DK159447B

DK159447B - 7beta-(fluoreret methylthio)acetamido-7alfa-methoxy-3-(1-(2-hydroxyalkyl)-1h-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyrederivater og antibakterielle midler indeholdende saadanne forbindelser

Info

Publication number: DK159447B
Application number: DK589583A
Authority: DK
Inventors: Teruji Tsuji; Hisao Sato; Yoshio Hamashima
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1982-12-23
Filing date: 1983-12-21
Publication date: 1990-10-15
Also published as: ES8506024A1; SE470132B; IE56401B1; GB8333186D0; SE8307079D0; ES8505672A1; AU558547B2; NO834729L; GB2132198A; AU2211383A; CH656619A5; ES527595A0; FI74016B; ES8703458A1; ES534288A0; DK589583A; ES534291A0; ATA446883A; DE3345989A1; ES556846A0

Description

i

DK 159447 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte antibakerielle forbindelser, nemlig 7/f-(fluoreret methylthioacetamido)-7a-methoxy- 3- (l-hydroxyalkyl-5-tetrazolyl)thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem- 4- carboxylsyrer og derivater deraf med formlen 5 9CH3

RSCH2C0NH--j-|J

0J—n^J-ch2s-^n^ (i) COOR2 Rl 10 hvori R betegner FCHg- eller F2CH-, R* betegner 2-hydroxyal kyl eller 2-hydroxyal kyl beskyttet med Cj_ 12haloalkanoyl, alkoxycarbonyl eller aralkoxycarbonyl, alkanoyl, -alk-oxyalkyl, -alkyl, -aralkyl, -silyl eller -stannyl, og 15 R betegner hydrogen eller et let metalatom , fx lithium, natrium, kalium, magnesium, calcium, aluminium eller ammonium, Cj_g alkyl, fx methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl eller hexyl, Z-j aralkyl, fx benzyl, p-methyl benzyl, dimethyl benzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl eller di phenylmethyl, Cg j2 aryl, fx phenyl, trichlorphenyl 20 eller di isopropyl phenyl, eller Cg_j2 trialkyl silyl, fx. trimethylsilyl eller dimethylmethoxysilyl eller -tri al kylstannyl, fx trimethylstannyl.

I ovenstående formel (I) kan den af R* repræsenterede hydroxy-alkylgruppe være 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 2-hydroxyisopropyl eller lignende.

25 Det lette metalsalt er et fysiologisk acceptabelt salt af carboxy- gruppen med et let metalatom fra 1. til 3. gruppe, 2. til 4. serie af det periodiske system, fx. lithium, natrium, kalium, magnesium, calcium, aluminium.

De farmakologiske estere af forbindelsen (I) er orale eller pa-30 renterale antibakterielle forbindelser, herunder substituerede alkyl-estere såsom 1-alkanoyloxyalkyl-, fx. acetoxymethyl-, propionyloxy-ethyl-, pivaloyloxymethyl-, Cg g alkoxyformyloxyalkyl -, fx. 1-ethoxycarbonyloxyethyl- og 4-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-en-4-ylme-thylester, Cyjg substituerede aral kyl estere, fx. phenacyl-, phthal-35 idylester, og Cg j2 eventuelt substituerede arylestere, fx. phenyl-, xylyl-, indanylester.

I DE patentskrift nr. 3.041.160 beskrives 1-oxadethiacephalosporin-derivater med antibakteriel aktivitet. Forbindelserne ifølge opfindelsen

DK 159447 B

2 har meget kraftigere antibakteriel aktivitet end forbindelserne i DE-PS nr. 3.041.160.

I DE offentliggørelsesskrift nr. 2.713.370 beskrives 1-oxadethia-cephalosporiner med antibakteriel aktivitet samt antabuslignende 5 bivirkninger. Forbindelserne ifølge opfindelsen har meget svage antabuslignende bivirkninger i forhold til forbindelserne i DE-OS nr.

2.713.370.

Forbindelserne (I) udviser antibakterielle virkninger ved kontakt med Gram-positive eller Gram-negative bakterier. De er nyt-10 tige som bakterielle vækstinhibitorer på mennesker, dyr, planter eller let fordærvelige genstande eller som vækstfremmende additiver til levnedsmidler eller animalske foderstoffer. Fx. er de nyttige til behandling eller forebyggelse af infektioner hos mennesker, dyr eller fjærkræ forårsaget af følsomme Gram-positive bakterier, fx. Bacillus 15 cereus, Bacillus subtil is, Corynebacterium diphtheriae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogenes, Streptococcus pneumoniae, eller enterococci eller Gram-negative bakterier, fx. Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis,

Proteus morganii, Proteus rettgeri, Proteus vulgaris, Salmonella pa-20 ratyphi, Salmonella typhi, Seratia marsescens, Shigella sonnei eller nogle anaerobe bakterier, fx. Bacteroides fragil is.

Forbindelserne (I) er nyttige i forskellige orale eller parentera-le dosisformer alene eller med andre samvirkende stoffer. De farmaceutiske præparater indeholder 0,01 til 99% af forbindelse (I) opløst, 25 di-spergeret eller suspenderet i en fast eller flydende farmaceutisk bærer. De kan være faste præparater, fx. tabletter, pulvere, tørsi-ruper, pastiller, granulater, kapsler, piller, suppositorier eller lignende, eller flydende præparater, fx. injektionsvæsker, salver, dispersioner, inhaleringsmidler, suspensioner, opløsninger, emulsioner, 30 siruper, elikserer eller lignende. De kan flavori seres eller farves og tabletter, granulater og kapsler kan overtrækkes. De kan være på en enhedsdosisform. Bærerne er uskadelige for både forbindelse (I) og patienter og omfatter for de fastes vedkommende bindemidler, fx. acacia, carboxymethylcellulose, gelatine, glukose, polyvinylpyr-35 rolidon, natriumal gi nat, sorbitol, stivelse, siruper og tragakant, fyldstoffer, fx. bentonit, calciumcarbonat, calciumphosphat, glycin, kaolin, laktose, salt, sorbitol, stivelse, sukker og talkum, fortyndingsmidler, fx. calciumcarbonat, kaolin, laktose, stivelse og saccha- 3

DK 159447 B

rose, desintegreringsmidler, fx. agar, carbonater, natriumlaurylsulfat og stivelse, smøremidler, fx. borsyre, kakaoolie, magnesiumstea-rat, paraffin, polyethylenglycol, siliciumoxid, natriumbenzoat, stearinsyre og talkum eller befugtningsmidler, og for opløsninger, opløs-5 ningsmidler, fx. vand, puffer, jordnøddeolie, sesamolie og methylole-at, emulgeringsmidler, fx. acacia, lethicin og sorbitanmonooleat, suspenderingsmidler, fx. carboxymethylcellulose, glukose, methyl cellulose, sorbitol, sukkersirup, gelatine, hydroxyethylcellulose, carboxymethyl cel lul ose, aluminiumstearatgel og hydrogenerede fedtstoffer, 10 puffere, dispergeringsmidler eller opløsningsfremmende midler, eller for både faste stoffer og opløsningers vedkommende præserveringsmidler, fx. methyl- eller ethyl-p-hydroxybenzoat og sorbinsyre, an-tioxidationsmidler, aromatiske stoffer, analgetika, spiselige farvestoffer, stabiliseringsmidler, absorptionsfremmende midler, fx. glyce-15 rin-mono- eller -di-alkanoater eller lignende.

Forbindelserne (I) er stabile og effektive mod bakterier, som er resistente over for andre /Mactamer (se tabel 1). De har bedre egenskaber, fx mindre antabus-lignende reaktion, absorption, fordeling, metabolisme, udskillelse, etc. end andre jiMactamer. Sædvanligvis er do-20 serne 10 /ig til 1 mg topisk eller 1 til 2 g oralt i farmaceutiske estere eller frie syrer og 0,2 til 5 g af de lette metalsalte eller farmaceutiske estere intravenøst eller intramuskulært, dagligt for af forebygge eller behandle bakterielle infektioner. Dosis og interval kan varieres iht. bakterietypen og sygdommens alvor.

25 Forbindelserne med den almene formel (I) fremstilles fx. som følger: 1) Amidering

Forbindelse (I) kan fremstilles ved at man amiderer den følgen-30 de amin (II) eller et reaktionsdygtigt derivat deraf med en fluoreret methyl thi oeddikesyre (III) eller et reaktionsdygtigt derivat deraf: OCH3

H-N-'l N-N

2 Γ II ti RSCH2C00H (III) eller et (I) 35 0=1— T A I -7 (tj) COOR* reaktionsdygtigt derivat deraf R1 1 2 hvori R, R og R har de ovenfor angivne betydninger.

4

DK 159447 B

Aminen (II) fremstilles fx. ved hjælp af fremgangsmåden ifølge japansk patentansøgning nr. 56-32993. I et reaktionsdygtigt derivat af aminen (II) er 7-amino aktiveret med fx. silyl (fx. trimethylsilyl, methoxydimethylsilyl), stannyl (fx. trimethylstannyl), alkylen (en 5 aminorest fra fx. acetone, acetyl acetone, acetoacetat, acetoacetoni-tril, acetoacetanilid, cyclopentandion, acetyl butanol id), alkyliden (fx. 1-chlorethyliden, 1-chlorbenzyliden, 1-methoxyethyliden, 1-but-oxy-l-phenoxyethyliden, propyliden, benzyliden) eller syre (saltdannelse på aminogruppen med en mineral syre, fx. hydrogenchlorid, 10 svovlsyre, carboxylsyre, fx. eddikesyre, ravsyre, sul fonsyre, fx. methansulfonsyre, ethansul fonsyre, benzensul fonsyre) eller carboxy-gruppen er beskyttet som omtalt ovenfor.

Den fluorerede methylthioeddikesyre (III) fremstilles ved at man omsætter et fluormethylhalogenid, et alkoholisk alkoholat og et thio-15 glycolat, fx. en Cj_g alkylester. Et reaktionsdygtigt derivat af syren (III) kan fremstilles på konventionel måde og omfatter et syre-anhydrid, syrehal ogenid, en reaktionsdygtig ester, et reaktionsdygtigt amid, azid eller lignende.

Den ovennævnte acyleringsfremgangsmåde udføres som følger: 20 a) Fri syre (III) - 1 til 2 molækvival enter af syren (III) omsæt tes med aminen (II), fortrinsvis i nærværelse af 1 til 2 molækvivalenter af et kondensationsmiddel (carbodiimid, fx. Ν,Ν'-diethylcarbo-diimid, N,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid, en carbonyl forbi ndel se, fx. carbonyldi imidazol, et isoxazoliniumsalt, en acylaminoforbindel se, fx.

25 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydroquinolin eller lignende), fortrinsvis i et non-protisk opløsningsmiddel, fx. halogencarbonhydrid, nitril, ether, amid eller tilsvarende opløsningsmiddel eller en blanding deraf.

b) Syreanhydrid - Dette omfatter et symmetrisk anhydrid, et 30 blandet anhydrid (med mineral syre, fx. phosphorsyre, svovlsyre, carbonsyrehalvester; C^_5 alkansyre, aralkansyre, Cj_j2 sul- fonsyre) og et intramolekylært anhydrid, fx. keten, isocyanat. Fortrinsvis acyleres amin (II) eller det reaktionsdygtige derivat deraf med 1 til 2 molækvival enter af syreanhydridet i nærværelse af 1 til 35 10 molækvival enter af et syrebindende middel (fx. en uorganisk base, fx. oxid, hydroxid, carbonat eller hydrogencarbonat af et alka-limetal eller jordal kalimetal, en organisk base, fx. en C312 tertiær amin, C^_12 aromatisk base, C212 oxiran, fx. alkylenoxid, aralky- 5

DK 159447 B

lenoxid eller lignende), fortrinsvis i et non-protisk opløsningsmiddel, fx. halogencarbonhydrid, nitril, ether, amid eller lignende opløsningsmiddel eller en blanding deraf.

c) Syrehal ogenid - Dette er et chlorid, bromid eller i odid. 1 til 5 2 molækvivalenter af dette syrehalogenid omsættes fortrinsvis med amin (II) eller et reaktionsdygtigt derivat deraf i nærværelse af 1 til 10 molækvival enter af det under b) ovenfor nævnte syrebindende middel i halogencarbonhydrid, nitril, ether, keton, vand, dial kyl amid eller lignende opløsningsmiddel eller blanding deraf.

10 d) Reaktionsdygtig ester - Denne omfatter en C2_g enolester, fx. vinylester, isopropenylester, en Cg_j2 arylester, fx. chlorphe-nylester, nitrophenylester, heterocyklisk ester, fx. ester med 1-hy-droxybenzotriazol, eller en ester med hydroxylamin eller di acyl hydroxyl amin o.l.

15 e) Reaktionsdygtigt amid - Dette er et aromatisk amid, fx. et amid med imidazol, triazol, 2-ethoxy-l,2-dihydro-quinolin, diacylani-lid eller lignende.

f) Formiminoforbindelse - fx. Ν,Ν-dimethylformiminoester, og g) andre reaktionsdygtige derivater.

20 Reaktionerne fra d) til g) udføres ved at man behandler 1 molækvi valent af aminen (II) eller et reaktionsdygtigt derivat deraf med ét eller flere ækvivalenter af det reaktionsdygtige derivat af den fluorerede methyl thioeddikesyre (III) i et non-protisk opløsningsmiddel, fx. halogencarbonhydrid, ether, keton, amid, ester eller lig- 25 nende opløsningsmiddel eller en blanding deraf.

2) Indføring af den substituerede tetrazolylthiogruppe

Den omhandlede forbindelse (I) eller et derivat deraf kan fremstilles ved, at man behandler en 1-dethia-l-oxacephem-forbindelse, 30 hvori 3-methylgruppen er substitueret med en fraspaltelig gruppe, (IV), med en thiol (V) eller et reaktionsdygtigt derivat deraf: ?CH3 1~| RSCHgCONH---p-O-j (V) ^ 35 (IV) oJ-N CH2Y r1_^ COOR* eller et reaktionsdygtigt derivat deraf hvori Y er en fraspaltelig gruppe, som kan erstattes af thio-forbin- 6

DK 159447 B

1 2 delsen (V), og R, R og R har de foran angivne betydninger.

Halogen, phosphoryloxy, alkansulfonyloxy, dichloracetoxy, tri-chloracetoxy eller lignende acyloxy er repræsentative for Y.

Salte af forbindelse (V) med et alkalimetal, fx. natrium, kalium, 5 magnesium, calcium eller en organisk base, fx. triethylamin, er repræsentative reaktionsdygtige derivater.

Ved denne omsætning bringes udgangsmateriale (IV) i kontakt med thiolforbindelsen (V), om nødvendigt sammen med en base, fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel, fx. halogencarbonhydrid, ether, 10 keton, amid eller lignende opløsningsmiddel.

3) Hethoxylerinq

De følgende er eksempler på indføring af 7a-methoxy i eri 7f-hydrogen-7f-(fluoreret methyl thioacetamido)-3-substitueret tetrazol-15 yl-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre eller et derivat deraf: a) Omsætning af 7-hydrogen-forbindel sen med et N-hal ogeringsreagens, fx. t-butyl-hypochlorit, alkalimetalmethoxid, fx. natrium-methylat, kaliummethylat, og et reduktionsmiddel i methanol.

20 b) Omsætning af 7£-hydrogen-forbindelsen med t-butyl-hypo- chlorit og methanolbase i et opløsningsmiddel, fx. tetrahydrofuran indeholdende phenyl!ithium.

4) Afbeskyttelse 25 i) De følgende er eksempler på afbeskyttelse af en beskyttet carboxygruppe til dannelse af den tilsvarende frie carboxygruppe: a) Stærkt reaktionsdygtige estere, amider og anhydrider hydrolyseres med vand indeholdende en syre, base eller pufferopløsning.

30 b) Halogenethyl-, benzyl-, nitrobenzyl-, methyl benzyl -, dimethyl benzyl-, di phenylmethyl-, triphenylmethyl- og lignende estere giver den frie syre ved hydrogenering over fx. platin, palladium eller nikkel som katalysator, eller ved mild reduktion med en syre og et lavvalent metal, fx. tin, zink, di valent chromylsalt eller natri-35 umdithi onit.

c) Benzyl-, methoxybenzyl-, methyl benzyl -, dimethoxy-benzyl-, t-alkyl-, trityl-, di ary1methyl-, cyclopropylmethyl-, sulfon-ylethyl-, cyclopropylethyl - og lignende estere giver den frie syre 7

DK 159447 B

ved solvolyse med en syre, fx. mineralsyre, Lewis-syre, sulfonsyre, stærk carboxylsyre, om nødvendigt i nærværelse af et kation-bind-ende middel, fx. en anisol.

d) Phenacyl-, ethynyl-, p-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzyl-5 og lignende estere giver den frie syre med en base.

i i) De følgende er eksempler på afbeskyttelse af en hydroxy-beskyttende gruppe til dannelse af den tilsvarende frie hydroxy-gruppe: a) Stærkt reaktionsdygtige beskyttende grupper af ester-10 type, fx. halogenalkanoyl, fjernes med en vandig base.

b) Alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, t-butyl, t-alkylsilyl og lignende beskyttende grupper af carbonat- eller ether-type kan fjernes med en gruppe, fx. mi neral syre, Lewis-syre, stærk carboxylsyre, ved -50°C til 50°C, eventuelt i nærværelse af et kation- 15 bindende middel.

c) Acetal, enolether, tri al kyl silyl og lignende beskyttende grupper af ethertype fjernes med en syre.

5) Esterificering 20 Carboxygruppen i forbindelse (I) eller et reaktionsdygtigt derivat deraf giver den tilsvarende ester med en alkohol eller et reaktionsdygtigt derivat deraf. Ved esterificering med alkohol kræves et kondensationsmiddel som nævnt under 1), b) ovenfor. Et mildt eller stærkt reagens anvendes fortrinsvis for at undgå bireaktioner.

25 Et reaktionsdygtigt derivat af alkoholen kan være en diazo-for- bindelse eller et chlorid, bromid, iodid, sulfonat eller lignende, der anvendes med et syrebindende middel som under 1), b) ovenfor. De reaktionsdygtige carboxyderivater omfatter salte og blandede anhy-drider med en carbonsyre, carboxylsyre, sulfonsyre eller mi neral sy-30 re, herunder hydrogenhalogenider.

Esterificeringerne kan være en af de, som er beskrevet i fx.

J.F.W. McOmie Ed., "Protective Groups in Organic Chemistry", pp.

183 (1973), Plenum Press, N.Y.; S. Patai Ed., "The Chemistry of Carboxylic acids and Esters" i "The Chemistry of Functional 35 Groups", pp. 505 (1969), Interscience Pub!., John Wiley & Sons,

Ltd., London; og forskellige patentskrifter.

8

DK 159447 B

6) Sal tdannelse

Forbindelse (I) med en fri carboxygruppe kan danne et salt ved behandling med en organisk eller uorganisk base. Basen kan være et hydroxid eller et salt af en svag syre, fx. en svag carbox-5 ylsyre, carbonsyre eller lignende. Adskillelse af saltet fra et organisk opløsningsmiddel foretrækkes, da det samtidig er en rensning.

Lyofilisering eller koncentrering af en neutral vandig opløsning kan anvendes til isolering.

De nævnte omsætninger forløber mellem -50°C og 100°C over et 10 tidsrum af 0,1 til 20 timer, eventuelt i tørt eller omrørt medium.

Opløsningsmidlet for reaktionen kan vælges blandt carbonhy-drid, fx. pentan, hexan, octan, benzen, toluen, xylen; halogencar-bonhydrid, fx. dichlormethan, chloroform, carbontetrachlorid, di-chlorethan, trichlorethan, chlorbenzen; ether, fx. diethylether, me-15 thylisobutylether, dioxan, tetrahydrofuran; keton, fx. acetone, methyl ethyl keton, cyclohexanon; ester, fx. ethyl acetat, isobutylacetat, methylbenzoat; nitrogencarbonhydrid, fx. nitromethan, nitrobenzen; nitril, fx. acetonitril, benzonitril; amid, fx. formamid, acetamid, dimethyl formamid, dimethylacetamid, hexamethylphosphortriamid; sulf-20 oxid, fx. dimethyl sulfoxid; carboxylsyre, fx. myresyre, eddikesyre, propionsyre; organisk base, fx. diethylamin, triethylamin, pyridin, picolin, collidin, quinolin; alkohol, fx. methanol, ethanol, propanol, hexanol, octanol, benzyl al kohol; vand, ammoniak eller andre industrielt anvendelige opløsningsmidler eller blandinger deraf.

25 Produktet opnås ved fjernelse af urenheder, fx. uomsatte udgangsmaterialer, biprodukter, opløsningsmidler ved fx. koncentrering, tørring, inddampning, ekstraktion, filtrering, bundfældning, udvaskning og rensning ved sædvanlig oparbejdning, fx. adsorption, kromatografering, destillation, eluering, lyofi li sering, udfældning, 30 krystallisation.

Forbindelserne (I) er sikrere antibakterielle midler end de strukturelt mere beslægtede forbindelser (se tabel 1). Fx. har de færre bivirkninger såsom disulfiram-lignende aktivitet (se tabel 2).

35 9

DK 159447 B

Tabel 1

MIC af FMOX sammenlignet med MT

5 _

Bakterie FMOX MT

S. aureus JC-1 0,2 3,13 10 S. pyogenes C-203 0,39 1,56 S. pneumoniae Type I 0,1 0,78 E. coli JC-2 0,1 0,78 K. pneumoniae SRL-1 0,05 0,39

Enterobacter sp. ATCC13047 50 >100 15 P. mirabilis PR-4 0,2 0,78

Proteus sp. MOR-9 0,78 3,13 S.marsescens ATCC13880 0,78 6,25 20 FMOX = En forbindelse ifølge opfindelsen, 7^-difluormethylthioacetamid-7a-methoxy-3-(l-(2-hydroxyethyl)tetrazol-5-yl)thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre (generisk navn flomoxef).

25 MT = Forbindelsen ifølge DE nr. 3.041.160, 70-(l-carboxy-l- aminomethylthioacetamid-7o!-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-1-dethi a-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre.

Testmetode: Testforbindelsen (1 g/kg hver) blev indgivet til 30 en gruppe på 4 rotter. Efter 18 timer blev indgivet ethanol (2 g/kg hver). Efter yderligere 1 time autopseredes rotterne og lever-acetal-dehyd-dehydrogenase-aktiviteten (ALDH) og blodspejlsværdien for acetaldehyd (AC) blev bestemt.

35

DK 159447 B

Tabel 2 ίο

Disulfiram-lignende aktivitet, udtrykt som lever-acetaldehyd-dehydro-genaseaktivitet og acetaldehydniveauet i blodet.

5 _

Testforbindelse Lever-ALDH-aktivitet AC-blodspejl

Vand 16,16 5,4 10 FMOX 13,81 6,9 LMOX 5,66 136,1

Disulfiram 3,73 197,4 15 LMOX = 7j8-p-hydroxyphenylmalonamid-7a-[nethoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre med det generiske navn latamoxef.

Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.

20 I eksemplerne angiver "volumen" milliliter for 1 gram og "ækvivalent" molækvivalent for 1 molækvivalent af udgangs-beta-laktamen.

Produktet isoleres sædvanligvis om nødvendig efter fortynding med et opløsningsmiddel, fx. dichlormethan, ved indstilling af pH-værdi, udvaskning med vand, tørring og koncentrering. De fysisk-kemi ske 25 konstanter er identiske med de for prøverne fremstillet på anden måde. I eksemplerne står AOM for acetoxymethyl, Cbz for carbo-benzoxy, EDE for ethoxycarbonyloxyethyl, Ph for phenyl, POM for pivaloyloxymethyl, Tbz for p-methylcarbobenzoxy og THP for tetra-hydropyran-2-yl. De fysiske konstanter er anført i tabel 1-1 til 2.

30

Eksempel 1 (Amidering) OCH 9ch3 « 3 » _r-o-, N—fj %æscB2C0HB-t_r-o-> s—f|

35 oIlClcH2Xji -* ol-k^CH

(2) COOR* ch2 p2chsch2cooh coor* ch2 R3OCH2 (3) R3OCH 2 11

DK 159447 B

(1) R1=PhCH2OCO-, R2«CHPh2

Til en opløsning af 7j8-amino-7a-methoxy-3-[l-(2-benzyloxycar-bonyloxyethyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-l-dethia-I-oxa-3-cephem- 4- carboxylsyre-diphenylmethyl ester (2 millimol, IR(Nujol): 3340, 5 1785, 1758, 1720, 1632 cnf*) i dichlormethan (1 til 3 volumen) sæt tes pyridin eller collidin (1 til 2 ækvivalenter) og difluormethylthio-acetylchlorid (1,0 til 1,5 ækvivalenter) ved en temperatur mellem -20°C og 0°C og blandingen omrøres i et tidsrum af 0,2 til 1 time. Reaktionsblandingen fortyndes med ethylacetat eller dichlormethan, 10 vaskes med saltvand eller vand og vandig natriumhydrogencarbonat, tørres og inddampes under reduceret tryk. Remanensen omkrystalli-seres fra ethylacetat til dannelse af 7j3-difluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3-[1-(2-benzyloxycarbonyloxyethyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiome-thyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester.

15 Udbytte: 75%.

(2) På analog måde fremstilles følgende forbindelser ud fra den tilsvarende 7^-amino-7a-3-[l-(2-beskyttet hydroxyethyl)-lH-tetrazol- 5- yl]thi omethyl-1-dethi a-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyreester: a) R2=t-C4Hg, R1=t-C4Hg, 20 b) R2=P0M, R1=H, c) R2=-CH2C6H40CH3-p, R1=PhCH20C0-, d) R2=-CHPh2, R1=H, smp. 170-172°C, e) R2=-CHPh2, R1=C12CHC0-, f) R2=-CHPh2, R1=PhCH20C0-, 25 g) R2=-CHPh2, R1=-CH3C6H4CH20C0-, h) R2=-CHPh2, R1=tetrahydropyran-2-yl, i) R2=-CHPh2, R1=Si(CH3)2t-C4H9.

De samme forbindelser opnåedes ved acylering under følgen- 30 de betingelser: 1) Når C00R i amin (2) er carboxy opløses denne i vandig (10 vol) natriumhydrogencarbonat (2,5 ækvivalenter) og carboxyl -syrechloridet (3) (1,1 ækvivalent) sættes dråbevis dertil. Blandingen holdes ved en temperatur mellem -5°C og 40°C over et tidsrum 35 på 0,5 til 2 timer.

2 2) Når C00R er carboxy behandles den tilsvarende amin (2) med trimethylsilylchlorid og triethylamin (1,2 ækvivalent hver) til 0-silylering og behandles dernæst med pyridin (4 ækvivalenter) og 12

DK 159447 B

carboxylsyrechloridet (3) (1,1 ækvivalent) ved -30°C over et tidsrum på 30 minutter til 2 timer og den opnåede silylester hydrolyseres med syre.

3) En blanding af amin (2), picolin (4 ækvivalenter), trichlor- 5 ethan og carboxylsyrechloridet (3) (1,1 ækvivalent) omrøres ved en temperatur mellem 0°C og -30°C i et tidsrum på 30 minutter til 3 timer.

4) En blanding af amin (2), dimethyl formamid (2 vol), ethyl acetat (10 vol), triethylamin (1,1 ækvivalent), carboxylsyrechloridet 10 (3) (1,2 ækvivalent) og dichlormethan (20 vol) omrøres ved en temperatur mellem 0°C og -30°C over et tidsrum på 30 minutter til 2 timer.

5) En blanding af amin (2), chloroform (10 vol), dimethoxyethen (10 vol), pyridin (1,5 mol) og et blandet anhydrid af carboxylsyren 15 (3) og isobutoxymyresyre (1 til 2 ækvivalenter) omrøres ved en temperatur mellem -5 og 10°C over et tidsrum på 30 minutter til 6 timer.

6) En blanding af amin (2), ethylacetat (10 vol), 1,2-dichlor-ethan (10 vol), 4-methylmorpholin (1,5 ækvivalent) og et symmetrisk carboxylsyreanhydrid (3) (1,1 ækvivalent) tilbagesvales i 10 20 minutter til 2 timer.

7) En blanding af amin (2), dichlormethan (10 vol), pyridin (1,5 ækvivalent), et blandet anhydrid af carboxylsyren (3) og methansulfonsyre (1,1 ækvivalent) mellem 0°C og 35°C over et tidsrum på 1 til 3 timer.

25 8) En blanding af amin (2), dimethyl formamid (5 vol), dimethyl - anilin (1,3 ækvivalent) og et Vilsmeier-reagens bestående af carboxylsyren (3) og dimethyl formamid (1,1 ækvivalent) omrøres ved" ca. 25°C i et tidsrum på 1 til 5 timer.

9) En blanding af amin (2), ethylacetat (10 vol), pyridin (1,5 30 ækvivalent) og et blandet anhydrid af diethylhydrogenphosphat og carboxylsyren (3) omrøres mellem 0°C og 10°C over et tidsrum på 1 til 5 timer.

10) En blanding af amin (2), ethylacetat (7 vol), dichlormethan (10 vol), pyridin (2 ækvivalenter) og et blandet anhydrid af carb- 35 oxylsyren (3) og dichlorphosphorsyre (1,1 ækvivalent) omrøres i et tidsrum på 1 til 3 timer-ved en temperatur mellm 0°C og 30°C.

11) En blanding af amino (2), lutidin (1,5 ækvivalent), dichlormethan (10 vol) og et blandet anhydrid af carboxylsyren (3) 13

DK 159447 B

og monochlorphosphorsyredimethylamid omrøres over et tidsrum på 1 til 4 timer ved en temperatur mellem 0°C og 30°C.

12) En blanding af amin (2), carbonyldi imidazol (1,1 ækvivalent), tetrahydrofuran (10 vol), dimethylacetamid (5 vol) og carb- 5 oxylsyren (3) (1,1 ækvivalent) omrøres over et tidsrum på 1 til 5 timer ved en temperatur mellem 0°C og 35°C.

13) En blanding af amin (2), dichlormethan (10 vol), dimethyl-formamid (5 vol), N,N-dicyclohexylcarbodiimid (1,1 ækvivalent), pi-colin (1,2 ækvivalenter) og carboxylsyren (3) (1,1 ækvivalent) ti 1 - 10 bagesval es over et tidsrum på 5 timer.

14) En blanding af amin (2), dichlormethan (10 vol), 2-ethoxy- l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydroquinolin (1,1 ækvivalent), Ν,Ν'-dicyc-lohexylcarbodiimid (1,1 ækvivalent), pyridin (1,5 ækvivalenter) og carboxylsyren (3) (1,1 ækvivalent) omrøres over et tidsrum på 1 til 15 6 timer ved en temperatur mellem 0°C og 35°C.

15) En blanding af amin (2), dichlormethan (30 vol), cyanur-chlorid (1,1 ækvivalent), pyridin (4 ækvivalenter) og carboxylsyren (3) (1,1 ækvivalent) omrøres over et tidsrum på 30 minutter til 2 timer ved en temperatur mellem -30°C til 20°C.

20 16) En blanding af amin (2), dichlormethan (3 vol), phosphor- oxychlorid (1,1 ækvivalent), pyridin (1,5 ækvivalent) og carboxylsyren (3) (1,1 ækvivalent) omrøres over et tidsrum på 20 minutter til 2 timer ved en temperatur mellem -10°C til 0°C.

17) Amin (2) behandles med trimethylsilylchlorid til opnåelse af 25 den tilsvarende N-trimethylsilylforbi ndel se og denne behandles med phosphoroxychlorid (1,5 ækvivalent), carboxylsyren (3) (1,2 ækvivalent) og pyridin (4 ækvivalenter) i dichlormethan (5 vægtdele) i et tidsrum på 30 minutter til 2 timer ved en temperatur mellem 0°C og stuetemperatur.

30 18) En blanding af amin (2), dichlormethan (8 vol), thionyl- chlorid (1,5 ækvivalent), pyridin (2,5 ækvivalenter) og carboxylsyren (3) (1,1 ækvivalent) omrøres over et tidsrum på 1 til 5 timer ved en temperatur mellem -30 og 0°C.

19) En blanding af amin (2), dichlormethan (20 vol), 1-hydro- 35 xybenzotriazol (2,1 ækvivalenter), N,N'-dicyclohexylcarbodiimid (2,5 ækvivalenter) og carboxylsyren (3) (2 ækvivalenter) omrøres ved 0°C til 20°C over et tidsrum på 1 til 15 timer.

20) En blanding af amin (2), dichlormethan (5 vol), trifluor- 14

DK 159447 B

eddikesyreanhydrid (1,5 ækvivalent), pyridin (3 ækvivalenter) og carboxylsyren (3) (1,5 ækvivalent) omrøres over et tidsrum på 3 timer ved en temperatur mellm 0°C og 50°C.

21) En blanding af amin (2), dichlormethan (10 vol), bromid af 5 di ethylhydrogenphosphat (1,2 ækvivalenter), 4-methylmorpholin (2,5 ækvivalenter) og carboxylsyren (3) (1,2 ækvivalenter) omrøres over et tidsrum på 1 til 3 timer ved en temperatur mellem 0°C og 30°C.

22) En blanding af amin (2), ethylacetat (10 vol), di-2-pyridyl-disulfid (1,1 ækvivalent), tri phenylphosphin (1,1 ækvivalent) og 10 carboxylsyren (3) (1,1 ækvivalent) omrøres over et tidsrum på 5 timer ved en temperatur mellem 10 og 50°C.

23) En blanding af amin (2), dichlormethan (3 vol), 1,3,5-tri-pyridiniumtriazintrichlorid (4 ækvivalenter) og carboxylsyren (3) (1,1 ækvivalent) omrøres over et tidsrum på 1 til 5 timer ved en 15 temperatur mellem -10 og 10°C.

24) En blanding af amin (2), tetrachlorid (30 vol), 4-methylmorpholin (1,5 ækvivalent), trisdiethylaminophosphin (1,1 ækvivalent) og carboxylsyren (3) (1,1 ækvivalent) holdes ved en temperatur mellem -20 og 10°C over et tidsrum på 2 timer.

20 25) En blanding af amin (2), dioxan (10 vol), Ν,Ν'-dichlor- hexylcarbodiimid (2 ækvivalenter) og phthalimid af carboxyl syren (3) (2 ækvivalenter) omrøres over et tidsrum på 2 til 8 timer ved en temperatur mellem 10 og 50°C.

26) En blanding af amin (2), methyl i sobutyl keton (10 vol), Ν,Ι'Γ- 25 dichlorhexylcarbodiimid (1,5 ækvivalent) og succinimid af carboxylsyren (3) (1,5 ækvivalent) omrøres over et tidsrum på 2 til 9 timer ved en temperatur mellem 0 og 40°C. ~ ' 27) En blanding af amin (2), dichlormethan (20 vol), pyridin (3 ækvivalenter), N,N'-dicyclohexylcarbodiimid (3 ækvivalenter) og 30 1-oxybenzotriazolylester af carboxylsyren (3) (3 ækvivalenter) omrøres over et tidsrum på 5 til 10 timer ved en temperatur mellem 10 og 50°C.

28) En blanding af amin (2), chloroform (3 vol), toluen (1 vol), picolin (2 ækvivalenter), oxalylchlorid (1 ækvivalent) og carboxyl- 35 syren (3) (1,1 ækvivalent) omrøres over et tidsrum på 10 minutter til 2 timer ved en temperatur mellem -50°C og 10°C.

15

DK 159447 B

Eksempel 2 (Indføring af heterocyklisk thi ogruppe) OCHo OCH„ ; 3 : 3

P2CHSCH2C0NH~^__F2CHSCH2C0NHX-jr-CK, N-N

5 0=1-N^LcH^l 0=1-N^LcHg&A^ COOR* COOR* CHp R30CH2 (1) (R=H, R2=CHPh2) 10 Til en opløsning af 7j8-difluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3-chlormethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylme-thylester (2 millimol) i Ν,Ν-dimethylformamid (1 til 2 volumen) sættes en opløsning af natrium-l-(2-hydroxyethyl)-lH-tetrazol-5-ylthio-lat (1 til 2 ækvivalenter) i Ν,Ν-dimethylformamid eller methanol (1 15 til 2 vol) og blandingen omrøres ved en temperatur mellem -10°C og 50°C over et tidsrum på 20 minutter til 5 timer. Reaktionsblandingen vaskes med vand, tørres og koncentreres til tørhed i vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra ethyl acetat til dannelse af 7j8-difluorme-thylthioacetamido-7a-methoxy-3-[l-(2-hydroxyethyl)-lH-tetrazol-5-20 yl]thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylme-thylester. Udbytte: 80 til 95%.

(2) På analog måde giver omsætning af tetrabutylammoniumbro-mid (0,1 ækvivalent), l-(2-hydroxyethyl)-5-tetrazol-5-ylthiol (1,1 ækvivalent), natriumhydroxid (1,1 ækvivalent) og 7/J-difluormethyl- 25 thioacetamido-7a-methoxy-3-chlormethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester i dichlormethan samme produkt.

Udbytte: 70 til 84%.

På analog måde fremstilles følgende forbindelser ud fra den tilsvarende 7jS-difluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3-chlormethyl-l-30 dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylatester og det tilsvarende l-(2- 3 R -beskyttet hydroxyethyl)-lH-tetrazol-5-ylthiol-natriumsalt: a) R2=t-C4Hg, R3=t-C4Hg, b) R2=CHPh2, R3=tetrahydropyran-2-yl, c) R2=-CHPh2, R3=C12CHC0-, 35 d) R2=-CHPh2, R3=PhCH20C0-, e) R2=-CH2C6H40CH3-p, R3=p-CH3C6H4CH20C0-, f) r2=-ch2cci3, R =H,

De som udgangsmaterialer anvendte 7j8-difluormethyl.thioacetami- 16

DK 159447 B

do-7ft-methoxy-3-chlormethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyreestere kan fremstilles som følger: QCH3 9CH3 5 P2CHSCH2C0NHvj- 0=——CHgCl ^ oJ-M^pLcH2Cl COOR* COOR2

Til en opløsning af 7j3-amino-7a-methoxy-3-chlormethyl-l-dethia 10 -l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyreester i dichlormethan (5 til 10 vol) sættes pyridin eller picolin (2 til 10 ækvivalenter) og difluormethyl-thioacetylchlorid (1 til 1,5 ækvivalent) og blandingen omrøres under nitrogen over et tidsrum på 10 minutter til 2 timer ved en temperatur mellem -30°C og 10°C. Blandingen vaskes med vandigt natrium-15 hydrogencarbonat og vand, tørres og koncentreres i vakuum. Remanensen er den tilsvarende ester af 7^-difluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3-chlormethyl -1-dethi a-1-oxa-3-cephem-4-carboxy1 syre. Udbytte: 50 til 93%.

20 25 30 35 17

DK 159447 B

Eksempel 3 (Afbeskyttelse) fH3

F0CHSCH _CONH~J-<CK, N-N

Γ I il 5 0=1-N^2—CH2 C00R* CH2CH2OR3 90¾ «

F2CHSCH2C0HH-I_r'0'^ N-N

“ -► JH^Lc.JU

cooh <!:h2ch2oh (1) Carboxy- og hydroxyafbeskyttelser (a) (R3=CHPh2, R2=H): 15 Til en opløsning af 7/i-difluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3-[l- (2-hydroxyethyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre-di phenylmethyl ester (1 ækvivalent) i dichlormethan (5 vol) sættes anisol (O til 10 ækvivalenter) og titaniumtetrachlorid eller aluminiumchlorid (1 til 5 ækvivalenter) og blandingen omrøres over et 20 tidsrum på 30 minutter til 6 timer ved en temperatur mellem -45°C og 10°C. Reaktionsblandingen vaskes med fortyndet saltsyre og vand, tørres og koncentreres i vakuum. Syredelen opsamles og omkrystalliseres fra ethylacetat, acetone - dichlormethan eller methanol - ether til dannelse af 7/}-difluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3-[l-(2-hydroxyethyl)-lH- 25 tetrazol-5-yl]thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre.

Udbytte: 95%.

(b) (R2=-CHPh2, R3=H) I stedet for aluminiumchlorid under (a) ovenfor anvendes trifluor-eddikesyre (0,3 til 3 vægtdele) til dannelse af samme forbindelse i 30 næsten kvantitativt udbytte.

(c) Idet dichlormethan (2 til 5 vægtdele) og titaniumtetrachlorid eller aluminiumchlorid substitueres med hhv. dichlormethan - nitrogen-methan (5 til 1:1) blanding (12 vægtdele) og tinchlorid, gentages reaktionen (a eller b) ovenfor til opnåelse af samme produkt med et udbytte 35 på 85 til 98%.

(d) Under samme betingelser som under (a) til (c) ovenfor fremstilles de samme forbindelser ud fra forbindelserne med den følgende del-struktur.

18

DK 159447 B

i) R2=-CHPh2, R3=PhCH20C0- ii) R2=-CH2CgH4OCH3-p, R3=p-CH3CgH4CH20C0- 111) R2=t-C4H9, R3=t-C4Hg iv) R2=-CHPh2, R3=tetrahydropyran-2-yl 5 v) R2=-CHPh2, R3=-Si(CH3)2t-C4Hg.

(4) Fjernelse af tetrahydropyranyl OCH_ : 3

FoCHSCH ?COMH*S r-—" M

10 JT U u

0=-CH 2S

C00CHPh2 CH2CH2Otetrahydropyran-2-yl ?CH3 f 15 HC1 F2 CHS CH2 C ΟΙΤΗ—|_r^°^i N-Ij -oJ—N^j^L.CH2 sAiJi

CH OH COOCHPh 2 CH CH OH

j ϋ 2

Til en opløsning af 70-difluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3-[l-20 (tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester (2 millimol) i methanol (2 ml) sættes lN-saltsyrepyridin (0,1 ml) og blandingen holdes ved stuetemperatur over et tidsrum på 1 til 2 timer. Reaktionsblandingen neutraliseres med vandigt natriumhydrogencarbonat og koncentreres. Remanensen 25 omkrystalliseres fra en blanding af acetone og benzen til dannelse af en diphenylmethyl ester, der er identisk med produktet i eksempel 2(1).

(5) Fjernelse af dichloracetyl OCH 3 30 '

F0CHSCH_ COMH'-i-<0-^ N-N

.CTLyJU

COOCHPh 2 !:h2ch2ocochci2 35 9ch3

Acetone F. CHSCH „CONHS_r-O>, N-N

-► I {

NaHCO 3aq. C00CHPh2 CH2CH20H

19

DK 159447 B

Til en opløsning af 7j8-difluormethylthioacetamido-7a:-methoxy-3-[l-(2-dichloracetoxyethyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethyl ester (4 millimol) i acetone (10 ml) sættes vandigt lN-natriumhydrogencarbonat (1 ml) og blandingen tilbage-5 svales i 30 minutter. Reaktionsblandingen neutraliseres med eddikesyre og koncentreres til fjernelse af acetone. Remanensen ekstraheres med ethyl acetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og koncentreres til dannelse af en diphenylmethylester, der er identisk med produktet i eksempel 2(1). Udbytte: 76%.

10

Eksempel 4 (Saltdannelse) 15 9CH3

F2 CHSCE, CONH-j-pCK| N-N

od— ILCHosd’Mid' -> Na-salt T 1

COOH CH CH OH

20

Til en opløsning af 7)3-difluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3-[l-25 (2-hydroxyethyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre (2 mi 11imol) i ethyl acetat sættes en 3N-opløsning af kali-um-2-ethylhexanoat (1 til 1,5 ækvivalent) i methanol og blandingen omrøres i 0,5 time. Reaktionsblandingen koncentreres i vakuum. Remanensen omrøres i ether til dannelse af det tilsvarende kaliumsalt. Udbytte: 30 81%.

(2) Udgangs-carboxylsyren i (1) ovenfor (1 ækvivalent) opløses i vandigt lM-natriumhydrogencarbonat (1 ækvivalent) og lyofiliseres på konventionel måde. Dette salt gives intravenøst som injektion i vand eller oralt som suspension i glycerinmonooctanoat i en daglig dosis på 2 35 g til behandling af en infektion forårsaget af sensitiv Staphylococcus aureus.

MIC: Escherichia coli= < 0,1 øg/ml.

20

DK 159447 B

Eksempel 5 (Farmaceutisk acceptabel ester) 9CH3

F oCHSCH ÆONH-ί-r-CN, N-N

s * * \ \ Jl il 0=1—C% COOK ch2ch2oh 9CH3 10 F2CHSCH2C0NH^_p-0^ jj—|f -> 0=1-

COOPOM CH2CH2OH

15 (1) Til en opløsning af 7^-(difluormethylthioacetamido-7ai-inethoxy- 3-[l-(2-hydroxyethyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre-kaliumsalt (1 millimol) i N,N-dimethylformamid (2 til 5 vægtdele) sættes iodmethylpivalat (1 til 2 ækvivalenter) under isafkøling og blandingen omrøres i 1/4 til 1 time. Reaktionsblandingen 20 fortyndes med ethylacetat, vaskes med isafkølet vandigt natriumhydrogen-carbonat, tørres og koncentreres i vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra ethylacetat til dannelse af 7/)-difluormethylthioacetamido-7o'-meth-oxy-3-[I-(2-hydroxyethy1)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre-pivaloyloxymethylester. Udbytte: 67%.

25 (2) Idet kaliumsaltet substitueres med det tilsvarende natriumsalt gentages reaktionen i (1) ovenfor til opnåelse af samme produkt.

Udbytte: 72%.

(3) Idet iodmethylpivalat substitueres med iodmethylacetat eller iodethylethoxyformiat gentages reaktionen i (1) ovenfor til opnåelse af 30 den tilsvarende acetoxymethylester eller ethoxycarbonyloxyethylester (polære og non-polære isomere).

(4) På analog måde som i (1) ovenfor omsættes phthalidyl bromid på kaliumsaltet af carboxylsyren til dannelse af to stereoisomere ved estergruppen af den tilsvarende phthalidylester (polære og non-polære 35 isomere).

(5) 5-indanol og methansulfonylchlorid omsættes på carboxylsyren i nærværelse af pyridin ved -10°C i 90 minutter i dichlormethan til opnåelse af den tilsvarende indanylester.

21

DK 159447 B

(6) Pi valoyloxymethylester i (1) (250 mg), majsstivelse (150 mg) og magnesiumstearat (5 mg) blandes, granuleres og fyldes i en gelatinekapsel. 1 til 3 af disse kapsler administreres oralt tre gange daglig til en patient, der er inficeret med sensitiv Staphylococcus aureus til be- 5 handling af infektionen.

(7) På analog måde indkapsl es acetoxymethylesteren eller ethoxy-carbonyloxyethylesteren i (3) ovenfor og administreres oralt til behandling af samme infektion.

Eksempel 6 (Methoxylering) 10

H

F CHSCH CONH'/,-M-N

22 i i i jy 0=1-N -^L CH2 ^ COOCHPh g CH2CK ^00000¾Ph OCH ! 3

20 FpCHSCHpCOHH-J_M-H

C00CHPh2 C% 0¾ 00000¾ Ph 25

Til en opløsning af 7a-difluormethylthioacetamido-3-[l-(2-benzyl-oxycarbonyloxyethyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethyl ester (5 g) i dichlormethan (10 ml) 30 sættes pyridin (1,1 ækvivalent) og chlor (2 ækvivalenter) under isafkøling. En opløsning af lithiummethoxid (3 ækvivalenter) i methanol sættes til den til -50°C afkølede blanding og den blandede opløsning henstilles i 2 timer. Reaktionsblandingen neutraliseres med eddikesyre, vaskes med vand, tørres og koncentreres i vakuum til opnåelse af 7/J-difluormethyl-35 thioacetamido-7ar-methoxy-3-[l-(2-benzyloxycarbonyloxyethyl)-l-tetrazol- 5-yl]thi omethyl-1-dethi a-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre-di phenylmethyl -ester (3,5 g).

22 DK 159447 B

Eksempel 7 (Beskyttelse) 9CH3

F2 CHS CH 2C0NH-4-p' Ο'η. N-N

5 oJ—il^L-CH2sJ^N/ ->

C00CHPh2 ch2ch2OH

10 9CH3

PgCHSCHgCONH--p-CK. N-N

0=—N. CH, T ^ 1 C00CHPh2 CH2CH20R3 15 3 1) (R = benzyloxycarbonyl)

Til en opløsning af 7^-difluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3-[l-(2-hydroxyethyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre-di phenylmethyl ester i dichlormethan (40 vol) afkølet til 20 0°C sættes pyridin (5,6 ækvivalenter) og benzylchlorformiat (1,5 ækvivalent). Blandingen omrøres ved 0°C i 6 timer og ved 25°C i 3 timer. Almindelig oparbejdning af reaktionsblandingen giver 7j8-difluormethyl-thioacetamido-7a-methoxy-3-[l-(2-benzyloxycarbonyloxyethyl)-lH-tetrazol- 5-yl)thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethyl-25 ester. Udbytte: 95%. Dette produkt er det samme som i eksempel 1(2), f).

2) (R^ = t-butyldimethyl silyl)

Til en opløsning af 7^-difluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3-[l-(2-hydroxyethyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre-di phenylmethyl ester i N,N-dimethyl formamid (3 vol) afkølet 30 til 0°C sættes 4-methylmorpholin (1,4 ækvivalent) og t-butyldimethylsi-lylchlorid (1,4 ækvivalent). Blandingen omrøres ved 0°C i 1,5 time, fortyndes med saltvand og ekstraheres med ethyl acetat. Ekstrakten vaskes med saltvand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres til opnåelse af et olieagtigt materiale. Dette renses ved sil icagel-kromatografi til 35 dannelse af 7^-difluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3-[l-(2-t-butyldi-methylsilyloxyethyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester. Udbytte: 95%. Dette produkt er identisk med produktet i eksempel 1(2), j).

23

DK 159447 B

På analog måde kan produkterne a) til j) i eksempel 1(2) fremstilles iht. en konventionel måde, der er kendt inden for teknikken.

Eksempel 8 (R^-hydroxypropyl) 5 och3 och3

Η N-,-r-O-t N-N F.CHSCH-COHH'-J-N-H

10 2 i I i il 2 2 Γ ] jj fl O--il -9- 0=1-N^pLCH2&^^ (2) COOCHPh« OH« (3) C00CHPh2 CH2

2,2 J

HOCHCH3 F2CHSCH2C00H (1) HOCHCH3 15 (1) Amidering

Idet 7/8-amino-7a-methoxy-3-[ 1 -(2-hydroxyethyl)-lH-tetrazol -5-yl)thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethyl ester substitueres med 7/?-amino-7a-methoxy-3-[l-(2-hydroxypropyl)-lH-tetrazol-20 5-yl]-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethyl-ester, gentages eksempel 1(2) til dannelse af 7j3-difluormethylthioacet-amido-7a-methoxy-3-[l-(2-hydroxypropyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre-di phenylmethyl ester.

Aminen (2) behandles med sidekæde-carboxylsyren (3) og dens 25 reaktive derivat under betingelser som i eksempel 1, (3), 1) til 28) til dannelse af et produkt som i eksempel 8(1).

(2) HetS-indføring och3 och 3

30 F2CHSCH2C0NIf--1^°"] F2CHSCH2 CONH---pO-, N N

oJLh —CH9 Cl -> oJ-41-^LcH

T 41 I

COOCHPh 2 C00CHPh2 CH2CHCH3

OH

35 Idet l-(2-hydroxyethyl)-lH-tetrazol-5-ylthiol-natriumsalt substitueres med l-(2-hydroxypropyl)-lH-tetrazol-5-ylthiol-natriumsalt, gentages eksempel 2, (1) til dannelse af et produkt, der er identisk med produktet i eksempel 8(1).

DK 159447 B u (3) Deesterificering

?CH

t J

Fp CHSCH CONH-"·,_N-N

‘I II h 5 Ozd—^ C00CHPh2 CH2CH(OH)CH3

9CH

i

F2 CHSCH 2C0NH-J_.-0-. N-N

10 cd—· COOH CHgCHiOHJCEj

Idet 7j8-difluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3-[l-(hydroxyethyl)-15 lH-tetrazol-5-yl]thiomethy!-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre-di -phenylmethyl ester substitueres med 7j3-difluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3-[l-(2-hydroxypropyl)-lH-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, gentages eksempel 3, (2) (a) til dannelse af 7^-difluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3-[l-20 (2-hydroxypropyl)-lH-tetrazol-5-yllthiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre.

(4) (Saltdannelse og pivaloyloxymethylester) OCH-

; J

F -CHSCH, CONH—i-r-O-. N-H

25 2 * j |ff

Od_N <1—CH2 COOH ch2ch(oh)ch3 ?CH3 30 F2CHSCH2C0HH^-<O-, N.- ___________ O J-CH2 COOPOM CH2CH(OH)CH^

Idet 7/J-difluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3-[l-(2-hydroxy-35 ethyl)-lH-tetrazol-5-ylJthiomethyl-1-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxyl-syre substitueres med 7/)-difluormethylthioacetamido-7Q!-methoxy-3-[l-(2-hydroxypropyl)-lH-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1-dethi a-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre, gentages eksempel 4 til dannelse af 7y3-difluormethylthio- 25

DK 159447 B

acetamido-7a-methoxy-3-[l-(2-hydroxypropyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyrekaliumsalt, og dette produkt este-rificeres iht til metoden i eksempel 5 til dannelse af den tilsvarende pi valoyloxymethylester.

5

Tabel 1-1 CCHo 10 i F2CHSCtt,CaH--j—p<K| ||—fj CM—N-51 15 , COOl2 G^OR3

Nr. R2 R3 IR(CHCl-) cm'1 NMR(CDCl-) ppm.

20 _____ 1 Η H 3440, 1780, (CD3S0CD3: 3,42 (s,3H), 3,63 (s, 2H), 1790, 1710, 3,75 (t,J=6Hz,2H), 4,21 (s,2H), 4,33 1680 (KBr) (t,J=6Hz,2H), 4,53 (s,2H), 5,07 (s,IH), 25 7,03 (t,J=56Hz,lH), 9,22 (s, IH).

2 Na H 3400, 1766, (DgO: 4,00 (s,3H), 4,18 (s,2H), 4,47 1687, 1610 (t,J=6Hz,2H), 4,57, 4,74 (ABq,J=7,5Hz, (KBr). 2H), 5,01 (t,J=6Hz,2H), 5,01 (s,2H), 5,13 (s,IH), 7,58 (t,J=56Hz,IH).

30 3 CH2CC13 H 3390, 1792, (CDC13+CD3S0CD3(1:1)): 3,46 (s,3H), 1738, 1696. 3,59 (s,2H), 3,83 (t,J=5,8Hz,2H), 4,2- 4,9 (m,8H), 5,01 (s,IH), 7,15 (t, J=56Hz,lH), 9,13 (s,IH).

4 t-C4Hg t-C4Hg 1775, 1700.

35 5 PMB Tbz 3300, 1792, 1716.

6 PMB Cbz 1790, 1755, 1709.

40 Tbz = p-methylbenzyloxycarbonyl.

26

DK 159447 B

Tabel 1-2 5 fb F2CHSQ^C0NH^—r-O"! N—fj .

oJ—N <J-CH

r 2 i 3 CCGR2 ai2CH2GR3 10

Nr. R2 R3 IR(CHC13) cm"1 NMR(CDC13) ppm.

15 7 CHPh2 H 3440, 1780, smp. 170 - 172°C.

8 CHPh2 C12CHC0- 1780, 1721.

9 CHPh2 PhCH20C0-H 3375, 1785, 3,53 (s,5H), 4,19 (s,2H), 4,37 (s, 1746, 1703 4H), 4,57 (s,2H), 5,03 (s,IH),5,07 1624, 1391. (s,2H), 6,89 (s, IH), 6,89 (t,J= 20 56Hz,lH), 7,07-7,75 (m,llH), smp.

134 - 136°C.

10 CHPh2 HePhCH20C0- 3375, 1787, 2,30 (s,3H), 3,53 (s,5H), 4,20 (s, 1746, 1708, 2H), 4,38 (s,4H), 4,57 (s,2H),5,02 1630, 1398, (s,3H), 6,87 (s,IH), 6,87 (t,J=56 25 1262, 1078. Hz,IH), 7,03-7,63 (m,15H).

11 CHPh2 THP 3400, 1785, 1705.

12 CHPh2 Si(CH3)2t-C4Hg 3365, 1784, 0,10 (s,3H), 0,17 (s,3H), 0,78 (s, 1720, 1700, 9H),3,53 (s,5H), 3,90 (t,J=5,5 Hz, 30 1624, 1600, 2H), 4,05-4,38 (m,4H), 4,60 (br s, 1390, 1250, 2H, 5,03 (s,lH9, 6,90 (s,IH), 6,90 1123, 1066. (t,J=56,4Hz,IH), 7,20-7,6 (m,llH).

35 27

DK 159447 B

Tabel 1-3 gcH3 F gCHSCH, CONH".—j‘:i 5 0=1—

i I

CCQR2 CH CH OR3 2 2

Nr. R2 R3 IR(CHC13) cm'1 NMR(CDC13) ppm.

10 _ 13 AOM H 3400, 1790, (CDC13+CD3S0CD3(2:1): 2,13 (s,3H), 1780, 1740, 3,51(s,3H),3,56 (s,2H),3,93 (t,J=6Hz, 1700, 1632. 2H), 4,29 (t,J=6Hz,2H), 4,35 (s,2H), 4,61 (s,2H), 5,06 (s,IH), 5,83, 5,98 15 (q,J=6Hz,2H),7,09 (t,J=56Hz,lH), 9,11 (s,IH).

14 POM H 3392, 1790, 1,22 (s,9H),3,50 (s,3H),3,55 (s,2H), 1751, 1700, 4,05 (t, J=4,5Hz,2H),4,21(s,2H), 4,37 1632. (t,J=4,5Hz,2H), 4,57 (s,2H), 5,03 (s, 20 IH), 5,82,5,95 (q, J=6Hz,2H),6,92 (t, J=56Hz,IH), 7,34 (s,IH).

15 POM H 3392, 1792 1,13 (s,3H), 1,21 (s,3H), 2,57, 2,66 1756, 1700, (q,J=6Hz,lH),3,53 (s,3H),3,56 (s,2H), 1631. 4,02 (t,4,5Hz,2H),4,23 (s,2H),4,37 (t, 25 J=4,5Hz,2H), 4,59 (s,2H), 5,04 (s,IH), 5,83, 5,95 (ABq, J=6Hz,2H), 6,93 (t, J=56Hz,lH), 7,43 (s,IH).

30 35 28

DK 159447 B

Tabel 1-4 CCHo

5 I

FXHSCSXQRH^—κ-0-τ J*—Ff .iiLx1

T I

CCOR2 CH2CH2CR3 10

Nr. R2 R3 IR(CHC13) cm'1 NMR(CDC13) ppm.

16 Phthalidyl H 3380, 1794, (CDC13+CD3S0CD3(1:1)): 3,39 (s, 15 (polær isomer) 1736, 1700. 3H), 3,53 (s,2H), 3,7-4,5 (m,6H), 4,60 (s,2H),5,01 (s,IH), 7,08 (t, J=56Hz,lH), 7,55 (s,IH), 7,6-8,0 (m,5H), 9,15 (s,IH).

17 (non-polær isomer) 3381, 1795, (CDC13+CD3S0CD3(1:1)): 3,41 (s, 20 1739, 1705. 3H), 3,56 (s,2H),3,93 (t,J=5,8Hz, 2H), 4,30 (s,2H),4,36 (t,J=5,8Hz, 2H),4,65 (s,2H),5,01 (s,IH), 7,08 t,J=56Hz,lH),7,46 (s,IH),7,55-8,0 (m,5H), 9,06 (s,IH).

25 18 ECE H 3400, 1793, 1,29 (t,J=7,5Hz,3H),l,60(d,J=6Hz, (polær isomer) 1765, 1702. 3H),3,51 (s,3H),3,69 (s,2H), 3,08 -4,5 (m,8H), 4,60 (s,2H),5,06 (s, IH), 6,83, 6,95 (ABq,J=5,6Hz,lH), 6,96 (t,J=56Hz,lH), 7,55 (s,IH).

30 _ 35 29

DK 159447 B

Tabel 1-5 5 OCH3

F2CHSCH2C0HH-|—<0^ j'j I

2 2 oJ--ll^p-CH2S^N> 10 COGR2 CH2CH20R2 15 _

Nr. R2 R3 IR(CHC13) cm"1 NMR(CDC13) ppm.

19 (non-polær isomer) 3395, 1790, 1,30 (t,J=7,5Hz), 1,60 (d,J=6Hz), 20 1760, 1702. 3H),3,53 (s,3H), 3,60 (s,2H), 4,9 -4,5 (m,8H),4,63 (s,2H), 5,06 (s, IH), 6,83, 6,95 (ABq,J=5,6Hz,lH), 6.96 (t,J=56Hz,IH), 7,53 (s,IH).

20 indanyl H 3400, 1790, 1,9-2,3 (m,2H), 2,75-3,15 (m,4H), 25 1731, 1700. 3,53 (s,5H), 4,02 (br s,2H), 4,2- 4,5 (m,4H), 5,12 (s,IH), 6,91 (t, J=56Hz,IH), 6,95-7,3 (m,3H), 7,63 (s,IH).

4-carboxy- H (CD3COCD3): 3,11 (s,3H), 3,42 (s, 30 phthalidyl 2H), 3,71 (t,J=5,8Hz,2H), 3,8-4,4 dl-blanding (m,4H), 4,46 (s,2H), 4,80 (s,IH), 6.96 (t,J=56Hz,lH),7,4-8,4 (m,5H) 35 5 30

DK 159447 B

Tabel 1-6 Udgangsaminer %'rn π 10 CCOR* CH2CH20R3

Nr. R2 R3 IR(CHC13) cm'1 NMR(CDC13) ppm.

15 _

22 CHPh2 Cbz 3340, 1785 smp. 112,5 - 114,5°C

1758, 1720 3,13 (br s,2H), 3,44 (s,3H), 4,22 (s,2H), 4,49 (s,4H), 4,63 (s,2H), 4,89 (s,IH),5,05 (s,2H), 6,83 (s, 20 IH), 7,1-7,8 (m,15H).

23 CHPh2 Tbz 3410, 3340, smp. 135-138,5°C

1790, 1754, 2,17 (br s,2H), 2,31 (s,3H), 3,50 1721 (Nujol) (s,3H), 4,24 (s,4H), 4,41 (s,4H), 4,61 (ABq,2H), 4,84 (s,IH), 5,05 25 (s,2H), 6,92 (s,IH), 7,05-7,7 (m, 14H).

30 35 31

DK 159447 B

Tabel 2 (R1 = 2-oxypropyl) OCHo

5 i J

F2CHSCH20CNH-j—pOv. 'S-N

o=l—ii^Lca, s A f COCR* CH2CH(OR3)CH3 10

Nr. R1 R3 IR(CHC13) cm"1 NMR(CDC13) ppm.

24 Η H 1762, 1680, 15 1605 (Nujol) 25 POM H 3380, 3130, 1792, 1751, 1700 26 CHPh2 H 3370, 1785, 1715, 1703 20 27 CHPh2 PHCH20C0- 3498, 3282, 1768, 1708, 1673, 1626.

25 30 35

Claims

1. Et 7/J-(fluoreret methylthio)acetamido-7a-methoxy-3-[l-(2-hy-droxyalkyl)-lH-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4- 5 carboxyl syrederivat, KENDETEGNET ved, at det har den almene formel OCH3 RSCH2C0NH'~--|^0-r j- O J_

10 C00R2 R1 hvori R betegner FCH2- eller F2CH-, R1 betegner 2-hydroxyal kyl eller 2-hydroxyalkyl beskyttet med Cj_ j2haloalkanoyl, alkoxycarbonyl el1 er aralkoxycarbonyl, -alkanoyl, 15 -alkoxyalkyl, -alkyl, -aralkyl, -silyl eller -stannyl, og 2 R betegner hydrogen eller et let metalatom, Cj s al kyl, C7 15 aralkyl, Cg_12aryl eller C312 tri al kylsilyl eller -tri al kylstannyl.

2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R betegner 20 difluormethyl.

3. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R^betegner 2-hydroxyethyl eller 2-hydroxypropyl.

4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R* betegner 2- hydroxyethyl eller 2-hydroxyethyl, som er beskyttet med benzyloxycar-bonyl, t-butoxycarbonyl, t-butyl, t-butyldimethylsilyl, dichloracetyl, p-methylbenzyloxycarbonyl eller tetrahydropyran-2-yl.

5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R^ betegner hydrogen, natrium, kalium, calcium, acetoxymethyl, diphenylmethyl eller 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl, indanyl, p-methoxybenzyl, phthalidyl eller pivaloyloxymethyl.

6. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R er difluor- 12. methyl, R er 2-hydroxyethyl og R er hydrogen, R er difluormethyl, R 1 er 2-hydroxyethyl og R er natrium, R er difluormethyl, R er 2-hydroxy- p 1 ethyl og R er acetoxymethyl, R er difluormethyl, R er 2-hydroxyethyl DK 159447 B ? 1 og R er 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl, R er difluormethyl, R er 2-hy- droxyethyl og R er indanyl, R er difluormethyl, R er 2-hydroxyethyl og 7 1 2 R er phthalidyl, R er difluormethyl, R er 2-hydroxyethyl og R er 1 2 pivaloyloxymethyl, R er difluormethyl, R er 2-hydroxypropyl og R er 1 2 5 hydrogen, R er difluormethyl, R er 2-hydroxypropyl og R er natrium 1 2 eller R er difluormethyl, R er 2-hydroxypropyl og R er pivaloyloxymethyl .

7. Et antibakterielt middel, KENDETEGNET ved, at det omfatter en 10 effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1 og en konventionel bærer. 15 20