FI74016C - Foerfarande foer framstaellning av ett derivat av en 7 -(fluorerad-metyltio)acetamido-7 -metoxi-3-/1-(2- hydroxialkyl)-1h-tetrazol-5-yl/tiometyl-1-detia-1-oxa-3-cefem-4- karboxylsyra. - Google Patents

Description

7401 6

Menetelmä 7 β~(fluorattumetyylitio)asetamido-7a-metoksi-3-11-( 2-hydroksialkyyli )-lH-teratsoli-5-yyli ]tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-4-karboksyylihapon johdannaisen valmistamiseksi 5 Esimerkiksi patenttihakemusjulkaisuista DE 2713370, DE 3041160, EP 63410 ja EP 64599 tunnetaan eräitä terapeuttisesti aktiivisia 7β-(substituoituasetamido)-7ct-metoksi-3-(l-subtituoitu-lH-tetratsoli-5-yyli)tiometyyli-l-detia-1-oksa-3-kefemi-4-karboksyylihappojohdannaisia.

10 Nyt on keksitty valmistaa uusia 7g-(fluorattumetyylitio)- asetamido-7a-metoksi-3-[l-(2-hydroksialkyyli)-lH-tetratsoli- 5-yyli]tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-4-karboksyylihapon johdannaisia, joilla on kaava 15 9CH3

RSCH2C0NH-j-N H

CD

COOR* 20 jossa R on PCH2“ tai F2CH-, 13 3 R on RO substituoitu alkyyli, jossa R on vety tai hydroksin suojaryhmä ja 2 25 R on vety tai kevytmetalliatomi tai karboksia suo- jaava ryhmä.

Edellä olevassa kaavassa (I) hydroksialkyyli, jota R* esittää, on 2-hydroksietyyli, 2-hydroksipropyyli tai 2-hydroksi-isopropyyli. Tämän hydroksialkyylin 30 suojaryhmä sisältää 1-12 hiiliatomia ja muodostaa alifaattisen happoesterin (esim. klooriasetaatti ja dikloo-riasetaatti), karbonaattiesterin (esim. butoksiform5aatti ja bensyylioksiformiaatti, alkyylibensyylioksiformiaatti), alkanoaattiesterin (esim. asetaatti, propionaatti ja ben- 35 soaatti), alkoksialkyylieetterin (esim. metoksimetyylieetteri, etoksietyylieetteri, tetrahydrofuranyyliectteri ja tetrahydropyranyylieetteri), alkyylieetterin, (esim. ter-tiäärinen butyylieetteri), aralkyyli eetterin (esim. dife-nyy 1! metyyli eetteri ), silyylieetterin (esim. trinetyylisi- i 2 7401 6 lyylieetteri ja dimetyyli-t-butyylisilyylieetteri), stan-nyylieetterin (esim. trimetyylistannyylieetteri) tai muun , ekvivalentin suojaryhmän. <

Yhdisteen (I) karboksin suojaryhmä on taval-5 linen karboksijohdannainen, nimittäin epäorgaaninen suola (esim. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium-, aluminium- ja ammoniumsuola); orgaaninen emäksinen suola (alkyyliamiini, esim. etyyliamiini, dietyyli-amiini, trietyyliamiini, piperidiini, morfOliini ja aro-10 maattinen amiini, esim. aniliini, dimetyylianiliini ja naftyyliamiini, aromaattinen emäs, esim. pyridiini, piko-liini, lutidiini, kinoliini ja nikotiiniamidi); 1-8C ali-faattinen esteri (esim. metyyli-, etyyli-, propyyli-, iso-propyyli-, butyyli-, isobutyyli-, t-butyyli- ja heksyyli-15 esteri); 7-15C aralkyyliesteri (esim. bensyyli-, p-metyyli-bensyyli-, dimetyylibensyyli-, met.oksibensyyli-, nitroben-syyli- ja difenyylimetyyliesteri); 6-12C aromaattinen esteri, esim. fenyyli-, trikloorifenyyli- ja di-isopropyyli-fenyyliesteri); 3-12C silyyliesteri (esim. trimetyylisilyy-20 li- ja dimetyylimetoksisilyyliesteri); 3-12C stannyylies-teri (esim. trimetyylistannyyliesteri); happoanhydridi (ts. symmetrinen anhydridi tai epäsymmetrinen anhydridi epäorgaanisen hapon kanssa, esim. karbaksyylihapon, rikkihapon, fosforihapon ja sulfiinihapon kanssa tai 1-12C orgaaninen 25 happo, kuten karboksyylihappo, esim. etikkahappo, propionihap-po, valeriaanahappo ja bensoehappo, 1-12C sulfonihappo, esim. metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, benseeni-sulfonihappo ja mesityleenisulfonihappo tai sen tapainen) tai amidi.

30 Kevytmetallisuola on fysiologisesti hyväksyttävä karboksin suola litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium- tai aluminiumatomin kanssa.

Yhdisteen (I) farmakologiset esterit ovat suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavia baktee-35 rimyrkkyjä, joihin kuuluvat substituoidut alkyyliesterit, kuten 1-alkanoyylioksialkyyliesteri, esim. asetoksimetyyli-, propionyylioksietyyli- ja pivaloyylioksimetyyliesteri; 7401 6 3-6C alkoksiformyylioksialkyyliesteri, esim. 1-etoksikar-bonyylioksietyyliesteri ja JJ-metyyli-2-okso-l,3-dioksoli-iJ-eeni-lJ-yylimetyyliesteri; 7-15C substituoidut aralkyyli- esterit, esim. fenasyyli- ja ftalidyyliesteri; 6-12C va- 5 linnaisesti substituoidut aryyliesterit, esim. fenyyli-, ksylyyli- ja indanyyliesteri.

Yhdisteillä (I) on bakteerinvastaisia vaikutuksia kosketuksessa grammapositiivisten tai grammanegatiivisten bakteereiden kanssa. Ne ovat käyttökelpoisia bakteerien 10 kasvun estoaineita ihmisissä, eläimissä, kasveissa tai helposti pilaantuvissa kohteissa tai kasvua edistävinä lisäaineina ihmisten kasviruoka-aineissa tai eläinten rehuissa. Ne ovat käyttökelpoisia esimerkiksi käsiteltäessä tai estettäessä ihmisen tai siipikarjan tartuntoja, jotka 15 ovat aiheutuneet grammapositiivisista bakteereista, esim. Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Corynebacterium diphheriae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogenes, Streptococcus pneumoniae tai entercocci tai grammanegatii-viset bakteerit, esim. Enterobacter cloacae, Escherichia 20 coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus moganii, Proteus rettgeri, Proteus vulgaris, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Seratia marsescens, Shigella sonnei tai eräät anaerobiset bakteerit, esim. Bacteroides fragilis.

Yhdisteet (I) ovat myöskin käyttökelpoisia lähtöaineita muiden bakteerimyrkkyjen synteeseissä.

Yhdisteet (I) ovat pysyviä ja tehokkaita bakteereita vastaan, kestäviä muita β-laktaameja vastaan. Niillä on paremmat ominaisuudet, esim. vähäinen antabusmainen reak-30 tio, absorptio, jakaantuminen, aineenvaihdunta, erittyminen jne kuin muilla $-laktaameilla.

Yhdiste (I) valmistetaan esim. seuraavasti: 1) Amidoiminen

Yhdiste (I) voidaan valmistaa amidoimalla seuraava 35 amiini (II) tai sen reaktäokykyinen johdannainen fluoratun metyylitioetikkahapon (ITI) tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa.

4 7401 6 OCH,

B2!!T_r°l JP

5 0=>-CH2S-^-M/ RSCHgCOOH (III) tai sei^ (I) (II) COOR* R1 reaktiokykyinen johdannainen 1 2 jossa R, R ja R on määritelty edellä.

Amiini (II) on valmistettavissa esim. japanilaisen palo tenttihakemuksen 56-32993 mukaisella menetelmällä. Amiinin (II) reaktiokykyisessä johdannaisessa 7-amino on aktivoitu esim. silyylillä (esim. trimetyylisilyylillä, metoksimetyy-lisilyylillä), stannyylillä (esim. trimetyylistannyyIillä), alkyleenillä (esim. asetonista, asetyyliasetonista, aseto-15 asetaatista, asetoasetoninitriilistä, asetoasetanilidiistä, syklopentaanidionista, asetyylibutanolidista peräisin olevan enaminon jäännös), alkylideenillä (esim. 1-kloorietyy-lideeni, 1-klooribensylideeni, 1-metoksietylideeni, 1-bu-toksi-l-fenoksietylideeni, propyylideeni, bensylideeni) 20 tai hapolla aminon suolan mineraalihapon kanssa esim. kloori vetyhapon tai rikkihapon kanssa); karboksyylihapolla esim. etikkahapolla tai meripihkahapolla; sulfonihapolla, esim. metaanisulfoni-, etaanisulfoni- tai benseenisulfonihapolla tai on karboksi-suojattu, viitaten edellä esitettyyn.

25 Fluorattu metyylitioetikkahappo valmistetaan saatta malla reagoimaan fluorimetyylihaloidi, alkoholialk-oholaat-ti ja tiogkolaatti, esim. 1-8C alkyyliesteri. Valmistettavan hapon (III) reaktiokykyiseen johdannaiseen tavalliseen tapaan kuuluvat happoanhydridi, happohaloidi, reaktiokykyä-30 nen esteri, reaktiokykyinen amidi, atsidi ja sen tapaiset.

Edellä mainitun asyloimisen prosessi tapahtuu seuraavasti : a) Vapaa happo (III)

Hapon (III) yksi- tai kaksimolaariset ekvivalentit 35 saatetaan reagoimaan aminin (II) kanssa sopivimmin jäähdy-tinreagenssin 1-2 molaariSten ekvivalenttien läsnäollessa, (joista reagensseista mainittakoon karbodi-imidi, esim.

N,N’-dietyylikarbodi-imidi , N,N'-disykloheksyylikarbodi- 5 7401 6 imidi; karbonyyliyhdiste, esim. karbonyylidi-imidatsoli; isoksatsoliniumsuola: asyyliaminoyhdiste, esim. 2-etoksi- l-etoksicarbonyyli-l,2-dihydrokinoliini; tai sen tapaiset) sopivimmin ei-proottisessa liuottimessa, esim. halohii-5 livedyssä, nitriilissä, eetterissä, amidissa tai sen tapaisessa liuottimessa tai niiden seoksissa.

b) Happoanhydridi

Tähän kuuluvat symmetrinen anhydridi, sekoitettu anhyd-ridi (mineraalihapon, esim. fosforihapon, rikkihapon, hii-10 lihapon puoliesterin kanssa; 1-5C alkeenihappo, 7-12C

aralkanoiinihappo, 1-12C sulfonihappo); ja molekyylin sisäinen anhydridi, esim. keteeni ja isosyanaatti. Sopivimmin amiini (II) tai sen reaktiokykyinen johdannainen asy-loidaan happoanhydridin 1-2 mooliekvivalentin kanssa hap-15 paman puhdistavan lisäaineen 1-10 mooliekvivalentin läsnäollessa, joista lisäaineista mainittakoon esim. epäorgaaninen emäs, esim. alkalimetallin tai maa-alkalimetallin oksidi, hydroksidi, karbonaatti tai vetykarbonaatti; orgaaninen emäs, esim. 3-12C tertiäärinen amiini, 4-12C aromaat-20 tinen emäs; 2-12C oksiraani, esim. alkeenioksidi, aral-keenioksidi; tai sen tapaiset, sopivimmin ei-proottisessa liuottimessa, esim. halogeenihiilivety, nitriili, eetteri, amidi tai sen tapainen liuotin tai niiden seos.

c) Happohaloidi 25 Tämä on kloridi, bromidi tai jodidi. Tämän happohaloi- din 1 tai 2 mooliekvivalenttia saatetaan reagoimaan sopivimmin amiinin (II) tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa kohdan b) mukaisen happaman puhdistavan 1-10 mooliekvivalentin läsnäollessa halogeenihiilivedyssä, nitrii-30 Iissä, eetterissä, ketonissa, vedessä, dialkyyliamidissa tai sen tapaisessa liuottimessa tai niiden seoksessa.

d) Reaktiokykyinen esteri Tähän kuuluvat 2-6C enoliesteri, esim. vinyyliesteri, isopropenyyliesteri; 6-12C aryyliesteri, esim. kloorife-35 nyyliesteri, nitrofenyyliesteri; heterosyklinen esteri, esim. esteri 1-hydroksibensotriatsolin kanssa; tai esteri hydroksyyliamiinin tai diasyylihydroksyyliamiinin ja sen tapaisen kanssa.

6 7401 6 e) Formiminoyhdiste- esim. N,N-dimetyyliformiminoes-teri.

f) Reaktiivinen amidi - Tämä on aromaattinen amidi, esim. imidatsoli-, triatsoli, 2-etoksi-l,2-dihydrokinolii- 5 niamidi, diasyylianilidi, tai sen tapainen.

g) Muut reaktiokykyiset johdannaiset.

Reaktiot d)-g) suoritetaan käsittelemällä amiini (II) tai sen reaktiokykyisen johdannaisen 1 mooliekvivalentti fluoratun metyylitioetikkahapon reaktiokykyisen johdannai-10 sen yhdellä tai useammalla ekvivalentilla ei-proottisessa liuottimessa, esim. halohiilivedyssä, eetterissä, ketonissa, amidissa, esterissä tai sen tapaisessa liuottimessa ja niiden seoksessa.

2) Substituoidun tetratsoyylition liittäminen 15 Objektiivinen yhdiste (I) tai sen johdannainen voidaan valmistaa käsittelemällä 1-detia-l-oksakefemiyhdistettä, jossa 3-metyyli on substituoitu, luopumalla ryhmästä (IV) tiolin (V) tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa: 20 ?CH3 il ö RSCHgCONH-—j-p'O'-j (V) (IV) oJ-N-^i-CH2Y _^ (I) COOR* tai sen 25 reaktiokykyinen johdannainen jossa Y on pois jätettävä ryhmä, joka on korvattavissa tio-yhdisteellä (V) ja R, R^ sekä R2 on määritelty edellä.

Y tarkoittaa halogeenia, fosforyylioksia, alkaanisul-30 fonyylioksia, diklooriasetoksia, triklooriasetoksia tai sen tapaista asyylioksia.

Yhdisteen (V) suolat alkalimetallin, esim. natriumin, kaliumin, magnesiumin, kalsiumin tai orgaanisen emäksen, esim. trietyyliamiihin kanssa ovat kuvaavia reaktiokykyi-35 siä johdannaisia.

Tässä reaktiossa lähtöaine (IV) saatetaan kosketukseen tioliyhdisteen (V) kanssa, tarvittaessa yhdessä emäksen kanssa, sopivimmin inertissä liuottimessa, halogeenihiili- 7401 6 7 vedyssä, eetterissä, ketonissa, amidissa tai sen tapaisessa liuottimessa.

3) Metoksyloiminen 7a-metoksi-75~vety-7£“(Fluorattu metyylit!oasetamido)-5 3~substituoitu tetratsoyyli-tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-4-karboksyylihapan tai sen johdannaisen tyypillinen käytäntöön otto on seuraava: a) 7-vety-yhdiste saatetaan reagoimaan N-halogenoivan reagenssin, esim. t-butyylihypokloriitin, alkalimetallime- 10 toksidin, esim. natriummetylaatin, kaliummetylaatin ja pel-kistysaineen kanssa metanolissa.

b) 7ξ vety-yhdiste saatetaan reagoimaan t-butyylihypokloriitin ja metanoliemäksen kanssa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa, joka sisältää fenyylilitiumia.

15 5) Suojauksen poisto i) Suojatun karboksin tyypilliset suojauksen poistot vastaavan vapaan karboksin saamiseksi ovat seuraavat: a) Erittäin reaktiokykyisiä estereitä, amideja ja an-hydridejä hydrolysoidaan veden kanssa, joka sisältää emäs- 20 tä tai puskuriliuosta.

b) Halogeenietyyli, bensyyli, nitrobensyyli, metyyli-bensyyli, dimetyylibensyyli, difenyylimetyyli ja sen tapaiset esterit antavat vapaata happoa hydraamalla esim, platinan, palladiumin tai nikkelin päällä katalyyttinä tai 25 lievästi pelkistävän hapon alempivalsenssisen metallin, esim. tinan, sinkin, kaksiarvoisen kromyylisuolan tai nat-riumditioniitin kanssa.

c) Bensyyli, metoksibensyyli, metyylibensyyli, dime-toksibensyyli, t-alkyyli, trifenyylimetyyli, diaryylimetyy- 30 li, syklopropyylimetyyli, sulfonyylietyyli, syklopropyyli-etyyli ja sen tapaiset esterit antavat vapaata happoa sol-vatoimalla hapon, esim. mineraalihapon, Lewis-hapon, sul-fonihapon, vahvan karboksyylihapon kanssa, tarvittaessa katio-nipuhdistusaineen, esim. anisolin läsnäollessa.

35 d) Fenasyyli, etynyyli, p-hydroksi-3,5-di-t-butyyli- bensyyli ja sen tapaiset esterit antavat vapaata happoa emäksen kanssa.

8 7401 6 ii) Hydroksin suojaryhmän tyypilliset suojauksen poistajat, jotka antavat vastaavaa vapaata hydroksia, ovat seu-raavat: a) Erittäin reaktiokykyiset esterityyppiset suojaryh-5 mät, esim. haloalkanoyyli, poistetaan emäsliuoksella.

b) Alkoksikarbonyyli, araloksikarbonyyli, t-butyyli, t-alkyylisilyyli ja sen karbonaatti- tai eetterityyppinen suojaryhmä voidaan poistaa hapolla, esimerkiksi mineraali-hapolla, Lewis-hapolla, vahvalla karboksyylihapolla länpöti- 10 lassa -50°C - 50°C optionaalisesti kationipuhdistusaineen läsnäollessa.

c) Asetaali, enolieetteri, trialkyylisilyyli ja sen tapaiset eetterityyppiset suojaryhmät poistetaan hapolla.

6) Esteröiminen 15 Karboksi yhdisteessä (I) tai sen reaktiokykyinen joh dannainen antaa vastaavaa alkoholia tai sen reaktiokykyis-tä johdannaista. Kun esteröidään alkoholilla, se vaatii jäähdytysreagenssin, kuten on mainittu edellä kohdassa 1), b). Sopivimmin käytetään heikkoa ja vahvaa reagenssia si-20 vureaktioiden välttämiseksi.

Alkoholin reaktiokykyinen johdannainen voi olla diat-soyhdiste tai kloridi, bromidi, jodidi, sulfonaatti tai sen tapainen, käytettäväksi kohdan 19 b) mukaisen happaman puhdistusaineen kanssa. Reaktiokykyisiin karboksijohdan-25 naisiin kuuluvat suolat ja sekoitetut anhydridit hiilihapon, karbciksyylihapon, sulfonihapon mineraalihapon kanssa, mukaan luettuna vetyhaloidit.

Esteröiminen voi olla yksi niistä, jotka J.F.W. Mc Omie Ed. on esittänyt kirjoituksessa "Protective Groups in 30 Organic Chemistry", sivu l83 (1973), Plenum Press, N.Y.; S. Patai Ed., kirjoituksessa "The Chemistry of Carboxylic acids and Esters" julkaisussa "The Chemistry of Functional Groups", sivu 505 (1969), Interscience Pubi., John Wiley & Sons, Ltd, Lontoo ja jotka jotka on esitetty useissa paten-35 teissä.

7) Suolan muodostus

Yhdiste (I), jossa on vapaa karboksi, voidaan muodostaa käsittelemällä orgaanisella tai epäorgaanisella enäk- 9 74016 sellä. Emäksenä voi olla hydroksidi tai heikon hapon suola, esim. heikon karboksyylihapan, hiilihapon tai sen tapaisen suola. Suolan erotus orgaanisesta liuottimesta on sopivinta, kun sitä samanaikaisesti puhdistetaan. Neutraalin ve-5 siliuoksen lyofilioimista tai väkevöimistä voidaan käyttää eristystä varten.

Mainitut reaktiot tapahtuvat lämpötilassa välillä -50°C ja 100°C 0,1-20 tunnin aikana valinnaisesti kuivassa tai sekoitetussa väliaineessa.

10 Reaktioliuottimena on jokin hiilivety, esim. pentaani, heksaani, oktaani, benseeni, tolueeni ja ksyleeni; halogee-nihiilivety, esim. dikloorimetaani, kloroformi, hiilitet-rakloridi, dikloorietaani, trikloorietaani ja klooriben-seeni; eetteri, esim. dietyylieetteri, metyyli-isobutyyli- 15 eetteri, dioksaani ja tetrahydrofuraani; ketoni, esim. asetoni, metyylietyyliketoni ja sykloheksanoni; esteri, esim. etyyliasetaatti, isobutyyliasetaatti ja metyylibensoaatti; nitrohiilivety, esim. nitrometaani ja nitrobenseeni; nit-riili, esim. asetonitriili, bensonitriili; amidi, esim.

20 formamidi, asetamidi, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetami-di ja heksametyyli-fosforitriamidi; sulfoksidi, esim. di-metyylisulfoksidi; karboksyylihappo, esim. muurahaishappo, etikkahappo ja propionihappo; orgaaninen emäs, esim. di-etyyliamiini, trietyyliamiini, pyridiini, pikoliini, kol- 25 lidiini ja kinoliini; alkoholi, esim, metanoli, etanoli, propanoli, heksanoli, oktanoli ja bensyylialkoholi; vesi; ammoniakki tai muu teollinen liuotin tai niiden seokset.

Tuote saadaan poistamalla epäpuhtaudet, esim. reagoimattomat lähtöaineet, sivutuotteet ja liuottimet, esim.

30 väkevöimällä, kuivaamalla, haihduttamalla, uuttamalla, suodattamalla, saostamalla, pesemällä ja puhdistamalla, käyttäen tavallista työtapaa, esim. adsorptiota, kromatogra-fiaa, tislausta, eluoimista, lyofilioimista, saostusta tai kiteyttämistä.

35 Yhdisteet (I) ovat varmempia bakteerimyrkkyjä kuin ra kenteellisesti suljetut yhdisteet. Esimerkiksi niillä on vähäisiä sivuvaikutuksia, esim. disulfiramimainen aktiivisuus .

10 7401 6

Testimenetelmä: Testiyhdistettä annettiin neljän ro tan ryhmälle. 18 tunnin kuluttua annettiin etanolia (2 g/kg eläimiä). Vielä tunnin kuluttua suoritettiin ruumiinavaus ja määritettiin maksan asetaldehydidehydrogenaa-5 si-(ALDH) aktiivisuus ja veren asetaldehydin (AC) pitoisuus.

Disulfiramimainen vaikutus / R=FpCH-, R^sCl^CHgOH, R2=H

Testiyhdiste Maksan ALDH aktiivisuus Veren AC-oitoisuus 10 Kontrolli l6.l6 + 0.88 yksikkö 5.4 + 0.6 g/ml

Yhdiste (I) 13.81 + 1.20 3.5 + 0.9

Disulfirami 3-53 + 0.22 213.4 +25.6

Erään keksintömme mukaisen yhdisteen bakteerien 15 vastaista vaikutusta eräiden aiemmin tunnettujen yhdisteiden vaikutukseen. Tutkitut yhdisteet olivat OCHo

F2CHSCH2CONH^j_N_N

(Ia)

20 6315-S C00Na ch2ch20H

HO^HCONH^l N—N

COONa^J— 25 DE2713370 COONa CH3

0CH

H2NCHCH2SCHjC0NH4_^0^ N—N

COONa Qr—Nv^L-ch2sJ-N^ 30 DE3041160 “ COONa CH3

F

HO-^-CHCONH^-Οη N—N

35 COONa^J—Nv^LCH2sJ-N^i EP63410 COONa CH3 r^\ 0CH«

HO^HCONH^O. N—N

„ C:H,>T Vo ,0 ' W COOSa CHa of X) EP 64599 11 7401 6

Oheisessa taulukossa esitetään näiden yhdisteiden pienimmät kasvua ehkäisevät pitoisuudet.

5 Bakteeri DE2713370 DE3041160 EP63410 S. aureus 209P 1.56 6.25 6.25 S. aureus Smith 1.56 0.39 1.56 B. subtilis 6633 3.13 3.13 3.13 10 ____

Pienin

Bakteeri EP64599 6315-S kasvua ____ehkäisevä pitoisuus S. aureus 209P 3.13 0.20 (yg/ml) S. aureus Smith 1.56 0.39 B. subtilis 6633 1.56 0.39

Keksintömme mukainen yhdiste (6315-S) on siis 20 merkittävästi aktiivisempi kuin tunnetut yhdisteet.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat tätä keksintöä. Esimerkeissä "tilavuusyksikkö” tarkoittaa millilitraa 1 grammaa kohti lähtöainetta ja ’’ekvivalentti” tarkoittaa mooliekvivalenttia lähtöaineen 1 mooliekvivalenttia kohti. 25 Tuote eristetään tavallisesti, tarvittaessa laimentamisen jälkeen liuottimena, esim. dikloorimetaanilla, säätäen pH, pesten vedellä, kuivaten ja väkevöiden. Fysikokemial-liset vakiot ovat identtiset muilla tavoilla valmistettujen näytteiden vakioiden kanssa. Esimerkeissä AOM on ase-30 toksimetyyli, Cbz on karbobensoksi, ECE on etoksikarbonyy- lioksietyyli, Ph on fenyyli, POM on pivaloyylioksimetyyli, Tbz on p-metyylikarbobensoksi ja THP on tetrahydropyraani- 2-yyli.

12 7401 6

Esimerkki 1 (Amidoiminen) 9CH3 ?ch3 H2N-j-pO-. Nj-N F2CHSCH2C0NH^-ρΟη N-fj 5 oJ-N^pJ-CHgS^H^1 -> 0=J- (2) COOR* £h2 F«CHSCH2C00H COOR1 CH 2

| J

R*OCH2 (3) (1) R’OCH2 (1) R1 *=PhCH2OCO-f R**CHPh2 10 73-amino-7a-metoksi-3- [2-bensyylioksikarbonyylioksi- etyyli)-lH-tetratsoli-5-yyli]tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-il-karbonihapon difenyylimetyyliesterin (2 millimoo-liaj IR (Nujol): 33^0, 1785, 1758, 1720, 1632 cm'1) liuokseen dikloorimetäänissä (1-3 tilavuusyksikköä) lisätään 15 pyridiiniä tai kollodiiniä (1-2 ekvivalenttia) ja difluo-rimetyylitioasetyylikloridia (1,0-1,5 ekvivalenttia) lämpötilassa välillä -20°C ja 0°C ja seosta sekoitetaan 0,2-1 tunti. Reaktioseos laimennetaan etyyliasetaatilla tai di-kloorimetaanilla, pestään suolavedellä tai vellä ja nat-20 riumvetykarbonaatilla, kuivataan ja haihdutetaan alennetus sa paineessa. Jäännös kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 73-difluorimetyylitioasetamido-7a-metoksi-3-[l-(2-bensyylioksikarbonyylioksietyyli)-lH-tetratsoli-5-yyli3tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-i4-karb<?nihapon di-25 fenyylimetyyliesteriä. Saanto: 75/5.

(2) Edellä esitetyllä tavalla valmistetaan seuraavia yhdisteitä vastaavasta 76-amino-7a-metoksi-3-[l-(2-suojat-tu hydroksietyyli)-lH-tetratsoliyyli]tiometyyli-l-detia-1-detia-l-oksa-3-kefemi-iJ-karbonihapon esteristä: 30 13 7401 6 a) R*-t-C^H9, R»«t-C4H9, b) R‘-POM, R»-H, c) R*—CHgC^OCHj-p, R^PhCHgOCO-, sp.

5 d) R* — CHPhg, R»«H, mp. 170 - 172eC.

e) R*—CHPh2, R*«C12CHC0-, f) R*—CHPh2, R*«PhCH20C0-, g) R*»-CHPh2, R**p-CH3C6H4CH2OCO-, 10 h) R^-CHPh;,, R*=tetrahydropyran-2-ylf j) R*=-CHPh2, R*=Sx(CH3)jgt-C^Hg, (3) Samoja tuotteita voidaan saada asyloimalla seu-15 raavissa olosuhteissa: 2 1) Kun amiinin (2) COOR on karboksi, tämä liuotetaan vesipitoiseen (10 tilavuusyksikköä) natriumvetykarbonaatin (2,5 ekvivalenttia) ja lisätään karbonihappo (3) kloridia (1,1 ekvivalenttia) tipoittain. Seos pidetään 0,5-2 tun- 20 tia lämpötilassa välillä -5°C ja ^0°C.

2) Kun COOR on karboksi, vastaavaa amiinia (2) käsitellään trimetyylisilyylikloridilla ja trietyyliamiinilla (1,2 ekvivalenttia kumpaakin) O-silylaatiksi ja sitten käsitellään pyridiinillä (il ekvivalenttia) ja karbonihappo 25 (3) kloridilla (1,1 ekvivalenttia) lämpötilassa -30°C 30 min - 2 tunnin jakso ja saatu silyyliesteri hydrolysoidaan hapolla.

3) Amiinin (2), pikoliinin (4 ekvivalenttia), trikloo-rietaania ja karbonihappo (3) kloridin seosta (1,1 ekviva- 30 lenttia) sekoitetaan lämpötilassa välillä 0°C ja -30°C 30 min - 3 tunnin jakso.

il) Amiinin (2), dimetyyliformamidin (2 tilavuusyksikköä), etyyliasetaatin (10 tilavuusyksikköä), trietyyliamii-nin (1,1 ekvivalenttia), karbonihappo (3) kloridin (1,2 35 ekvivalenttia) ja dikloorimetaanin (20 tilavuusyksikköä) seosta sekoitetaan 30 minuuttia - 2 tuntia lämpötilassa välillä 0°C ja -30°C.

1¾ 7401 6 5) Amiinin (2), kloroformin (10 tilavuusyksikköä), dimetoksietaanin (10 tilavuusyksikköä), pyridinin (1,5 moolia), karbonihapon (3) ja isobutoksimuurahaishapon sekoitetun anhydridin seosta sekoitetaan 30 min - 6 tuntia 5 lämpötilassa välillä 0°C ja -10°C.

6) Amiinin (2), etyyliasetaatin (10 tilavuusyksikköä), 1,2-dikloorietaanin (10 tilavuusyksikköä), 4-metyy-limorfoliinin (1,5 ekvivalenttia) ja karbonihapon (3) symmetrisen anhydridin (1,1 ekvivalenttia) seosta palautus- 10 jäähdytetään 10 minuuttia - 2 tuntia.

7) Amiinin (2), dikloorimetaanin (10 tilavuusyksikköä), pyridiinin (1,5 ekvivalenttia), karbonihapon (3) ja metaanisulfonihapon (1,1 ekvivalenttia) sekoitetun anhydridin seosta sekoitetaan 1-3 tuntia lämpötilassa 0°C-35°C.

15 8) Amiinin (2), dimetyyliformamidin (5 tilavuusyksik köä), dimetyylianiliinin (1,3 ekvivalenttia) ja Vilsmeier-reagenssin, joka sisältää karbonihappoa (3) ja dimetyyli-formamidia (1,1 ekvivalenttia), seosta sekoitetaan 1-5 tuntia noin 25°C:ssa.

20 9) Amiinin (2), etyyliasetaatin (10 tilavuusyksikköä), pyridiinin (1,5 ekvivalenttia) sekä karbonihapon (3) ja dietyylivetyfosfaatin seosta sekoitetaan 1-5 tuntia lämpötilassa 0°C - 10°C.

10) Amiinin (2), etyyliasetaatin (7 tilavuusyksikköä), 25 dikloorimetaanin (10 tilavuusyksikköä), pyridiinin (2 ekvivalenttia) sekä karonihapon (3) ja dikloorifosforihapon (1,1 ekvivalenttia) sekoitetun anhydridin seosta sekoitetaan 1-3 tuntia lämpötilassa välillä 0°C ja 30°C.

11) Amiinin (2), lutidiinin (1,5 ekvivalenttia), di- 30 kloorimetäänin (10 tilavuusyksikköä) sekä karbonihapon (3) ja monokloorifosforihappo-dimetyyliamidin sekoitetun anhydridin seosta sekoitetaan 1-4 tuntia lämpötilassa 0°C-30°C.

12) Amiinin (2), karbonyylidi-imidatsolin (1,1 ekvi-35 valenttia), tetrahydrofuraanin (10 tilavuusyksikköä), di- metyyliasetamidin (5 tilavuusyksikköä) ja karbonihapon (3) (1,1 ekvivalenttia) seosta sekoitetaan 1-5 tuntia lämpöti- 15 7401 6 lassa 0°C - 35°C.

13) Amiinin (2), dikloorimetaanin (10 tilavuusyksikköä), dimetyyliformamidin (5 tilavuusyksikköä), N,N-disyk-loheksyylikarbodi-imidin (1,1 ekvivalenttia), pikoliinin 5 (1,2 ekvivalenttia) ja karbonihapon (1,1 ekvivalenttia) seosta palautusjäähdytetään 5 tuntia.

14) Amiinin (2), dikloorimetaanin (10 tilavuusyksikköä) , 2-etoksi-l-etoksikarbonyyli-l,2-dihydrokinoliinin (1,1 ekvivalenttia), N,N’-disykloheksyylikarbodi-imidin 10 (1,1 ekvivalenttia), pyridiinin (1,5 ekvivalenttia) ja karbonihapon (3) (1,1 ekvivalenttia) seosta sekoitetaan 1-6 tuntia lämpötilassa välillä 0°C ja 35°C.

15) Amiinin (2), dikloorimetaanin (30 tilavuusyksikköä), syanuurikloridin (1,1 ekvivalenttia), pyridiinin 15 ekvivalenttia) ja karbonihapon (3) (1,1 ekvivalenttia) seosta sekoitetaan 30 minuuttia - 2 tuntia lämpötilassa välillä - 30°C ja 20°C.

16) Amiinin (2), dikloorimetaanin (3 tilavuusyksikköä), fosforioksikloridin (1,1 ekvivalenttia), pyridiinin 20 (1,5 ekvivalenttia) ja karbonihapon (3) (1,1 ekvivalent tia) seosta sekoitetaan 20 minuuttia - 2 tuntia lämpötilassa välillä -10°C ja 0°C.

17) Amiinia (2) käsitellään trimetyylisilyyliklori-dilla vastaavan N-trimetyylisilyyliyhdisteen saamiseksi 25 ja tätä käsitellään fosforioksikloridilla (1,5 ekvivalenttia) karbonihapolla (3) (1,2 ekvivalenttia), karboniha- polla (3) (1,2 ekvivalenttia) ja pyridiinillä (ekviva lenttia) dikloorimetaanissa (5 paino-osaa) 30 minuuttia -2 tuntia lämpötilassa välillä 0°C ja huoneen lämpötila.

30 18) Amiinin (2), dikloorimetaanin (8 tilavuusyksik köä), tionyylikloridin (1,5 ekvivalenttia), pyridiinin (2,5 ekvivalenttia) ja karbonihapon (3) (1,1 ekvivalent tia) seosta sekoitetaan 1-5 tuntia lämpötilassa välillä -30°C ja 0°C.

35 19) Amiinin (2), dikloorimetaanin (20 tilavuusyksik köä), 1-hydroksibentsotriatsoli (2,1 ekvivalenttia), N,Nr-disykloheksyylikarbodi-imidin (2,5 ekvivalenttia) ja 16 7401 6 karbonihapon (3) (2 ekvivalenttia) seosta sekoitetaan 1- 15 tuntia 0°C - 20°C:ssa.

20) Amiinin (2), dikloorimetaanin (5 tilavuusyksik-köä), trifluorietikkahapon anhydridin (1,5 ekvivalenttia), 5 pyridiinin (3 ekvivalenttia) sekä karbonihapon (3) (1,5 ekvivalenttia) seosta sekoitetaan 3 tuntia lämpötilassa välillä 0°C ja 50°C.

21) Amiinin (2), dikloorimetaanin (10 tilavuusyksik-köä), dietyylivetyfosfaatin (1,2 ekvivalenttia), 4-metyy- 10 limorfoliinin (2,5 ekvivalenttia) ja karbonihapon (3) (1,2 ekvivalenttia) seosta sekoitetaan 1-3 tuntia lämpötilassa 0°C - 30°C.

22) Amiinin (2), etyyliasetaatin (10 tilavuusyksik-köä), di-2-pyridyylidisulfidin (1,1 ekvivalenttia), trife- 15 nyylifosfiinin (1,1 ekvivalenttia) ja karbonihapon (3) (1,1 ekvivalenttia) seosta sekoitetaan 5 tuntia lämpötilassa 10°C - 50°C.

23) Amiinin (2), dikloorimetaanin (3 tilavuusyksik-köä), 1,3,5“tripyridiinitriatsiinitrikloridin (4 ekviva- 20 lenttia) ja karbonihapon (3) (1,1 ekvivalenttia) seosta sekoitetaan 1-5 tuntia lämpötilassa välillä -10°C ja 10°C.

24) Amiinin (2), tetrakloridin (30 tilavuusyksikköä), 4-metyylimorfoliinin (1,5 ekvivalenttia), tridietyyliami-nofosfiinin (1,1 ekvivalenttia) ja karbonihapon (3) (1,1 25 ekvivalenttia) seosta pidetään 2 tuntia lämpötilassa välillä -20°C ja 10°C.

25) Amiinin (2), dioksaanin (10 tilavuusyksikköä), N,N’-disykloheksyylikarbodi-imidin (2 ekvivalenttia) ja karbonihapon (3) (2 ekvivalenttia) ftaali-imidin seosta 30 sekoitetaan 2-8 tuntia lämpötilassa 10-50 C.

26) - Amiinin (2), metyyli-isobutyyliketonin (10 tila vuusyksikköä), N,N’-disykloheksyylikarbodi-imidin (1,5 ekvivalenttia) ja karbonihapon (3) (1,5 tilavuusyksikköä) meripihkahappoimidin seosta sekoitetaan 2-9 tuntia lämpö- 35 tilassa välillä 0°C ja 40°C.

27) Amiinin (2), dikloorimetaanin (20 tilavuusyksikköä), pyridiinin (3 ekvivalenttia), N,N'-disykloheksyyli- 17 7401 6 karbo-di-imidin (3 ekvivalenttia) ja karbonihapon (3) (3 ekvivalenttia) 1-oksi-bensotriatsolyyliesterin seosta sekoitetaan 5-10 tuntia lämpötilassa 10-50°C.

28) Amiinin (2), kloroformin (2 ekvivalenttia), oksa-5 lyylikloridin (1 ekvivalentti) ja karbonihapon (3) (1,1 ekvivalenttia) seosta sekoitetaan 10 minuuttia - 2 tuntia lämpötilassa välillä -50°C ja 10°C.

Esimerkki 2 (Heterosyklisen tion.liittäminen) 10 OCH o OCH0 ; 3 : 3

F2CHSCH2C0NH-^-F2CHSCH2C0HH'«-i-j^CK. N-N

0=-N^J-ch^I ^ 0=f-CH2sJ\IL·^ COOR* COOR* CH2 15 j Λ R*OCH2 (1) (R*-H, R*—CHPhg) 76-difluorimetyylitioasetamidO“7a-metoksi-3-kloorime-20 tyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-li-karbonihappodifenyylime-tyyliesterin (2 millimoolia) liuokseen N,N-dimetyyli-for-mamidissa (1-2 tilavuusyksikköä) lisätään natrium-l(2-hyd-roksietyyli)-lH-tetratsoli-5-yylitiolaatin (1-2 ekvivalenttia) liuosta Ν,Ν-dimetyyliformamidissa tai metanolissa 25 (1-2 tilavuusyksikköä) ja seosta sekoitetaan 20 minuuttia - 5 tuntia lämpötilassa välillä -10°C ja 50°C. Reaktio-seos pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään kuiviin tyhjössä. Jäännös toistokiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 7U-difluorimetyylitioasetamido-7a-metoksi-30 3-[l-(2-hydroksietyyli)-lH-tetratsoli-5-yyli3tiometyyli-l- detia-l-oksa-3-kefemi-M-karbonihappo-difenyylimetyylieste-riä. Saanto: 80-95 %· (2) Samalla tavalla kuin edellä tetrabutyyliammonium-bromidin (0,1 ekvivalenttia), l-(2-hydroksietyyli)-5-tet-35 ratsoli-5-yylitiolin (1,1 ekvivalenttia), natriumhydroksi-din (1,1 ekvivalenttia) ja 76-difluorimetyylitioasetamido-7a-metoksi-3-kloorimetyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-i<-kar- 18 7401 6 bonihappo-difenyylimetyyliesterin reaktio dikloorimetaa-nissa antaa saman tuotteen. Saanto 70-8¾ %.

Samalla tavalla kuin edellä seuraavat tuotteet valmistetaan vastaavasta 7B-difluorimetyylitioasetamido-7a-metok-5 si-3-kloorimetyyli-l-detia-l-oksa-3“kefemi-4-karboksylaat- tiesteristä ja vastaavasta l-(2-R^-suojattu hydroksietyy-li)-lH-tetratsoli-5~yylitioli-natrium suolasta: a) R’et-C^Hp, 10 b) R*s-CHPh2# R*=tetrahydropyran-2-yl, c) R^-CHPhg, R’-ClgCHCO-, d) R*=-CHPh2r R^PhCHgOCO-, e) R*=-CH2C6H4OCH3-p, R»=p-CH3C6H^CH2OCO-, 15 f) R*~ CH2CC13, R*-H, Tässä käytetyt lähtöaineet, 7B-difluorimetyylitio-ase-tamido-7a-metoksi-3“kloorimetyyli-l-detia-l-oksa-3"kefemi- 4-karboksihapon esterit voidaan valmistaa seuraavasti: 20 QCH 3 PCH3 H N- j FpCHSCHoCOHH^i- COOR* COOR*

O

7B-amino-7a-metoksi-3”kloorimetyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-il-karbonihapon esterin liuokseen dikloorimetaanis-sa (5~10 tilavuusyksikköä) lisätään pyridiiniä tai pikolii-niä (2-10 ekvivalenttia) ja difluorimetyylitioasetyyliklo-30 ridia (1-1,5 ekvivalenttia) ja seosta sekoitetaan typen alaisena välillä 10 minuuttia ja 2 tuntia lämpötilassa välillä -30°C ja 10°C. Seos pestään natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännöksenä on 7B-difluorimetyylitioasetamido-7a-35 metoksi-3“kloorimetyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-4-karboni-hapon vastaava esteri. Saanto 50-93 %·

Esimerkki 3 (Suojauksen poisto) 19 7401 6 ?CH3

FgCBSCH gCOHH~ J 5¾-N

5 COOR* CH2CH2OR* OCH- J • 10 f2chsch2conh-X^o^ n—n _^ 0=3-CH2S —

COOH ilHgCIlgOH

15 (1) Karboksin ja hydroksidin suojauksen poisto (a) (R2 = -CHPH2, R3 = H) 7S-difluorimetyylitioasetamido-7a-metoksi-3- |j(2-hyd-roksietyyli)-lH-tetratsoli-5-yyli] tiometyyli-l-detia-1-oksa-3“kefemi-A-karbonihappo-difenyylimetyyliesterin (1 20 ekvivalentti) liuokseen dikloorimetäänissä (5 tilavuusyk-sikköä) lisätään anisolia (0-10 ekvivalenttia) ja titaani-tetrakloridia tai aluminiumkloridia (1-5 ekvivalenttia) ja seosta sekoitetaan välillä 30 minuuttia ja 6 tuntia lämpötilassa välillä -^5°C ja 10°C. Reaktioseos pestään lai-. 25 mennetulla kloorivetyhapolla ja vedellä, kuivataan ja vä-kevöidään tyhjössä. Happo-osa kootaan ja kiteytetään etyyliasetaatista, asetoni-dikloorimetaanista tai metano-li-eetteristä, jolloin saadaan 7B-dif,luorimetyylitioaseta-mido-7a-metoksi-3- £l-(2-hydroksietyyli)-lH-tetratsoli-5-30 yyli^ tiometyyli-l-detia-l-oksa-3"kefemi-^-karbonihappoa.

Saanto: 95 %-

(b) (R 2 = -CHPH2, R3 = H

Edellisen (a) aluminiumkloridin sijasta käytetään tri-fluorietikkahappoa (0,3 - 3 paino-osaa), jolloin saadaan 35 sama yhdiste melkein kvantitatiivisella saannolla.

(c) Dikloorimetaanin (2-5 paino-osaa) ja titaanitet-rakloridin tai aluminiumkloridin substituoimiseksi dikloo- 20 7401 6 rimetaani-nitrometäänin (5“1'1) seoksella (12 paino-osaa) ja vastaavasti kloridilla toistetaan edellisen kohdan (a tai b) reaktio, jolloin saadaan sama tuote 85 - 98 %-.n saannolla.

5 (d) Samoissa olosuhteissa kuin edellä kohdissa (a) - (c) valmistetaan samat yhdisteet seuraavan osittaisraken-teen yhdistyksistä.

i) R2 = -CHPh2, R3 = PhCH20C0- 10 ii) R2 = -C^CgH^OCHj-p, R3 = p-CHjCgH^CHgOCO- iii) R2 = t-C^, R3 = t—C H 9 — iv) R2 = -CHPh2, R3 = tetrahydropyraani-2-yyli v) R2 = -CHPh2, R3 = -Si(CH5)2t-CllH9, ^ Tetrahydropyranyylin poisto

OCH

: 3

FoCHSCHoCOHH-S-N-

J33vV

COOCHPhg CH2CH2Otetrahydropyraani-2-yyli OCH,

HC1 P2CHSCH2C011H-i-ρ-Οη N-N

25 -> oJ

CH OH C00C:-lPh2 CH CHo0H

2 *"2 2 78-difluorimetyylitioasetamido-7a-metoksi-3-Il~(2-30 (tetrahydropyraani-2-yylioksietyy li ) -lH-tetratsoli.-5- yyli]tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-^-karbonihappo-difenyylimetyyliesterin (2 millimoolia) liuokseen metano-lissa (2 ml) lisätään lN-kloorivetyhappoa (0,1 ml) ja seos pidetään huoneen lämpötilassa 1-2 tuntia. Reakt.io--35 seos neutraloidaan natriumvetykarbonaati11a ja väkevöi-dään. Jäännös toistokiteytetään asetonin ja benseenin seoksesta, jolloin saadaan difenyyli metyyli esteriä, joka 21 7401 6 on identtinen esimerkin 2 (1) tuotteen kanssa.

5) Diklooriasetyylin poistaminen OCH 3

5 F2CHSCU2C0NH-«-N-N

O J2sJ< COOCHPh 2 (:h2ch2ocochci2 OCH 3 io ·

. . . FoCHSCHoC0NH-3-r-O^, N-N

Asetoni 2 2 [ j II I

—-> 0=— S-A nJ»

I I

NaHCO^ves. C00CHPh2 CH2CH20H

15 (1) 7B-difluorimetyylitioasetamido-7oi-metoksi-3-[l-(2-di-klooriasetoksietyyli)-lH-tetratsoli-5-yyli[| tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-it-karbonihappo-difenyylimetyy lies terin millimoolia) liuokseen asetonissa (10 ml) lisätään 20 lN-natrium vetykarbonaatin vesiliuosta (1 ml) ja seosta palautusjäähdytetään 30 min. Reaktioseos neutraloidaan etikkahapolla ja väkevöidään asetonin poistamiseksi. Jäännös uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään, jolloin saadaan difenyylimetyy-25 liesteri, joka on identtinen esimerkin 2 (1) tuotteen kanssa. Saanto 76 %.

Esimerkki k (suolan muodostus 9CH3 t

30 F2 CHSCHg CONH—l_.^CK, N-N

— N^J_CH2sAn^N -> Na-salt

COOH Li CH OH

2 2 35 7 β-difluorimetyylitioasetamido-7a-metoksi-3-[l-(2-hyd- roksietyyli)-lH-tetratsoli-5-yyli3tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-M-karbonihapon (2 millimoolia) liuokseen 22 7401 6 etyyliasetaatissa lisätään kalium 2-etyyli-heksanoaatin (1-1,5 ekvivalenttia) 3M-liuosta metanolissa ja seosta sekoitetaan 0,5 tuntia. Reaktioseos väkevöidään tyhjössä. Jäännös sekoitetaan eetteriin, jolloin saadaan vastaava 5 kaliumsuola. Saanto: 8l %.

(2) Edellisen kohdan (1) lähtökarbonihappoa (1 ekvivalentti) liuotetaan lM-natriumvetykarbonaatin (1 ekvivalentti) vesiliuokseen ja lyofilisoidaan tavalliseen tapaan. Tätä suolaa annetaan laskimonsisäisesti ruiskeena 10 vedessä tai suun kautta· suspensiona glyseriini-mono-okta-noaatissa päivittäisenä annoksena 2 g herkän Staphylococcus aureuksen aiheuttaman infektion hoitamiseksi.

MIC: Escherichia coli = < 0,1 yg/ml

Esimerkki 5 (Farmaseuttisesti hyväksyttävä esteri) 15 OCH _

F oCHSCH WCONB—*-N-N

XQ-oh'jy 20 COOK ch2ch2oh 9CH3

25 COOPOM CH 20H

(1) 78-difluorimetyylitioasetamido-7a-metoksi-3- [l-(2-hydroksietyyli)-lH-tetratsoli-5-yyli]tiometyyli-l-detia- l-oksa-3-kefemi-M-karboksihapon kaliumsuolan (1 millimoo-30 li) liuokseen, N,N-dimetyyliformamidissa (2-5 paino-osaa) lisätään jodimetyylipivalaattia (1-2 ekvivalenttia) jää-jäähdytyksen alaisena ja seosta sekoitetaan 1/4-2 tuntia. Reaktioseos laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään nat-riumvetykarbonaatin jäävesiliuoksella, kuivataan ja väke-35 vöidään tyhjössä. Jäännös toistokiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 73-difluorimetyylitioasetamido-7a-metoksi-3- Ql-(2-hydroksietyyli)-lH-tetratsoli-5-yyli] 7401 6 l 5 tiometyyli-1-detia-1-oksa-3-kefemi-4-karbonihapon p iva Ιο-yylimetyyliesteriä. Saanto: 67 %.

(2) Kaliumsuolan substituoimiseksi vastaavalla nat-riumsuolalla toistetaan kohdan (1) mukainen reaktio saman 5 tuotteen aikaansaamiseksi. Saanto 72 %.

(3) Jodimetyylipivalaatin substituoimiseksi jodimetyy-liasetaatilla tai jodietyyli-etoksiformaatilla toistetaan edellinen reaktio (1) vastaavan asetoksimetyyliesterin tai etoksikarbonyylioksietyyliesterin saamiseksi (polariset ja 10 ei-polariset isomeerit).

(*0 Samalla tavalla kuin edellä kohdassa (1) ftali-dyylibromidi saatetaan reagoimaan karbonihapon kaliumsuo-lan kanssa vastaavan ftalidyyliesterin esteriryhmän kahden stereoisomeerin (polariset ja ei-polariset isomeerit) saa-15 miseksi.

(5) 5~indanoli ja metaanisulfonyylikloridi saatetaan reagoimaan karbonihapon kanssa pyridiinin läsnäollessa lämpötilassa -10°C 90 minuutin ajaksi dikloorimetaanissa vastaavan indanyyliesterin saamiseksi.

20 (6) Kohdan (1) mukaista pivaloyylioksimetyyliesteriä (250 mg), maissitärkkelystä (150 mg) ja magnesiumstearaat-tia (5 mg) sekoitetaan, rouhitaan ja sijoitetaan gelatii-nikapseliin. 1-3 tällaista kapselia annetaan suun kautta kolmesti päivässä potilaalle, joka on saanut tartunnan 25 herkästä Staphylococcus aureuksesta, infektion hoitamisek si .

(7) Samalla tavalla edellä olevan kohdan (3) mukainen asetoksimetyyliesteri tai etoksikarbonyylioksietyyliesteri kapseloidaan ja annetaan suun kautta saman infektion hoi-30 tamiseksi.

Esimerkki 6 (Metoksioiminen) 2 J) 7401 6

K

F2 CHSCH 2C0IIH'„ N jj 5 0=d ll'ZJ- ch2 ^ COOCHPh g CH2CH 200000¾ PI: αθΗ3

FpCHSCHoCOIlH—ift fj io 22 f jj y o=l— u^L-c h2 sXxi' C00CHPh2 CH20¾ 00000¾ Ph 7a-difluorimetyylitioasetamido-3- |~1- ( 2-bensyylioksi -15 karbonyylioksietyyli)-lH-tetratsoli-5-yyli]tiometyyii-l- detia-l-oksa-3-kefemi-i4-karbonihapon difenyylimetyyliesterin (5 g) liuokseen dikloorimetaanissa (10 ml) lisätään pyridiiniä (1,1 ekvivalenttia) ja klooria (2 ekvivalenttia) jääjäähdytyksen alaisena. Litiummetoksidin (3 ekvi-20 valenttia) liuos metanolissa lisätään seokseen jäähdytettynä lämpötilaan -50°C ja sekoitetun liuoksen annetaan seisoa 2 tuntia. Reaktioseos neutraloidaan etikkahapolla, pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 78-difluorimetyylitioasetamido-7a-metoksi-3-25 £l-( 2-bensyylioksikarbonyy lioksietyyli) -lH-tetratsoli-5~ yyli^ tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-U-karbonihapon di-fenyyliesteriä (3,5 g).

Esimerkki 7 (Suojaus) 7401 6 9CH3 r2CBSCB2COtlB^_rO^ .pfj 5 0=*—CH2

C00CHPh2 CH2 Ci^ OK <?CH

F_CHSCHoC0NH^j-M-1] 10 Tn 1 d

0=*·—N1—Cf^ S

COOCHPh2 llH2CH2OR1 1) (R^ = bensyylioksikarbonyyli) 15 76-difluorimetyylitioasetamido-7a-metoksi-3- fl-(2-hyd- roksietyyli)-lH-tetratsoli-5-yyli]tiometyyli-l-detia-l-oksa-S-kefemi^-karbonihapon difenyylimetyyliesterin suspensioon dikloorimetaanissa (^40 tilavuusyksikköä), jäähdytettynä lämpötilaan 0°C, lisätään pyridiiniä (5,6 ekviva-20 lenttia) ja bensyyliklooriformiaattia (1,5 ekvivalenttia).

Seosta sekoitetaan 0°C:ssa 6 tuntia ja 25°C:ssa 3 tuntia. Reaktioseoksen tavallinen käsittely antaa 76-difluorimetyy-litioasetamido-7a-metoksi-3“ Ql-(2-bensyylioksikarbonyyli -oksietyyli)-lH-tetratsoli-5-yyli]tiometyyli-l-detia-l-oksa-25 3“kefemi-4-karbonihapon difenyylimetyyliesteriä. Saanto: 95 %· Tämä tuote on sama kuin esimerkin 1 kohdan (2), f) mukainen tuote.

2) (R·5 = t-butyylidimetyylisilyyli) 76“difluorimetyylitioasetamido-7a-metoksi-3-[l-(2-hyd-30 roksietyyli)-lH-tetratsoli-5-yyli]tiometyyli-l-detia-1- oksa-3-kefemi-^karbonihapon difenyylimetyyliesterin liuokseen, N,N-dimetyyliformamidissa (3 tilavuusyksikköä), jäähdytettynä lämpötilaan 0°C, lisätään 4-metyylimorfolii-nia (1,¾ ekvivalenttia) ja t-butyylidimetyylisilyyliklori-35 dia (1,¾ ekvivalenttia). Seosta sekoitetaan 1,5 tuntia 0°C:ssa, laimennetaan suolavedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään suolavedellä, kuivataan magnesium- 7401 6 sulfaatin päällä ja väkevöidään, jolloin saadaan öljymäistä ainesta. Tämä puhdistetaan silikageelikromatografial-la, jolloin saadaan 7B-difluorimetyylitioasetamido-7a-met-oksi-3- |JL— (2-t-butyylidimetyylisilyylioksietyyli)-lH-tet-5 ratsoli-5-yyli] tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-i|-karbo-nihapon difenyylimetyyliesteriä. Saanto: 95 %. Tämä tuote on identtinen esimerkin 1 kohdan (2), j) mukaisen tuotteen kanssa.

Samalla tavalla esimerkin 1 (2) kohtien a)-j) mukaiset 10 tuotteet voidaan valmistaa tavallisella tavalla.

Esimerkki 8 (R^ = hydroksipropyyli) och3 9ch 3

Vi—τ°Ί li-li jpS

15 oJ_N —CH2S-JLi^ -> oJ-CH 2S^ (2) C00CHPh2 CH2 (3) C00CHPh2 CH2 hoI:hch3 f2chsch2cooe <d HOCHCE3 20 (1) Amidoiminen 7 S-amino-7a-metoksi-3 - £l-(2-hydroksietyyli)-lH-tetrat-soli-5-yyli]tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-^-karboni-hapon difenyylimetyyliesterin substituoimiseksi 7B-amino-7a-metoksi-3- D.-(2-hydroksipropyyli)-lH-tetratsoli-5-yyli] 25 tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-it-karbonihapon difenyy-limetyyliesterillä toistetaan esimerkki 1 (2), jolloin saadaan 7 B-difluorimetyylitioasetamido-7a-metoksi-3- £l-(2-hydroksipropyyli)-lH-tetratsoli-5-yyli]tiometyyli-l-detia- l-oksa-3”kefemi-^-karbonihapon difenyylimetyyliesteri.

30 Amiinia (2) käsitellään sivuketjukarbonihapolla (3) tai sen reaktiokykyisellä johdannaisella esimerkin 1, kohtien (3), 1) - 28) mukaisissa olosuhteissa, jolloin saadaan esimerkin 8 (1) mukainen tuote.

27 7401 6 (2) HetSin liittäminen <?ch3 och F2CHSCH2C0Nif-p—.p-O". Fj^CHSCE, C0I1H~~. N ^ 5 0=-CH2C1 -> 0 =-N^.—CHgsJ^iJ2* C00CHPh2 COOCHPh 2 CIIgCHCI^ L· 10 1-(2-hydroksietyyli )~ΙΗ-tetratsoli-5-yylitiolinatrium- suolan substituoimiseksi 1-(2-hydroksipropyyli)-lH-tet-ratsoli-5-yylitiolinatriumsuolalla toistetaan esimerkki 2> (l)j jolloin saadaan esimerkin 8 (1) tuotteen kanssa identtinen tuote.

15 (3) De-esteröiminen 9CH3

FgCHSCOgCONH-^-N-N

0=1-N^<J-CH -> 20 Y r | coocHPh2 ch2ch(oh)ch3 fH3

F2CHSCH2C0NH-J-N-N

2 5 O J H^d—CK2 cooh ch2ch(oh)ch3 76-difluorimetyylitioasetamido-7a-metoksi-3- [l-(hyd-roksietyyli)-lH-tetratsoli-5-yyli]tiometyyli-l-detia-1-30 oksa-3~kefemi-^-karbonihapon difenyylimetyyliesterin kor vaamiseksi 7&-clifluorimetyylitioasetamido-7a-metoksi-3-[l-(2-hydroksipropyyli)-lH-tetratsoli-5-yyliJtiometyyli-l-detia-l-oksa-3~kefemi-Jj-karbonihapon difenyy limetyy li esterillä toistetaan esimerkki 3, (1) (a), jolloin saadaan 78-35 difluorimetyylitioasetamido-7a-metoksi-3- [l-(2-hydroksi- propyyli)-lH-tetratsoli-5-yyli]tiometyyli-l-detia-l-oksa- 3-kefemi-^-karbonihappoa.

28 7401 6 *0 (Suolan muodostus ja pivaloyylioksimetyyliesteri) OCH 3

F -CHSCIL COtlH—i_-0^ H-M

5 2 * Tl | | B

0=2 N CII2 S"*<N>N

COOH ch2ch(oh)ch3 fH3 10 F2CHSCH2C0NH^j_^0». N-Ij ---------- o J—ch2 s^LnJ11 COOPOM CH2CH(OH)CH3 15 7B“difluorimetyylitioasetamido-7a-metoksi-3-[l-(2-hyd- roksietyyli)-lH-tetratsoli-5-yyli]tiometyyli-i-detia-l- oksa-3-kefemi-4-karbonihapon korvaamiseksi 76-difluorimet-yylitioasetamido-7a-metoksi-3- [l-(2-hydroksipropyyli)-iH-tetratsoli-5-yyli]tiometyyli-i-detia-l-oksa-3-kefemi-ii-20 karbonihapolla toistetaan esimerkki jolloin saadaan 7β~ difluorimetyylitioasetamido-7a-metoksi-3-[i-(2-hydroksi-propyyli)-lH-tetratsoli-5-yyli]tiometyyli-i-detia-l-oksa- 3-kefemi-il-karbonihapon kaliumsuola. Tämä tuote esteröi-dään esimerkin mukaisella menetelmällä, jolloin saadaan 25 pivaloyylimetyyliesteriä.

7401 6 ;1 c> TAULUKKO 1-1 9°!3

FjjCHSCHjCaw-i pKK. ι:—π COCR1 CH CH CR1 2 2

No. R* R* IR(CHCl^) cm 1 NI-EUCDCLj) ppni.

1 H H 3440, 1780, (QijSOCD^): 3.42(s, 3K) , 3.63(s, 2K) , 3.75 1790, 1710, (t, J=6Hz, 2H) , 4.21(s, 2H) , 4.33(t, J=6 1680(KBr). Hz, 2H) , 4.53(ε, 2H) , 5.07(s, 1H), 7.03(t, J«56Hz, 1H), 9.22(s, 1H) .

2 Na H 3400, 1766, <D20>: 4.00(s, 3H) , 4.18(s, 2H), 4.47(t, 1687, 1610 J=6Hz, 2H>, 4.57, 4.74(ΛΕς, J=7.5Hz, 2H) , (KBr). 5.01 (t, J=6Hz, 2H), 5.01(s, 2E), 5.13(s, 1H), 7.58(t, J=56Hz, 1H).

3 CH20C13 H 3390, 1792, (0^-1^900^(1:1)) : 3.46(s, 3HJ , 3.59 1738, 1696. (s, 2H), 3.83 (t, J=5.8Hz, 2H), 4.2 - 4.9 (ro, 8H), 5.01(s, 1H), 7.15(t, J=56Hz, IK), 9.13(s, IK).

4 t-C,H_ t-C, H 1775, 1700.

k 9 k 9 5 HB Ibz 33C0, 1792, 1716.

6 PHB Cbz 1790, 1755, 1709.

Tbz = p-metyylibensyylioksikarbonyyli 7401 6

TAULUKKO 1-2 OC2L

: 3 F2CHS^C»BxL-^ jj—i| COCK* CI CH CP.* 2 2 -1

No. R* R* IR(CHClj) cm NMRiCDCl^) ppm.

7 CHPhg H sp. 170 - 172°C.

8 CHPl·^ O^OICO- 1780, 1721.

9 CHPhj PhCHgOCO- 3375, 1785 , 3.53(s, 5H) , 4.19(s, 2H) , 4.37(s, 4H) , 1746, 1703 , 4.57 (s, 2H) , 5.03 (s, lii), 5.07 (s, 2K) , 1624, 1391. 6.89<S, IE), 6.89(t, J=56Hz, IE), 7.07 - 7.75(m, UH) . sp. 134 - 136°C.

10 CHPh2 MePhCI^OCO* . 3375, 1787 , 2.30 is, 3E), 3.53 (s, 5E), 4.20(s, 1746, 1708, 2H), 4.38 (s, 4E) , 4.57 (s, 2H) , 5.02 1630, 1398, (s, 3B), 6.87 (s, IE), 6.87 (t, J=56 1262, 1078. Hz, IE), 7.03 - 7.63 (m, 15K) .

11 CHPh2 THP 3400, 1785, 1705.

12 CHPh2 Si(CBj)2t-CiiH93365, 1784, 0.10 (s, 3E) , 0.17 (s, 3H), 0.78 (s, 1720, 1700, 9H), 3.53 (s, 5H) , 3.90 (t, J=5.5 Kz, 1624, 1600. 2H), 4.05 - 4.38 (m, 4E) , 4.60 (br s, 1390, 1250 , 2H), 5.03 (s, IK) , 6.9C (s, 1H) , 6.90 1123, 1066. (t, J=56.4 Kz, IE), 7.20-7.6 (m, 11H) .

TAULUKKO 1-3 PCH^ 7401 6 F2CHSGi, can-_pO-j I:-!j

0= —_CH2sJ1 I

cap.2 ch ch av 2 2 -1

No. R* R» HKOJC^) an . MEUCDCiy ppm.

13 AOM H 3400, 1790, (CDCLj+GQjSOCH3(2:1) : 2.13(s, 3E) , 3.51 1780, 1740, Cs, 3H) , 3.56(s, 2H) , 3.93(t, J=6Kz, 1700, 1632 . 2E), 4.29(t, J=6Kz, 2H) , 4.35(s, 20, 4.61(s, 2H) , 5.06(s, 1H) , 5.83, 5.9S(q, J=6Hz, 2H), 7.09(t, J=56Kz, 1FJ , 9.11(s, 1H) .

14 POM H 3392, 1790, 1.22(s, 90, 3.50(s, 30 , 3.55(s, 20, 1751, 1700, 4.05(t, J=4.5Hz, 2H) , 4.21(s, 2H) , 4.37 1632. (t, J=4.5Hz, 2K) , 4.57(s, 2H) , 5.03(s, 1H), 5.82, 5.95 (q, J=6Hz, 20 , 6.92(t, J=56 Hz, 110 , 7.34 (s, 311).

15 F0M H 3392, 1792, 1.13(s, 30, 1.21 (s, 30, 2.57, 2.66(q, 1756, 1700, J=6Hz, lO , 3.53(s, 30 , 3.56(s, 20, 1631. 4.03(t, 4.5Hz, 20 , 4.23(s, 20, 4.37(t, J=4.5Hz, 20, 4.59(s, 20, 5.C4(s, lO , 5.83, 5.95 (ABq, J=5Hz, 20, 6.93(t, J=56 Hz, lO , 7.43(s, lO .

TAULUKKO 1-4 PCH3 7401 6

F,CHSCa>C01«>-II-H

coaR* ch ai ci* 2 2

Ho. R* R* IRCCHCl^) an"1 IIIR(CDC1^ pprr..

16 Ftalidyyli H 3380r 1794, (aX^+CD^Oa^Qil)) : 3.39(s, 311), 3.53 (Polaarinen 1736, 1700. (s, 2H), 3.7 - 4.5(it., 6H) , 4.60(s, 2H), isaneeri) 5.01 (s, IE), 7.C8(t, J=56 Hz, HO, 7.55 (s, 1H), 7.6 - 8.0 (it., 5H) , 9.15(s, 1H) .

17 (^polaarinen 3381, 1795, (0x113+0)330033(1:1)) : 3.41(s, 3H) , 3.56 isaneeri) 1739, 1705. (S, 2H), 3.93(t, J=5.8Kz, 2H>, 4.30(s, 2H) , 4.36(t, J=5.8 Ez, 210 , 4.65(s, 2H), 5.01 (s, 1H), 7.08(t, J=56 Hz, 1ID , 7.46 (s, 1H), 7.55 - 0.C(m, 5H), 9.06 (s, IE).

18 BCE H 3400, 1793, 1.29(t, J=7.5Hz, 3H), 1.60(d, J=6Hz, 3H), (Polaarinen 1765, 1702 . 3.51(s, 3H), 3.69(s, 21!), 3.8 - 4.5(n, isaneeri) 8H) , 4.60(s, 2H) , 5.06(s, 1H), 6.83, 6.95 (ABq, J=5.6Hz, IE), 6.96(t, J=56Hz, 1H), 7.55 (s, 1H).

TAULUKKO 1-5 OQj 7401 6

F CHSCH CCIH^i-^CK. -H

' ! XCLJJ

COCR' 0,0),051 2 2

No. R* R* IRiCHa3) ση"*1 HHRiCDClj) ppm.

19 (^polaarinen 3395, 1790, 1.30(t, J=7.5Hz, 3K) , 1.60(d, J=6H2, 3H) , isomeeri) 1760, 1702. 3.53 (s, 3H>, 3.60(s, 2H), 3.9 - 4.5(m, 8K), 4.63(s, 2K), 5.06(s, 1H), 6.83, 6.95 (ABq, J=5.6Hz, 1H) , 6.96(t, J= 56Hz, 1H) , 7.53(S, IE).

20 indanyyli H 3400, 1790, 1.9 - 2.3(ir., 2H), 2.75 - 3.15(.7., 4H), 1731, 1700. 3.53(s, 5E), 4.02(br s, 2E), 4.2 - 4.5(n, 4E), 5.12(s, 1H), 6.91 (t, J=56Ez, 1H), 6.95-7.3(m, 3H), 7.63(s, IE).

21 4-karboksi- H (CD jCOCD^): 3.11(s, 3H), 3.42(s, 2EJ , ftalidyyli 3.71(t, J=5.8Hz, 2E), 3.8 - 4.4(m, 4H), dl-seos 4.46(s, 2H), 4.S0(s, 1H), 6.96(t, J=56Hz, IE) , 7.4 - 8.4(m, 5H) .

TAULUKKO 1-6 Lähtöamiinit 7401 6 OCij %iTL, Jö

Ύ I

COOR* CH2CH2OR> -1

No. R* R* IRiCHClj) an H4R(CDC1^ ppra.

22 CHPhj Cbz 334C/ 1785, sp. 112.5 - 114.5°C.

1758, 1720, 3.13(br ε, 2H), 3.44(s, 3E) , 4.22(s, 2H), 4.49(s, 4 H) , 4.63 (s, 23) , 4.89(s, HU, 5.C5(s, 2 H) , 6.83 (s, 1HJ , 7.1 - 7. G (m, 15H) .

23 CKPhg Tbz 3410, 3340, sp. 135 - 133.5°C.

17SO, 1754, 2.17(br s, 2II), 2.31(ε, 3K), 3.50(s, 3H) , 1721 (Nujoi) . 4.24(s, 4E) , 4.41 (s, 4E) , 4.61(ÄBq, 20, 4.84(s, IE), 5.05(s, 2H) , 6.S2(s, IE), 7.05 - 7.7(π, 14H) .

TAULUKKO 2 (R^ = 2-oksipropyyli) π 74016 QCH3 f chsch ccttk, <ο> n—u *

COOK* CH CH(OR»)CH

2 3

No. R* * R* XRCCHC^) can-1 IHRiCDCl-j) pprc.

24 H H 1762, 1680, 1605(Nujoi).

25 FOM H 3380 , 3130, 1792, 1751, 1700.

26 CHPh2 H 3370, 1785, 1715, 1703.

27 CHPh2 PHG^OCO- 3498, 3282, 1768, 1708, 1673, 1626.

Claims (7)

1. 7401 6
2. 1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 76-(fluorattu metyylitio)asetamido-7a-metoksi-3-[l-(2-hydroksialkyyli)-lH-tetrasoli-5-yyli]tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-4-5 karboksyylihapon johdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaa- va: och3 RSCH2C0NH^-jj—f]
3. 10 COOR* R1 jossa R on FCH2- tai F2CH-, R^· on 2-hydroksietyyli, 2-hydroksipropyyli tai 2-hydrok-si-isopropyyli, joissa hydroksyyliryhmä mahdollisesti on 15 suojattu ryhmällä, jossa on 1-12 hiiliatomia ja joka muodostaa alifaattisen happoesterin, karbonaattiesterin, alkanoaat-tiesterin, alkoksialkyylieetterin, alkyylieetterin, aralkyy-lieetterin, silyylieetterin tai stannyylieetterin ja on vety, kevytmetalliatomi, litium, natrium, kalium, 20 magnesium, kalsium, aluminium, tai karboksia suojaava ryhmä, joka muodostaa epäorgaanisen suolan, orgaanisen emäksisen suolan, alifaattisen esterin, jonka alkyyliryhmässä on 1-8 hiiltä, aralkyyliesterin, jonka aralkyyliryhmässä on 7-15 hiiltä, aromaattisen esterin, jonka aromaattisessa ryhmässä 25 on 6-12 hiiltä, silyyliesterin, jonka silyyliryhmässä on 3-12 hiiltä, stannyyliesterin, jonka stannyyliryhmässä on 3-12 hiiltä, happoanhydridin tai amidin, tunnettu siitä, että joko a) amidoidaan 7 8-amino-7ct-metoksi-3-l 1-(2-hydroksial-30 kyyli)-lH-tetratsoli-5-yyli]tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-4-karboksyylihapon johdannainen, jolla on kaava: OCH 3 Aj COOR* Rl 37 7401 6 jossa r! ja on määritelty edellä, tai sen reaktiokykyinen johdannainen (fluorattu metyylitio)-etikkahapolla, jolla on kaava: RSCH2COOH 5 jossa R on edellä määritelty, tai sen reaktiokykyisellä johdannaisella, b) substituoidaan 7β— <fluorattu metyylitio)asetamido-7a-metoksi-3-halogeenimetyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-4- 10 karboksyylihapon johdannainen, jolla on kaava: 9ch3 rsch2conh -K^<J--CH2Hal
4. 15 COOR* jossa R ja R^ on määritelty edellä ja Hai on halogeeni, 1-(2-hydroksialkyyli)-lH-tetrasoli-5-yylitiolla, jolla on kaava: JD i. jossa R* on määritelty edellä, tai sen reaktiokykyisellä 25 johdannaisella, tai c) metoksyloidaan 7£-(fluorattu metyyli)-tioasetamido-3-[l-(2-hydroksialkyyli)-lH-tetratsoli-5-yyli]tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-4-karboksyylihapon johdannainen, jolla on kaava:
5. 30 RSCH2CONH^j-r-O^j N-N COOR* Rx 35 jossa R, Rl ja R2 on määritelty edellä, peräkkäin N-haloge-noimisreagenssilla, vetyhaloidilla ja metanolilla, ja haluttaessa, jos saatu yhdiste on vapaa happo, neutraloidaan se tai sen reaktiokykyinen johdannainen emäksellä, tai jos saa- 38 7 4 0 1 6 tu yhdiste on esteri, de-esteröidään se.
6. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7B-difluorimetyylitio-asetamido-7a-metoksi-3-Il-(2-hydroksietyyli)-lH-tetratsol-5 5-yyli]tiometyyli~l-detia-l-oksa-3-kefemi-4-karboksyylihapon natriumsuolaa. 39 7401 6 Förferande för framställning av ett terapeutiskt aktivt derivat av en Tp-(fluorerad-metyltio)acetamido-7«*-metoxi-3-/l-( 2-hydroxialkyl) -lH-tetrazolr-5-yl/tio-5 metyl-l-detia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylsyra med formeln 9ch3 RSCHp CONH "-η fi f]
7. 10 COOR* Rl där R är FCHg- eller F2CH, R1 är 2-hydroxietyl, 2-hydroxipropyl eller 2-hydroxiisopropyl, där hydroxigruppen eventuellt är skyddad med en grupp,,som har 1-12 kolatomer och som bildar en alifatisk 15 syraester, karbonatester, alkanoatester, alkoxialkyleter, alkyleter, aralkyleter, silyleter eller stannyDeter och R är väte, en lättmetallatom, litium, natrium, kalium, magnesium, kalcium, aluminium, eller en karboxiskyddsgrupp, som bildar ett oorganiskt sait, ett sait av en organisk 20 bas, en alifatisk ester med 1-8 kolatomer i alkylgruppen, en aralkylester med 7-15 kolatomer i aralkylgruppen, en aromatisk ester med 6-12 kolatomer i den aromatiska grup-pen, en silylester med 3-12 kolatomer i silylgruppen, en stannylester med 3-12 kolatomer i stannylgruppen, en syra-25 anhydrid eller en amid, kännetecknat av att antingen a) amideras ett 7£-amino-7«.-metoxi-3-/l-(2-hydroxialkyl)-lH-tetrazol-5-yl/tiometyl-1 -detia-l-oxa-3-cefem-4 -karboxyl-syraderivat med formeln 30 <?CH 3 n n rj ^ COOK* Rx 40 7401 6 1 2 dar R och R definierats ovan, eller ett reaxtivt deri-vat därav, med(fluorerad raetyltioj-fittiksyra reed forreeln rsch2cooh 5 där R definierats ovan, eller med ett reaktivt derlvat därav, b) substitueras ett 7%-(fluorerad metyltio)acetajrjido-7ocIDe‘koxi"3-halogenmetyl-1-detia-1 -oxa-3-cef em-4-10 karboxylsyraderivat med formeln OCH^ • - rsch2conh j— j'"'0'" 0J--K^l-CR2Hal COOR* 2 dar R och R definierats ovan ooh Hal är halogen, med 1-(2-hydroxialkyl)-1H-tetrazol-5-yl-tio med formeln ” »s-O R* där R^ definierats ovan, eller med ett reaktivt derivat därav, eller 25 c) metoxileras ett 7£-(fluorerad metyltio)-acetareido-3-/1-(2-hydroxialkyl)-1H-tetrazol-5-yl/tiometyl-1-detia- 1-oxa-3-cefem-4-karboxylsyraderivat med formeln RSCB2CONH^y_. |*| (1 30 0J COOR* Rl •12 där R, R och R definierats ovan, efter varandra med ett N-halogeneringsmedel, en vätehaloid och metanol, och vid behov, on den erh&llna foreningen ir en syra, neutralisc-ras den eller dess reaktiva derivat reed en bas, eller ora