KR890000095B1

KR890000095B1 - 플루오로메틸티오옥사세팔토스포린의 제조방법

Info

Publication number: KR890000095B1
Application number: KR1019830006137A
Authority: KR
Inventors: 데르쯔 쓰지; 히사오 사또오; 요시오 히마시마
Original assignee: 시오노기세이야꾸 가부시끼가이샤; 요시또시 가즈오
Priority date: 1982-12-23
Filing date: 1983-12-23
Publication date: 1989-03-07
Also published as: ES8506024A1; SE470132B; IE56401B1; GB8333186D0; SE8307079D0; ES8505672A1; AU558547B2; NO834729L; DK159447B; GB2132198A; AU2211383A; CH656619A5; ES527595A0; FI74016B; ES8703458A1; ES534288A0; DK589583A; ES534291A0; ATA446883A; DE3345989A1

Abstract

내용 없음.

Description

플루오로메틸티오옥사세팔토스포린의 제조방법

본 발명은 하기 일반식(I)의 플루오로메틸티오옥사세팔로스포린, 즉 7β -(플루오르화메틸티오)아세트아미도-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시알킬)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다 :

상기식에서, R은 FCH₂- 또는 F₂CH-이며 ; R¹은 R³O-치환된-알킬(식중, R³는 수소 또는 히드록시-보호기이다.)이고 ; R²는 수소 또는 경금속원자, 또는 카르복시-보호기를 나타낸다.

위의 일반식(I)에 있어서, R1으로 표시되는 히드록시 알킬은 히드록시에틸, 히드록시프로필, 또는 히드록시이소프로필등일 수 있다. 이러한 히드록시알킬의 보호기 R3는 1∼12개의 탄소원자를 함유할 수 있으며, 지방족산에스테르(예 : 크로로아세테이트, 디클로로아세테이트), 카르보네이트에스테르(예 : 부톡시포르메이트, 벤질옥시포르메이트, 알킬벤질옥시포르메이트), 알카노에이트에스테르(예 : 아세테이트, 프로피오네이트, 벤조에이트), 알콕시알킬에테르(예 : 메톡시메틸에테르, 에톡시에틸에테르, 테트라히드로푸라닐에테르, 테트라히드로피라닐에테르), 알킬에테르(예 : 3차-부틸에테르), 아르알길에테르(예 : 디페닐메틸에테르), 실릴에테르(예 : 트리메틸실릴에테르, 디메틸-3차-부틸실릴에테르), 스타닐에테르(예 : 트리메틸스타닐에테르), 또는 다른 등가의 보호기를 형성한다.

화합물(I)에 대한 카르복시-보호기는 통상의 카르복시 유도체일 수 있는데, 예를들면, 무기염(예 : 리듐, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 또는 암모늄염) ; 유기염기염(예 : 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘 및 모르폴린과 같은 알킬아민, 아닐린, 디에틸아닐린 및 나프틸아민과 같은 방향족아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, 퀴놀린 및 니고틴 아이드 등과 같은 방향족염기) ; C₁∼C₈지방족에스테르(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 헥실에스테르), C₇∼C₁₅아르알킬에스테르(예 : 벤질, 파라-메틸벤질, 디메틸벤질, 메톡시벤질, 니트로벤질, 디페닐메틸에스테르), C₆∼C₁₂방향족에스테르(예 : 페닐, 트리클로로페닐, 디이소프로필페닐에스테르), C₃∼C₁₂실릴에스테르(예 : 트리메틸실릴, 디메틸메톡시실릴에스테르), C₃∼C₁₂스타닐에스테르(예 : 트리메틸스타닐에스테르), 산무수물(예 : 탄산, 황산, 인산 및 설핀산과 같은 무기산, 카르복시산으로서, 아세트산, 프로피온산, 발레르산 및 벤조산과 같은 C₁∼C₁₂유기산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 메시틸렌술폰산등과 같은 C₁∼C₁₂술폰산과의 대칭 또는 비대칭 무수물), 또는 동등한 효과의 아미드 등이 있다.

경금속 염은 카르복시와 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 알루미늄과 같은 주기율표상에서 2∼4주기, 1∼3족의 경금속원자와의 생리학적으로 허용 가능한 염이다.

화합물(I )의 약물학적 에스테르는, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시에틸, 및 피발로일옥시메틸과 같은 1-알카노일옥시알킬 ; 1-에톡시카르브닐옥시에틸과 같은 C₃-C₆알콕시포르밀옥시알킬로서 치환된 알킬에스테르 ; 및 4-메틸-2-옥소-1, 3-디옥솔-4-엔-4-일메틸에스테르 ; 펜아실, 프탈리딜에스테르와 같은 C₇∼C₁₅치환된 아르알킬에스테르 ; 및 페닐, 크실릴, 인다닐에스테르와 같은 임의로 치환된 C₆∼C₁₂아릴에스테르등을 포함한 경우 또는 비경구 항균제이다.

화합물(I)은 그람-양성 또는 그람-음성 박테리아와 접촉하였을시 항균 효과를 나타낸다. 이는 인간, 동물, 식물, 또는 썩기 쉬운 물질에 있어 세균성 성장억제제로서 또는 인간 또는 동물 사료에 있어 성장촉진 첨가제로서 유용하다. 예를들면, 바실루스세레우스(Bacillus cereus), 바실루수서브틸리스(Bacillussubtilis), 코리네박테리움 디프테리아에(Corynebacterium diphtheriae), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 피모겐스(Streptococcus pyrogenes), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumonioae), 등과 같은 감응성 그람-양성 박테리아, 또는 엔테로고찌(enterococci), 또는 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 에스케리키 콜리(Escherichiacoli), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 프로테우스 미라빌리스(Preteus miravbilis), 프로테우스 모가니(Proteus moganii), 프레테우스 레드게리(Proteus rettgeri), 프로메테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 살모넬라파라티피(Salmonella Paratyphi), 살모넬라 티피(Salmonella typi), 세라티아 마르세센스(Seratia marsescens), 시겔라 손네이(Shigella sonnei)등과 같은 그람-음성 박테리아, 또는 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis)와 같은 혐기성 세균에 의해 야기된 인체, 가축, 또는 가금의 감염을 치료 또는 방지하는데 유용하다.

또한 화합물(I)은 다른 항균제를 합성하는데 출발물질로서도 유용하다 :

화합물(I)은 단독으로 또는 다른 상호작용 물질과 하께 경구 또는 비경구투여에 유용하다. 약제학적 조성물에는 고형 또는 액상의 약제학적 담체에 용해, 분산, 또는 현탁된 화합물(I)이 0.01∼99% 함유되어 있다. 이는 청제, 산제, 건제시럽, 트로키, 과립제, 캅셀, 환제, 좌제와 같은 고형제제 ; 또는 주사액, 연고, 분산제, 흡입제, 현탁제, 액제, 유제, 시럽, 엘릭시르제와 같온 액상 제제이다. 이상의 제제에 조미하거나 착색시킬수 있으며, 정제, 과립제, 및 캅셀제는 코팅시킬 수도 있다. 또한 화합물(I)은 1회 투여량의 형태로 존재할 수 있다. 담체는 화합물(I) 및 환자 모두에게 무해하며 고체의 형태로는 결합제(예 : 아카시아, 카르복시메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 글루코오스, 폴리비닐피롤리든, 소듐 알기네이트, 소르비톨, 전분, 시럽, 트라가칸트) ; 벌크제(예 : 벤토나이트, 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 글리신, 카올린, 락토오스, 염, 소르비톨, 전분, 설탕, 탈크) ; 희석제(예 : 탄산칼슘, 카올린, 락토오스, 전분, 수크로오스) : 붕해제(예 : 아가, 카르보네이트, 소듐 라우릴술이트, 전분) ; 윤활제(예 : 붕산, 카카오지, 마그네슘스테아레이트, 파라핀, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카, 소듐 벤조에이트, 스테아린산, 탈크) ; 또는 습윤제가 있으며, 용액의 형태로는 용매(예 : 물, 완충제, 땅콩기름, 참깨기름, 메틸올리에이트) ; 유화제(예 : 아카시아, 레시틴, 소르비탄모노올리에이트) ; 현탁화제(예 : 카르복시메틸셀룰로오스, 글루코오스, 메틸셀룰로오스, 소르비톨, 설탕시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트겔, 수소화지방) ; 완충제 : 분산제 ; 또는 용해제가 있으며 위의 모두에 대해서, 보존제(예 : 메틸 또는 에틸 P-히드록시벤조에이트, 소르빈산) ; 항산화제 ; 방향성 물질 ; 진통제 ; 식용색소 ; 안정화제 : 흡수 촉진제(예 : 글리세린모노 또는 디-알카노에이트)등을 포함한다.

화합물(I)은 안정하며 다른 β -락탐에 내성인 세균에 대해 효과적이다. 또한 다른 β-락탐보다도 디설피람-상 반웅이 덜하며, 흡수, 분포, 대사, 배설작용등이 우수하다. 일반적으로 용량은, 세균 감염을 예방 및 치료하는데 있어서, 약제학적 에스테르 또는 유리산은 국소 적용시 10μg∼1mg이며, 경구적으로는 1∼2g이고, 매일 정맥주사 또는 근육내 주사시 경금속염 또는 약제학적 에스테르는 0.2∼5g이다. 위의 용량과 투여 간격은 세균의 종류와 병의 상태에 따라 변할 수 있다.

화합물(I)의 제조방법은 다음과 같다 :

1) 아미드화

화합물(I)은 다음의 아민(Ⅱ) 또는 그의 반응성 유도체를 플루오르화 메틸티오아세트산(Ⅲ) 또는 그의 반응성 유도체로 아미드화시켜 제조할 수 있다 :

상기의 식들에서 R, R¹및 R²는 상기에서 설명한 바와 같다.

아민(Ⅱ)는 일본국 특허원 공개 제 56-32993호에 의한 방법에 의해 제조된다. 아민(Ⅱ)의 반응성 유도체에는 활성화된 7-아미노가 있는데, 이는 실릴(예 : 트리메틸실릴, 메톡시디메틸실릴), 스타닐(예 : 트리메틸스타닐), 알킬렌(아세톤, 아세틸아세톤, 아세토아세테이트, 아세토아세토니트릴, 아세토아세트아닐리드, 시클로펜탄디온, 아세틸부타놀라이드로부터 엔아미노의 잔기), 알킬리덴(예 : 1-클로로에틸리덴, 1-클로로벤질리덴, 1-메톡시에틸리덴, 1-부톡시-1-페녹시에틸리덴, 프로필리덴, 벤질리덴), 또는 산(예 : 염산, 황산과 같은 무기산 ; 아세트산, 숙신산과 같은 카르복시산 ; 메탈술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산과 같은 술폰산과 아미노염을 형성) ; 또는 상기에 언급한 보호된 카르복시에 의해 활성화되어 있다.

플루오로화 에틸티오아세트산(Ⅲ)은 플루오로메틸할라이드, 알코올계 알코올레이트, 및 티오글리콜레이트(예 : C₁∼C₈알킬에스테르)를 반응시켜 제조한다. 통상적인 방법으로 제조되는 산(Ⅲ)의 반응성 유도체에는 산할라이드, 산무수물, 반응성에스테르, 반응성아미드, 아지드 등이 있다.

위의 아실화 방법은 다음과 같다 :

a) 유리산(Ⅲ)-바람직하게는 1∼2몰 당량의 축합제(N, N'-디에틸카르보디이미드, N, N'- 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 카르보디이미드 ; 카르보닐디이미다졸과 같은 카르보닐 화합물 : 이속사졸리늄염 ; 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1, 2-디히드로퀴놀린과 같은 아실아미노 화합물)의 존재하에, 바람직하게는 할로히드로카본, 니트릴, 에테르, 또는 아미드, 또는 이와 유사한 용매 또는 이들의 혼합물과 같은 비양성자성 용매내에서 1∼2몰 당량의 산(Ⅲ)을 아민(Ⅱ)와 반응시킨다.

b) 산무수물-이의 예로는 대칭무수물, 혼합무수물(예 : 인산, 황산과 같은 무기산, 탄산반에스테르, C₁∼C₅알카노산, 아르알카노산, C₁∼C₁₂술폰산등과의 무수물) ; 케텐, 이소시아네이트와 같은 분자내 무수물이 있다. 1∼10몰 당량의 산스캐빈저(예 : 산화물, 수산화물, 카르보네이트, 또는 알카리금속 또는 알칼리토금속의 히드로겐 카르보네이트와 같은 무기 염기 ; C₃∼C₁₂3차 아민, C₄∼C₁₂방향족 염기와 같육 유기염기 ; 산화알킬렌, 산화 아르알킬렌과 같은 C₂∼C₁₂옥시란 등)의 존재하에, 바람직하게는, 할로히드로카본, 니트릴, 에테르, 아미드와 같은 비양성자성 용매, 또는 유사용매 또는 그의 혼합용매내에서, 아민(Ⅱ) 또는 그의 반응성 유도체를 1∼2몰 당량의 산무수물로 아실화시키는 것이 바람직하다.

c) 산할라이드-이의 예로는 클로라이드, 브로마이드, 또는 요오다이드가 있다.1∼10몰 당량의 위의 b)와 같은 산스캐빈저의 존재하에 할로히드로카본, 니트릴, 에테르, 케톤, 물, 디알킬아미드, 또는 유사용매, 또는 이들의 혼합용매내에서, 1∼2몰 당량의 산할라이드를 아민(Ⅱ) 또는 그의 반응성 유도체와 반응시키는 것이 바람직하다.

d) 반응성 에스테르-비닐에스테르, 이소프로페닐에스테르와 같은 C2∼C₆엔올에스테르 ; 클로로페닐에스테르, 니트로페닐에스테르 같은 C₆∼C₁₂아릴에스테르 ; 1-히드록시벤조트리아졸과의 에스테르와 같은 헤테로시클릭에스테르 ; 또는 히드록실아민 또는 디아실히드록실아민등과의 에스테르등을 들 수 있다.

e) 반응성아미드-이의 예로는 이미다졸, 트리아졸, 2-에톡시-1, 2-디히드로-퀴놀린, 디아실아닐리드 등과의 아미드와 같은 방향족 아미드가 있다.

f) 포름이미노화합물-N, N-디메틸포름이미노 에스테르가 있다. 및

g) 기타의 반응성 유도체.

d)∼g)의 반응은 할로히드로카본, 에테르, 케톤, 아미드, 에스테르, 또는 유사용매 또는 이들의 혼합물과 같은 비양성자성 용매내에서 아민(Ⅱ) 또는 그의 반응성 유도체 1몰 당량을 플루오르화 메틸티오아세트산(Ⅲ)의 반응성 유도체 1몰 당량 이상으로 처리하여 수행한다.

2) 치환된 테트라졸릴티오의 도입

목적 화합물(I) 또는 그의 반응성 유도체는 이탈기(IV)에 의해 치환된 3-메틸을 지지고 있는 1-데티아-1-옥사세펨 화합물을 티올(V) 또는 그의 반응성 유도체로 처리하여 제조할 수 있다.

상기의 식에서 Y는 티오화합물(V)로 치환될 수 있는 이탈기이며, R, R¹및 R²는 상기에서 설명한 바와 같다.

할로겐, 포스포릴옥시, 알칸술포닐옥시, 디클로로아세톡시, 트리클로로아세톡시 또는 아실옥시가 Y의 대표적인 예이다.

화합(V)와 알칼리금속(예 : 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘)과의 염 ; 또는 유기염기(예 : 트리에틸아민)와의 염은 대표적인 반응성 유도체이다.

이러한 반응에 있어서, 출발물질(Ⅳ)는, 필요할 경우 염기와 함께, 바람직하게는 불활성용매(예 : 할로히드로카본, 에테르, 케톤, 아미드, 유사용매)내에서 티올 화합물(V)와 접촉하게 된다.

3) 메톡실화

7α-메톡시를 ξ-히드로겐-7ξ-(플루오르화 메틸티오 아세트아미도)-3-치환된 테트라졸릴-티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 또는 유도체에 도입시키는 대표적인 방법은 다음과 같다 :

a) 7-히드로겐 화합물을 N-할로겐화제(예 : 3차-부틸 하이포클로라이트) ; 알칼리금속 메톡시드(예 : 소듐 메틸레이트, 포타슘 에틸레이트) 및 환원제로 메탄올내에서 처리.

b) 페닐리튬을 함유하고 있는, 예를들어 테트라히드로푸란과 같은 용매내에서,7ξ-히드로겐 화합물을 3차-부틸 하이포클로라이트 및 메탄올-염기와 반응시킴.

5) 탈보호

i) 보호된 카르복시를 탈보호시켜 이에 상응하는 유리카르복시를 얻는 대표적인 탈보호는 다음과 같다 :

a) 반응성이 높은 에스테르, 아미드, 및 무수물을 산, 염기, 또는 완충용액이 함유된 물로 가수분해시킨다.

b) 할로에틸, 벤질, 니트로벤질, 메틸벤질, 디메틸벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 및 이와 유사한 에스테르를 플라티늄, 팔라듐, 또는 니켈과 같은 촉매를 이용해 수소화시키거나 ; 또는 아연, 주석, 2가 크롬염과 같은 저가의 금속과 산으로, 또는 소듐 디티오나이트로 약하게 환원시켜 유리산을 만든다.

c) 벤질, 메톡시벤질, 메틸벤질, 디메톡시벤질, 3차-알킬, 트리틸, 디아릴메틸, 시클로프로필메틸, 술포닐에틸, 시클로프로필에틸, 및 이와 유사한 에스테르를 필요할 경우 아니솔과 같은 양이온 스캐빈저의 존재하에 무기산, 루이스산, 술폰산, 카르복시 강산과 같은 산으로 가용매 분해시켜 유리산을 만든다.

d) 펜아실, 에티닐, 파라-히드록시-3, 5-디-3차-부틸벤질, 이와 유사한 에스테르를 염기로 처리하여 유리산을 만든다.

ii)히드록시-보호기를 탈보호시켜 이에 상응하는 유리 히드록시를 만드는 대표적인 방법은 다음과 같다 :

a)반응성이 높은 에스테르유형 보호기(예 : 할로알카노일)를 수성염기로 제거.

b)알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 3차-부틸, 3차-알킬실릴, 및 이와 유사한 카르보네이트 또는 에테르형 보호기를 -50℃∼50℃에서, 임의로 양이온 스캐빈저의 존재하에 무기산, 루이르산, 카르복시 강산과 같은 산으로 제거할 수 있다.

c) 아세탈, 엔올에테르, 트리알킬실릴, 및 이와 유사한 에테르형 보호기를 산으로 제거할 수 있다.

에스테르화

화합물(I) 또는 그의 반응성 유도체내의 카르복시는 알코올 또는 그의 반응성 유도체를 사용하여 이에 상응하는 에스테르를 만든다. 알코올로 에스테르화할때, 위의 1), b)에서 설명한 축합제를 필요로 하게 된다. 이때 부반응을 피하기 위해서는 약하고 강한 시약을 사용함이 바람직하다.

알코올의 반응성 유도체는 위의 1), b)의 산 스캐빈저와 함께 사용할 수 있는 디아조 화합물 또는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술프네이트 등일수 있다. 반응성 카르복시 유도체의 예로는 탄산, 카르복시산, 술폰산, 또는 할로겐화수소를 포함한 무기산과의 혼합무수물 및 염이 있다.

에스테르화는 여러 문헌에 기술된 방법중의 하나일 수 있다.

[참조 : J.F.W.McOmie Ed., "Protective Groups in Organic Chemistry", pp.183(1973), Plenum Press, N.Y. ; S. Patai Ed., "The Chemistry of Carboxylic acids and Esters" in "The Chemistry of Functional Groups", pp 505(1969), Interscience Publ., John Wiley & Sons, Ltd., London ; 및 그외 여러 특허]

7) 염형성

유리 카르복시가 있는 화합물(I)은, 이를 유기 또는 무기염기로 처리함으로써 염을 형성할 수 있다. 염기는 약산(예 : 약 카르복시산, 탄산 등)의 염 또는 수산화물일 수 있다. 정제와 동시에 염을 유기용매에서 분리시키는 것이 바람직하다. 중성 수용액의 동결건조 또는 농축이 분리시키는 방법으로 이용된다.

위의 반응은 -50℃∼100℃의 온도에서 0.1∼20시간동안, 임의로는 건조 또는 교반 매질내에서 진행된다.

반응용매의 예를들면, 탄화수소(예 : 펜탄, 헥산, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌) ; 할로히드로카본(예 : 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠,) ; 에테르(예 : 디에틸에테르, 메틸이소부틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란) ; 케톤(예 : 아세톤, 메틸에틸케톤, 시클로헥사논) ; 에스테르(예 : 에틸아세테이트, 이소부틸아세테이트, 메틸벤조에이트) ; 니트로히드로카본(예 : 니트로메탄, 니트로벤젠) ; 니트릴(예 : 아세토니트릴, 벤조니트릴) ; 아미드(예 : 포름아미드, 아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포로트리아미드) : 술폭시드(예 : 디메틸술폭시드) ; 카르복시산(예 : 프롬산, 아세트산, 프로피온산) ; 유기염기(예 : 디에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 콜리딘, 퀴놀린) ; 알코올(예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올, 헥산올, 옥탄올, 벤질알코올) ; 물 ; 암모니아 ; 또는 기타의 공업용 용매 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.

생성물은 농축, 건조, 증발, 추출, 여과, 침전, 세정 등의 조작을 하여 불순물(예 : 미반응 출발물질, 부산물, 용매)을 분리시키고, 이어서 흡착, 크로마토그래피, 증류, 용출, 동결건조, 침전, 결정화등의 통상의 방법을 이용하여 정제시켜 얻는다.

화합물(I)은 구조적으로 밀접한 화합물보다 더욱 안전한 항균제이다. 예를들면, 부작용, 즉 디설피람과 같은 작용이 덜해진다.

시험방법 : 시험화합물(각 1g/kg)을 4마리의 쥐에 투여한다. 18시간 후 에탄올(각 2g/kg)을 투여한다. 다시 1시간 후 쥐의 부검 해부를 통해 간 아세트알데히드 데히드로게나아제(ALDH)활성과 아세트알데히드(AC)의 헐액수준을 측정한다.

본 발명에 대한 내용을 실시예를 통해 자세히 설명하면 다음과 같다. 실시예에 있어서, "부피(volume)" 및 "당량(equivalent)"은 출발 베타락탐 1g에 대한 밀리리터 및 출발 베타락탐 1몰 당량에 대한 몰 당량을 각각 나다낸다. 생성물은, 필요할 경우, 디클로로메탄과 같은 용매로 희석시킨후, pH를 조정하고, 수세한 다음, 건조, 및 농축시켜 보통 분리시킨다. 물리화학 상수는 다른 방법에 의해 성성된 시료들과 비교해볼때, 동일하다. 실시예에 있어서, AOM은 아세톡시메틸, Cbz은 카르보벤즈옥시, ECE는 에톡시카르보닐옥시에틸, Ph는페닐, POM은 피발로일옥시메틸, Tbz은 파라-메틸카르보벤즈옥시, 및 THP는 테트라히드로피란-2-일을 나타내며, 물리상수는 하기 표 1-1∼2에 기록되어 있다.

실시예 1 (아미드화)

(1) R³=PhCH₂OCO-, R²=CHPh₂

7β-아미노-7α,-메톡시-3-[1-(2-벤질옥시카르보닐옥시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산디페닐에틸에스테르(2밀리몰 ; IR(Nujol) ; 3340, 1785, 1720, 1632cm^-1)을 디클로로메탄(1∼3부피)에 녹인 용액에 -20℃ 내지 0℃의 온도에서 피리딘 또는 콜리딘(1∼2당량) 및 디플루오로메틸티오아세틸 클로라이드(1.0∼1.5당량)를 가하고 0.2∼1시간 동안 혼합물을 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄으로 희석시키고, 염수 또는 물 또는 탄산수소나트륨수용액으로 세정한 다음, 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트를 사용하여 재결정시킨 결과 7β-디플루오로메틸티오아세트아미드-7α-메톡시-3-[1-(2-벤질옥시카르보닐옥시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 디페닐메틸 에스테르를 얻었다(수율 75%). (2) 상기와 유사한 방법으로, 상응하는 7β -아미노-7α -메톡시-3-[1-(2-보호된 히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 에스테르를 사용하여 다음과 같이 정의되는 화합물을 제조하였다 :

a) R²=t-C₄H₉, R³=t-C₄H₉, b) R²=POM, R³=H, c) R²=-CH₂C₆H₄OCH₃-p, R³=PhCH₂OCO-, d) R²=-CHPh₂, R³=H, mp.170∼172℃, e) R²=CHPh₂, R³=Cl₂CHCO-, f) R²=-CHPh₂, R³=PhCH₂OCO-, g) R²=-CHPh₂, R³=p-CH₃C₆H₄CH₂OCO-, h) R²=-CHPh₂, R³=테트라히드로피란-2-일, j) R²=-CHPh₂, R³=Si(CH₃)₂t-C₄H₉,

(3) 다음 조건하에서 아실화시켜 동일한 생성물을 얻을 수 있다:

1) 아민(2)의 COOR²가 카르복시일때, 탄산수소나트륨(2.5당량) 수(10부피)용액에 용해시키고 여기에 카르복시산(3) 클로라이드(1.1당량)를 적가한다. 그리고 혼합물을 0.5∼2시간동안 -5℃∼40℃의 온도로 유지한다.

2) COOR²가 카르복시일때, 상응하는 아민(2)을 트리메틸실릴클로라이드 및 트리에틸아민(각 1.2당량)으로 처리하여 0-실릴레이트를 얻은 다음, 피리딘(4당량) 및 카르복시산(3) 클로라이드(1.1당량)로 -30℃이상의 온도에서 30분∼2시간동안 처리하여 얻은 실릴에스테르를 산으로 가수분해시킨다.

3) 아민(2), 피콜린(4당량), 트리클로로에탄, 및 카르복시산(3) 클로라이드(1.1당량)의 혼합물을 0℃∼-30℃의 온도에서 30분∼3시간동안 교반한다.

4) 아민(2), 디메틸포름아미드(2부피), 에틸아세테이트(10부피), 트리에틸아민(1.1당량), 카르복시산(3) 클로라이드(1.2당량), 및 디클로로메탄(20부피)의 혼합물을 0℃∼-30℃의 온도에서 30분∼2시간동안 교반한다.

5) 아민(2), 클로로포름(10부피), 디메톡시에탄(10부피), 피리딘(1.5몰), 및 카르복시산(3)과 이소부톡시포름산(1∼2당량) 과의 혼합무수물의 혼합물을 -5℃∼10℃에서 30분∼6시간동안 교반한다.

6) 아민(2), 에틸아세테이트(10부피), 1, 2-디클로로에탄(10부피), 4-메틸모르폴린(1.5당량), 및 카르복시산(3) 대칭무수물(1.1당량)의 혼합물을 10분∼2시간동안 환류시킨다.

7) 아민(2), 디클로로메탄(10부피), 피리딘(1.5당량), 및 카르복시산(3)과 메탄술폰산(1,1당량)과의 혼합무수물의 혼합물을 0℃∼35℃의 온도에서 1∼3시간동안 교반한다.

8) 아민(2), 디메틸포름아미드(5부피), 디메틸아닐린(1.3당량), 및 카르복시산(3)과 디메틸포름아미드(1.1당량)로 이루어진 빌스마이어 시약의 혼합물을 약 25℃의 온도에서 1∼5시간동안 교반한다.

9) 아민(2), 에틸아세테이트(10부피), 피리딘(1.5당량), 및 디에틸히드로겐포스페이트와 카르복시산(3)과의 혼합무수물의 혼합물을 0℃∼10℃의 온도에서 1∼5시간동안 교반한다.

10) 아민(2), 에틸아세테이트(7부피), 디클로로메탄(10부피), 피리딘(2당량), 및 카르복시산(3)과 디클로로인산(1.1당량)과의 혼합무수물의 혼합물을 0℃∼30℃의 온도에서 1∼3시간동안 교반한다.

11) 아민(2), 루티딘(1.5당량), 디클로로메탄(10부피), 및 카르복시산(3)과 모노클로로인산 디메틸아미드와의 혼합무수물의 혼합물을 0℃∼30℃의 온도에서 1∼4시간동안 교반한다.

12) 아민(2), 카르보닐디이미다졸(1.1당량), 테트라히드로푸란(10부피), 디메틸아세트아미드(5부피), 및 카르복시산(3)(1.1당량)의 혼합물을 0℃∼35℃의 온도에서 1∼5시간동안 교반한다.

13) 아민(2), 디클로로메탄(10부피), 디메틸포름아미드(5부피), N-N-디시클로헥실카르보디이미드(1,1당량), 피콜린(1.2당량), 및 카르복시산(3)(1.1당량)의 혼합물을 5시간동안 환류시킨다.

14) 아민(2), 디클로로메탄(10부피), 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1, 2-디히드로퀴놀린(1.1당량), N, N'-디시클로헥실카르보디이미드(1.1당량), 피리딘(1.5당량), 및 카르복시산(3)(1.1당량)의 혼합물을 0℃∼35℃의 온도에서 1∼6시간동안 교반한다.

15) 아민(2), 디클로로메탄(30부피), 시아누릭클로라이드(1.1당량), 피리딘(4당량), 및 카르복시산(3)(1.1당량)의 혼합물을 -30℃∼20℃의 온도에서 30분∼2시간동안 교반한다.

16) 아민(2), 디클로로메탄(3부피), 포스포러스옥시 클로라이드(1.1당량), 피리던(1.5당량), 및 카르복시산(3)(1.1당량)의 혼합물을 -10℃∼0℃의 온도에서 20분∼2시간동안 교반한다.

17) 아민(2)을 트리메틸실릴클로라이드로 처리하여 상응하는 N-트리메틸실릴을 얻은 다음, 이를 디클로메탄(5무게)내에서 포스포러스옥시클로라이드(1.5당량), 카르복시산(3)(1.2당량), 및 피리딘(4당량)으로 0℃ 및 실온에서 30분∼2시간동안 처리한다.

18) 아민(2), 디클로메탄(8부피), 티오닐클로라이드(1.5당량), 피리딘(2,5당량), 및 카르복시산(3)(1.1당량)의 혼합물을 -30℃∼0℃t에서 1∼5시간 교반한다.

19) 아민(2), 디클로로메탄(20부피), 1-히드록시벤조트리아졸(2.1당량), N, N'-디시클로헥실-카르보디이미드(2.5당량), 및 카르복시산(3)(2당량)의 혼합물을 0℃∼20℃에서 1∼15시간동안 교반한다.

20) 아민(2), 디클로로메탄(5부피), 트리플루오로아세트산무수물(1.5당량), 피리딘(3당량), 및 카르복시산(3)(1.5당량)의 혼합물을 0℃t∼50℃에서 3시간 이상 교반한다.

21) 아민(2), 디클로로메탄(10부피), 디에틸히드로겐포스페이트의 브롬화물(1.2당량), 4-메틸모르폴린(2.5 당량), 및 카르복시산(3)(1,2 당량)의 혼합물을 0℃∼30℃의 온도에서 1∼3시간동안 교반한다.

22) 아민(2), 에틸아세테이트(10 부피), 디-2-피리딜디술피드(1.1 당량), 트리페닐포스핀(1.1 당량), 및 카르복시산(3)(1.1 당량)의 혼합물을 10℃∼50℃의 온도에서 5시간 이상 교반한다.

23) 아민(2), 디클로로메탄(3 부피), 1, 3, 5-트리피리디니움트리아진 트리클로라이드(4 당량), 및 카르복시산(3)(1.1 당량)의 혼합물을 -10℃∼10℃의 온도에서 1∼5시간 이상 교반한다.

24) 아민(2), 테트라클로라이드(30 부피), 4-메틸모르폴린(1.5당량), 트리스디에틸아미노포스핀(1.1당량), 및 카르복시산(3)(1.1당량)의 혼합물의 온도를 2시간 이상 -20℃∼10℃로 유지한다.

25) 아민(2), 디옥산(10부피), N, N'-디시클로헥실카르보디이미드(2당량), 및 카르복시산(3)의 프탈이미드(2 당량)의 혼합물을 10℃∼50℃의 온도에서 2∼8시간 교반한다.

26) 아민(2), 메틸이소부틸케톤(10부피), N, N'-디시클로헥실카르보디이미드(1.5당량), 및 카르복시산(3)의 숙신아미드(1.5당량)의 혼합물을 0℃∼40℃의 온도에서 2∼9시간동안 교반한다.

27) 아민(2), 디클로메탄(20부피), 피리딘(3당량), N, N'-디시클로헥실카르보디이미드(3당량), 및 카르복시산(3)의 1-옥시벤조트리아졸릴 에스테르(3당량)의 혼합물을 10∼50℃의 온두에서 5∼10시간동안 교반한다.

28) 아민(2), 클로로포름(3부피), 톨루엔(1부피), 피콜린(2당량), 옥산(3)(1.1당량)의 혼합물을 -50℃∼10℃의 온도에서 10분∼2시간동안 교반한다.

[실시예 2 (헤테로시클릭티오 도입)]

(1) (R³=H, R²=-CHPh₂)

7β-디플루오로메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-클로로메틸-1-데티아-3-옥사-3-세펨-4-카르복시산 디페닐메틸에스테르(2 밀리몰)을 N, N'-디메틸포름아미드(1∼2부피)에 녹인 용액에 소듐 1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일티올레이트(1∼2당량)를 N, N-디메틸포름아미드 또는 에탄올(1∼2부피)에 녹인 용액을 가한 다음 혼합물을 -10℃∼50℃의 온도에서 20분∼5시간동안 교반한다. 반응혼합물을 수세하고, 건조시킨 다음 진공 건조시켜 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트를 사용하여 재결정시킨 결과 7β-디플루오로메틸티오아세트아미도-7α-메특시-3-[1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 디페닐메틸 에스테르를 수득하였다(수율 80∼95%).

(2) 상기와 유사한 방법으로, 디클로로메탄내에서 테트라부틸 암모늄 브로마이드(0.1 당량), 1-(2-히드록시에틸)-5-테트라졸-5-일티올(1.1 당량), 수산화나트륨(1.1 당량), 및 7β -디플루오로메틸티오-아세트아미도-7α-메톡시-3-클로로메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 디페닐메틸 에스테르를 반응시켜 동일한 생성물을 얻었다(수율 70∼84%).

상기와 비슷한 방법으로 상응하는 7β-디플루오로메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-클로로메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실레이트 에스테르 및 상응하는 1-(2-R³-보호된 히드옥시에틸)-1H-테트라졸-5-일티오 소듐염을 사용하여 다음과 같이 정의되는 화합물을 제조하였다.

a) R²=t-C₄H₉, R³=t-C₄H₉, b) R²=CHPh₂, R³=테트라히드로피란-2-일, c) R²=-CHPh₂, R³=Cl₂CHCO-, d) R²=-CHPh₂, R³=PhCH₂OCO-, e) R²=-CH₂C₆H₄OCH₃-p, R³=p-CH₃-C₆H₄CH₂OCO-, f) R²=-CH₂CCl₃, R³=H

여기서 사용한 출발물질인, 7β-디플루오로메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-클로로메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 에스테르는 다음과 같이 제조할수 있다 :

7β-아미노-7α-메톡시-3-클로로메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펜-4-카르복시산에스테르를 디클로로메탄(5∼10 부피)에 녹인 용액에 피리딘 또는 피콜린(2∼10 당량) 및 디플루오로메틸티오아세틸 클로라이드(1∼1.5 당량)을 가하고, 이의 혼합물을 질수하에 -30℃∼10℃의 온도로 10분∼2시간동안 교반한다. 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세정하고, 건조시킨 다음, 진공 농축시킨다. 잔류물은 상응하는 7β-디플루오로메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-클로로메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산의 에스테르이었다(수율 50∼93%).

실시예 3(탈보호)

(1) 카르복시 및 히드록시 탈보흐.

(a) (R²=-CHPh₂, R³=H) :

7β-디플루오로메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 디페닐메틸 에스테르(1 당량)를 디클로로메탄(5부피)내에 녹인 용액에 아니솔(0∼10당량) 및 티타늄 테트라클로라이드 또는 알루이늄클로라이드(0∼5 당량)를 가하고, 혼합물을 -45℃∼10℃의 온도에서 30분∼6시간동안 교반한다. 그리고 반응 혼합물을 묽은 염산 및 물로 세정하고, 건조시킨 다음, 진공 농축시킨다. 산성부분을 수거하여 에틸아세테이트, 아세톤-디클로로메탄, 또는 메탄올-에테르를 사용하여 결정화시킨 결과 7β-디플루오로메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산을 얻었다(수율 95%).

b) (R²=-CHPh₂, R³=H)

위의 (a)에 있어서 알루미늄 클로라이드 대신에 트리플루오로아세트산(0.3∼3 무게)을 사용하여 정량적으로 거의 동일한 화합물을 얻었다.

(c) 디클로로메탄(2∼5 무게) 및 티타늄 테트라클로라이드 또는 알루미늄 클로라이드를 각각 디클로로메탄-니트로메탄(5 내지 1 : 1) 혼합물(12 무게) 및 염화주석으로 치환시키고, 위의 반응(a 또는 b)을 반복하여 동일한 생성물을 얻었다(수율 85∼98%).

(d) 위의 (a)∼(c)에서와 같은 조건하에, 각 정의가 다음과 같은 화합물로부터 동일한 화합물을 제조하였다 :

i) R²=-CHPh₂, R³=PhCcH₂OCO-, ii) R²=-CH₂C₆H₄OCH₃-p, R³=p-CH₃C₆CH₂OCO-, iii) R²=t-C₄H₉, R³=t-C₄H₉, ⅳ) R²=-CHPh₂, R³=테트라히드로피란-2-일, v) R²=-CHPh₂, R³=-Si(CH₃)₂t-C₄H₉,

(4) 테트라히드로피라닐 제거

7β-디플루오로메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-[1-(2-테트라히드로피란-2-일옥시)에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산디페닐메틸 에스테르(2 밀리몰)를 메탄올(2ml)에 녹인 용액에 1N 염산(0.1ml)을 가하고, 생성혼합물의 온도를 1∼2시간동안 실온으로 유지시킨다. 반응혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고 농축시킨다. 잔류물을 벤젠과 아세톤과의 혼합물을 사용해 재결정시켜 실시예 2 (1)의 생성물과 동일한 디페닐메틸 에스테르를 얻었다.

(5) 디클로로아세틸 제거

7β-디플루오로메틸티오아세트 아미도-7α-메톡시-3-[1-(2-디클로로아세톡시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 디페닐메틸 에스테르(4밀리몰)를 아세톤(10ml)에 녹인 용액에 1N 탄산수소나트륨 수용액(lml)을 가하고, 이의 혼합물을 30분간 환류시킨다. 반응혼합물을 아세트산으로 중화시키고 농축시켜 아세톤을 제거한다. 그리고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하고, 추출액을 수세, 건조, 및 농축시켜 실시예 2(1)의 생성물과 동일한 디페닐메틸에스테르를 얻었다(수율 76%)

[실시예 4 (염 형성)]

(1) 7β-디플루오로메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산(2 밀리몰)을 에틸아세테이트에 녹인 용액에 3M-칼륨 2-에틸헥사노에이1트(1∼1.5 당량)를 메나올에 녹인 용액을 가하고 0.5시간동안 교반한다. 그리고 반응혼합물을 진공 농축시킨다. 다음에 잔류물을 에테르내에서 교반하여 상응하는 칼륨염을 얻었다(수율 81%).

(2) 위(1)의 출발물질인 카르복시산(1 당량)을 1M-탄산수소나트륨 수용액(1 당량)에 용해시킨 다음 통상적인 방법으로 동결 건조시킨다. 그리고 그의 염을 물에 녹여 정맥주사하거나 글리세린 모노옥타노에이트와의 현탁액으로 경구투여(투여량 2g)하여 감응성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 의한 감염을 처리한다.

MIC : 에스케리키아 콜리=<0.1μg/ml.

[실시예 5(약제학적으로 허용 가능한 에스테르)]

(1)7β-디플루오로메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라즐-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 칼륨염(1 밀리몰)을 N, N-디메틸포름아미드(2∼5 무게)내에 녹인 용액에 요오드메틸피발레이트(1∼2 당량)를 빙냉하에 가하고, 혼합물을 25분∼2시간동안 교반한다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 빙냉시킨 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한다음, 건조, 및 진공 농축시킨다. 다음에 잔류물을 에틸아세테이트를 사용하여 재결정시켜 7β-디플루오로에틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 피발로일옥시에틸 에스테르를 얻었다(수율 72%).

(2) 칼륨염을 이에 상응하는 나트륨염으로 대치하고 위(1)의 반응을 되풀이하여 동일한 생성물을 얻었다(수율 72%)

(3) 요오도메틸 피발레이트를 요오도에틸 아세테이트 또는 요오도메틸 에톡시포르메이트로 치환하여, 위(1)의 반응을 되풀이하여 상응하는 아세톡시메틸 에스테르 또는 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르(극성 및 비극성 이성질체)를 얻었다.

(4) 위(1)과 비슷한 방법으로, 카르복시산의 포타슘염과 프탈리딜 브로마이드를 반응시켜 상응하는 프탈리딜 에스테르의 에스테르기에 있어 두개의 입체 이성질체(극성 및 비극성 이성질체)를 얻었다.

(5) -10℃에서 피리딘의 존재하에 디클로로메탄내에서 5-인다놀 및 메탄술포닐클로라이드를 90분간 반응시켜 상응하는 인다닐 에스테르를 얻었다.

(6) (1)의 피발로일옥시메틸(250mg), 옥수수전분(150mg), 및 마그네슘 스테아레이트(5mg)를 혼합, 과립화하여 젤라틴 캡슐에 넣는다. 위의 캡슐 하나 내지 세개를 1일 3회 경구 투여하여 감응성 스타필로코쿠스 아우레우스에 감염된 환자의 감염을 치료한다.

(7) 상기와 비슷하게, (3)의 아세톡시메틸 에스테르 또는 에톡시 카르보닐옥시에틸에스테르를 캡슐에 넣고 경구투여하여 동일한 감염을 치료한다.

7β-디플루오로메틸티오아세트아미도-3-[1-(2-벤질옥시카르보닐옥시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 디페닐메틸 에스테르(5g)를 디클로로메탄(10ml)에 녹인 용액에 빙냉시키면서 피리딘(1.1 당량) 및 염소(2 당량)를 가한다. 리튬메톡시드(3 당량)를 메탄올에 녹인 용액을 -50℃로 냉각시킨 위의 혼합물에 가한다음, 혼합용액을 2시간동안 방치한다. 반응혼합물을 아세트산으로 중화시키고, 수세, 건조, 및 진공농축시켜 7β-디플루오로메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-[1-(2-벤질옥시카르보닐옥시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 디페닐메틸 에스테르(3,5g)를 얻었다.

1) (R³=벤질옥시카르보닐)

7β-디플루오로메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 디페닐메틸 에스테르를 디클로로메탄(40 부피)에 녹인 용액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 벤질클로로포르메이트(1.5 당량)와 피리딘(5.6당량)을 가한다. 혼합물을 0℃에서 6시간동안 교반한 후에 25℃에서 다시 3시간동안 교반한다. 위의 반응혼합물에 대하여 통상적인 절차를 거친결과 7β -디플루오로메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-[1-(2-벤질옥시카르보닐옥시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-l-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 디페닐메틸 에스테르를 얻었다(수율 95%). 생성물은 실시예 1 (2), f)의 것과 동일하였다.

2) (R³=3차-부틸디메틸실릴)

7β-디플루오로메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시메틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 디페닐메틸 에스테르를 N,N-디메틸포름아미드(3부피)에 녹인 용액을 0℃까지 냉각시키고, 여기에 4-메틸모르폴린(1.4 당량) 및 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.4 당량)를 가한다. 반응혼합물을 0℃에서 1.5시간 교반한 다음, 염수로 세정하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 염수로 세정하고, 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다음, 농축시켜 오일상의 물질을 얻었는데, 이를 실리카겔크로마토그래피시켜 정제한 결과 7β -디플루오로메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-[1-(2-3차-부틸디메틸실릴옥시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 디페닐메틸 에스테르를 얻었다(수율 95%). 생성물은 실시예 1(2), j)의 것과 동일하다.

상기와 유사하게 실시예 1(2)의 생성물 a)∼j)도 통상의 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

[실시예 8] (R²=2-히드록시프로필)

7β-아미노-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 디페닐메틸 아세테이트를 7β-아미노-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시프로필)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 디페닐메틸 에스테르로 치환하여, 실시예 1(2)를 반복한 결과 7β -디플루오로메틸티오아세트아미도-7α -메톡시-3-[1-(2-히드록시프로필)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 디페닐메틸 에스테르를 얻었다.

아민(2)을 측쇄 카르복시산(3) 또는 그의 반응성 유도체로 실시예1, (3), 1)∼28)의 조건하에 처리하여 실시예 8 (1)의 생성물을 얻었다.

(2) HetS 도입

1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일티올 소듐염을 1-(2-히드록시프로필)-1H-테트라졸-5-일티올 소듐염으로 치환하고, 실시예2, (1)을 반복한 결과 실시예 8 (1)의 것과 동일한 생성물을 얻었다.

(3) 탈에스테르화

7β-디플루오로메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-[1-(히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 디페닐메틸 에스테르를 7β-디플루오로메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시프로필)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 디페닐메틸 에스테르로 치환하고, 실시예3, (1), (a)를 되풀이한 결과 7β -디플루오로메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시프로필)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산을 얻었다.

(4) (염형성 및 피발로일옥시메틸 에스테르)

7β-디플루오로메틸티오아세트아미도-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산을 7β-디플루오로메틸아세트아미도-7α-메톡시-[1-(2-히드록시프로필)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산으로 치환되고, 실시예 4를 되풀이한 결가 7β-디풀루오로메틸아세트아미도-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시프로필)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 포타슘염을 얻었는데, 생성물을 실시예 5의 방법에 의해 에스테르화한 결과 상응하는 피발로일옥시메틸 에스테를 얻었다.

[표 1-1]

[표 1-2]

[표 1-3]

[표 1-4]

[표 1-5]

[표 1-6]

출발아민

[표 2]

(R¹=2-옥시프로필)

Claims

하기 일반식(II)의 7β-아미노-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시알킬)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산유도체 또는 그의 반응성 유도체를 하기 일반식(III)의 (플루오르화 메틸티오) 아세트산 또는 그의 반응성 유도체를 사용하여 아미드화시켜 하기 일반식(I)의 7β-(플루오르화 메틸티오)아세트 아미도-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시알킬)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 유도체를 제조하는 방법 :

[상기식들에서, R은 FCH₂- 또는 F₂CH-이며 ; R¹은 임의로 보호된 2-히드록시 알킬이고 ; 및 R²는 수소 또는 경금속원자, 또는 카르복시-보호기를 나타낸다.]
하기 일반식(IV)의 7β-(플루오르화 메틸티오)아세트 아미도-7α-메톡시-3-할로메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 유도체를 다음 일반식(V)의 1-(2-히드록시알킬)-1H-테트라졸-5-일티올 또는 그의 반응성 유도체를 사용하여 치환시켜 하기 일반식(I)의 7β-(플루오르화 메틸티오)아세트 아미도-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시알킬)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 유도체를 제조하는 방법 :

[상기식들에서, R은 FCH₂- 또는 F₂CH-이며 ; R₁은 임의로 보호된 2-히드록시알킬이고 ; R²는 수소 또는 경금속원자, 또는 카르복시-보호기이며 : 및 Hal은 할로겐을 나타낸다.]
하기 일반식(VI)의 7ξ-(플루오르화 메틸)티오아세트아미도-3-[1-(2-히드록시알킬)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 유도체를 N-할로겐화제, 할로겐화수소 스캐빈저, 및 에탄올을 사용하여 연속적으로 메톡실화시켜 하기 일반식(I)의 7β-(플루오르화 메틸티오)아세트아미도-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시앝킬)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 유도체를 제조하는 방법 :

[상기식들에서, R은 FCH₂- 또는 F₂CH-이며 ; R¹은 임의로 보호된 2-히드록시알킬이고 ; 및 R²는 수소 또는 경금속원자, 또는 카르복시-보호기를 나타낸다.]
하기 일반식(VII)의 7β-(플루오르화메틸티오)아세트아미도-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시알킬)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 유도체 또는 그의 반응성 유도체를 염기로 중화시켜 하기 일반식(VII)의 화합물의 염을 제조하는 방법 :

[상기식에서, R은 FCH₂- 또는 F₂CH-이며 ; 및 R¹은 임의로 보호된 2-히드록시알킬이다.]
하기 일반식(I)의 7β-(플루오르화 메틸티오)아세트아미도-7α-메톡시-3-[1-(2-히드록시알킬)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복시산 에스테르를 탈에스테르화시켜 하기 일반식(I)화합물의 카르복시 산을 제조하는 방법 :

[상기식에서, R은 FCH₂- 또는 F₂CH-이며 ; R¹은 임의로 보호된 2-히드록시알킬이고 : 및 R²는 에스테르 형성기이다.]