际操作时，用适当稀释的培养物对大鼠（例如10只）进行腹膜外接种，该培养物含有约1至10倍的LD100（产生100%杀死率所需的生物体最低浓度）。按类似的方式进行对照试验，使大鼠接受低稀释度的接种物来作为试验生物体毒性可能变化的对照。接种后半小时，给于试验化合物，此后在4，24和48小时重复给药。对经最后治疗而存活的大鼠进行计数。
当用于体内时，这些新化合物可口服给药或由皮下或肌肉注射的肠胃外给药，每天剂量从约1mg/kg至约200mg/kg体重。较好的每天剂量范围为约5mg/kg至约100mg/kg体重，最好为5mg/kg至约50mg/kg体重。肠胃外注射的合适载体可以是含水的例如水，等渗盐水，等渗葡萄糖，林格氏溶液或非水的例如植物源脂肪油（棉籽油，花生油，玉米油，芝麻油），二甲亚砜和其它非水载体，只要其不影响制剂的治疗效力和在所用体积和比例时无毒性（甘油，丙二醇，山梨醇）。此外，在给药前，组合物可容易地临时配制成溶液制剂，组合物可以包括液体稀释剂，例如丙二醇，碳酸二乙酯，甘油，山梨醇等;缓冲剂，透明质酸酶，局部麻醉剂和为提供所需药理学性质的无机盐。这些化合物还可以同各种药物上可接受的惰性载体组合成胶囊，片剂，锭剂，干混合剂（day    mixer），悬浮液，溶液，配剂和肠胃外溶液或悬浮液形式，该惰性载体包括固体稀释剂，含水载体，非毒性有机溶剂。通常来说，可使用各种剂量形式的化合物，按组合物总重量计，其浓度范围从约0.5至约90%。
实施例1
9-脱氧-9a-氮杂-9a-羟基-9a-类红霉素A3′-N-氧化物
将50ml的30%过氧化氢水溶液（0.58mol）滴加到9-脱氧-9a-氮杂-9a-类红霉素A（美国专利4，328，334）（10g，13.6mmol）的40ml甲醇溶液中，同时搅拌10分钟。反应混合物经室温搅拌过夜后，被注入到冰（200g），乙酸乙酯（200ml）和水（100ml）的搅拌浆料中。小心滴加入饱和的亚硫酸钠水溶液抑制，除去过量的过氧化氢，滴加到淀粉-碘试验为负结果为止。分离液相，水相用200ml乙酸乙酯萃取二次。合并三部分的有机相，干燥（无水硫酸钠）并真空浓缩得无色非晶形固体2（8.6g，82%得率）。
TLC    Rf＝0.20[二氮甲烷-甲醇-浓氢氧化铵＝6∶1∶0.1（体积）];
1H-NMR（60 MHz，CDCl3）δ3.21[6H，S（CH3）2N-O]，3.39（3H，S，3″-OCH3）;
MS m/z 576，3654（M-C8H16O4N，C29H54O10N），418，2744（M-C16H30O7N，C21H40O7N）。
实施例2
9-脱氧-9a-氮杂-9a-烯丙基-9a-类红霉素A
在4.0g（5.2mmol）实施例1产物的50ml氯仿和28g（0.20ml）悬浮的无水碳酸钾的充分搅拌混合物中，5分钟内滴加入25g（17.9ml，0.21mol）烯丙基溴的10ml氯仿液，室温再搅拌18小时。经色谱法[200g硅胶，230-900筛目，氯仿-异丙醇-浓氢氧化铵＝8∶2∶0.1（体积）洗脱]得到足够纯度的烷基化基质0.72g（无色泡沫体），可直接用于下面的脱氧合步骤。将全部试样同0.93g（3.6mmol）三苯基膦的21ml四氢呋喃合并，然后混合物回流4小时。真空除去溶剂得油状剩余物，将剩余物溶于150ml乙酸乙酯，向调节到pH为4.5（6N盐酸）的上述溶液中加入等体积的水。分离出的水相用150ml乙酸乙酯萃取几次。最后，在水相中加入等体积的乙酸乙酯，并且将pH调到10.0（10%碳酸钾），分离液相，含水相用100ml乙酸乙酯萃取二次。合并最后的3部分乙酸乙酯萃取液，干燥（硫酸钠）和真空浓缩得到琥珀色泡沫体（0.55g）。经快速色谱[50g硅胶，230-400筛目，氯仿-异丙醇-浓氢氧化铵-15∶1∶0.1（体积）洗脱]得到408mg（10%得率）无色非晶形固体的3b。
TLC    Rf＝0.36[二氯甲烷-甲醇-浓氢氧化铵＝9∶1∶0.1（体积）];
13C-NMR（100MHz，CDCl3）delta 177.8，136.3and117.1（olefinic carbons），103.0，95.2，83.9，78.5，78.0，77.9，77.7，74.8，74.2，72.8，70.9，68.8，65.6，64.3，64.2，61.2，53.6，49.4，45.0，41.9，41.2，40.3（2），35.0，29.0，27.8，26.8，22.0，21.6，21.5，21.3，18.3，16.5，15.0，11.3，9.7，9.6;MS m/z 774.9（M，C40H74O12N2），616.4（M-C8H16O2N），599.4（M-C8H17O3N），458.2（M-C16H30O5N），442（M-C16H30O6N），157.9（M-C32H58O10N）.
实施例3
9-脱氧-9a-氮杂-9a-炔丙基-9a-类红霉素A
在10.g（13.0mmol）实施例1产物的75ml氯仿和72g（0.52mol）悬浮的无水碳酸钾的充分搅拌的混合物中，于15分钟内滴加入62g（0.52mol）炔丙基溴，并且室温下继续搅拌18小时。反应混合物经过滤和真空浓缩得到泡沫体（8.5g）。将全部试样溶于75ml无水THF中，然后加入三苯基膦，（10.g，0.04mol）并回流混合物2小时。真空除去溶剂，粗制产物溶于100ml乙酸乙酯中，加入等体积水后分层，然后调节至pH4.0（6N盐酸）。分离出的水相与100ml新鲜乙酸乙酯一起搅拌，同时pH被调节至10.0（6N氢氧化钠溶液）。有机相真空浓缩得7.3g半纯化产物。全部试样经硅胶色谱[430g，230-400筛目，氯仿-甲醇-浓氢氧化铵＝15∶1∶0.1（体积）洗脱]得1.67g（17%）无色非晶形固体的纯化产物。
TLC    Rf＝0.39[二氯甲烷-甲醇-浓氢氧化铵＝9∶1∶0.1（体积）];
13C-NMR（100MHz，CDCl3）delta 178.0，102.8，94.7，83.4，80.0，78.0，77.7，77.5，77.2，74.8，73.9（2），72.9，70.8，68.8，65.6，65.5，63.4，61.2，49.4，44.9，43.1，42.2，40.3（2），37.3，34.8，28.8，26.7，26.4，21.9，21.6，21.3（2），18.2，16.7，14.4，11.1，10.7，9.5;MS m/z 772.9（M，C40H72O12N2），614.4（M-C8H16O2N），597.4（M-C8H17O3N），456.2（M-C16H30O5N），440.3（M-C16H30O6N），158.0（M-C32H56O10N）.

Claims (5)

1、制备下式化合物的方法：
Figure 881078247_IMG1
式中R是烯丙基或炔丙基，该方法的特征在于对下式化合物进行脱氧合，如需要，可制成上式化合物的药物上可接受的盐。
2、根据权利要求1的方法，其中脱氧合是在一种反应惰性溶剂中用三苯基膦来完成的。
3、根据权利要求2的方法，其中反应惰性溶剂是四氢呋喃。
4、治疗哺乳动物细菌感染的方法，其包括把抗细菌有效量的权利要求1化合物给药于所说哺乳动物。
5、用于治疗细菌感染的单位剂量形式的药物组合物，其包括抗细菌有效量的权利要求1化合物和药物上可接受的载体或稀释剂。
CN88107824A 1987-11-10 1988-11-09 抗菌的9-脱氧-9a-烯丙基和炔丙基-9a-氮杂-9a-类红霉素A衍生物的制备方法 Expired CN1018648B (zh)

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