NL192621C - Werkwijze voor de bereiding van nieuwe antibiotica, die behoren tot de macroliden, micro-organismen van de stam Micromonospora, die in staat zijn deze nieuwe antibiotica te vormen; en nieuwe antibiotica en farmaceutische preparaten. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van nieuwe antibiotica, die behoren tot de macroliden, micro-organismen van de stam Micromonospora, die in staat zijn deze nieuwe antibiotica te vormen; en nieuwe antibiotica en farmaceutische preparaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL192621C NL192621C NL7903601A NL7903601A NL192621C NL 192621 C NL192621 C NL 192621C NL 7903601 A NL7903601 A NL 7903601A NL 7903601 A NL7903601 A NL 7903601A NL 192621 C NL192621 C NL 192621C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- antibiotics
- iii
- substances
- preparation
- new antibiotics
- Prior art date
Links
- 0 NC*C*CN**CC#C*N Chemical compound NC*C*CN**CC#C*N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/195—Antibiotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
- C12P1/06—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using actinomycetales
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/29—Micromonospora
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/867—Micromonospora
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
1 192621
Werkwijze voor de bereiding van nieuwe antibiotica, die behoren tot de macroiiden, micro-organismen van de stam Micromonospora, die in staat zijn deze nieuwe antibiotica te vormen; en nieuwe antibiotica en farmaceutische preparaten 5 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van antibiotica die behoren tot de macroiiden, welke in hun molecuul een ring met 15 koolstofatomen en één zuurstofatoom bezitten, waaraan 6 desoxihexosederivaten zijn gebonden, door een micro-organisme, dat behoort tot de orde van de Actinomycetales aëroob te kweken in een waterig voedingsmedium dat een assimileerbare koolstofbron, stikstofbron en anorganische stoffen bevat en vervolgens de antibiotica uit het voedingsmedium te winnen. 10 Een in de aanhef beschreven werkwijze voor het bereiden van antibiotica met behulp van micro-organismen is bekend uit het Franse octrooischrift 1.467.002. Volgens de in dit octrooischrift beschreven werkwijze wordt het antibioticum chalcomycine bereid door een chalcomycine-producerend micro-organisme van de stam Streptomyces bikiniensis onder aerobe omstandigheden en op een voedingsmedium, dat een assimileerbare koolstof- en stikstofbronnen omvat, te kweken totdat de kweek een wezenlijk antibacteriele 15 activiteit vertoont, waarna het gewenste product wordt geïsoleerd. Voor de structuur van het aldus verkregen chalcomycine wordt verwezen naar figuur 1 in Experientia XXL, u, blz. 372-373 (1965).
Ondanks het feit dat een groot aantal antibiotische verbindingen, alsmede werkwijzen voor het bereiden hiervan, bekend zijn, is er een voortdurende behoefte aan nieuwe antibiotica. De onderhavige uitvinding verschaft dergelijke nieuwe antibiotische stoffen. Deze nieuwe antibiotische stoffen worden volgens de 20 onderhavige uitvinding bereid door een micro-organisme uit de orde der Actinomycetales behorende tot het geslacht Micromonospora, dat wordt aangeduid als "Micromonospora A 11725” en dat is geïsoleerd uit de bodem van een aardappelland in Unazuki-cho, Shimoshikawa-gun, Toyama prefectuur, Japan, onder aerobe omstandigheden te kweken, en vervolgens de gewenste antibiotische stoffen te isoleren. Deze antibiotische stoffen, die op grond van hun eigenschappen worden geacht tot de basische macroiiden te behoren, worden 25 aangeduid als resp. A 11725 I, II en III.
De onderhavige uitvinding heeft derhalve betrekking op een in de aanhef beschreven werkwijze, die wordt gekenmerkt doordat men als micro-organisme een Micromonospora sp A 11725 toepast en de daarbij verkregen antibiotica A 11725 I, II en/of III, eventueel na scheiding in de afzonderlijke componenten, als zodanig of na omzetting met een farmaceutisch aanvaardbaar anorganisch of organisch zuur in de vorm 30 van een zout wint.
De volgens de uitvinding verkregen antibiotica A 11725 I en II bevatten epoxidegroepen, die met een geschikt chemisch reagens, bij voorkeur chroom(ll)chloride, in dubbele bindingen kunnen worden omgezet, waarbij de antibiotische verbindingen A 11725 la en Ha worden verkregen.
Voorts heeft de uitvinding betrekking op micro-organismen van de stam Micromonospora A 11725, die bij 35 de bereiding van deze antibiotica worden toegepast. Ook heeft de uitvinding betrekking op de macrolide antibiotica A 11725 I, la, II, Ha en III, en op farmaceutische preparaten, die deze nieuwe stoffen bevatten.
De uitvinding wordt onderstaand nader beschreven aan de hand van de tekening, waarin: figuur 1 en 2 infrarood-absorptiespectra weergeven van de nieuwe antibiotische stoffen volgens de 40 uitvinding, te weten A 11725 I, respectievelijk II, figuur 3 en figuur 4 ultraviolet-absorptiespectra weergeven van de antibiotische stoffen A 11725 I, respectievelijk II, figuur 5 en figuur 6 magnetische kemspinresonantiespectra weergeven van de antibiotische stoffen A 11725 I, respectievelijk II, 45 figuur 7 het ultraviolet-absorptiespectrum weergeeft van de antibiotische stof A 11725 III, figuur 8 het infrarood-absorptiespectrum weergeeft van de antibiotische stof A11725 III, figuur 9 het magnetische kernspinresonantiespectrum weergeeft van de antibiotische stof A 11725 III, figuur 10 het ultraviolet-absorptiespectrum weergeeft van de antibiotische stof A 11725 la, figuur 12 het magnetische kernspinresonantiespectrum weergeeft van de antibiotische stof A 11725 la, 50 figuur 13 het ultraviolet-absorptiespectrum weergeeft van de antibiotische stof A11725 Ha, figuur 14 het infrarood-absorptiespectrum weergeeft van de antibiotische stof A11725 lla, en figuur 15 het magnetische kernspinresonantiespectrum weergeeft van de antibiotische stof A 11725 lla.
De antibiotische stoffen A 11725 I, II, III, la en Ha, die volgens de uitvinding worden verkregen, blijken de 55 onderstaand in tabel A vermelde fysisch-chemische eigenschappen te bezitten.
Op grond van deze verschillende eigenschappen worden de verbindingen volgens de uitvinding geacht antibiotische stoffen te zijn, die behoren tot de groep van de basische macroiiden. Daar bij deze groep geen 192621 2 stoffen die geheel overeenkomen met een van deze verbindingen bekend zijn, wordt elk van deze verbindingen geacht een nieuwe verbinding te zijn.
Hoewel de structuurformules van deze nieuwe verbindingen nog niet nauwkeurig bekend zijn, is door vergelijking van hun eigenschappen met die van bekende macroziden toch iets over hun vermoedelijke 5 structuur op te merken. Zo zijn al deze verbindingen stoffen van het macrolidetype met 16 atomen in de ring, aan welke ring saccharidegroepen van desosamine, en van 6-desoxi-2,3-di-0-methyl-hexose zijn gebonden (met uitzondering van de stof A 11725 III, waarbij aan de ring behalve desosamine, 6-desoxi-(2 of 3)-0-methyl-hexose gebonden is. In de moleculen van deze verbindingen is geen aldehydegroep aanwezig. Verder kan worden verondersteld, dat de antibiotica A 11725 I en II beantwoorden aan de partiële formule 10 1, waarin R, bij het antibioticum A 11725 I een waterstofatoom en bij het antibioticum A 11725 II een hydroxilgroep voorstelt. De antibiotica A 11725 III, la en lla kunnen naar wordt verondersteld verder beantwoorden aan de partiële formule 2, waarin R2 voor de antibiotica A 11725 III en la een waterstofatoom en voor het antibioticum A 11725 lla een hydroxilgroep voorstelt.
15 TABEL A
A 11725 1 A 11725 II A 11725 III A 11725 la A 11725 lla 20 uiterlijk wit poeder wit poeder wit poeder witte witte kristallen kristallen
Bruto-formule C37H61N012 C37H61N013 ^36Η59ΝΟ.|1 ^37Η6ιΝ011 C37H61N012
Elementair analyse, % gevonden: C 62,34 60,57 63,25 64,05 62,21 25 H 9,25 8,95 9,01 9,10 8,82 N 1,96 1,96 2,10 2,04 1,94 berekend: C 62,43 61,05 63,41 63,86 62,43 H 8,64 8,44 8,72 8,84 8,64 N 1,97 1,92 2,05 2,01 1,97 30 Molecuulgewicht 711 727 681 695 711 jgemeten uit massa-spectrum)
Smeltpunt (of 103-107°C 102-106°C 99-102°C 174-176°C 148-150°C
ontledingspunt) 35 [a]D: -40,0° -31,0° -2,3° +2,7° +18,7° (C=1, (C=1, (C=1,0 (C=1,0 (C=1,0 methanol) methanol) methanol) methanol) methanol)
Ultraviolet- fig. 3 fig. 4 fig. 7 fig. 10 fig. 13 absorptiespectrum 40 (25y/ml, in (25γ/ηιΙ, in (28y/ml, in (23γ/ητιΙ, in (20,42γ/ΓηΙ, in methanol) methanol) methanol) methanol) methanol)
Xmax 217 mm Xmax 217 Xmax 216 Xmax 215 Xmax 215 (E1%1cm = 340) mm mm mm mm (E1%1cm (E1%1crn = (E1*1cm* (E1%icm = =323,2) 45 337) 310) 326,1)
Xmax 240 mm Xmax 240 Xmax 283 Xmax 283 Xmax 280 (sh,180) mm mm mm mm (E1%1cm (sh,180) (E1*1cm= (E1%1cm = = 323,2) 310) 333,9) 50 Infrarood- Fig. 1 (met Fig. 2 (met Fig. 8 (met Fig. 11 Fig. 14 (met absorptiespectrum absorptie- absorptie- absorptie- (met absorptie- (KBr-methode) banden bij banden bij banden bij absorptie- banden bij golflengten van golflengten golflengten banden bij golflengten ongeveer van van golflengten van 55 ongeveer ongeveer van ongeveer ongeveer 3 192621 TABEL A (vervolg) A 11725 I A 11725 II A 11725 III A 11725 la A 11725 lla 5 - 3440.2960 3460,2960 3600,2970 3600,2970 3550,2970 2920,2875 2930,2880 2930,2880 2930,2880 2930,2880 2845,2780 2830,2780 1710,1675 2830,2780 2830,2780 1715,1685 1715,1690 1645,1590 1720,1710 1720,1710 10 1650,1645 1645,1620 1460,1380 1678,1645 1670,1640 1620,1460 1455,1375 1350,1320 1625,1596 1590,1450 1375,1355 1350,1325 1275,1230 1460,1380 1375,1345 1325,1275 1270,1255 1170,1070 1350,1322 1320,1270 1255,1230 1230,1165 1050,980 1275,1258 1250,1230 15 1170,1110 1110,1075 960,930 1230,1165 1160,1120 1080,1045 1040,980 835, 1105,1072 1100,1070 980, 955 955,930 750 CM'1> 1045,980 1040,980 930, 885 885, 855 960,930 955,925 8,55 882,858 880,850 20 830 CM’1 830 cm'1) 830 crrT1) 830,740 710 cm"1>
Magnetische kernspin- Fig.5 Fig.6 Fig.9 Fig.12 Fig.15 resonantie (CDC13, 100 MHz, TMS) 25 Dunne-laag- chromatografie met kiezelgel (Merck no.
5714): CHC13: methanol (5:1) 0,48 0,40 0,40 - 30 CHC13: methanol: 7%'s 0,72 0,56 - - ammonia (40:12:20, onderste laag) methanol: - - 0,31 - benzeen: aceton (1:1) - - 0,05 35 n.butanol-azijn-zuur- - - 0,59 - - water (3:1:1)
Kleurreactie: verkleuring van + + + + + waterige kaliumper-40 manganaatoplossing ninhydrine-reactie, - - - -
Sakagushireactie, ferri- chloridereactie
Zuur of basisch basisch basisch basisch basisch basisch 45 karakter 192621 4 TABEL A (vervolg) A 11725 I A 11725 II A 11725 III A11725 la A 11725 lla 5 -
Oplosbaarheid oplosbaar in zelfde als zelfde als zelfde als zelfde als
zelfde als zuur A 11725 I, A 11725 I, A 11725 III A 11725 III
water en A maar 11725 1 oplosbaar 10 organische in hexaan oplosmiddelen, zoals methanol, aceton, 15 ethylacetaat en benzeen; en moeilijk oplosbaar in alkalisch water 20 -
De antibiotische stoffen volgens de uitvinding blijken de antibacteriele of anti-mycoplasmale spectra te bezitten, die wordt vermeld in tabel B en die gemeten is met de agar-verdunningsmethode.
De volgens de uitvinding verschafte stoffen kunnen gebruikt worden in de vorm van farmaceutisch 25 toelaatbare minerale zuren of met organische zuren, zoals wijnsteenzuur, citroenzuur en barnsteenzuur.
De antibiotische stoffen volgens de uitvinding kunnen oraal in de vorm van tabletten en poeders, maar ook door intraveneuze injectie worden toegediend. Een voldoende dosering kan ongeveer 400 tot 2000 mg per volwassene per dag bedragen om voldoende te zijn tegen infectueuze ademhalingsziekten, die veroorzaakt worden door gram-positieve micro-organismen, zoals Staphylococcus. Bij bepaling van de 30 toxiciteit van de antibiotische stoffen volgens de uitvinding blijkt de LDS0 bij muizen 2000 mg of meer te bedragen bij orale toediening. De stoffen volgens de uitvinding kunnen eveneens worden gebruikt als antibiotische toeslagen in voeders en als antibiotische stoffen voor de therapie van dieren.
TABEL B
35 ---—---
Minimale concentratie voor groeiremming, mcg/ml
Proef-micro-organismen 108 A 11725 I A 11725 II A 11725 III A 11725 la A 11725 lla x 1 40 1. Staphylococcus aureus) (ATCC 6538 P) 0,2 0,2 0,2 0,1 0,4 2. " (MS 353) 0.2 0,2 0,2 0,1 0,4 3. * (MS 353 C36) s0.05 0,1 0,2 s0,05 0,2 4. " (MS 353 AO) >100 >100 >100 >50 >100 45 5. "(0116) >100 >100 >100 >50 >100 6. "(0119) >100 >100 >100 >50 >100 7. " (0126) 0,8 0,8 8. " (0127) >100 >100 >100 >50 >100 9. Staphylococcus 0,1 0,1 0,1 s0,05 0,2 50 epidermidis (s.p.-a1-1) 10. Streptococcus pyogenes s0,05 s0,05 0,1 s0,025 s0,05 (N.Y.5) 11. "(1022) >100 >100 >100 >50 >100 12. Streptococcus faecal is >100 >100 >100 >50 >100 55 (1501) 5 192621 TABEL B (vervolg)
Minimale concentratie voor groeiremming, mcg/ml
Proef-micro-organismen 10B A 11725 1 A 11725 II A 11725 III A 11725 la A 11725 11a 5 x 1 13. Streptococcus agalac- 12,5 6,3 25 25 25 tiae (1020) 14. Sarcina lutea (ATCC £0,05 £0,05 £0,05 £0,025 £0,05 10 9341) 15. Micrococcus flavus £0,05 0,2 £0,05 0,1 0,1 (ATCC 10240) 16. Corynebacterium 0,4 0,4 3,1 1,6 3,1 diptheriae (P.W.8) 15 17. Bacillus subtilis (ATCC 0,4 0,4 1,6 0,4 1,6 6633) 18. Escherichia coli >100 >100 >100 >50 >100 (NIHJ-JC2) 19. " (B) 100 25 >100 >50 >100 20 20. Klebisiella pneumoniae 25 25 100 >50 50 (ATCC 10031) 21. Salmonella typhosa >100 >100 >100 >50 >100 (E901) 22. Salmonella enteritidis >100 >100 >100 >50 >100 25 Gertner 23. Shigella flexneri (type 100 50 >100 >50 >100 3a) 24. Shigella sonnei (E 33) >100 >100 >100 >50 >100 25. Proteus vulgaris (0X19) 100 50 100 >50 >100 30 26. Serratia marcescens >100 >100 >100 >50 >100 27. Pseudomonas >100 >100 >100 >50 >100 aeruginosa (IAM 1095) 28. Mycoplasma gallisepti- 0,006 0,03 0,03 0,03 cum 35 29. Mycoplasma synoviae 0,03 0,8 0,8 0,8
De antibiotische stoffen volgens de uitvinding kunnen worden bereid door gebruik te maken van een micro-organisme dat behoort tot het geslacht Micromonospora die aangeduid wordt als "Micromonospora 40 sp. A 11725", welke geïsoleerd is uit de bodem van een aardappelland in Unazuki-cho, Shimoshinkawa-gun, Toyama prefectuur, Japan (FERM-P No. 4488 en gedeponeerd en voor het publiek verkrijgbaar is bij het Institute of Fermentation Research, Agency of Industry and Technology, Japan; een depot-nummer in de Verenigde Staten van Amerika is NRRL 11452, gedeponeerd op 21 maart 1979).
Het volgens de uitvinding te gebruiken micro-organisme bezit de volgende eigenschappen: 45 I. Morfologische eigenschappen
Het substraat-mycelium is langwerpig, golfvormig en enkelvoudig vertakt en bezit een diameter van 0,6 tot 0,8 μΓη; er wordt geen fragmentatie van het mycelium waargenomen. Er vormt zich één spore aan de punt van elke korte sporofoor, die uit het substraat-mycelium groeit. Deze spore is bolvormig tot ovaal met een 50 afmeting van 1,0 tot 1,5 μπι en bezit doom-achtige uitsteeksels waardoor een schilverachtig uiterlijk ontstaat. Op agar-medium kan soms afhankelijk van de samenstelling daarvan een onvolledige groei van het luchtmycelium optreden, maar er kan zich ook een zwarte sporenlaag op het kolonie-oppervlak vormen.
II. Groei op verschillende media 55 In tabel C worden de resultaten vermeld van waarnemingen die werden uitgevoerd na het kweken op verschillende media gedurende 20 dagen bij een temperatuur van 30°C. Bij de aanduiding van de kleuren wordt de kleurklassificatie gevolgd volgens de Color Harmony Manual, 4de uitgave, 1959, Container 192621 6
Corporation of America.
TABEL C
Groei op verschillende media 5--—-
Medium Groei Kleur van Sporenlaag onvolledige groei Oplosbaar pigment substraat van het lucht- mycelium mycelium 10 sacaharose- goed cederrood (61 e) geen slecht: vleesroze mat koraalrood nitraat-agar tot steenrood (5ca), mat (6gc) tot (6ng) perzikgeel (5ec) Redwoodrood (6ie) glucose- zeer ongedekt geen geen geen asparagine-agar gering geelbruin (4gc) 15 (Waksman No. 2)* glycerol- zeer ongedekt geen geen geen asparagine-agar gering geelbruin (4gc) tot biscuitbruin (4ec) zetmeel- matig steenrood (5ng) matig; lampzwart geen geen 20 anorgamische tot goed (p) zouten-agar tyrosine-agar zeer biscuitbruin (3ec) zeer gering geen geen gering tot beige (3gc) lampzwart (p) havermeel-agar goed tot steenrood (5ng) goed; lampzwart geen kopergeel-bruin 25 matig tot koperbruin (p) (5ie), vormt zich (5pi) rondom de kolonie gist-mout-agar goed licht roze-bruin (7 zeer gering geen cederrood (61e),
Ig) tot rozebruin lampzwart (p) vormt zich in (7ni) geringe mate 30 glucose-gist- matig cacaobruin (5 Ig) slecht tot zeer zeer gering; geen extract-agar tot donker gering; lampzwart schelproze (5ba) (Waksman no. Redwoodrood (6 (p) 29)* Ig) glucose-nitraat- matig cederrood (6½ Ie) geen geen geen 35 agar (Waksman tot tot steenrood (61½ no. 1)* slecht ng) voedingsagar zeer kleurloos tot zeer gering; geen geen gering lichtgeelbruin lampzwart (p) (3gc) 40 Emerson’s agar goed, cederrood (6 geen geen geen (Waksman no. rimpelig le-61/2 Ie) 28)*
Bennett’s agar matig lichtrozebruin (7 matig; lampzwart geen lichtrozebruin (7 (Waksman no. tot goed Ig) tot rozebruin (p) Ig) tot rozebruin 45 30)* (7ni) (7ni); vormt zich rondom de kolonie
Hickey-Tresner’s goed cacaobruin (5 Ig) geen slecht; biscuit- cederrood (6 Ig) agar (Waksman bruin (4ec) vormt zich rondom no. 32)* de kolonie 50 zetmeel-NZ- goed donkerwijnrood goed; lampzwart geen oud wijnrood (8ng) aminegistextract- (8pi) tot mauve (p) agar (ATCC no. wijnrood (8ni) 172)** 7 192621 TABEL C (vervolg)
Medium Groei Kleur van Sporenlaag onvolledige groei Oplosbaar pigment substraat van het lucht- 5 mycelium mycelium glucose-NZ matig cederrood (6 Ie) geen geen geen amine-agar (1 % tot tot geelroestbruin glucose, 1% amine slecht (5 Ie) 10 type A, 1,5% agar) glucose-pepton- matig rozebruin (7ni) matig tot slecht; geen oud wijnrood (7ng) agar lampzwart (p) aardappelschijf geen of (Waksman no. zeer 15 40)* geringe groei aardappelschijf + goed, donker rozebruin matig, lampzwart geen donker rozebruin
CaC03 rimpelig (7pn) (p) (7pn) vormt zich in geringe mate 20 pepton-gist-ijzer- zeer licht geelbruin zeer gering; geen geen agar gering (3gc) lampzwart (p) tot slecht 25 *) S.A. Waksman "The Actinomycetes" vol. 2,1961, blz. 327-334, Williams & Wilkins Co.
**) The American Type Culture Collection, Catalogue of Strains 18de uitgave, 1968, blz. 142.
Ill> Fysiologische eigenschappen 1) Assimileerbaarheid van koolstofbronnen: Assimileerbaar: D-arabinose, D-glucose, D-fructose, 30 D-mannose, saccharose, trehalose, zetmeel. Enigszins assimileerbaar: L-arabinose, D-cellobiose, D-ribose. Niet-assimileerbaar: D-galactose, β-lactose, D-melizitose, a-melibiose, raffinose, L-rhamnose, L-sorbose, D-xylose, glycerol, salicine, dulcitol, inositol, D-mannitol, D-sorbitol, cellulose.
(Daar het onderhavige micro-organisme slechts slecht op een Pridham-Gottlieb-agar-medium, dat D-glucose bevat, kan groeien, wordt als het basaal medium een medium gebruikt, dat 0,5% gistextract en 1,5% agar 35 bevat).
2) Groeitemperatuurtraject: 15-45°C.
3) Vervloeiing van gelatine: vervloeit in glucose-pepton-gelatine-medium 4) Hydrolyse van zetmeel: gehydrolyseerd op een medium van zetmeel, anorganische zouten en agar 5) Ondermelk: peptonisering en coagulatie 40 6) Vorming van melanoide-pigment: vormt zich niet op tyrosine-agar en pepton-gist-ijzer-agar 7) Bestandheid tegen zout (volgens de methode beschreven in Inter. J. System. Bacteriol. 21_, 240-247, 1971):
NaCI-concentratie, % Groei 45 0 goed 1,5 matig tot goed 3,0 of meer geen groei 8) Ontleding van cellulose: geen ontleding 50 9) Vorming van nitriet (onder toepassing van het organische medium beschreven in Inter. J. System. Bacteriol., 21_, 240-247, 1971): wordt niet gevormd.
Zoals hiervoor is vermeld bezit de stam A 11725 sporen, die elk afzonderlijk aan de punt van een sporofoor groeien, welke gevormd wordt uit een vertakt substraatmycelium, vormt deze stam geen overvloedig luchtmycelium en is de tam een mesofiel micro-organisme. Deze stam behoort daarom tot het 55 geslacht Micromonospora.
Hierom wordt de stam A 11725 aangeduid als Micromonospora sp. A 11725.
De antibiotische stoffen A 11725 I tot III kunnen worden verkregen door de bovenvermelde stam 192621 8
Micromonospora sp. A 11725 aëroob te kweken in een medium, dat de voor het kweken van micro-organismen gebruikelijke bestanddelen bevat, en vervolgens de antibiotische stoffen, die zich in het kweekmedium hebben gevormd, af te scheiden door extractie. De antibiotische stoffen A 11725 la en Ha kunnen worden verkregen door chemische modificatie van de op deze wijze bereide antibiotische stoffen A 5 11725 I resp. II met behulp van een geschikt chemisch reagens.
Als cultuurmedium kan hetzij een vast hetzij een vloeibaar medium worden gebruikt. Voor de productie op grote schaal verdient een vloeibaar waterig medium de voorkeur. Als koolstofbronnen in het medium kunnen bijvoorbeeld glucose, zetmeel, glycerol, saccharose, melasse en dextrine worden gebruikt. Als stikstof bronnen zijn pepton, vleesextract, sojabonenmeel en gehydroliseerd caseïne geschikt. Er kunnen 10 echter ook katoenzaadresten, maisweekwater, nitraten en ammoniumzouten worden toegepast. Er kunnen ook andere anorganische stoffen worden gebruikt, die gewenste kationen, zoals natrium-, kalium-, magnesium-, calcium-, kobalt-, mangaan- en ijzerionen bevatten, en/of stoffen die gewenste anionen bevatten, zoals chloride-ionen, sulfaationen, fosfaationen en acetaationen. Bovendien kunnen voor het begunstigen van de groei van de micro-organismen gedroogde gist en gistextract worden toegepast. Voor 15 het instellen van de pH van het medium kan calciumcarbonaat worden toegevoegd. Bovendien kan een geschikte hoeveelheid van een schuimremmend middel worden toegevoegd, zoals een siloxanhars en een dierlijke of plantaardige olie. Het medium, dat in het bijzonder geschikt is voor het uitvoeren van de werkwijze volgens de uitvinding, is een medium, dat glucose, dextrine, ontvet sojabonenmeel, calciumcarbonaat en kobaltchloride bevat.
20 Het kweken kan worden uitgevoerd onder omstandigheden, die gewoonlijk voor het bereiden van antibiotica worden toegepast. De temperatuur voor het kweken kan tussen 20 en 37°C liggen en bedraagt bij voorkeur 26 tot 30°C. De kweekperiode, die afhankelijk van de kweekomstandigheden kan wisselen, bedraagt in het algemeen 4 tot 5 dagen.
Hoewel elke algemeen bekende methode voor het kweken bij de uitvinding kan worden toegepast, vindt 25 het kweken voor productie op grote schaal op geschikte wijze plaats onder roeren en beluchting in een fermentatievat. Volgens de meest geschikte methode voor het afscheiden en zuiveren van de antibiotische stoffen A 11725 I, II en III uit de cultuur worden eerst de cellen van het micro-organisme en andere vaste bestanddelen verwijderd door filtratie of centrifugeren, waarna het filtraat geëxtraheerd wordt met een organisch oplosmiddel. Als organische oplosmiddelen voor de extractie kunnen gechloreerde koolwaterstof-30 fen, zoals chloroform, dichlooretheen of trichlooretheen, en esters van alifatische zuren, zoals ethylacetaat, butylacetaat of amylacetaat worden gebruikt. Er kunnen echter ook andere organische oplosmiddelen worden gebruikt, waarin de stoffen A 11725 I, II en III goed oplossen en die nauwelijks mengbaar met water zijn.
Het organische oplosmiddelextract, dat de stoffen A 11725 I, II en III bevat, kan onder verminderde druk 35 worden ingedampt tot 1/100 tot 1/200 van het aanvankelijke volume. Het verkregen concentraat wordt dan met een zuur, zoals zoutzuur, zwavelzuur of azijnzuur op een pH van 1,0 tot 3,0 ingesteld, waarna door afscheiding van de waterige fase, instelling op een pH van 7,8 tot 9,0 met een alkalische oplossing, zoals een natriumhydroxide- of kaliumhydroxide-oplossing of ammonia, gevolgd door hernieuwde extractie met een organisch oplosmiddel de antibiotica van verontreinigingen worden gezuiverd. Door droogdampen van 40 dit extract onder verminderde druk wordt een ruw product verkregen, dat de stoffen A 11725 I, II en lil bevat. Deze stoffen worden bijvoorbeeld gescheiden door kolom-chromatografie onder toepassing van kiezelgel of door tegenstroomverdeling. Elke hierbij verkregen fractie wordt onderzocht door dunne-laag-chromatografie met kiezelgel om vast te stellen welke component daarin aanwezig is. De fracties, die zuiver A 11725 I, II respectievelijk III bevatten, worden verzameld en onder verminderde druk drooggedampt, 45 waarbij de betreffende verbindingen in de vorm van witte poeders worden verkregen.
Volgens een typisch voorbeeld van de bereidingswijze van de stoffen A 11725 la of lla wordt de stof A 11725 I resp. II, zoal deze volgens de bovenbeschreven methode is bereid, opgelost in een alifatisch zuur met een klein aantal koolstofatomen, zoals ijsazijn of propionzuur. Vervolgens wordt dan onder afkoeling chroom II chloride bij de oplossing gevoegd, waarna gedurende 3 tot 20 uur bij kamertemperatuur de 50 omzetting plaats vindt. Het chroom II chloride kan in een hoeveelheid van 2 mol of meer per mol van de stof A 11725 I resp. II worden gebruikt. Het omzettingsproduct wordt dan in water of ijswater uitgegoten, waarna de verkregen oplossing op een pH van ongeveer 8,5 wordt gebracht met behulp van een base, zoals natrïumcarbonaat, voordat het geëxtraheerd wordt met een oplosmiddel, zoals ethylacetaat of benzeen. Het extract wordt gewassen, gedroogd en onder verminderde druk drooggedampt, waarbij een ruw poeder wordt 55 verkregen. Het ruwe poedervormige product wordt gezuiverd door chromatografie over kiezelgel onder toepassing van chloroform-methanol-28-procents ammonia (400:10:1) als elueermiddel, waarbij dan de stof A 11725 la, resp. lla wordt verkregen. In de op deze wijze bereide stoffen A 11725 la en lla zijn in het 9 192621 molecuul dubbele bindingen gevormd door omzetting van de epoxigroepen in het molecuul van de stof A 11725 I, resp. II.
De uitvinding wordt nader beschreven in de volgende voorbeelden, die alleen ter toelichting dienen en geen beperking van de uitvinding inhouden.
5
Voorbeeld I
Bereiding van de antibiotische stoffen A 11725-1, A 11725-11 en A 11725-111.
In een Erlenmeyer-kotf met een capaciteit van 500 ml werd 100 ml van een medium (pH 7,0) gebracht, dat 1% dextrine, 1% glucose, 0,5% gehydrolyseerde caseine, 0,5% gistextract en 0,1% calciumcarbonaat 10 bevatte, welk milieu gesteriliseerd werd gedurende 20 minuten op een temperatuur van 120°C te verhitten, waarna het medium steriel in 10 Erlenmeyerkolven werd gebracht. Elk van de 10 Erlenmeyerkolven, die 10 ml van dit medium bevatten, werden geënt met behulp van een oogje van een platina entnaald met materiaal dat sporen en/of mycelium bevat van de stam Micromonospora sp. A 11725, die op een schuine agar was gekweekt, waarna gedurende 120 uur een schudcultuur werd uitgevoerd bij een temperatuur van 15 30°C. De op deze wijze verkregen entcultures werden overgebracht in een fermentatievat, dat 20 liter van het door verhitting op 120°C gesteriliseerde medium met dezelfde samenstelling bevatte, waarna gedurende 72 uur werd geïncubeerd bij een temperatuur van 30°C onder aseptische beluchting met 20 Ι/min., terwijl met een snelheid van 300 omwentelingen per minuut werd geroerd. Vervolgens werd 10 liter van de op deze wijze verkregen vloeistofcultuur overgebracht in een vat met een inhoud van 250 liter, dat 200 liter van 20 een door verhitting op 120°C gesteriliseerd medium (pH 7,2) bevatte, dat 5% dextrine, 0,5% glucose, 3% ontvet sojameel en 0,2% calciumcarbonaat bevatte, waarna gedurende 120 uur werd geïncubeerd bij een temperatuur van 30°C onder aseptische beluchting met 100 )/minuut en onder roeren met een snelheid van 250 omwentelingen per minuut, waarbij 190 liter cultuurvloeistof werd verkregen.
De op de bovenbeschreven wijze verkregen cultuurvloeistof (190 liter) werd gefiltreerd teneinde cellen 25 van het micro-organisme en andere vaste bestanddelen te verwijderen, waarbij 160 liter Altraat werd verkregen. Dit filtraat werd geëxtraheerd met dezelfde hoeveelheid ethylacetaat, waarbij 160 liter ethyl-acetaatoplossing werd verkregen, die de gewenste verbindingen bevatte. Deze oplossing werd onder verminderde druk ingedampt tot een volume van 50 liter, die daarna werd gemengd met 20 liter van een waterige zoutzuuroplossing met een pH van 2,5 om de gewenste verbindingen uit de ethylacetaat in de 30 waterige fase te doen overgaan. De waterige zoutzuuroplossing werd daarna met geconcentreerde ammonia op een pH van 8,5 ingesteld en daarna geëxtraheerd met 20 liter chloroform. De chloroformfase werd drooggedampt, waarbij 8,5 g ruw product werd verkregen.
Het op de bovenbeschreven wijze verkregen ruwe product (8,5 g) werd in 50 ml chloroform opgelost, waarna de verkregen oplossing aan een te voren met chloroform gevulde kiezelgelkolom (3 cm x 55 cm) 35 werd geabsorbeerd. De kolom werd vervolgens geëlueerd met chloroform-methanol-28-procents ammonia (20:1:0,1), waarbij fracties van 15 ml werden opgevangen. Elke fractie werd op de aanwezigheid van een gewenste verbinding onderzocht door bepaling van de activiteit tegen Bacillus subtilis. Daarbij werd een gewenste verbinding met behulp van dunne-laag-chromatografie gedetecteerd onder toepassing van de onderste fase van chloroform-methanol-7-procents ammonia (40:12:20) als ontwikkeloplosmiddel, alsmede 40 een anti-bacteriële activiteitsproef onder toepassing van Bacillus subtilis. Vervolgens werden de fracties, die een gewenste verbinding bevatten, verzameld.
De fracties No’s 61 tot 78 bleken alleen de stof te bevatten, die hiervoor aangeduid werd als A 11725 I. Deze fracties werden drooggedampt, waarbij 1,2 g A 11725 I werd verkregen. De fracties No’s 126 tot 160 bleken alleen de stof te bevatten, die hiervoor aangeduid werd als A 11725 II. Deze fracties werden 45 eveneens drooggedampt, waarbij 1,7 g A11725 II werd verkregen. De fracties No’s 241 tot 320 bleken alleen de stofte bevatten, die hiervoor aangeduid werd als A 11725 III. Ook deze fracties werden drooggedampt, waarbij 0,2 g A 11725 III werd verkregen.
Voorbeeld H
50 Bereiding van de antibiotische stof A 11725 la.
In 30 ml ijsazijn werd 1 g van de antibiotische stof A 11725 I opgelost, die op dezelfde wijze was bereid als beschreven in voorbeeld I, waarna onder afkoeling 1,0 g chroom II chloride bij de verkregen oplossing werd gevoegd. De omzetting werd gedurende 16 uur onder roeren bij kamertemperatuur uitgevoerd. Vervolgens werd het reactiemengsel in 700 ml ijswater uitgegoten. Nadat de oplossing met een waterige 55 natriumcarbonaatoplossing op een pH van 8,5 was ingesteld, werd deze driemaal met 400 ml ethylacetaat geëxtraheerd. De ethylacetaatfasen werden samengevoegd, met water gewassen en op natriumsulfaat gedroogd. Het gedroogde product werd daarna onder verminderde druk drooggedampt, waarbij ongeveer
Claims (6)
1. Werkwijze voor de bereiding van antibiotica die behoren tot de macroliden, welke in hun molecuul een ring met 15 koolstofatomen en één zuurstofatoom bezitten, waaraan 6 desoxihexosederivaten zijn gebonden, door een micro-organisme, dat behoort tot de orde van Actinomycetales aëroob te kweken in een waterig voedingsmedium dat een assimileerbare koolstofbron, stikstofbron en anorganische stoffen 20 bevat en vervolgens de antibiotica uit de voedingsmedium te winnen, met het kenmerk, dat men als micro-organisme een Micromonospora sp. A 11725 toepast en de daarbij verkregen antibiotica A 11725 I, II en/of III, eventueel na scheiding in de afzonderlijke componenten, als zodanig of na omzetting met een farmaceutisch aanvaardbaar anorganisch of organisch zuur in de vorm van een zout wint.
2. Werkwijze voor de bereiding van antibiotica die behoren tot de macroliden, welke in hun molecuul een 25 ring met 15 koolstofatomen en één zuurstofatoom bezitten, waaraan 6 dexoxihexosederivaten zijn gebonden, door een micro-organisme, dat behoort tot de orde van de Actinomycetales aëroob te kweken in een waterig voedingsmedium dat een assimileerbare koolstofbron, stikstofbron en anorganische stoffen bevat en vervolgens de antibiotica uit de voedingsmedium te winnen, met het kenmerk, dat men als micro-organisme een Micromonospora sp. A 11725 toepast en de daarbij verkregen antibiotica A11725 I 30 en/of II eventueel na scheiding in de afzonderlijke componenten, met een chemisch reagens, waarmee epoxigroepen in dubbele bindingen kunnen worden omgezet, laat reageren tot de antibiotica A 11725 la en lla.
3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat men als chemisch reagens chroom(ll)chloride toepast.
4. Micro-organisme van de stam Micromonospora sp. A 11725, welke in staat zijn een of meer der antibiotica A 11725 I, II en III te vormen.
5. Farmaceutisch preparaat, gekenmerkt door de aanwezigheid van ten minste een der stoffen A 11725 I, II, III, la, lla en de farmaceutisch aanvaardbare zouten van deze verbindingen.
6. Antibiotische stoffen A 11725 I, A 11725 la, A 11725 II, A 11725 lla en A 11725 III. Hierbij 15 bladen tekening
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5437378A JPS54148701A (en) | 1978-05-10 | 1978-05-10 | Novel macrolide antibiotic, its preparaion and its producing bacteria |
| JP5437378 | 1978-05-10 | ||
| JP2478879 | 1979-03-02 | ||
| JP2478879A JPS55115900A (en) | 1979-03-02 | 1979-03-02 | Novel macrolide antibiotic substance a11725 3 and its preparation |
| JP3131679A JPS55122799A (en) | 1979-03-16 | 1979-03-16 | Novel macrolide antibiotic substances a11725 1a and 2a |
| JP3131679 | 1979-03-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7903601A NL7903601A (nl) | 1979-11-13 |
| NL192621B NL192621B (nl) | 1997-07-01 |
| NL192621C true NL192621C (nl) | 1997-11-04 |
Family
ID=27284787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7903601A NL192621C (nl) | 1978-05-10 | 1979-05-08 | Werkwijze voor de bereiding van nieuwe antibiotica, die behoren tot de macroliden, micro-organismen van de stam Micromonospora, die in staat zijn deze nieuwe antibiotica te vormen; en nieuwe antibiotica en farmaceutische preparaten. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4291021A (nl) |
| CA (1) | CA1125203A (nl) |
| DE (2) | DE2918711A1 (nl) |
| ES (1) | ES480405A1 (nl) |
| FR (1) | FR2425444A1 (nl) |
| GB (1) | GB2020647B (nl) |
| IT (1) | IT1113372B (nl) |
| NL (1) | NL192621C (nl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4307085A (en) * | 1979-11-09 | 1981-12-22 | Schering Corporation | Antibiotic AR-5 complex, antibiotics coproduced therewith and derivatives thereof |
| PT72039B (pt) * | 1979-11-09 | 1982-06-20 | Schering Corp | Process for preparing of macrolide antibiotics |
| US4367287A (en) * | 1979-11-09 | 1983-01-04 | Schering Corporation | Process of producing antibiotic AR-5 complex |
| JPH06701B2 (ja) * | 1983-12-01 | 1994-01-05 | 旭化成工業株式会社 | 動物用組成物 |
| JPS6163289A (ja) * | 1984-09-03 | 1986-04-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規物質ｋ―２５９―２ |
| US4843008A (en) * | 1984-12-24 | 1989-06-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel microorganisms and a novel process for producing antibiotics |
| JPH0639480B2 (ja) * | 1985-07-16 | 1994-05-25 | 麒麟麦酒株式会社 | 新規マクロライド系抗生物質ｍ１１９ |
| JP2787458B2 (ja) * | 1989-01-20 | 1998-08-20 | 旭化成工業株式会社 | 抗生物質ｌ５３―１８ａおよびその製造法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4723548U (nl) * | 1971-04-09 | 1972-11-16 | ||
| JPS50145588A (nl) * | 1974-05-16 | 1975-11-21 | ||
| US4032631A (en) * | 1975-12-19 | 1977-06-28 | Pfizer Inc. | Mixture of antibiotics produced by new species of micromonospora |
| JPS5849235B2 (ja) * | 1977-03-31 | 1983-11-02 | 協和醗酵工業株式会社 | 新抗生物質ｘｋ−９９およびその製造法 |
-
1979
- 1979-04-26 CA CA326,416A patent/CA1125203A/en not_active Expired
- 1979-05-08 GB GB7915807A patent/GB2020647B/en not_active Expired
- 1979-05-08 NL NL7903601A patent/NL192621C/nl not_active IP Right Cessation
- 1979-05-09 ES ES480405A patent/ES480405A1/es not_active Expired
- 1979-05-09 DE DE19792918711 patent/DE2918711A1/de active Granted
- 1979-05-09 DE DE2954218A patent/DE2954218C2/de not_active Expired
- 1979-05-10 IT IT22536/79A patent/IT1113372B/it active
- 1979-05-10 US US06/037,846 patent/US4291021A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-05-10 FR FR7911883A patent/FR2425444A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2918711C2 (nl) | 1987-08-06 |
| IT1113372B (it) | 1986-01-20 |
| CA1125203A (en) | 1982-06-08 |
| ES480405A1 (es) | 1980-01-01 |
| FR2425444A1 (fr) | 1979-12-07 |
| FR2425444B1 (nl) | 1983-09-23 |
| NL7903601A (nl) | 1979-11-13 |
| DE2918711A1 (de) | 1979-11-22 |
| IT7922536A0 (it) | 1979-05-10 |
| DE2954218C2 (de) | 1986-08-28 |
| US4291021A (en) | 1981-09-22 |
| GB2020647A (en) | 1979-11-21 |
| GB2020647B (en) | 1982-07-28 |
| NL192621B (nl) | 1997-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4530835A (en) | CL-1577 Antibiotic compounds and their production | |
| US5278052A (en) | Process for the simultaneous production of benanomicins A and B | |
| NL192621C (nl) | Werkwijze voor de bereiding van nieuwe antibiotica, die behoren tot de macroliden, micro-organismen van de stam Micromonospora, die in staat zijn deze nieuwe antibiotica te vormen; en nieuwe antibiotica en farmaceutische preparaten. | |
| US5081023A (en) | Antibiotic l53-18a and process for preparation thereof | |
| US4539203A (en) | CL-1577D And CL-1577E antibiotic/antitumor compounds, their production and use | |
| US4012284A (en) | Process of preparation of antibiotic F.I. 1762 derivatives | |
| FR2568892A1 (fr) | Nouvel antibiotique sandramycine, procede de preparation de celui-ci, culture biologiquement pure du micro-organisme nocardioides sp, atcc no 39419, et composition pharmaceutique contenant la sandramycine | |
| CA1093998A (en) | Antitumor antibiotic baumycin complex and components thereof | |
| DK146342B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af anthracyclinglycosidantibiotika betegnet ma 144-m1 og ma 144-m2 eller ikke toksiske syreadditionssalte eller komplekser deraf med desoxyribonucleinsyre | |
| SU751332A3 (ru) | Способ получени антибиотического комплекса а-35512 | |
| US3856938A (en) | Antibiotic em{14 49 | |
| Furumai et al. | STUDIES ON THE BIOSYNTHESIS OF BASIC 16-MEMBERED MACROLIDE ANTIBIOTICS, PLATENOMYCINS. II PRODUCTION, ISOLATION AND STRUCTURES OF 3-O-PROPIONYL-5-OMYCAMINOSYL PLATENOLIDES I AND II, 9-DEHYDRO DEMYCAROSYL PLATENOMYCIN AND DEMYCAROSYL PLATENOMYCIN | |
| US4393056A (en) | Antibiotics tetronolide compounds and process for production thereof | |
| Cullen et al. | CP-61,405, a novel polycyclic pyrrolether antibiotic produced by Streptomyces routienii Huang sp. nov. | |
| US5109122A (en) | Antibiotics, dexylosylbenanomicin B | |
| US4927810A (en) | Efomycin G and it's use as yield promoter in animals | |
| US3076746A (en) | New antibiotics azalomycin b and f and a process for the production thereof | |
| US4346075A (en) | Antibiotic DC-11 and process for production thereof | |
| US3991183A (en) | Antibiotic produced by a species of micromonospora | |
| US4003902A (en) | Naphthyridinomycin antibiotics | |
| US3997661A (en) | Process for the preparation of daunorubicin by cultivating a streptomyces species | |
| US4296101A (en) | Antibiotic kristenin | |
| US4615975A (en) | Purified culture of Actinomadura verrucaspora subspecies veractimyces | |
| SU618053A3 (ru) | Способ получени антибактериального вещества | |
| SU552907A3 (ru) | Способ получени антибиотиков |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: ASAHI KASEI KOGYO KABUSHIKI KAISHA |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 19990508 |