NL8304409A

NL8304409A - Fluormethylthiooxacefalosporinen.

Info

Publication number: NL8304409A
Application number: NL8304409A
Authority: NL
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1982-12-23
Filing date: 1983-12-22
Publication date: 1984-07-16
Also published as: SE8307079L; CA1236099A; IT8368343A0; ES534291A0; ZA838920B; DE3345989C2; NL192740C; IT1160238B; FR2538391A1; KR890000095B1; DE3345989A1; ES556846A0; IL70488A; ES534288A0; ES534290A0; FI834682A0; AU2211383A; DK159447C; PT77831B; FI74016B

Description

F V

Br/Bl/lh/187

Fluormethylthiooxacefalosporinen.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe anti- bacteriële middelen, 7/^-(gefluoreerd methylthioaceetamido)- 7e*Hne thoxy-3 - (1 -hydroxyalkyl-5-tetrazolyl) thiomethyl-1 -dethia- 1-oxa-3-cefem-4-carbonzuren en derivaten daarvan met de 1 3 5 formule 1, waarin R FCH2- F2CH_ ^S/ R door R O-gesub- stitueerd alkyl is, waarbij R3 waterstof of een hydroxyl- 2 groep maskerende groep is, en R een waterstof- of een licht metaalatoom of een carboxylgroep maskerende groep is.

In de formule 1 kan het door R voorgestelde 10 hydroxyalkyl hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxyisopropyl 3 en dergelijke zijn. De maskerende groep R van deze hydroxy-alkylgroep kan 1 tot 12 koolstofatomen bevatten en een alifatische ester (bijvoorbeeld chlooracetaat, dichloor-acetaat), carbonaatester (bijvoorbeeld butoxyformiaat, 15 benzyloxyformiaat, alkylbenzyloxyformiaat), alkanoaatester (bijvoorbeeld acetaat, propionaat, benzoaat), alkoxyalkyl-ether (bijvoorbeeld methoxymethylether, ethoxyethylether, tetrahydrofuranylether, tetrahydropyranylether), alkylether (bijvoorbeeld tert.butylether), aralkylether (bijvoorbeeld 20 difenylmethylether), silylether (bijvoorbeeld trimethyl-silylether, dimethyl-tert.butylsilylether), stannylether (bijvoorbeeld trimethylstannylether) vormen of kan een andere equivalente maskerende groep zijn.

De carboxylgroep maskerende groep voor de verbin-25 ding met de formule 1 kan een gebruikelijk carboxylderivaat zijn, zoals bijvoorbeeld een anorganisch zout (bijvoorbeeld lithium-, natrium-, kalium-, magnesium-, calcium-, aluminium-of ammoniumzout), zout van een organische base (alkylamine, bijvoorbeeld ethylamino, diethylamine, triethylamine, 30 piperidine, morfoline, aromatisch amine, bijvoorbeeld aniline, dimethylaniline, naftylamino, aromatische base, bijvoorbeeld pyridine, picoline, lutidine, chinoline, nicotineamide), alifatische ester (bijvoorbeeld methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert.butyl-, hexyl- 8304409 -2- r * » ΐ ester), aralkylester (bijvoorbeeld benzyl-, p-methyl- benzyl-, dimethylbenzyl-, methoxybenzyl-, nitrobenzyl-, difenylmethylester), aromatische ester (bijvoorbeeld fenyl-, trichloorfenyl-, diisopropylfsnylester) , 5 silylester (bijvoorbeeld trimethylsilyl-, dimethylmethoxy-silylester), stannYlester (bijvoorbeeld trimethyl- stannylester), zuuranhydride (namelijk symmetrisch anhydride of asymmetrisch anhydride met een anorganisch zuur, bijvoorbeeld koolzuur, zwavelzuur, fosforzuur, sulfinezuur of een 10 ^ι_Ί2 or9anische zuur, zoals een carbonzuur, bijvoorbeeld azijnzuur, propionzuur, valeriaanzuur, benzoezuur, sulfonzuur, bijvoorbeeld methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, mesityleensulfonzuur en dergelijke) of een amide met een equivalent éffekt zijn.

15 Het lichte metaalzout is een fysiologisch aanvaard baar zout van de carboxylgroep met een licht metaalatoom van de eerste tot de derde groep, tweede tot vierde reeks van het periodieke systeem, bijvoorbeeld lithium, natrium, kalium magnesium, calcium, aluminium.

20 De farmacologische 'esters van de verbinding met de formule 1 zijn orale en parenterale antibacteriële middelen, die gesubstitueerde alkylesters, zoals 1-alkanoyloxyalkyl, bijvoorbeeld acetoxymethyl, propionyloxyethyl, pivaloyloxy-methyl; C3_g alkoxyformyloxyalkyl, bijvoorbeeld 1-ethoxy-25 carbonyloxyethyl, en 4-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-een-4- ylmethylester, gesubstitueerde aralkylesters, bijvoor beeld fenacyl-, ftalidylester en Cg_12f eventueel gesubstitueerde arylesters, bijvoorbeeld fenyl, xylyl, indanylester, omvatten.

30 De verbindingen met de formule 1 vertonen anti bacteriële effekten bij het in kontakt brengen met gram-positieve of gramnegatieve bacteriën. Zij zijn bruikbaar als remmers van de groei van bacteriën bij mens, dier, plant of bedervelijke waren of als groeibegunstigende toevoegsels 35 in voedingsmiddelen voor mens of dier. Zij zijn bijvoorbeeld bruikbaar voor het behandelen of voorkomen van humane, veterinaire of pluimvee-infekties, die veroorzaakt worden door gevoelige grampositieve bacteriën, bijvoorbeeld Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Corynebacterium diphtheriae, 8304409 * -3- ?· f

Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogenes, Strepto-coccus pneumoniae, of enterococcen, of gramnegatieve bacteriën, bijvoorbeeld Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus moyganii, 5 Proteus rettgeri, Proteus vulgaris, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Seratia marsescens, Shigella sonnei of enkele anaerobe bacteriën, bijvoorbeeld Bacteroides fraqilis.

De verbindingen met de formule 1 zijn eveneens bruikbaar als uitgangsmaterialen voor de bereiding van 10 andere antibacteriële middelen.

De verbindingen met de formule 1 zijn bruikbaar in diverse orale of parenterale doseringsvormen hetzij alleen hetzij met andere samenwerkende stoffen. De farmaceutische preparaten bevatten 0,01 tot 99 % van de verbinding met de 15 formule 1 opgelost, gedispergeerd of gesuspendeerd in een vaste of vloeibare farmaceutische drager. Het zijn vaste preparaten, bijvoorbeeld tabletten, poeders, droge siropen, trosjes, korrels, capsules, pillen, suppositoriën en dergelijke; of vloeibare preparaten, bijvoorbeeld injecties, 20 zalven, dispersies, inhaleerbare middelen, suspensies, oplossingen, emulsies, siropen, elixers en dergelijke. Zij kunnen gearomatiseerd of gekleurd zijn en tabletten, korrels en capsules kunnen bekleed zijn. Zij kunnen in een eenheids-doseringsvorm verkeren. De dragers zijn onschadelijk voor 25 zowel de verbinding met de formule 1 als voor patiënten en omvatten voor vaste bindmiddelen, bijvoorbeeld acacia, carbo-xymethylcellulose, gelatine, glucose, polyvinylpyrrolidon, natriumalginaat, sorbitol, zetmeel, siropen, tragacanth? volumeverlenende middelen, bijvoorbeeld bentoniet, calcium-30 carbonaat, calciumfosfaat, glycine, kaolien, lactose, zout, sorbitol, zetmeel, suiker, talk; verdunningsmiddelen, bijvoorbeeld calciumcarbonaat, kaolien, lactose, zetmeel, sucrose? desintegreermiddelen, bijvoorbeeld agar, carbonaten, natriumlaurylsulfaat, zetmeel; glijmiddelen, bijvoorbeeld 35 boorzuur, cacaoolie, magnesiumstearaat, paraffine, poly- ethyleenglycol, siliciumoxide, natriumbenzoaat, stearinezuur, talk; of bevochtigingsmiddel; voor oplossingen oplosmiddelen, bijvoorbeeld water, buffers, aardnotenolie, sesamolie, methyl- 8304409 -4-

V V

oleaat; emulgeermiddelen, bijvoorbeeld acacia, lecithine, sorbitanmonooleaat; suspendeermiddelen, bijvoorbeeld carboxy-methylcellulose, glucose, methylcellulose, sorbitol, suikerstroop, gelatine, hydroxyethylcellulose, carboxymethyl-5 cellulose, aluminiumstearaatgel, gehydrogeneerde vetten; buffers; dispergeermiddelen; of solubiliseermiddelen; of voor beide conserveermiddelen, bijvoorbeeld methyl- of ethyl-p-hydroxybenzoaat, sorbinezuur; antioxidantia; aromatische stoffen; analgetica; eetbare kleurende stoffen; stabiliseer-10 middelen, absorptie begunstigende middelen, bijvoorbeeld glycerol-mono- en dialkanolaten; en dergelijke.

De verbindingen met de formule 1 zijn stabiel en effektief tegen bacteriën, die resistent zijn tegen andere ^-lactanen. Zij bezitten betere eigenschappen, bijvoorbeeld 15 minder antabusachtige reaktie, absorptie, verdeling, metha-bolisme, excretie, enz. dan andere ^-lactanen. De doses ervan zijn gewoonlijk 10 jug tot 1 mg topicaal of 1 tot 2 g oraal van de farmaceutische esters of vrije zuren en 0,2 tot 5 g van de licht metaalzouten of farmaceutische esters intra-20 veneus of intramusculair per dag voor het voorkomen of behandelen van bacteriëneffekties. De dosis en het interval kunnen worden gevarieerd afhankelijk van de aard van de bacteriën en de ernst van de ziekte.

De verbindingen met de formule 1 worden bijvoorbeeld 25 als volgt bereid: 1) Amidering.

De verbinding met de formule 1 kan worden bereid door amidering van het amine met de formule 2 of een reaktief derivaat daarvan met een gefluoreerd methylthioazijnzuur met 30 de formule 3 of een reaktief derivaat daarvan, zoals aange- 1 2 geven in het reaktieschema van fig. 1, waarin R, R en R de bovengenoemde betekenis hebben.

Het amine met de formule 2 kan bijvoorbeeld worden bereid volgens de methode van de Japanse octrooiaanvrage 35 Kokai 56-32993. Van de reaktieve derivaten van het amine met de formule 2 is de 7-aminogroep geactiveerd bijvoorbeeld door silyl (bijvoorbeeld trimethylsilyl, methoxydimethyl-silyl), stannyl (bijvoorbeeld trimethylstannyl), alkyleen 8304409 5 · -5- (een rest van het enamine van bijvoorbeeld aceton, acetyl-aceton, acetylacetaat, acetylacetonitril, acetylaceetanilide, cyclopentaandion, acetylbutanolide), alkylideen (bijvoorbeeld 1-chloor-ethylideen, 1-chloor-benzylideen, 1-methoxyethyli-5 deen, 1-butoxy-1-fenoxyethylideen, propylideen, ben2ylideen) of zuur (dat met de aminogroepen zout vormt, bijvoorbeeld een anorganisch zuur, bijvoorbeeld zoutzuur, zwavelzuur; carbonzuur, bijvoorbeeld azijnzuur, barnsteenzuur; sulfon-zuur, bijvoorbeeld methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, 10 benzeensulfonzuur)? of is de carboxylgroep gemaskeerd, zoals bovenstaand vermeld.

Het gefluoreerde methylthioazijnzuur met de formule 3 wordt bereid door omzetting van een fluormethylhalogenide, een alcoholisch alcoholaat en een thioglycolaat, bijvoorbeeld 15 een C^_g alkylester. Het reaktieve derivaat van het zuur, dat op gebruikelijke wijze kan worden bereid, omvat een zuur-anhydride, zuurhalogenide, reaktieve ester, reaktief amide, azide en dergelijke.

De methode voor het uitvoeren van de boven vermelde 20 acylering is als volgt: a) Het vrije zuur met de formule 3 - één tot .twee mol equivalenten van het zuur met de formule 3 worden met het amine met de formule 2 omgezet bij voorkeur bij aanwezigheid van 1 tot 2 mol equivalenten van een condensatiemiddel (carbodii-25 mide, bijvoorbeeld Ν,Ν’-diethylcarbodiimide, N,N'-dicyclo-hexylcarbodiimide; carbonylverbinding, bijvoorbeeld carbonyl-diimidazool; isoxazoliniumzout; acylaminoverbinding, bijvoorbeeld 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinoline; en dergelijke) bij voorkeur in een niet-protonisch oplosmiddel, 30 bijvoorbeeld een halogeenkoolwaterstof, nitril, ether, amide of soortgelijke oplosmiddel of mengsel daarvan.

b) Zuuranhydride - dit omvat een symmetrisch anhydride, gemengd anhydride (met anorganische zuur, bijvoorbeeld fosfor-zuur, zwavelzuur, koolzuurhalfester; alkaanzuur, C7_^2 35 aralkaanzuur, sulfonzuur) ? en intramoleculaire anhydri de, bijvoorbeeld keteen, isocyanaat. Bij voorkeur wordt het amine met de formule 2 of het reaktieve derivaat daarvan geacyleerd met 1 tot 2 mol equivalenten van het zuuranhydride bij aanwezigheid van 1 tot 10 mol equivalenten van een zuur- 8304409

V V

-6- bindend middel (bijvoorbeeld een anorganische base, bijvoorbeeld oxide, hydroxide, carbonaat of waterstofcarbonaat van een alkalimetaal of aardalkalimetaal; organische base, bijvoorbeeld tertiair amine, aromatische base; 5 C2-12 oxiran/ bijvoorbeeld epoxyalkaan, arylepoxyalkaan en dergelijke) bij voorkeur in een niet-protonisch oplosmiddel, bijvoorbeeld een halogeenkoolwaterstof, nitril, ether, amide of soortgelijk oplosmiddel of mengsels daarvan.

c) Zuurhalogenide - dit is een chloride, bromide of jodide.

10 Bij voorkeur worden 1 tot 2 mol equivalenten van dit zuurhalogenide met het amine met de formule 2 of het reaktieve derivaat daarvan omgezet bij aanwezigheid van 1 tot- 10 mol equivalenten van een zuurbindend middel zoals onder b), in een halogeenkoolwaterstof, nitril, ether, keton, water, 15 dialkylamide of soortgelijk oplosmiddel of mengsel daarvan.

d) Reaktieve ester - deze omvat Cenolesters, bijvoorbeeld vinylester, isopropenylester; Cg_12 arylester, bijvoorbeeld chloorfenylester, nitrofenylester; heterocyclische ester, bijvoorbeeld ester met 1-hydroxybenzotriazool; of ester met 20 hydroxylamine of diacylhydroxyamine en dergelijke.

e) Reaktief amide - dit is een aromatisch amide, bijvoorbeeld amide met imidazool, triazool, 1-ethoxy-1,2-dihydrochinoline, diacylanilide en dergelijke.

f) Formiminoverbinding - bijvoorbeeld N,N-dimethylformimino-25 ester.

en g) Andere reaktieve derivaten.

De omzettingen onder d) tot g) worden uitgevoerd door 1 mol equivalent van het amine met de formule 2 of het reaktieve derivaat daarvan te behandelen met één of meer 30 equivalenten van het reaktieve derivaat van gefluoreerd methylthioazijnzuur met de formule 3 in een niet-protonisch oplosmiddel, bijvoorbeeld halogeenkoolwaterstof, ether, keton, amide, ester of soortgelijk oplosmiddel of mengsel daarvan.

35 2) Invoering van het gesubstitueerde tetrazolylthio.

De beoogde verbinding met de formule 1 of het derivaat daarvan kan worden bereid <±>or een 1-dethia-1-oxa-cefemverbinding met de formule 4, waarvan de 3-methylgroep gesubstitueerd is door een afsplitsbare groep, te behandelen 8 3 0 4 4 0 9' -7-

V

‘ Λ # met een thiol met de formule 5 of een reaktief derivaat daarvan, zoals aangegeven in het reaktieschema van fig. 2, waarin Y een afsplitsbare groep is, die vervangen kan worden 1 2 door de thioverbinding met de formule 5 en R, R en R de 5 bovenvermelde betekenis hebben.

Halogeen, fosforyloxy, alkaansulfonyloxy, dichloor-acetoxy, trichlooracetoxy of soortgelijk acyloxy is representatief voor Y.

Zouten van de verbinding met de formule 5 met 10 alkalimetaal, bijvoorbeeld natrium, kalium, magnesium, calcium; organische base, bijvoorbeeld triethylamine, zijn representatieve reaktieve derivaten.

Bij deze omzetting wordt het uitgangsmateriaal met de formule 4 met de thioverbinding met de formule 5 in kontakt 15 gebracht, indien noodzakelijk te zamen met een base, bij voorkeur in een inert oplosmiddel, bijvoorbeeld halogeen-koolwaterstof, ether, keton, amide of soortgelijk oplosmiddel.

3) MethoxyIering.

Aan een representatieve invoering van 7c<-methoxy 20 in het 7^-waterstof-7(l-(gefluoreerd methylthioaceetamide) -3-gesubstitueerd tetrazolyl-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cef em- 4-carbonzuur of derivaat daarvan vindt als volgt plaats: a) Omzetting van de 7-waterstofverbinding met een aan N-halo-generend reagens, bijvoorbeeld tert.butylhypochloriet; 25 alkalimetaalmethanolaat, bijvoorbeeld natriummethanolaat, kaliummethanolaat, en een reduktiemiddel in methanol.

b) Omzetting van de 7?-waterstofverbinding met tert.butylhypochloriet en methanolbase in een oplosmiddel, bijvoorbeeld tetrahydrofuran, dat fenyllithium bevat.

30 5) Verwijdering van maskerende groepen.

i) Representatieve verwijderingen van de maskerende groepen van gemaskeerde carboxylgroepen onder vorming van de overeenkomstige vrije carboxylgroep zijn volgt: a) Zeer reaktieve esters, amiden en anhydriden worden gehydro-35 lyseerd met water, dat een zuur, base of bufferoplossing bevat.

b) Halogeenethyl, benzyl, nitrobenzyl, methylbenzyl, dimethyl-benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl en soortgelijke esters leveren het vrije zuur door hydrogenering bij aan- ....... l- 8304409 k < -8-.

wezigheid van bijvoorbeeld platina, palladium of nikkel als katalysator; of milde reduktie met een zuur en laag-valent metaal, bijvoorbeeld tin, zink, tweewaardig chromylzout? of natriumdithioniet.

5 c) Benzyl, methoxybenzyl, methylbenzyl, dimethoxybenzyl, tert.alkyl, trityl, diarylmethyl, cyclopropylmethyl, sulfonyl-ethyl, cyclopropylethyl en soortgelijke esters leveren het vrije zuur door sulfolyse met een zuur, bijvoorbeeld anorganisch zuur, Lewiszuur, sulfonzuur, sterk carbonzuur; indien 10 noodzakelijk bij aanwezigheid van een kationeninvangend middel, bijvoorbeeld anisool.

d) Fenacyl, ethynyl, p-hydroxy-3,5-di-tert.butylbenzyl en soortgelijke esters leveren het vrije zuur met een base. ii) Representatieve verwijderingen van maskerende groepen 15 van een gemaskeerde hydroxylgroep onder vorming van de overeenkomstige vrije hydroxylgroep zijn als volgt: а) Sterk reaktieve maskerende groepen van het estertype, bijvoorbeeld halogeenalkanoyl, worden met een waterige base verwijderd.

20 b) Alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, tert.butyl, tert.alkyl-silyl en overeenkomstige maskerende groepen van het carbo-naat- of ethertype kunnen met een zuur, bijvoorbeeld anorganisch zuur, Lewiszuur, sterk carbonzuur bij -50°C tot 50°C worden verwijderd eventueel bij aanwezigheid van een middel 25 voor het invangen van kationen.

c) Acetaal, enolether, trialkylsilylether en soortgelijke maskerende groepen van het ethertype worden met een zuur verwijderd.

б) Verestering.

30 De carboxylgroep in de verbinding met de formule 1 of het reaktieve derivaat daarvan levert de overeenkomstige ester met een alcohol of een reaktief derivaat daarvan.

Indien met een alcohol wordt veresterd is een condensatie-middel vereist, zoals bovenstaand vermeld voor 1), b). Een 35 mild en sterk reagens wordt bij voorkeur gebruikt om neven-reakties te verwijderen.

Het reaktieve derivaat van de alcohol kan een diazoverbinding of een chloorhydride, bromide, jodide, 8304409 f 5· * -9- sulfonaat en dergelijke zijn, dat met een zuurbindend middel, zoals bovenstaand onder 1), b), wordt gebruikt.

Reaktieve carboxylderivaten omvatten zouten en gemengde anhydriden met koolzuur, een carbonzuur, sulfonzuur of 5 anorganisch zuur, met inbegrip van waterstofhalogenide.

De veresteringen kunnen ëên van de veresteringen zijn, zoals beschreven in bijvoorbeeld J.F.W. McOmie Red. "Protective Groups in Organic Chemistry", biz. 183 (1973),

Plenum Press, New York; S.Patai Red., "The Chemistry of 10 Carboxylic acids and Esters" in "The Chemistry of Functional Groups", biz. 505 (1969), Interscience Publ., John Wiley & Sons, Ltd., Londen; en diverse octrooischriften.

7) Zoutvorming.

De verbinding met de formule 1 met een vrije 15 carboxylgroep kan een zout vormen door behandeling met een organische of anorganische base. De base kan een hydroxide of een zout van een zwak zuur, bijvoorbeeld zwak carbonzuur, koolzuur, en dergelijke zijn. De afscheiding van het zout van een organisch oplosmiddel verdient de voorkeur, omdat dit 20 gelijktijdig tot zuivering leidt. Lyofilisering of concentre-ring van een neutrale waterige oplossing kan voor het isoleren worden toegepast.

Dergelijke omzettingen verlopen tussen -50°C en 100°C in verloop van 0,1 tot 20 uren eventueel in een droog 25 of geroerd milieu.

Het reaktieoplosmiddel is één van de koolwaterstoffen, bijvoorbeeld pentaan, hexaan, octaan, benzeen, tolueen, xyleen; halogeenkoolwaterstoffen, bijvoorbeeld dichloormethaan, chloroform, tetrachloorkoolstof, dichloorethaan, trichloor-30 ethaan, chloorbenzeen; ethers, bijvoorbeeld diethylether, methylisobutylether, dioxaan, tetrahydrofuran; ketonen, bijvoorbeeld aceton, methylethylketon, cyclohexanon; esters, bijvoorbeeld ethylacetaat, isobutylacetaat, methylbenzoaat; nitrokoolwaterstoffen, bijvoorbeeld nitromethaan, nitro-35 benzeen; nitrilen, bijvoorbeeld acetonitril, benzonitril; amiden, bijvoorbeeld formamide, dimethylaceetamide, hexa-methylfosforzuurtriamide; sulfoxiden, bijvoorbeeld dimethyl-sulfoxide; carbonzuren, bijvoorbeeld mierezuur, azijnzuur, 8304409

* V

-10- propionzuur; organische basen, bijvoorbeeld diethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, collidine, chinoline; alcoholen, bijvoorbeeld methanol, ethanol, propanol, hexanol, octanol, benzylalcohol; water; ammoniak; of enig ander 5 technisch oplosmiddel of mengsel daarvan.

' Men verkrijgt het produkt door verwijdering van verontreinigingen, bijvoorbeeld niet-omgezette uitgangsmaterialen, nevenprodukten, oplosmiddelen, door bijvoorbeeld concentrering, drogen, indampen, extraheren, filtreren, 10 precipiteren, wassen; zuivering door gebruikelijk opwerken, bijvoorbeeld adsorptie, chromatografie, destillatie, elueren, lyofiliseren, precipitatie en kristallisatie.

De verbindingen met de formule 1 zijn veiligere antibacteriele middelen dan de structureel verwante verbin-15 dingen. Zo hebben zij bijvoorbeeld minder neveneffekten, bijvoorbeeld een op disulfiram gelijkende activiteit.

Proefmethode: De te onderzoeken verbinding (1 g/kg elk) werd toegediend aan een groep van 4 ratten. Na 18 uren werd ethanol (2 g/kg elk) toegediend.’ Na nog 1 uur werden 20 de ratten afgemaakt en werden de. aceetaldehyd-dehydrogenase (ALDH) activiteit van de lever en’ de aceetaldehyd-spiegel (AC) van het bloed bepaald.

Op disulfiram gelijkende activiteit/R=F2CH-, R1=CH2CH2OH, R2=H

25 ' verbinding6_ALDH activiteit van lever AC spiegel van bloed

Kontrole 16,16 + 0,88 eenheden 5,4 + 0,6 g/ml

Verbinding met formule 1 13,81+1,20 3,5+0,9

Disulfiram 3,53 + 0,22 213,4 +25,6

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.

In de voorbeelden geeft "vol" ml per 1 gram en "equivalent" mol equivalent per 1 mol equivalent van het 35 uitgangs beta-lactam aan. Het produkt wordt gewoonlijk geisoleerd, indien vereist na verdunning met een oplosmiddel, bijvoorbeeld dichloormethaan, instelling van de pH, wassen met water, drogen en concentreren. Fysisch chemische konstanten 8304409 -11- zijn identiek met die van de monsters, die op andere wijzen zijn bereid. In de voorbeelden geeft AOM acetoxymethyl aan, Cbz carbobenzoxy, ECE ethoxycarbonyloxyethyl, Θ fenyl, POM pivaloyloxymethyl, Tbz p-methylcarbobenzoxy en THP tetra-5 hydropyran-2-yl aan. De fysische konstanten zijn opgesomd in tabellen A-1 tot 2.

Voorbeeld I

Amidering volgens het reaktieschema van figuur 3.

(1) r3=©ch2oco-, r2=ch©2 10 Bij een oplossing van 7A-amino-'2?<'-methoxy-3-/l-(2- i benzyloxycarbonyloxyethyl)-1H-tetrazool-5-y1/thiomethy1-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur-difenylmethylester (2 mmol); IR(Nujol): 3340, 1785, 1858, 1720, 1632 cm”^) in dichloor-methaan (1 tot 3 vol) worden pyridine of collidine (1 tot 2 15 equivalenten) en difluormethylthioacetylchloride (1,0 tot 1,5 equivalenten) bij een temperatuur tussen -20°C en 0°C gevoegd en wordt het mengsel gedurende een periode van 0,2 tot 1 uur geroerd. Het reaktiemengsel wordt met ethylacetaat of dichloormethaan verdund, met een keukenzoutoplossing of 20 water en waterig natriumcarbonaat gewassen, gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Het residu wordt uit ethylacetaat herkristalliseerd en levert de 7^-difluormethyl-thioaceetamide-73f-methoxy-3-ZÏ - (2-benzyloxycarbonylethyl) -1H-tetrazool-5-yl7thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-25 carbonzuur-difenylmethylester. Opbrengst: 75%.

(2) Op dezelfde wijze als bovenstaand worden de volgende verbinding bereid uit de overeenkomstige 7/^-amino- /Of-methoxy- 3-/j-(2-gemaskeerd hydroxyethyl)-1H-tetrazool-5-yl7thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur-ester: .30 a) R2=t-C4H9, R3=t-C4H9, b) R2=POM, R3=H, c) R2=-CH0C-H.OCH^-p. R3=©CHo0C0-, , 2 6 4. 3 r 2 d) R =-CH©2, R =H, smp. 170-172°C, e) R2=-CH©2, R3C12CHC0-, 35 f) R2=-CH©2, R3=©CH20C0-, g) r2=-ch©2, r3=p-ch3c6h4ch2oco-, h) R2=-CH©2, R3=tetrahydropyran-2-yl, j) R2=-CH©2, R3=Si(CH3)2t-C4H9, -— 8304409

♦ 9 S

-12- (3) Dezelfde produkten kunnen worden verkregen door acylering onder de volgende omstandigheden: 2 1) Indien COOR van het amine met de formule 6 carboxyl is, wordt dit amine in een waterige oplossing (10 5 vol) van natriumwaterstofcarbonaat (2,5 equivalenten) opgelost en wordt het carbonsuurchloride met de formule 7 (1,1 equivalent) druppelsgewijs hierbijgevoegd. Het mengsel wordt gedurende een periode van 0,5 tot 2 uren op een temperatuur tussen -5°C en 40°C gehouden.

2 10 2) Indien COOR carboxyl is wordt het betreffende amine met de formule 6 behandeld met trimethylsilylchloride en triethylamine (1,2 equivalenten van elk) voor de O-sily-lering daarvan, waarna het in verloop van een periode van 30 min. tot 2 uren behandeld wordt met pyridine (4 equiva- 15 lenten) en het carbonzuurchloride met de formule 7 (1,1 equivalenten) en de verkregen silylester met zuur wordt gehydrolyseerd.

3) Een mengsel van het amine met de formule 6, picoline (4 equivalenten), trichloorethaan en het carbonzuur- 20 chloride met de formule 7 (1,1 equivalenten) wordt gedurende een periode van 30 min. tot 3 uren bij een temperatuur tussen 0°C en -30°C geroerd.

4) Een mengsel van het amine met de formule 6, dimethylformamide (2 vol), ethylacetaat (10 vol), triethyl- 25 amine (1,1 equivalenten), het carbonzuurchloride met de formule 7 (1,2 equivalenten) en dichloormethaan (20 vol) wordt gedurende een periode van 30 min tot 2 uren bij een temperatuur tussen 0°C en -30°C geroerd.

5) Een mengsel van het amine met de formule 6, 30 chloroform (10 vol), dimethoxyethaan (10 vol), pyridine (1,5 mol) en een gemengd anhydride van het carbonzuur met de formule 7 en isobutoxymierezuur (1 tot 2 equivalenten) wordt gedurende een periode van 30 min tot 6 uren bij een temperatuur tussen -5 en 10°C geroerd.

35 6) Een mengsel van het amine met de formule 6, ethylacetaat (10 vol), 1,2-dichloorethaan (10 vol), 4-methyl-morfoline (1,5 equivalenten) en het symmetrische anhydride van het carbonzuur met de formule 7 (1,1 equivalenten) wordt gedurende 10 min tot 2 uren onder terugvloeikoeling gekookt.

8304409 -13- 7) Een mengsel van het amine met de formule 6, di-chloormethaan (10 vol), pyridine (1,5 equivalenten), het gemengde anhydride van het carbonzuur met de formule 7 en methaansulfonzuur (1,1 equivalenten) wordt gedurende een 5 periode van 1 tot 3 uren bij 0°C tot 35°C geroerd.

8) Een mengsel van het amine met de formule 6, di-methylformamide (5 vol), dimethylaniline (1,3 equivalenten) en het Vilsmeierreagens bestaande uit het carbonzuur met de formule 7 en dimethylformamide (1,1 equivalenten) wordt 10 gedurende een periode van 1 tot 5 uren bij ongeveer 25°C geroerd.

9) Een mengsel van het amine met de formule 6, ethylacetaat (10 vol), pyridine (1,5 equivalenten) en het gemengde anhydride van diethylwaterstoffosfaat en het carbon- 15 zuur met de formule 7 wordt gedurende een periode van 1 tot 5 uren bij 0°C tot 10°C geroerd.

10) Een mengsel van het amine met de formule 6, ethylacetaat (7 vol), dichloormethaan (10 vol), pyridine (2 equivalenten) en het gemengde anhydride van het carbonzuur 20 met de formule 7 en dichloorfosforzuur (1,1 equivalenten) wordt gedurende een periode van 1 tot 3 uren bij een temperatuur tussen 0°C en 30 °C geroerd.

11) Een mengsel van het amine met de formule 6, lutidine (1,5 equivalenten), dichloormethaan (10 vol) en het 25 gemengde anhydride van het carbonzuur met de formule 7 en monochloorfosforzuurdimethylamide wordt gedurende 1 tot 4 uren bij 0°C tot 30°C geroerd.

12) Een mengsel van het amine met de formule 6, carbonyldiimidazool (1,1 equivalenten), tetrahydrofuran (10 30 vol), dimethylaceetamide (5 vol) en het carbonzuur met de formule 7 (1,1 equivalenten) wordt gedurende een periode van 1 tot 5 uren bij 0°C tot 35°C geroerd.

13) Een mengsel van het amine met de formule 6, dichloormethaan (10 vol), dimethylformamide (5 vol), N,N- 35 dicyclohexylcarbodiimide (1,1 equivalenten), picoline (1,2 equivalenten) en het carbonzuur met de formule 7 (1,1 equivalenten) wordt gedurende 5 uren onder terugvloeikoeling gekookt.

14) Een mengsel van het amine met de formule 6, —“ 8304409 -14- dichloormethaan (10 vol), 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-di-hydrochinoline (1,1 equivalenten), Ν,Ν'-dicyclohexylcarbo-diimide (1,1 equivalenten), pyridine (1,5 equivalenten) en het carbonzuur met de formule 7 (1,1 equivalenten) wordt 5 gedurende een periode van 1 tot 6 uren bij een temperatuur tussen 0°C en 35°C geroerd.

15) Een mengsel van het amine met de formule 6, dichloormethaan (30 vol), cyanuurzuurchloride (1,1 equivalenten) , pyridine (4 equivalenten) en het carbonzuur met de 10 formule 7 (1,1 equivalenten) wordt gedurende een periode van 30 minuten tot 2 uren bij -30°C tot 20°C geroerd.

16) Een mengsel van het amine met de formule 6, dichloormethaan (3 vol), fosforoxychloride (1,1 equivalenten), pyridine (1,5 equivalenten) en het carbonzuur met de formule 15 7 (1,1 equivalenten) wordt gedurende 20 minuten tot 2 uren bij -10°C tot 0°C geroerd.

17) Het amine met de formule 6 wordt met trimethyl-silylchloride behandeld voor het verkrijgen van de overeenkomstige N-trimethylsilylverbinding en deze wordt met fosfor- 20 oxychloride (1,5 equivalenten), het carbonzuur met de formule 7 (1,2 equivalenten) en pyridine (4 equivalenten) in dichloormethaan (5 gew.) gedurende 30 minuten tot 2 uren tussen 0°C en kamertemperatuur behandeld.

18) Een mengsel van het amine met de formule 6, 25 dichloormethaan (8 vol), thionylchloride (1,5 equivalenten), pyridine (2,5 equivalenten) en het carbonzuur met de formule 7 (1,1 equivalenten) wordt gedurende 1 tot 5 uren bij een temperatuur tussen -30 en 0°C geroerd.

19) Een mengsel van het amine met de formule 6, 30 dichloormethaan (20 vol), 1-hydroxybenzotriazool (2,1 equivalenten), Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide (2,5 equivalenten) en het carbonzuur met de formule 7 (2 equivalenten) wordt gedurende 1 tot 15 uren bij 0°C tot 20°C geroerd.

20) Een mengsel van het amine met de formule 6, 35 dichloormethaan (5 vol), trifluorazijnzuuranhydride (1,5 equivalenten), pyridine (3 equivalenten) en het carbonzuur met de formule 7 (1,5 equivalenten) wordt gedurende een periode van 3 uren tussen 0°C en 50°C geroerd.

8304409 -15- 21) Een mengsel van het amine met de formule 6, dichloormethaan (10 vol), het bromide van diethylwaterstof-fosfaat (1,2 equivalenten), 4-methylmorfoline (2,5 equivalenten) en het carbonzuur met de formule 7 (1,2 equivalenten) 5 wordt gedurende een periode van 1 tot 3 uren bij een temperatuur tussen 0ÖC en 30°C geroerd.

22) Een mengsel van het amine met de formule 6, ethylacetaat (10 vol), di-2-pyridyl-disulfide (1,1 equivalenten) , trifenylfosfine (1,1 equivalenten) en het carbonzuur 10 met de formule 7 (1,1 equivalenten) wordt gedurende een periode van 5 uren bij 10 tot 50°C geroerd.

23) Een mengsel van het amine met de formule 6, dichloormethaan (3 vol), 1,3,5-tripyridiniumtriazinetrichlo-ride (4 equivalenten) en het carbonzuur met de formule 7 15 (1,1 equivalenten) wordt gedurende een periode van 1 tot 5 uren bij een temperatuur tussen -10 en 10°C geroerd.

24) Een mengsel van het amine met de formule 6, tetrachloorkoolstof (30 vol), 4-methylraorfoline (1,5 equivalenten) , tris-diethylaminofosfine (1,1 equivalenten) en het 20 carbonzuur met de formule 7 (1,1 equivalenten) wordt gedurende 2 uren op -20 tot 10°C gehouden.

25) Een mengsel van het amine met de formule 6, dioxaan (10 vol), Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide (2 equivalenten) en het ftaalimide van het carbonzuur met de formule 7 25 (2 equivalenten) wordt gedurende een periode van 2 tot 8 uren bij een temperatuur tussen 10 en 50°C geroerd.

26) Een mengsel van het amine met de formule 6, methylisobutylketon (10 vol), Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide (1,5 equivalenten) en het succinimide van het carbonzuur met 30 de formule 7 (1,5 equivalenten) wordt gedurende een periode van 2 tot 9 uren bij 0 tot 40°C geroerd.

27) Een mengsel van het amine met de formule 6, dichloormethaan (20 vol) pyriridine (3 equivalenten), Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide (3 equivalenten) en de 1-hydroxy- 35 benzotriazolylester van het carbonzuur met de formule 7 (3 equivalenten) wordt gedurende een periode van 5-10 uren bij een temperatuur tussen 10 en 50°C geroerd.

28) Een mengsel van het amine met de formule 6, 8304403 -16- chloroform (3 vol), tolueen (1 vol), picoline (2 equivalenten), oxalylchloride (1 equivalent) en het carbonzuur met de formule 7 (1,1 equivalenten) wordt gedurende een periode van 10 minuten tot 2 uren bij een temperatuur tussen -50°C en 5 10°C geroerd.

Voorbeeld II (Invoering van heterocyclische thio-etherrest zoals aangegeven in het reaktieschema van fig. 4) (1) (R3=H, r2=-ch©2) 10 Bij een oplossing van 7 -difluormethylthioaceet- amide-‘|&-methoxy-3-chloormethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cef em-4-carbonzuur-difenylmethylester (2 mmol) in N,N-dimethylforma-mide (1 tot 2 vol) wordt een oplossing van natrium-1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazool-5-ylthiolaat (1 tot 2 equivalenten) 15 in Ν,Ν'-dimethylformamide of methanol (1 tot 2 vol) gevoegd, waarna het mengsel gedurende een periode van 20 minuten tot 5 uren bij een temperatuur tussen -10°C en 50°C wordt geroerd. Het reaktiemengsel wordt met water gewassen, gedroogd en in vacuo drooggedampt. Het residu wordt uit ethylacetaat 20 herkristalliseerd en levert de 7^-difluormethylthioaceetamido-7°<'-methoxy-3-ZÏ- (2-hydroxyethyl) -1H-tetrazool-5-yl7thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur-difenylmethylester. Opbrengst: 80-95%.

(2) Op dezelfde wijze ais bovenstaand levert de omzetting van 25 tetrabutylammoniumbromide (0,1 equivalent), 1-(2-hydroxyethyl)- 5-tetrazool-5-ylthiol (1,1 equivalenten), natriumhydroxide (1,1 equivalenten) en ^>-difluormethylthioaceetamide-73<-metho-xy-3-chloormethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur-difenyl- 3 methylester in dichloormethaan hetzelfde produkt. Opbrengst: 30 70 tot 84%.

Op dezelfde wijze als bovenstaand worden de volgende verbindingen bereid uit de overeenkomstige 7/3-difluor-methylthioaceetamido-T^methyl-S-chloormethyl-l-dithia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuurester en het natriumzout van het 3 . 35 overeenkomstige 1-(2-R -gemaskeerd hydroxyethyl)-1H-tetrazool- 5-ylthiol: a) R2=t-C4H9, R3=t-C4H9, b) R2=-CH©2, R3=tetrahydropyran-2-yl, 8304409 -17- C) R2=-CH02, r3=ci2chco-, d) R2=-CH92, R3©CH2OCO-, e) R2=-CH2CgH4OCH--pr R3=p-CH3C6H4CH2OCO-, f) r2=-ch2cci3, r3=h.

5 De hierbij toegepaste uitgangsmaterialen, 7y$-di- fluormethylthioaceetamide-T^methoxy-S-chloormethyl-l-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuuresters kunnen worden bereid, zoals aangegeven in het reaktieschema van fig. 5.

Bij een oplossing van Ijl -amino-^b<-methoxy-3-chloor-10 methyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuurester met de formule 10 in dichloormethaan (5 tot 10 vol) worden pyridine of * picoline (2 tot 10 equivalenten) en difluormethylthioacetyl-chloride (1 tot 1,5 equivalenten) gevoegd, waarna het mengsel gedurende 10 minuten tot 2 uren bij een temperatuur tussen 15 -30°C en 10°C onder stikstof wordt geroerd. Het mengsel wordt met een waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing en met water gewassen, gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het residu is de overeenkomstige ester van Ίβ -difluormethylthio-aceetamido-7^-methyl-3-chloormethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-20 4-carbonzuur met de formule 9. Opbrengst: 50-93%.

Voorbeeld III (Verwijdering van maskerende groepen zoals aangegeven in het reaktieschema van fig. 6).

(1) Verwijdering van de maskerende groepen van de carboxyl-25 en hydroxylgroepen.

(a) (R2=-CH02, R3=H):

Bij een oplossing van yS-difluormethylthioaceet-amido-T^-methoxy-3-ƒ1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazool-5-yl7-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur-difenylmethyl-30 ester (1 equivalent) in dichloormethaan (5 vol) worden anisool (0 tot 10 equivalenten) aan titaantetrachloride of aluminium-chloride (1 tot 5 equivalenten) gevoegd en het mengsel wordt gedurende een periode van 30 minuten tot 6 uren bij een temperatuur tussen -45eC en 10°C geroerd. Het reaktiemengsel 35 wordt met verdund zoutzuur en water gewassen, gedroogd en in vacuo geconcentreerd. De zure fraktie wordt verzameld en uit ethylacetaat, aceton-dichloormethaan of methanol-ether gekristalliseerd en levert het ^Ί-difluormethylthioaceetamide- 8304403 -18- 7cxf-methoxy-3-Z1 - (2-hydroxyethyl) -1H-tetrazool-5-yl7thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur. Opbrengst: 95%.

(b) (R2=-CH02, R3=H)

In plaats van aluminiumchloride zoals bovenstaand 5 onder (a) wordt trifluorazijnzuur (0,3 tot 3 gew.) gebruikt, waarbij dezelfde verbinding in nagenoeg kwantitatieve opbrengst werd verkregen.

(c) Door dichloormethaan (2 tot 5 gew.) en titaantetrachloride of aluminiumchloride te vervangen door een 5 tot 1:1 mengsel 10 van dichloormethaan en nitromethaan (12 gew.) resp. tin-chloride en de omzetting zoals bovenstaand (a) of (b) te herhalen wordt hetzelfde produkt in een opbrengst van 85 tot 98% verkregen.

(d) Onder dezelfde omstandigheden zoals bovenstaand onder (a) 15 tot (c) worden dezelfde verbindingen bereid uit de verbindingen met de volgende deelstructuren.

i) r2=-ch02, r3=©ch2oco- ii) R2=-CH2C6H4OCH3-p. R3=p-CH3C6H4CH2OCO-Ui) R2=t-C4H9, R3=t-C4Hg- 20 iv) R2=-CH©2, R3=tetrahydropyran-2-yl v) R2=-CH©2, R3=-Si(CH3)2t-C4H9, (4) Verwijdering van tetrahydropyranyl volgens het reaktie-schema van fig. 7.

Bij een oplossing van 7/2-difluormethylthioaceet-25 amido-7</-methoxy-3-/ï - (2- (tetrahydropyran-2-hydroxy) ethyl) -1H-tetrazool-5-yl7thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur-difenylester met de formule 12 (2 mitiol) in methanol (2 ml) wordt 1N zoutzuur (0,1 ml) gevoegd en het mengsel wordt gedurende een periode van 1 tot 2 uren op kamertempera-30 tuur gehouden. Het reaktiemengsel wordt met een waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing geneutraliseerd en geconcentreerd. Het residu wordt uit een mengsel van aceton en benzeen herkristalliseerd en levert een difenylmethylester met de formule 13, die identiek is met het produkt van voor-35 beeld 11(1).

(5) Verwijdering van dichlooracetyl zoals aangegeven in het reaktieschema van fig. 8.

Bij een oplossing van 7^-difluormethylthioaceet- 8304409 -19- amido-7?(-methoxy-3-/Ï -(2-dichlooracetoxyethyl)-1H-tetrazool- 5-yl7thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur-difenyl-methylester met de formule 14 (4 mmol) in aceton (10 ml) wordt een waterige 1N natriumwaterstofcarbonaatoplossing 5 (1 ml) gevoegd en het mengsel wordt 30 minuten onder terug-vloeikoeling gekookt. Het reaktiemengsel wordt met azijnzuur geneutraliseerd en geconcentreerd om het aceton te verwijderen. Het residu wordt met ethylacetaat geextraheerd. Het extract wordt met water gewassen, gedroogd en geconcentreerd, 10 hetgeen de difenylmethylester met de formule 13 levert, die identiek is met het produkt van voorbeeld 11(1). Opbrengst 76%.

Voorbeeld IV (Zoutvorming zoals aangegeven in het reaktieschema van fig. 9) 15 (1) Bij een oplossing van Τβ-difluormethylthioaceetamido-T*-methoxy-3-ifl - (2-hydroxyethyl) -IH-tetrazool-S-ylJthiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur met de formule 11 (2 mmol) in ethylacetaat wordt een 3M-oplossing van kalium 2-ethyl-hexanoaat (1 tot 1,5 equivalenten) in methanol gevoegd en 20 het mengsel wordt 0,5 uren geroerd. Het reaktiemengsel wordt in vacuo geconcentreerd. Het residu wordt in ether geroerd en levert het overeenkomstige kaliumzout. Opbrengst: 81%.

(2) Het bovenstaand onder (1) vermelde als uitgangsmateriaal gebruikte carbonzuur (1 equivalent) wordt in een waterige 25 1M natriumwaterstofcarbonaatoplossing (1 equivalent) opgelost en op gebruikelijke wijze gelyofiliseerd. Dit zout wordt intraveneus als injectie in water of oraal als suspensie in glycerolmonooctanoaat toegediend in een dagelijkse dosis van 2 g voor het behandelen van een door sensitief Staphylococcus 30 aureus veroorzaakte infektie.

MIC: Escherichia coli= <0,1 pg/ml.

Voorbeeld V (Farmaceutisch aanvaardbare ester bijvoorbeeld bereid volgens het reaktieschema van fig. 10).

35 (1) Bij een oplossing van 7/A-difluormethylthioaceetamido-7°<:“ methoxy-3-ZÏ -(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazool-5-yI7thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur als het kaliumzout met de formule 15 (1 mmol) in N,N-dimethylformamide (2 tot 5 gew.) ' 8304409 i * « -20- wordt joodmethylpivalaat (1 tot 2 equivalenten) onder afkoeling met ijs gevoegd, waarna het mengsel 1/4 tot 2 uren wordt geroerd. Het reaktiemengsel wordt met ethylacetaat verdund, met een ijskoude waterige natriumwaterstofcarbonaat-5 oplossing gewassen, gedroogd en in vacuo geconcentreerd.

Het residu wordt uit ethylacetaat herkristalliseerd en levert de 7'3-difluormethylthioaceetamido^or-methoxy-S-/1 - (2-hydroxy-ethyl) -1H-tetrazool-5-yl7thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cefem-4-carbonzuur-pivaloyloxymethylester met de formule 16.

10 Opbrengst: 67%.

(2) Door het kaliumzout met de formule 15 te vervangen door het overeenkomstige natriumzout en de omzetting zoals onder (1) te herhalen wordt hetzelfde produkt verkregen. Opbrengst: 72%.

15 (3) Door het joodmethylpivalaat te vervangen door joodmethyl-acetaat of joodéthylethoxyformiaat en de onder (1) beschreven omzetting te herhalen worden de overeenkomstige acetoxymethyl-ester resp. ethoxycarbonyloxyethylester (polaire en niet-polaire isomeren) verkregen.

20 (4) Op eenzelfde wijze als bovenstaand onder (1) wordt ftali-dylbromide met het kaliumzout van het carbonzuur tot omzetting gebracht onder vorming van twee stereoisomeren aan de ester-groep van de overeenkomstige ftalidylester (polaire en niet-polaire isomeren).

25 (5) 5-indanol en methaansulfonylchloride worden bij aanwezigheid van pyridine bij -10°.C gedurende 90 minuten met het carbonzuur in dichloormethaan tot omzetting gebracht, waarbij de overeenkomstige indanylester wordt verkregen.

(6) Pivaloyloxymethylester met de formule 16 verkregen volgens 30 (1) (250 mg), maïszetmeel (150 mg)en magnesiumstearaat (5 mg) worden gemengd, gegranuleerd en als vulling in een gelatine-capsule opgenomen. Eén tot drie van deze capsules worden oraal driemaal per dag toegediend aan een patient, die met sensitieve Staphylococcus aureus is besmet om de infektie te 35 behandelen.

(7) Op eenzelfde wijze wordt de acetoxymethylester of ethoxycarbonyloxyethylester, verkregen zoals bovenstaand beschreven onder (3) ingekapseld en oraal toegediend voor het behandelen 3 ’T A Λ Λ fs -21- van dezelfde infektie.

Voorbeeld VI (Methoxylering volgens het reaktie-schema van fig. 11).

Bij een oplossing van 7)s-difluormethylthioaceet-5 amido-3-/1-(2-benzyloxycarbonyloxyethyl)-1H-tetrazool-5-yl7 thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur-difenylmethyl-ester met de formule 17 (5 g) in dichloormethaan (10 ml) worden pyridine (1,1 equivalenten) en chloor (2 equivalenten) onder afkoeling met ijs gevoegd. Een oplossing van lithium-10 methanolaat (3 equivalenten) in methanol worden bij tot -50°C afgekoelde mengsel gevoegd, waarna men de gemengde oplossing 2 uren laat staan. Het reaktiemengsel wordt met azijnzuur geneutraliseerd, met water gewassen, gedroogd en in vacuo geconcentreerd, waarbij de ^-difluormethylthio-15 aceetamido-7?<--methoxy-3-/l - (2-benzyloxycarbonyloxyethyl) -1H-tetrazool-5-y17thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur-difenylmethylester met de formule 18 (3,5 g) wordt verkregen.

Voorbeeld VII (Maskering volgens het reaktieschema van fig. 12).

3 20 1) (R = benzyloxycarbonyl)

Bij een tot 0°C afgekoelde suspensie van ^-difluor-methylthioaceetamido-'ib(,’-methoxy-3-/i - (2-hydroxyethyl) -1H-tetrazool-5-yl7thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur-difenylmethylester met de formule 13 in dichloormethaan (40 25 vol) worden pyridine (5,6 equivalenten) en benzylchloorformi-aat (1,5 equivalenten) gevoegd. Het mengsel wordt gedurende 6 uren bij 0°C en gedurende 3 uren bij 25°C geroerd. Het gebruikelijke opwekken van het reaktiemengsel levert de 7^-dif luormethylthioaceetamido-Tc<-methoxy-3-7Ï- (2-benzyloxy-30 carbonyloxyethyl)-1H-tetrazool-5-yl7thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur-difenylmethylester met de formule 19. Opbrengst: 95%. Dit produkt is hetzelfde als dat van voorbeeld I (2) , f) .

2) (R3 = tert.butyldimethylsilyl) 35 Bij een oplossing van ^S-difluormethylthioaceet- amido- T^methoxy-3-/1 -(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazool-5-yl/-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur-difenylmethyl-ester met de formule 13 in N,N-dimethylformamide (3 vol), 8304409 -22- die tot 0°C is afgekoeld, worden 4-methylmorfoline (1/4 equivalenten) en tert.dimethylsilylchloride (1/4 equivalenten) gevoegd. Het mengsel wordt gedurende 1,5 uren bij 0°C geroerd, met een zoutoplossing verdund en met ethylacetaat geextra-5 heerd. Het extract wordt met zoutoplossing gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij een olieachtig materiaal wordt verkregen. Dit wordt door chromatogra- fie aan kiezelgel gezuiverd, waarbij de 7.1-difluormethylthio- # aceetamido -7(X-methoxy-3-/1 - (2-tert.butyldimethylsilyloxyethyl) - 10 1H-tetrazool-5-yl/thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbon- zuur-difenylmethylester wordt verkregen. Opbrengst: 95%.

Dit produkt is identiek met dat van voorbeeld I (2), j).

Op overeenkomstige wijze kunnen de produkten a) tot j) van voorbeeld I (2) op een gebruikelijke wijze volgens 15 de stand der techniek worden bereid.

Voorbeeld VIII (R =2-hydroxypropyl) (1) Amidering volgens het reaktieschema van fig. 13).

Door de 7^3-amino-7of*methoxy-3-/l - (2 -hydroxyethy 1) -1H-tetrazool-5-yX7thiomethyl-1 -dethia-1 -oxa-3-cefem-4-carbon-20 zuur-difenylmethylester te vervangen door - amino -"/bZ-me t hoxy -

3-/1-(2-hydroxypropyl)-1H-tetrazool-5-yl7thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur-difenylmethylester en voorbeeld I

(2) te herhalen wordt de ^-difluormethylthioaceetamido-?©*^ methoxy-3-/l-(2-hydroxypropyl)-lH-tetrazool-5-yl7thiomethyl- 25 1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur-difenylmethylester met de formule 21 verkregen.

Het amine met de formule 20 wordt behandeld met het carbonzuur met de formule 3 of het reaktieve derivaat daarvan onder de omstandigheden van voorbeeld I, (3) 1) tot 30 28) waarbij het produkt met de formule 21 wordt verkregen.

(2) Invoering van HetS volgens het reaktieschema van fig. 14.

Door het natriumzout van 1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazool-5-ylthiol te vervangen door het natriumzout van 1-(2-hydroxypropyl)-1H-tetrazool-5-ylthiol en voorbeeld II 35 (1) te herhalen wordt hetzelfde produkt met de formule 21 van voorbeeld VIII (1) verkregen.

(3) Ontestering volgens het reaktieschema van fig. 15.

Door de 7/&-difluormethylthioaceetamido-7cx'-inethoxy- 3-/1-(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazool-5-yl7thiomethyl-1-dethia- 13 0 4 4 0 1;

Si -23- 1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur-difenylmethylester-te vervangen door de 7/é>-difluormethylthioaceetamido-7V-methoxy-3-/"Ï - (2-hydroxypropyl)-1H-tetrazool-5-yIjthiomethy1-1-dethia-1-oxa- 3-cefem-4-carbonzuur-difenylmethylester met de formule 21 5 en voorbeeld III/ (1) (a) te herhalen wordt het 7y^-difluor- methylthioaceetamido-7c<-methoxy-3 -/.1-(2 -hydroxypropy 1) -1H-tetrazool-5-yl7thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur met de formule 23 verkregen.

4) (Zoutvorming en pivaloyloxymethylester zoals schematisch 10 aangegeven in fig. 16).

Door het ^>-difluormethylthioaceetamido-7c<-methoxy- 3-/3 -(2-hydroxyethyl)-1H-tetrazool-5-yl7thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur te vervangen door het l^-difluor-methylthioaceetamido-7bf-methoxy-3-£ï - (2-hydroxypropyl) -1H-15 tetrazool-5-yl7thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur met de formule 23 en voorbeeld IV te herhalen wordt het kaliumzout van yi>-difluormethylthioaceetamido-7cs<i-methoxy-3-/1 -(2-hydroxypropyl)-1H-tetrazool-5-yl7thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur verkregen, welk produkt volgens 20 de methode van voorbeeld V wordt veresterd voor het verkrijgen van de overeenkomstige pivaloyloxymethylester met de formule 24.

8304409 -24- TAB EL A-1 (Verbindingen met de formule 8)

No. R2 · R3 IRCCHCLj) cm 1 IMUCDCLj) dpm.

1 Η H 3440, 1780, (CD3SOCD3): 3,42(s, 3H), 3,63(s, 2H), 3;75 1790, 1710, (t, J=6Hz, 2H), 4,21(s, 2K), 4,33(t, J=6 1680(KBr). Hz, 2H), 4,53(s, 2H), 5,07(s, 1H), 7,03(t, J=56Hz, 1H), 9,22(s, 1H).

2 Na H 3400, 1766, (E^O): 4,Q0(s, 3H), 4,I8(s, 2H), 4,47(t, 1687, 1610 J=6Hz, 2H) , 4,57, 4,74(AEq, J=7.5Hz, 2E) , (KBr). 5,01(t, J=6Hz, 2H), 5,01(s, 2H), 5,13 (s, 1H), 7,58(t, J=56Hz, 1H).

3 CH2CCI3 H 3390, 1792, (0)013+00330003(1:1)) : 3,46(s, 3H), 3,59 1738, 1696. (s, 2H), 3,83 (t, J=5,8Hz, 2H), 4,2 - 4,9 (m, 80, 5,01(s, ÏO, 7,15 (t, J=56Hz, 1H), 9,13 (s, ÏO .

4 t-C^H9 fc-C^H 1775, 1700.

5 PHB Ibz 3300, 1792, 1716.

6 PHB Cbz 1790, 1755, 1709.

Tbz = p-methylbenzyloxycarbonyl'.

8304409 TABEL A-2 (Verbindingen van de formule 8) -25— -1 ito. R2 R3 IR(OIClj) cm HMRiCDClj) aan.

7 ΟΪΘ H snï>. 170 - 172°C.

8 Οίθ2 C^CHCO- 1780/ 1721.

9 CH®2 e^OCO- 3375, 1785, 3,53(s, 5E)', 4,19(s, 2E), 4,37(s, 4E), 1746, 1703, 4,57(s, 2H), 5,03(s, 1H), 5,Q7(s, 2H) , 1624, 1391. 6,89(s, 1H), 6,89(t, J=56Hz, 1H), 7/07 - 7.75(m, 11H). tap. 134 - 136°C.

10 CH92 Ke*©O^OCO- » 3375, 1787 , 2,30 (s, 3E), 3,53 (s, 5E), 4,20(s, 1746, 1708, 2H), 4,38 (s, 4fi), 4,57 (s, 2H), 5,02 1630, 1398, (s, 3H), 6,87 (s, IE), 6,87 (t, J=56 1262, 1078. Hz, IE), 7,03 - 7,63 (m, 15H).

11 ΟΤΘ2 ΤΞΡ 3400, 1785, 1705.

12 CH$f2 Si(CBj)2t-C^H^3365, 1784 , 0,10 (s, 3K), 0,17 Cs, 3B), 0,78 (s, 1720, 1700 , 9H), 3,53 (s, 5H), 3,90 (t, J=5,5 Hz, 1624, 1600 . 2K), 4,05 - 4,38 (m, 4E), 4,60 (br s, 1390, 1250, 2H), 5,03 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,90 1123, 1066. (t, J=56,4 Hz, IE), 7,20-7.6 (m, 11H).

8304409 i TABEL A-3 (Verbindingen met de formule 8) -26- -1

No. R2 R3 IRiCHCLj) cm . NMEKCDClj) dpm.

13 AQM H 3400, 1790, (CDCÜ^+a^SOX^:!): 2,13(s, 3H), 3,51 1780, 1740, (s, 3H), 3,56(s, 2H), 3,93(t, J=6Hz, 1700, 1632. 2K), 4,29(t, J=6Hz, 2H), 4,35(s, 2H), 4,61(s, 2H), 5,06(s, 1H), 5,83, 5,98(q, J=6Hz, 2H), 7,09(t, J=56Hz, IE), 9,ll(s, 1H).

14 POM H 3392, 1790, 1,22(s, 9H), 3,50(s, 3E), 3,55(s, 2H), 1751, 1700, 4,05(t, J=4,5Hz, 2H), 4,21(s, 2H), 4,37 1632. (t, J=4,5Hz, 2H), 4,57(s, 2H), 5,03(s, 1H), 5,82, 5,95 (q, J=6ilz, 2H), 6,92(t, J=56 Hz, III) , 7,34 (s, IE).

15 FOM H 3392, 1792, l,13(s, 3H), 1,21 (s, 3H), 2,57, 2,66(q, 1756, 1700, J=6Hz, 1H), 3,53(s, 3H), 3,56(s, 2H), 1631. 4,03(t, 4,5Hz, 2H), 4,23(s, 2H), 4,37(t, J=4,5Hz, 2E), 4,59(s, 2E), 5,Q4(s, IE), 5,83, 5,95(ABq, J=6Hz, 2H), 6,93(t, J=56 Hz, IE), 7,43(s, 1H).

S3 0 A 4 0 9 TABEL A-4 (Verbindingen met de formule 8) -27-

No. R2 R3 IR(CHCLj) cm"1 NHRtCDCl j dpn.

16 Ftalidyl H 3380, 1794, (0303+0333X03(1:1)) : 3,39(s, 3E), 3,53 (Polair isomeer) 1736, 1700. (s, 2H), 3,7 — 4,5(m, 6H), 4,6Q(s, 2H), 5.01 (s, IE), 7,C8(t, J=56 Hz, IE), 7,55 (s, 1H), 7,6 - 8,0 (m, 5H), 9,15(s, 1H).

17 (Niet-polair iso- 3381, 1795, (CXlj+CDjSOajjdsl)) : 3,41(s, 3H), 3*56 1739, 1705. (s, 2H), 3,93(t, J=5,3Kz, 2H), 4,30(s, 2E), 4,36(t, J=5,8 Hz, 2E), 4,65(s, 2E), 5.01 (s, 1H), 7,Q8(t, J=56 Hz, 1H), 7,46 (s, IE), 7,55 - 8,0(m, 5E), 9,06(s, IE).

18 ECE H 3400, 1793, l,29(t, J=7,5Hz, 3H), l,60(d, J=6Hz, 3H), (Polair isomeer) 1765, 1702. 3,51(s, 3E), 3,69(s, 2E), 3,8 - 4,5(m, 8H), 4,6G(s, 2H) , 5,06(s, 1H), 6,83, 6,95 (AEq, J=5,6Ez, IE), 6,96 (t, J=56Hz, IE) , 7,55 (s, 1H).

8 3 0 4 4 0 9 - I— — -28- TABEL A-5 (Verbindingen met de formula 8)

No. R* R3 IR(GHC13) cm”1 HHRtCDOg) apm.

19 (Niet-poLair iso- 3395, 1790, l,30(t, J=7,5Hz, 3H), l,60(d, J=6Kz, 3K), meer) 1760, 1702. 3,53 (s, 3fi), 3T6G(s, 2H), 3,9 - 4,5(m, 8K), 4,63(s, 2fi), 5,06(s, 1H), 6,83, 6,95 (ABq, J=5.6Hz, 1H), 6,96(t, J= 56Hz, 1H), 7,53 (s, 1H).

20 indanyl H 3400, 1790, 1,9 - 2,3(m, 2H), 2,75 - 3,15(m, 4E), 1731, 1700. 3,53(s, 5E), 4,02(br s, 2E), 4,2 - 4,5(m, 4H), 5,12(s, 1H), 6,91 (t, J=56Ez, 1H) , 6,95-7,3(m, 3E), 7,63(s, 1H).

21 4-carboxy- H (CD jCOCD^): 3,ll(s, 3H), 3,42(s, 2H), f tal idyl 3,71(t, J=5,8Hz, 2H), 3,8 - 4,4(m, 4H), dl- mengsel 4,46(s, 2H), 4,80(s, 1H), 6,96(t, J=56Hz, IE), 7,4 - 8,4(m, 5H).

8304409 TABEL A-6 Uitgangsaminen met de formule 6 -29- -1

No. R2 R3 IRCCHOg) cm NKR(CDClg) dpm.

22 CH&2 Cbz 3340, 1785, snp. 112,5 - 114,5°C.

1758, 1720 , 3,13(br s, 2H), 3,44(s, 3E), 4,22(s, 2H> , 4,49(s, 4E), 4,63(s, 2H), 4,89(s, 1H), 5,05(s, 2E), 6,83(s, IE), 7,1 - 7,8(m, 15H).

1790, 1754, 2,17(br s, 2H), 2,31(s, 3E), 3,5G(s, 3H), 1721(Nujol). 4,24(s, 4E), 4,41 (s, 4K), 4,61(AEq, 2E>, 4,84 (s, IE), 5,05(s, 2H), 6,92(s, IE), 7,05 - 7,7(m, 14B).

3304409 : * -30- TABEL B (r3= 2-hydroxypropyl) (Verbindingen met de formule 25

No. R* ' R3 IR(aia3) cm"1 NHRtCDCl^ dpm.

24 Η H 1762, 1680, 1605(Nujol).

25 POM H 3380, 3130, 1792, 1751, 1700.

26 CΗθ2 H 3370, 1785, 1715, 1703.

8304409

Claims

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R difluormethyl is.
3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, 10 dat R hydroxyethyl of 2-hydroxypropyl is.
4. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, -j dat R door benzyloxycarbony1, tert.butoxycarbonyl, tert. butyl, tert.butyldimethylsilyl, dichlooracetyl, p-methyl-benzyloxycarbonyl of tetrahydropyran-2-yl gemaskeerd 2-hydroxy-15 ethyl is.
5. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, 2 dat R waterstof, natrium, kalium, calcium, acetoxymethyl, difenylmethyl of l-(ethoxycarbonyloxy)-ethyl, indanyl, p- methoxybenzyl, ftalidine of pivaloyloxymethyl is.
6. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, 1 2 dat R difluormethylthio is, R hydroxyethyl is en R water- 1. stof is; R difluormethylthio is, R hydroxyethyl is en R 1 2 natrium is; R difluormethylthio is, R hydroxyethyl is en R acetoxymethyl is; R difluormethylthio is, R hydroxyethyl is 2 25 en R 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl is; R difluormethylthio is, 1 2 R hydroxyethyl is en R indanyl is; R difluormethylthio is, 1 2 R hydroxyethyl is en R ftalidyl is; R difluormethylthio is, 1 2 R hydroxyethyl is en R pivaloyloxymethyl is; R difluormethyl-1 2 thio is, R hydroxypropyl is en R waterstof is; R difluor- 1 2 30 methylthio is, R hydroxypropylthio is en R natrium is of 1 2 R difluormethylthio is, R hydroxypropyl is en R pivaloyloxymethyl is.
7. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een 7/£-amino- 35 7c<-methoxy-3-/l-(2-hydroxyalkyl)-1H-tetrazool-5-yl7thiomethyl- 1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuurderivaat met de formule 2, 1 2 waarin R en R de in conclusie 1 genoemde betekenis hebben, 8304409 - -32- of een reaktief derivaat daarvan amideert met een gefluoreerd methylthio-azijnzuur met de formule 3, waarin R de in conclusie 1 genoemde betekenis bezit, of een reaktief derivaat daarvan.
8. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een 7^-(gefluoreerd methylthio) aceetamido-7o<r-methoxy-3-halogeenmethyl-1 - dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuurderivaat met de formule 26, 2 waarin R en R de in conclusie 1 genoemde betekenis hebben 10 en Hal een halogeenatoom is omzet met een 1-(2-hydroxyalkyl)- 1H-tetrazool-5-ylthiol met de formule 5, waarin R de in conclusie 1 genoemde betekenis bezit of een reaktief derivaat daarvan.
9. Werkwijze ter bereiding van een verbinding 15 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een 7|'-(gefluoreerd methylthio) aceetamido-3-/.1 - (2-hydroxyalkyl) -1H-tetrazool- 5-yï7thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuurderivaat 12 met de formule 27, waarin R, R en R de in conclusie 1 genoemde betekenis bezitten methoxydeert door achtereenvolgens 20 tot omzetting te brengen met een aan N halogenerend middel, een waterstofhalogenide invangend middel en methanol.
10. Werkwijze ter bereiding van een zout volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een ^-(gefluoreerd methylthio) aceetamido-7o<-methoxy-3-ZÏ - (2-oxyalkyl) -1H-tetra- 25 zool-5-yl7thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbonzuur- derivaat met de formule 28, waarin R en R de in conclusie 1 genoemde betekenis hebben, of een reaktief derivaat daarvan neutraliseert met een base.
11. Werkwijze ter bereiding van een carbonzuur 30 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een (gefluoreerd methylthio) aceetamido-1b<'-methoxy-3-£i - (2-hydroxyalkyl) - 1H-tetrazool-5-yl7thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cefem-4-carbon- zuurester met de formule 1, waarin R en R de in conclusie 2 1 genoemde betekenis hebben en R een ester vormende groep 35 is, ontestert.
12. Antibacterieel preparaat gekenmerkt door een effektieve hoeveelheid van de verbinding volgens conclusie 1 en een gebruikelijke drager. --------- ----------------———— 8304409 'r -33- t
13. Werkwijze voor het bestrijden van bacteriën, met het kenmerk, dat men een effektieve hoeveelheid van de verbinding volgens conclusie 1 in kontakt brengt met de bacteriën of de plaats waar zij kunnen voorkomen. 83 0.4 4 0 9- -'