KR101279822B1

KR101279822B1 - 브로모페놀계 화합물, 이것의 제조방법 및 이것을 포함하는 조성물

Info

Publication number: KR101279822B1
Application number: KR1020110076819A
Authority: KR
Inventors: 이희승; 박승일; 오기봉; 이. 매튜 수잔; 보더넷 엘리스
Original assignee: 한국해양과학기술원
Priority date: 2011-08-02
Filing date: 2011-08-02
Publication date: 2013-06-28
Also published as: KR20130015039A

Abstract

본 발명은 브로모페놀계 화합물, 이것의 제조방법 및 이것을 포함하는 항균 조성물에 관한 것으로, 2개의 브로모 레조시놀(bromo resorcinol) 고리를 연결하는 메틸렌(CH₂)에 다른 작용기를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물이며, 기존에 알려진 화합물에 비해 현저히 우수한 항세균(Antibacterial) 및 항진균(Antifungal) 효과와 함께 이소시트르산분해효소(isocitrate lyase)의 저해능(Inhibitory effect)도 현저히 우수한 것이다.

Description

브로모페놀계 화합물, 이것의 제조방법 및 이것을 포함하는 조성물{Bromophenol compound, method for producing thereof and composition comprising the same}

본 발명은 브로모페놀계 화합물, 이것의 제조방법 및 이것을 포함하는 항균 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 기존에 알려진 화합물에 비해 현저히 우수한 항세균(Antibacterial) 및 항진균(Antifungal) 효과를 가지는 것이다.

항생제란 통상적으로 세균에 대한 항균작용을 하는 물질, 상세하게는 세균이 세포벽이나 단백질 등을 합성하는 시스템을 저해시킴으로써 뛰어난 항균작용을 하는 물질 또는 이러한 물질로부터 제조된 것을 의미한다. 항생제의 성분은 주로 곰팡이를 비롯한 천연물로부터 분리되거나 화학적으로 합성하는 방법으로 제조되어왔다.

예를 들어, 본 발명자들은 동해안에서 채집한 홍조류 참빗가지(Odonthalia corymbifera)로부터 하기 화학식 1 및 화학식 2의 브로모페놀계 화합물을 얻어서, 생리활성을 확인한 바 있다. 이러한 브로모페놀계 화합물은 알도스-환원효소(aldose-reductase) 저해효과, 항세균과 항진균 효과, 섭식억제(feeding deterrent) 효과 및 자유라디칼 소기(free-radical scavenging) 효과가 있는 것으로 알려져 있다.

[화학식 1]

(상기 화학식 1에서, R¹ 은 수소(H) 또는 브롬(Br)이다.)

[화학식 2]

(상기 화학식 2에서, R² 는 수소(H), 메틸기(Me) 또는 에틸기(Et)이고, R³ 는 수소(H) 또는 브롬(Br)이다.)

특히, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물(R¹ 이 H)은 이소시트르산분해효소(isocitrate lyase )에 대하여 강한 저해 활성을 가지며, 브롬화된 두개의 페놀 고리를 가질 때 강한 활성을 갖는 것으로 나타났다.

이에 따라, 이와 유사한 화합물을 합성하여 활성을 측정하는 선행연구들이 수행되었으며, 두 개의 페닐고리를 갖는 브로모페놀 화합물의 다양한 활성이 연구되었다.

그러나, 기존에 알려진 브로모페놀 화합물의 항세균과 항진균 효과 등은 아직까지 사용자의 요구를 만족시키는 수준이 되지 못하고 있으며, 이에 따라, 좀 더 우수한 효과를 가지는 항균 화합물과 조성물의 개발 필요성은 항시 존재하고 있는 실정이다.

상기한 문제점을 해결하기 위한 본 발명은 기존에 알려진 화합물에 비해 현저히 우수한 항세균 및 항진균 효과를 가지고, 이와 함께 이소시트르산분해효소(isocitrate lyase)의 저해능(Inhibitory effect)도 현저히 우수한 브로모페놀계 화합물을 제공하는 것이 목적이다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 양상은, 하기 화학식 3의 구조를 가지는 브로모페놀계 화합물이다.

[화학식 3]

(상기 화학식 3에서, X1 및 X2 는 각각 브롬(Br) 또는 수소(H)로써, 상기 X1 및 X2 중 적어도 하나 이상은 브롬이고, R은 부틸, 페놀, 디클로로벤젠 또는 니트로벤젠이다.)

본 발명의 다른 양상은, 에탄올(EtOH)과 염산(HCl) 하에서, 4-브로모레조시놀(bromo resorcinol)과 알데히드(aldehyde) 화합물을 반응시켜, 상기 화학식 3의 구조를 가지는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 브로모페놀계 화합물의 제조방법이다.

본 발명의 또 다른 양상은, 수소(H₂) 대기 하에 하기 화학식 4의 구조를 가지는 화합물과 팔라듐(palladium : Pd) 촉매를 메탄올 용매에 반응시켜, 하기 화학식 5의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 브로모페놀계 화합물의 제조방법.

[화학식 4]

[화학식 5]

(상기 화학식 4 및 화학식 5에서, R은 부틸, 페놀, 디클로로벤젠 또는 니트로벤젠이다.)

본 발명의 또 다른 양상은, 상기 화학식 3의 구조를 가지는 브로모페놀계 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 항균 조성물이다.

본 발명에 따른 브로모폐놀계 화합물은 2개의 브로모 레조시놀(bromo resorcinol) 고리를 연결하는 메틸렌(CH₂)에 다른 작용기를 갖는 것을 특징으로 하여, 기존에 알려진 화합물에 비해 현저히 우수한 항세균 및 항진균 효과를 가지고, 이와 함께 이소시트르산분해효소의 저해능도 현저히 우수한 효과를 가진다.

본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시 예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에서 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.

본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.

제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다.

본 발명은 신규한 브로모페놀계 화합물, 그 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항균 조성물을 제공한다. 상기 항균 조성물은 스테필로코코스속 균(Staphylococcus. sp), 바실러스속 균(Bacillus. sp), 마이크로커커스속 균(Micrococcus. sp), 살모넬라속 균(Salmonella. sp), 프로테우스속 균(Proteus. sp), 아스페르길루스속 균(Aspergillus. sp), 트리코피톤속 균(Trichophyton. sp), 트리코피톤속 균(Trichophyton. sp), 칸디다속 균(Candida. sp) 등에 대하여 우수한 항균활성을 나타내며, 상기 항균 조성물을 유효성분으로 포함하는 의약조성물은 상기 세균 및 진균에 의한 질병의 예방 또는 치료용 조성물로 응용될 수 있다.

본 발명자들은 해조류나 미생물의 대사물질로부터 분리되는 브로모페놀계 화합물은 항균 활성을 가지나, 분리될 수 있는 양이 매우 제한되어 있다는 등의 제약으로 인해 항균제로 사용하기에 적합하지 않다는 문제점을 극복하기 위하여 연구하던 중, 2개의 브로모 레조시놀(bromo resorcinol) 고리를 연결하는 메틸렌(CH₂)에 다른 작용기를 갖는 신규한 브로모페놀계 화합물이 다양한 세균에 대한 우수한 항균 활성을 갖는다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명에 있어서, 항균 조성물이란 항균제, 항생제, 살균제, 방부제, 보존제 또는 제균제와 같은 의미일 수 있으며, 바람직하게는 그람 양성균 및 그람 음성균의 발육과 생활 기능을 저지 또는 억제할 수 있는 물질을 의미한다.

또한, 본 발명에 있어서, 홍조류란 엽록소 외에 홍조소와 남조소를 함유하고 있어 붉은빛 또는 자주빛을 띤 해초를 말하며, 구체적으로 김, 우뭇가사리, 해인초, 풀가사리 또는 빨간검둥이 등이 있고, 바람직하게는 빨간검둥이과(Rhodomelaceae) 식물, 더욱 바람직하게는 참빗가지(Odonthalis corymbifera)일 수 있다. 상기 빨간검둥이과 식물은 홍조식물 비단풀목에 속하는 바닷말로, 빨간검둥이속, 서실속(Chondria), 보라색우무속(Symphyocladia) 등 10여 속이 포함되며, 홍조식물 중에서 가장 고등한 식물이다. 상기 참빗가지는 홍조식물 빨간검둥이과의 바닷말로 한국 동해안이나 일본 사할린에 주로 분포되어 있고, 조간대 하부에서 점심대의 바위 위에서 주로 생육한다.

이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

본 발명의 한 측면에 있어서, 본 발명은 신규한 브로모페놀계 화합물을 제공한다. 상기 브로모페놀계화합물은 하기의 화학식 3의 구조를 갖는 화합물일 수 있으며, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.

[화학식 3]

상기 화학식 3에서, X1 및 X2는 2개가 모두 브롬인 것도 가능하고, 그 중 하나만 브롬인 것도 가능하다.

그리고, 상기 화학식 3에서, R은 유기화합물 특유의 특징적인 반응을 일으키는 원자단으로써, 기능원자단, 기능기, 관능기라고도 하며, 이 기술분야에서 보통의 지식을 가진자에게 알려진 모든 원자단을 포함한다.

예를 들어, 상기 화학식 3의 R은 치환 또는 무치환된 핵 탄소수 6 내지 60의 아릴기, 치환 또는 무치환된 탄소수 1 내지 50의 알킬기, 치환 또는 무치환된 탄소수 1 내지 50의 알콕시기, 치환 또는 무치환된 핵 탄소수 6 내지 50의 아릴옥시기, 치환 또는 무치환된 핵 원자수 5 내지 50의 아릴싸이오기, 치환 또는 무치환된 탄소수 2 내지 50의 알콕시카보닐기, 치환 또는 무치환된 핵 탄소수 6 내지 50의 아릴기로 치환된 아미노기, 할로젠 원자, 사이아노기, 나이트로기, 하이드록실기 또는 카복실기일 수 있다. 상기 R의 아릴기로서, 예컨대 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 1-안트라센일기, 2-안트라센일기, 9-안트라센일기, 1-페난트릴기, 2-페난트릴기, 3-페난트릴기, 4-페난트릴기, 9-페난트릴기, 1-나프타센일기, 2-나프타센일기, 9-나프타센일기, 1-피렌일기, 2-피렌일기, 4-피렌일기, 2-바이페닐일기, 3-바이페닐일기, 4-바이페닐일기, p-터페닐-4-일기, p-터페닐-3-일기, p-터페닐-2-일기, m-터페닐-4-일기, m-터페닐-3-일기, m-터페닐-2-일기, o-톨릴기, m-톨릴기, p-톨릴기, p-t-뷰틸페닐기, p-(2-페닐프로필)페닐기, 3-메틸-2-나프틸기, 4-메틸-1-나프틸기, 4-메틸-1-안트릴기, 4’-메틸바이페닐일기, 4”-t-뷰틸-p-터페닐-4-일기, 플루오렌일기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 페닐기, 디클로로벤젠기, 나이트로벤젠기이다. 상기 R의 알킬기로서, 예컨대 메틸기, 에틸기, iso-프로필기, 부틸기, n-옥틸기, n-데실기, n-헥사데실기, 사이클로프로필기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 바이닐기, 알릴기, 2-뷰텐일기, 3-펜텐일기, 프로파질기, 3-펜틴일기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 n-부틸기이다. 상기 R의 알콕시기로서, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로폭시기, n-뷰톡시기, tert-뷰톡시기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, tert-뷰톡시기이다. 상기 R의 아릴옥시기로서, 예컨대 페닐옥시기, 1-나프틸옥시기, 2-나프틸옥시기, 4-바이페닐일옥시기, p-터페닐-4-일옥시기, p-톨릴옥시기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 페닐옥시기, 2-나프틸옥시기이다. 상기 R의 아릴싸이오기로서, 예컨대 페닐싸이오기, 1-나프틸싸이오기, 2-나프틸싸이오기, 4-바이페닐일싸이오기, p-터페닐-4-일싸이오기, p-톨릴싸이오기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 페닐싸이오기, 2-나프틸싸이오기이다. 상기 R의 알콕시카보닐기는, 예컨대 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, n-프로폭시카보닐기, iso-프로폭시카보닐기, n-뷰톡시카보닐기, tert-뷰톡시카보닐기를 들 수 있다. 바람직하게는 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기이다. 상기 R의 아릴기로 치환된 아미노기는 상기 R의 아릴기로 치환된 아미노기 등을 들 수 있다. 상기 R의 아미노기로서, 예컨대 아미노기, 메틸아미노기, 다이메틸아미노기, 다이에틸아미노기, 다이벤질아미노기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 다이메틸아미노기, 다이에틸아미노기이다. 상기 R의 할로젠 원자는, 예컨대 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다. 또한, R은 부틸기(butyl), 페닐기(phenyl), 디클로로벤젠(dichlorobenzene) 또는 나이트로벤젠(nitrobenzene)이면 바람직하다. 이들 각 기는 더 치환되어도 좋고, 기가 두개 이상인 경우는 동일해도 되고 상이해도 된다. 또한, 가능한 경우에는 서로 연결되어 환을 형성하고 있어도 된다.

일 구체예로써, 상기 화학식 3은 하기 화학식 4로 표시되는 것을 특징으로 하는 브로모페놀계 화합물일 수 있다.

[화학식 4]

또한, 상기 화학식 3은 하기 화학식 5로 표시되는 것을 특징으로 하는 브로모페놀계 화합물인 것도 가능하다.

[화학식 5]

본 발명의 다른 측면에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의해 제조될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다. 하기의 반응식들은 본 발명의 대표적인 화합물들의 제조방법을 제조 단계별로 나타내는 것으로, 다른 화합물들은 당업자들에 의해 숙지된 시약 및 출발물질의 적당한 변화에 의해 제조될 수 있다.

상기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법은 하기 반응식 1에 기재된 바에 의할 수 있다.

[반응식 1]

보다 상세하게는, 상기 반응식 1의 제조방법은 에탄올(EtOH)과 염산(HCl) 하에서, 4-브로모레조시놀(bromo resorcinol)과 알데히드(aldehyde) 화합물을 반응시켜, 상기 화학식 3의 구조를 가지는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 브로모페놀계 화합물의 제조방법일 수 있다. 즉, 4-브로모레조시놀과 작용기(R)를 가지는 알데히드 화합물을 반응시켜서, 두 개의 고리를 연결하는 탄소에 특이 작용기를 갖는 화합물을 제조하는 것이다. 상기 화학식 3에서, X1과 X2과 브롬인 경우 화학식 4의 구조를 가지는 화합물을 제조하는 것이 가능하다. 또한, 상기 알데히드 화합물이 가지는 작용기(R)의 종류에 따라 서로 다른 브로모페놀계 화합물을 제조하는 것이 가능하다.

여기서, 상기 4-브로모레조시놀과 알데히드 화합물의 함량은 몰비를 기준으로 1:1 내지 4:1(레조시놀: 알데히드)인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 2:1 내지 3:1일 수 있다.

또한, 상기 화학식 3 또는 4의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법은 상기 4-브로모레조시놀과 알데히드 화합물을 반응시킨 후, 상기 반응시킨 반응용액을 NaHCO₃로 중화하고, 에틸아세테이트(Ethyl acetate)로 추출하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 나아가, 상기 반응을 통하여 수득한 브로모페놀계 화합물의 혼합물에 대해 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 정제하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

이와 함께, 하나의 브롬을 가지는 화학식 5의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법은 하기 반응식 2에 기재된 바에 의할 수 있다.

[반응식 2]

보다 상세하게는, 상기 반응식 2의 제조방법은 수소(H₂) 대기 하에 상기 화학식 4의 구조를 가지는 화합물과 팔라듐(palladium : Pd) 촉매를 메탄올 용매에 반응시켜, 하기 화학식 5의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 브로모페놀계 화합물의 제조방법일 수 있다.

일 구체예로써 상기 팔라듐 촉매는 산화알루미늄(Al₂O₃)에 팔라듐(Pd)이 담지된 Pd/Al₂O₃ 복합체 촉매(composite catalyst)인 것이 바람직하다. 즉, 산화알루미늄 분자체를 담체로 하는 촉매제로써 산화알루미늄으로 이루어진 담체에 팔라듐 등의 금속이 채워진 구조를 갖는 것이다.

여기서, 상기 화학식 4의 구조를 가지는 화합물과 팔라듐(Pd) 촉매의 함량은 질량을 기준으로 1:1 내지 5:1(화합물 : 촉매)인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 2:1 내지 4:1일 수 있다.

또한, 상기 화학식 5의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법은 상기 화학식 4의 구조를 가지는 화합물과 팔라듐 촉매를 메탄올 용매에 반응시킨 후, 상기 반응을 통하여 수득한 브로모페놀계 화합물의 혼합물에 대해 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 정제하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 또한 상기 화학식 3, 4 또는 5의 구조를 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 항균 조성물을 제공한다.

본 발명자들은 그람 양성균 및 그람 음성균을 포함하는 다양한 세균 및 진균을 대상으로 최소억제농도(minimal inhibitory concentration, MIC)를 측정한 결과, 기존의 화합물보다 현저히 우수한 항균활성을 나타냄을 확인하였다.

본 발명의 항균 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물 또는 상기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물을 0.001 내지 99.99중량%, 바람직하게는 0.1 내지 99 중량%로 포함할 수 있으며, 상기 항균 조성물의 사용방법 및 사용목적에 따라 유효성분의 함량을 적절히 조절할 수 있다.

상기 항균 조성물은 병원성 미생물, 구체적으로는 그람 양성균 또는 그람 음성균, 보다 상세하게는 스테필로코코스속 균(Staphylococcus. sp), 바실러스속 균(Bacillus. sp), 마이크로커커스속 균(Micrococcus. sp), 살모넬라속 균(Salmonella. sp), 프로테우스속 균(Proteus. sp), 아스페르길루스속 균(Aspergillus. sp), 트리코피톤속 균(Trichophyton. sp), 트리코피톤속 균(Trichophyton. sp) 및 칸디다속 균(Candida. sp)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상, 바람직하게는 황색포도상구균(Staphylococcus aureus : S. aureus), 바실러스 서브틸러스(Bacillus subtilis : B. subtilis), 마이크로커커스 루테우스(Micrococcus leuteus : M. luteus), 살모넬라 타이피무리움(Salmonella. typhimurium : S. typhimurium), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris : S. aureus), 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus : A. fumigates), 트리코피톤 루브럼(Trichophyton rubrum : T. rubrum), 트리코피톤 멘타피그로피테스(Trichophyton mentagrophytes : T. mentagrophytes) 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans :C. albicans)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상에 대해 항균활성을 갖는 항균 조성물일 수 있다.

상기 황색포도상구균이란 그람 양성구균에 속하는 병원성 세균으로, 상기 황색포도상구균은 농양이나 창상감염 등의 피부 감염 뿐만 아니라 폐렴, 패혈증 등의 중증 감염의 원인 균이다. 또한, 상기 황색포도상구균에 의해 감염될 경우, 폐렴, 폐화농증, 농흉 등의 호흡기감염증, 패혈증, 균혈증, 감염성 심내막염, 장관감염증, 난치성욕창 또는 창상 감염 등이 발병될 수 있다. 또한, 상기 황색포도상구균은 인체의 어느 부위에서도 정착하여 감염을 일으킬 수 있으므로, 접촉전파(contact transmission)에 의한 감염뿐만 아니라, 공기전파(airborne transmission)에 의한 감염도 가능하며, 특히 피부의 방어기전이 손상된 수술환자나 화상 환자에게 잘 정착하여 치명적인 감염을 일으킬 수 있고, 병원에서 오랜 시간을 근무하는 의료인의 경우, 비강 내 정착율이 높아 공기 전파에 의한 감염도 가능한 것으로 보고되어 있다.

본 발명의 항균 조성물에는 유효성분인 상기 화학식 3, 4 또는 5의 구조를 갖는 화합물 외에 당질, 단백질, 지질, 비타민류 및 미네랄류를 포함할 수 있다.

상기 당질은, 식용 가능한 제한은 없으며, 일예로 벌꿀, 덱스트린, 수크로오스, 팔라티노스, 포도당, 과당, 물엿, 당알콜(sugar alcohol), 소르비톨, 크실리톨, 말티톨일 수 있다. 상기 단백질은 식용 가능한 제한은 없으며, 카제인(casein), 유청 단백질(whey protein) 등의 우유 유래 단백질, 대두 단백질, 이들 단백질의 트립신, 펩신 등의 동물 유래 효소 및 뉴트라아제(neutrase), 알칼라아제(alkilase)에 의한 가수분해물일 수 있다. 상기 지질은 식용가능한 제한은 없으며, 제1가 포화지방산, 다가 불포화지방산을 포함하는 해바라기유, 채종유(rapeseed oil), 올리브유, 홍화유(safflower oil), 옥수수유, 대두유, 팜유(palm oil), 야자유 등의 각종 식물 유래 유지, 중쇄 지방산(middle-chain fatty acid), EPA, DHA, 대두유래 인지질, 우유 유래 인지질 일 수 있다. 상기 비타민류는 특별한 제한은 없으며, 상기 미네랄류는 식용 가능한 제한은 없으며, 일예로 인산칼륨, 탄산칼륨, 염화칼륨, 염화나트륨, 유산칼슘, 글루콘산칼슘, 판토텐산칼슘, 카제인칼슘, 염화마그네슘, 황산제1철, 탄산수소나트륨일 수 있다.

상기 당질, 단백질, 지질, 비타민류 및 미네랄류 중 어느 것에 대해서도, 조성물의 항균성이 유지되는 한 상기 구체예에 한정되지 않고 다른 성분을 포함할 수 있으며, 각각의 함량은 항균성이 유지되는 한 제한되지 아니하고, 바람직하게는 전체 조성물 대비 0.1 내지 15 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 10 중량%일 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 항균 조성물을 포함하는 황색포도상구균 감염에 의한 질병의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.

상기 황색포도상구균 감염에 의한 질병은 바람직하게는 폐렴, 폐화농증, 농흉, 패혈증, 균혈증, 감염성 심내막염, 장관감염증, 난치성 욕창 및 창상 감염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 더욱 바람직하게는 폐렴 및 패혈증으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.

본 발명의 황색포도상구균에 의한 감염에 의한 질병의 예방 또는 치료용 조성물은 상기 항균 조성물 이외에 제형 및 사용방법에 따라 약리학적으로 사용가능한 담체나 부형제를 부가로 포함할 수 있으며, 본 발명의 조성물 단독으로 또는 황색포도상구균에 의한 감염의 치료제로서의 효능 증진을 위해 다른 약학적 활성성분과 조합하여 투여될 수 있다. 이 경우 황색포도상구균에 의한 감염에 의한 질병의 예방 또는 치료용 조성물 내 상기 항균 조성물의 함량은 0.001 내지 99.9 중량%일 수 있다. 조성물 내 유효성분의 함량이 0.001 중량% 미만인 경우 효과적인 효능을 위해선 다량의 투여가 필요할 수 있으며, 99.9 중량% 초과하는 경우 사용량에 비해 효능이 일정할 수 있어 비경제적일 수 있다. 또한, 사용방법 및 사용목적에 따라 황색포도상구균에 의한 감염에 의한 질병의 예방 또는 치료용 조성물은 상기 항균 조성물의 함량을 적절히 조절할 수 있다.

상기 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리시역수로 이루어진 군에서 선택된 1 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용가능하다. 또한, 상기 약학 조성물은 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.

상기 조성물의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으며, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 일반적으로는, 상기 제형은 경고제(PLASTERS), 과립제(GRANULES), 로션제(LOTIONS), 산제(POWDERS), 시럽제(SYRUPS), 액제(LIQUIDS AND SOULTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 연고제(ONITMENTS), 유동엑스제(FRUIDEXTRACTS), 엘릭서(ELIXIR), 유제(EMULSIONS), 현탁제(SUSTESIONS), 침제(INFUSIONS), 향낭(SACHET), 정제(TABLETS), 알약, 주사제(INJECTIONS), 연질 또는 경질 캅셀제(CAPSULES) 및 환제(PILLS) 등의 형태일 수 있으며, 바람직하게는 과립제, 산제, 시럽제, 액제, 현탁제, 정제, 알약, 주사제 및 연질 또는 경질 캅셀제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다. 더 나아가, 본 발명의 조성물은 당해 기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 또는 레밍턴의 문헌(Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 제형화될 수 있다.

상기 조성물이 약제로 사용하는 경우 투여방법은 경구 또는 비경구 모두 가능하며, 일 예로는 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다.

상기 조성물의 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동가능하기 때문에, 상기 투여량에 가감이 있을 수 있다는 사실은 당업자에게 자명하며, 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

상기 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 환자의 중증도, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 병용되는 약물을 고려하여 결정할 수 있으며, 일 예로 1일 유효성분을 기준으로 하였을 때 0.0001 mg/kg(체중) 내지 1000 mg/kg(체중), 0.01 mg/kg(체중) 내지 100 mg/kg(체중) 또는 0.5 mg/kg(체중) 내지 50mg/kg(체중)으로 투여할 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.

또한, 상기 조성물의 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 상기 조성물의 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동가능하기 때문에, 상기 투여량에 가감이 있을 수 있다는 사실은 당업자에게 자명하며, 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 투여횟수는 원하는 범위 내에서 하루에 1회, 또는 수회로 나누어 투여할 수 있으며, 투여 기간도 특별히 한정되지 않는다.

본 발명은 하기의 실시예에 의하여 보다 더 잘 이해 될 수 있으며, 하기의 실시예는 본 발명의 예시 목적을 위한 것이며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 한정되는 보호범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.

실시예 1 : 디브로모폐놀 화합물(화학식 4)의 제조

상기 반응식 1과 같이, 특정 작용기(R)를 가진 2.6 mM의 알데히드 화합물과 5.2 mM의 4-브로모레조시놀이 녹아 있는 에탄올(15mL) 용액에 진한 염산(7.5 ml)를 가하고, 3시간 동안 교반한 다음 식히었다. 그런 다음, 상기 식힌 반응용액을 NaHCO₃로 중화한 다음 에틸아세테이트(Ethyl acetate)로 추출한 후, 칼럼 크로마토그래피하여 화합물 4를 얻었다.

즉, n-부틸기를 가진 알데히드 화합물을 이용하여, 하기 화학식 6의 디브로모페놀 화합물(하기 화학식 6에서, X1과 X2는 브롬이다.)을 제조하였다(실시예 1-1).

[화학식 6]

또한, 페닐기를 가진 알데히드 화합물을 이용하여, 하기 화학식 7의 디브로모페놀 화합물(하기 화학식 7에서, X는 브롬이다.)을 제조하였다(실시예 1-2).

[화학식 7]

또한, m-디클로로벤젠기를 가진 알데히드 화합물을 이용하여, 하기 화학식 8의 디브로모페놀 화합물(하기 화학식 8에서, X는 브롬이다.)을 제조하였다(실시예 1-3).

[화학식 8]

또한, 나이트로벤젠기를 가진 알데히드 화합물을 이용하여, 하기 화학식 9의 디브로모페놀 화합물(하기 화학식 9에서, X는 브롬이다.)을 제조하였다(실시예 1-4).

[화학식 9]

상기 화학식 9의 경우, 컬럼 크로마토그래피에서 디클로로메탄:메탄올이 9:1로 혼합된 용매로 분리하였으며, 그 수율은 75% 였다.

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.04 (s, 2H, OH), 9.62 (s, 2H, OH), 8.07 (d, J = 8Hz, 1H, Ar_pendant ) 7.71 (s, 1H, Ar_pendant), 7.58 (t, J = 8 Hz, 1H, Ar_pendant), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H, Ar_pendant), 6.60 (s, 2H, Ar), 6.55 (s, 2H, Ar), 5.80 (s, 1H, CH_bridging)

¹³ C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆) δ 155.0, 153.2, 147.7, 146.3, 135.5, 132.4, 129.7, 122.6, 121.6, 120.9, 103.7, 97.8, 59.7, 42.0.

IR 3485, 3394, 3370, 3101, 2986, 1687, 1606, 1598, 1520, 1498, 1423,4, 1391, 1341, 1228, 1193, 11671039, 1010.

Mp 212-214°C

실시예 2: 브로모페놀 화합물(화학식 5)의 제조

상기 반응식 2에서와 같이, 수소(H₂) 대기하에서 5mL 메탄올 용매에 상기 화학식 4의 화합물(30mg)과 Pd/Al₂O₃(7mg)를 6시간 동안 반응시켜서, 브롬이 하나 제거된 상기 화학식 5의 구조를 갖는 화합물을 얻었다.

즉, n-부틸기를 가진 알데히드 화합물을 이용하여, 상기 화학식 6의 브로모페놀 화합물(상기 화학식 6에서, X1는 브롬이고, X2는 수소이다.)을 제조하였다(실시예 2-1).

또한, 페닐기를 가진 알데히드 화합물을 이용하여, 상기 화학식 7의 브로모페놀 화합물(상기 화학식 7에서, X는 수소이다.)을 제조하였다(실시예 2-2).

또한, m-디클로로벤젠기를 가진 알데히드 화합물을 이용하여, 상기 화학식 8의 브로모페놀 화합물(상기 화학식 8에서, X는 수소이다.)을 제조하였다(실시예 2-3).

또한, 나이트로벤젠기를 가진 알데히드 화합물을 이용하여, 상기 화학식 9의 브로모페놀 화합물(상기 화학식 9에서, X는 수소이다.)을 제조하였다(실시예 2-4).

실험예 1: 생리 활성 측정

상기 실시예 1 및 실시예 2에 따라 제조한 화합물의 항균활성을 측정하기 위하여, 하기와 같은 세균 및 진균을 사용하였다. 구체적으로, 그람 양성균으로써 바실러스 서브틸러스 ATCC 6633(Bacillus subtilis ATCC 6633), 마이크로커커스 루테우스 IFO 12708(Micrococcus leuteus IFO 12708) 및 황색포도상구균 ATCC 6538p(Staphylococcus aureus ATCC 6538p)를 사용하였고, 그람 음성균으로써 프로테우스 불가리스 ATCC 3851(Proteus vulgaris ATCC 3851) 및 살모넬라 타이피무리움 ATCC 14028(Salmonella. typhimurium ATCC 14028)의 세균을 사용하였다. 그리고, 진균으로써 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus : A. fumigates), 트리코피톤 루브럼(Trichophyton rubrum : T. rubrum), 트리코피톤 멘타피그로피테스(Trichophyton mentagrophytes : T. mentagrophytes) 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans :C. albicans)를 사용하였다.

실시예 1 및 실시예 2에서 제조한 화합물의 항균 활성을 비교하기 위하여, 디브로모페놀계 화합물인 상기 실시예 1-1, 1-2, 1-3 과 1-4의 화합물 및 브로모폐놀계 화합물인 상기 실시예 2-1, 2-2, 2-3 과 2-4의 화합물을 사용하였다.

상기 항균 활성의 측정은 상기 세균들에 대한 최소억제농도(minimal inhibitory concentration, MIC)를 값을 구하는 방법으로 수행하였다.

보다 구체적으로, 상기 세균 및 진균을 LB(Luria Bertani, Merk co.ltd, 독일) 배양액을 이용하여 37℃의 조건에서 약 15시간 동안 배양한 후, 원심 분리하고 증류수를 이용하여 희석하였다. 상기 세균 및 진균 희석액은 570nm(OD₅₇₀)에서 흡광도를 측정하여 세균 수가 1 x 10⁵ CFU/ml이 되도록 농도를 조정하였다. 상기 농도를 조정한 세균 희석액을 분주하고, 각 분주된 세균 희석액에 상기 실시예의 각 화합물을 2배씩 희석하여 여러 농도로 조절한 다음 각각 첨가하였다. 상기 세균 희석액에 상기 각 화합물을 첨가한 후, 37℃에서 24시간 동안 배양한 다음 최소억제농도를 측정하였다.

그 결과는 하기 표 1 및 표 2에 나타낸 바와 같다.

실시예	Antibacterial activity (MIC, ㎍/ml)
실시예	S. aureus	B. subtilis	M. luteus	S. typhimurium	P. vulgaris
실시예 1-1	3.12	1.56	1.56	3.12	1.56
실시예 1-2	0.78	0.78	0.78	1.56	0.78
실시예 1-3	6.25	1.56	1.56	6.25	1.56
실시예 1-4	3.12	1.56	1.56	3.12	1.56
실시예 2-1	6.25	3.12	3.12	3.12	3.12
실시예 2-2	6.25	3.12	3.12	6.25	3.12
실시예 2-3	12.5	6.25	12.5	12.5	12.5
실시예 2-4	12.5	6.25	12.5	6.25	6.25
Ampicillin	0.39	0.39	1.56	0.78	0.78

실시예	Antifungal activity (MIC, ㎍/ml)
실시예	A. fumigates	T. rubrum	T. mentagrophytes	C. albicans
실시예 1-1	12.5	12.5	25	25
실시예 1-2	50	100	100	50
실시예 1-3	100	>100	100	100
실시예 1-4	100	100	100	50
실시예 2-1	50	50	50	50
실시예 2-2	>100	>100	>100	>100
실시예 2-3	>100	>100	>100	>100
실시예 2-4	>100	>100	>100	100
Ampicillin	1.56	1.56	1.56	0.78

상기 표 1 및 표 2에 나타난 바와 같이, 넓은 항균스펙트럼을 가지고 광역 페니실린의 대표적인 경구약제인 기존의 암피실린(ampicillin)에 비하여, 본 발명의 화합물은 현저히 우수한 항세균 및 항진균 효과를 가지는 것으로 확인되었다.

특히, 브롬이 한개인 브로모페놀계 화합물이 가장 우수한 항균 활성을 나타내었다.

이와 함께, 상기 실시예 1 및 실시예 2의 화합물을 대상으로, 이소시트르산분해효소(isocitrate lyase)의 저해능(Inhibitory effect)을 평가하였고, 그 결과는 하기 표 3에 나타낸 바와 같다.

실시예	ICL IC ₅₀ (㎍/ml)
실시예 1-1	12.9
실시예 1-2	12.5
실시예 1-3	9.6
실시예 1-4	13.7
실시예 2-1	17.8
실시예 2-2	36.5
실시예 2-3	35.9
실시예 2-4	30.2
3-nitropropionate	4.7

즉, 상기 표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 기존의 3-nitropropionate 보다도 이소시트르산분해효소의 활성을 현저히 우수하게 저해할 수 있음을 확인할 수 있다.

Claims

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에탄올(EtOH)과 염산(HCl) 하에서, 4-브로모레조시놀(bromo resorcinol)과 알데히드(aldehyde) 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 3의 구조를 가지는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 브로모페놀계 화합물의 제조방법.
[화학식 3]

(상기 화학식 3에서, X1 및 X2 는 각각 브롬(Br) 또는 수소(H)로써, 상기 X1 및 X2 중 적어도 하나 이상은 브롬이고, R은 부틸, 페놀, 디클로로벤젠 또는 니트로벤젠이다.)
제7항에 있어서,
4-브로모레조시놀과 알데히드 화합물의 함량은 몰비를 기준으로 1:1 내지 4:1(레조시놀: 알데히드)인 것을 특징으로 하는 브로모페놀계 화합물의 제조방법.
수소(H₂) 대기 하에 하기 화학식 4의 구조를 가지는 화합물과 팔라듐(palladium : Pd) 촉매를 메탄올 용매에 반응시켜, 하기 화학식 5의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 브로모페놀계 화합물의 제조방법.
[화학식 4]

[화학식 5]

(상기 화학식 4 및 화학식 5에서, R은 부틸, 페놀, 디클로로벤젠 또는 니트로벤젠이다.)
제9항에 있어서,
상기 팔라듐 촉매는 산화알루미늄(Al₂O₃)에 팔라듐(Pd)이 담지된 Pd/Al₂O₃ 복합체 촉매(composite catalyst)인 것을 특징으로 하는 브로모페놀계 화합물의 제조방법.
제9항에 있어서,
화학식 4의 구조를 가지는 화합물과 팔라듐(Pd) 촉매의 함량은 질량을 기준으로 1:1 내지 5:1(화합물 : 촉매)인 것을 특징으로 하는 브로모페놀계 화합물의 제조방법.
하기 화학식 3의 구조를 가지는 브로모페놀계 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 항균 조성물.
[화학식 3]

(상기 화학식 3에서, X1 및 X2 는 각각 브롬(Br) 또는 수소(H)로써, 상기 X1 및 X2 중 적어도 하나 이상은 브롬이고, R은 부틸, 페놀, 디클로로벤젠 또는 니트로벤젠이다.)
제12항에 있어서,
상기 항균 조성물은 스테필로코코스속 균(Staphylococcus. sp), 바실러스속 균(Bacillus. sp), 마이크로커커스속 균(Micrococcus. sp), 살모넬라속 균(Salmonella. sp), 프로테우스속 균(Proteus. sp), 아스페르길루스속 균(Aspergillus. sp), 트리코피톤속 균(Trichophyton. sp) 및 칸디다속 균(Candida. sp)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것에 대해 항균활성을 갖는 것을 특징으로 하는 항균 조성물.
제13항에 있어서,
상기 항균 조성물은 황색포도상구균(Staphylococcus aureus : S. aureus), 바실러스 서브틸러스(Bacillus subtilis : B. subtilis), 마이크로커커스 루테우스(Micrococcus leuteus : M. luteus), 살모넬라 타이피무리움(Salmonella. typhimurium : S. typhimurium), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris : S. aureus), 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus : A. fumigates), 트리코피톤 루브럼(Trichophyton rubrum : T. rubrum), 트리코피톤 멘타피그로피테스(Trichophyton mentagrophytes : T. mentagrophytes) 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans :C. albicans)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것에 대해 항균활성을 갖는 것을 특징으로 하는 항균 조성물.
제12항에 따른 항균 조성물을 유효성분으로 포함하는 황색포도상구균 감염에 의한 폐렴 또는 패혈증에 대한 예방 또는 치료용 조성물.
제15항에 있어서,
상기 조성물은 상기 항균 조성물의 함량이 전체 조성물에 대하여 0.001 내지 99.9 중량%인 것인 예방 또는 치료용 조성물.
제15항에 있어서,
상기 조성물의 제형은 과립제, 산제, 시럽제, 액제, 현탁제, 정제, 알약, 주사제 및 연질 또는 경질 캅셀제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인 예방 또는 치료용 조성물.