CS268527B2 - Method of 7 beta-(carboxyalkenolamino)-3-cefem-4-carboxyl acids production - Google Patents

Description

CS 2Sfi52y β2 ! 1

Tento vynález· se týkár způsobu výroby antibakteriálně účinných kyselin 7 A -/karbo-xyalkenoylamino/-3-cefem-4-karboxylových obecného vzorce I

kde R znamená fenylovou skupinu nebo pětičlennou nebo šestičlennou monocyklickou heteroskupinu s 1 až 3 heteroatomy zvolenými ze souboru zahrnujícího atomdusíku, kyslíku a síry a popřípadě substituovanou aminoskupinu, která Je po-případě chráněna arylalkyloxykarbonylovou skupinou s 8 až 15 atomy uhlíkuv aralkylové části, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 12 atomy uhlíkuv alkoxylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, halogenalka-nylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, dimethyl-terc.-butylsilylovou skupi-nou nebo p-nitrobenzalovou skupinou, r! znamená atom vodíku nebo atom halogenu, 2 R představuje Jednoduchou vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kte rá je popřípadě rozvětvena., nebo thiomethylenovou skupinu, R3 a R^ znamenají atom vodíku, atom lehkého kovu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituóvána fenylovou skupinou, aralkylovou skupinou se 7 až 15 atomy uhlíku,která Je popřípadě substituována methylovou skupinou, methoxyskupinou nebonitroskupinou, nebo znamená alkanoyloxyalkylovou skupinu se 2 až 12 atomy u-hlíku, R4 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu a X znamená skupinu -S-, -S0- nebo i-0-, s podmínkou, že když R znamená thiaalkylenovou skupinu, R^ znamená atom halogenu.

Nyni se blíže objasňuji jednotlivé skupiny obsažené jako substituenty ve slouče-nině obecného vzorce I. R jako heterocyklická skupina Je popřípadě substituovaná pětičlenná nebo šesti-členná monocyklická kruhová skupina obsahující 1 až 3 atomy heterocyklického druhu,·zvolené ze souboru zahrnujiciho atom dusíku, atom kyslíku nebo atom siry. Reprezenta-tivními kruhy Jsou pyrryl, furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazo-lyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimi-dyl, pyrazinyl, triazinyl a podobně. Případnými substituenty Jsou aminoskuplny, kteréJsou popřípadě dále substituovány aralkyloxykarbonylovou skupinou s S až 15 atomyuhlíku v aralkylové části, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 12 atomy uhlíku v alko-xylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhliku, halogenalkanoylovou skupí- z CS 268527 82 nou s 1 až 8 atomy uhlíku, dimethyl-terc.-butylsilylovou skupinou, methoxyethoxymethy-lovou skupinou nebo p-nitrobenzalovou skupinou. R se s výhodou voli ze souboru zahrnujiciho fenylovou, furylovou, thienylovou/oxazolylovou, isoxazolylovou skupinu, popřípadě chráněnou aminoisoxazolylovou skupi-nu, thlazolylovou skupinu, popřípadě chráněnou aminothiezolylovou skupinu, thiadlazo-lylovou e aminothiadiazolylovou skupinu. Z uvedených možnosti Je nejvýhodnějšl popří-padě chráněná eminothlezolylová skupina. R^ Jako atom halogenu představuje atom fluoru, nebo atom chloru, zvláště pak a-tom chloru, R^ s výhodou představuje atom vodíku. 2

Alkylenová skupina R obsahuje 1 až 3 atomy vodíku, přičemž má _bu3_přímý neborozvětvený řetězec. Dako výhodná skupina alkylenová se uvádí methylenová skupina.

Substituenty R·5 a R® jsou v principu tvořeny modifikovanou karboxyskupinou, účel-ně skupinou vytvářejíc! ester nebo solitvorným atomem, stejně jako skupinou chráníc!karboxyskupinu nebo skupinou tvoříc! deriváty, které jsou vhodné k léčebným účelům.Výhodně R^ a R® představuji atom vodíku, atom lehkého kovu,především atom sodíku, ne-bo atom draslíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zvláště methylovou neboterc.-butylenovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, která může býtdále substituována fenylovou skupinou, aralkylovou skupinou se 7 až 15 atomy uhliku,popřípadě substituovanou methylovou skupinou, methoxylovou skupinou nebo nitroskupi-nou, nebo alkanoyloxyalkylovou skupinou se 2 až 12 atomy uhlíku. Účelně tyto substi-tuenty znamenají benzylovou, methylbenzylovou, nitrobenzylovou skupinu nebo některoujinou skupinu obdobné povahy spadající do rozsahu uvedeného ve výčtu významů substi-tuentů pod obecným vzorcem I,

Ve sloučeninách podle tohoto vynálezu nemusí být přítomny ochranné skupiny, tře-baže tomu tak může být. Struktura takové skupiny nemá žádný zvláštni význam,pokudskupina může dobře sloužit k ochraně. Tyto skupiny tedy podle vynálezu mohou být pří-tomny a může se jednat o široce různorodé ekvivalentní skupiny.

Zvláště vhodné karboxyderiváty Jsou látky vhodné z lékařského hlediska, mezikteré se zahrnují soli lehkých kovů a farmaceuticky přijatelné estery. Vhodné lehkékovy jsou ty kovy, které tvoří fyziologicky přijatelné ionty a náleží do 1. až 3. sku-piny 2. až 4. periody periodické soustavy prvků, Oako výhodné lehké kovy se kromě jižvýše Jmenovaného sodíku a draslíku uvádí lithium, hořčik, vápník, hliník a podobně.Farmaceuticky přijatelné estery mají antibakteriálni účinek při orálním nebo parente-rálním podáváni a zahrnuji dobře známé alkylestery, nebo aralkylestery, substituovanév poloze 1, 3 až 12 atomy uhliku, jako je například alkanoyloxyalkylester, napříkladacetyxyethylester, propíonolyxyester, acetoxymethylester, pivoyloxymethylester apivaoyloxya thýle ster.

Substituent X s výhodou představuje atom siry ve formě -S-.

Oba geometrické isomery na dvojné vazbě v poloze 7 bočního řetězce jsou antibak-teriálně účinné. Z nich jsou antibakteriáloě účinnější sloučeniny, které mají substi-tuenty R a R1 v poloze cis. Druhý geometrický Jsomer (trans) je vhodný jako meziproduktpro výrobu odpovídajícího cis-isomeru. Dále Je uveden přehled některých representativních sloučenin obecného vzorce 1.Tento přehled yšak nelze pokládat za vyčerpávající. 7^_£2-/2-aminothiazol-4-yl/-4-karboxy-2-butenoylamino3 -3-cefem-4-karboxylová ky-selina, 7/- [2-/2-aminothiazol-4-yl/-4-karboxy-2-butenoylamino3 -3-methyl-3-cef em-4-karbo-xylová kyselina. CS 268527 B2 3 7i}-£2-/2-aminothi8Zol-4-yl/-4-karboxy-2-butenoylaminoJ-3-vinyl-3-cefem-4-karbo-xylová .kyselina, .... . . 7^-f2-/2-aminothiazol-4-yl/-4-kerboxy-2-butenoylamino/-3-trifluorpropenyl-3-ce-f em-4-karb.oxylová kyselina., ... 74-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-4-karboxy-2-butenoylamino J-3-ácetoxymethyl-3-cefem--4-karb.oxy.lová kyselina, 7#-[2-/2-8minothiazol-4-yl/-4-kerboxy-2-butenoylemino7-3-karbamoyloxyinethyl-3--cefem-4-k.arboxylová kyselina, 7^- j2-/2-amínothiazol-4-yl/-4-karboxy-2-butenoylaminoJ-3-inethoxyinethyl-3-cef em--4-karboxylová kyselina, 7^-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-4-karboxy-2-butenoylaminoJ-3-methylthiomethyl-3-ce-fem-4-karboxylová kyselina, 7jJ -£2-/2-aminothiazo.l-4-yl/-4-karboxy-2-butenoylamino} -3-kyanomethylthiomethyl--3-cefem-4-karboxylová kyselina, 7/f- Q2-aminothiazol-4-yl/-4-karboxy,-2-butenoylaminoJ-3-pyridinioethyl-3-cefem--4-karboxylát, 7&amp;-f2-/2-aminothoazol-4-yl/-4-karboxy-2-butenoylaminoJ-3-triazolylthiomethyl--3-cefem-4-karboxylová kyselina, 7^- £2-/2-aminothiazol-4-yl/-4-karboxy-2-butenoylamino7-3-thiadiazolylthiomethyl--3-cefem-4-karboxylová kyselina, 7yí- j_2-/2-aminothiazol-4-yl/-4-karboxy-2-butenoylaroin^-3-metbyltetrazolylthiomet-hyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina, 7^- [2-/2-aminothiazol-4-yl/-4-karboxy-2-butenoylartiinoJ -3-methoxy-3-cefem-4-karbo-xylová kyselina,. 7^-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-4-karboxy-2-butenoylamino7-3-chlor-3-cef em-4-karbo-xylová kyselina, 7^ -^2-/2-aminothiazol-4-yl/-4-karboxy-2-butenoylamino7-3-fluorethilthio-3-cefem--4-karboxylová kyselina, 7^ -[2-/2-aminothiazol-4-yl/-4-karboxy-2-butenoylaininoJ-3-trifluorethylthio-3--cefem-4Tkarboxylová kyselina, 7/i- ^2-/2-aminothiazol-4-yl/-5-karboxy-2-pentenoylamino7-3-cefem-4-karboxylovákyselina, 7$- |2-/2-aminothiazol-4-yl/-6-karboxy-2-hexenoylaminoJ-3-cefem-4-karboxylovákyselina, 7$- Jj2-/2-aminothiazol-4-yl/-4-karboxy-2-pentenoyla<ninoJ-3-cef em-4-karboxylovákyselina, 7^_ ^2-/2-aminothiazol-4-yl/-4-karboxy-4-methyl-2-pentenoylaminoJ-3-cefem-4-kar-boxylová kyselina a 7/7-^2-/2-aminothiazol-4-yl/-4-karboxy-3-chlor-2-butenoylarainoy-3-cef em-4-karbo-xylová kyselina. Některé sloučeniny úzce příbuzné se sloučeninami podle vynálezu Jsou uvedenyv Japonských patentových publikacích kokoru 10 996/1967 a kokai 57-93982 a belgickýchpatentech č. 816 408 a 888 389. Tyto sloučeniny věak nepředči sloučeniny obecnéhovzorce I v antibakteriálnim účinku, vnitřní nebo parenterální absorbovatelnosti, vy-měšováni nebo podobných charakteristických vlastnostech. 4 CS 268527 82

Sloučeniny obecného vzorce I Jsou antibakteriálně účinné proti aerobním grampo-sitivnim bakteriím /například Bacíllus cereus, Bacillus subtilis, Corynebacteríuradiphtheriae, Staphyloxoccous aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumo-níde, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, enterococci/ a gramnegativnimbakteriím /například Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogens,Enterobacter cloacae, Escherichis coli, Haemop.hllus influenzae, Klebsiella pneumoniae,Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Próteus mirabilis, Progeus morganii,Próteus vulgaris, Providencia rettgeri.Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa,Salmonella typhi, Serratia marcescens.Shigella sonnei, Yersinia enterocolitica/,včetně anaerobních bakterií /například Bacteroídes fragilis, Clostrídium diffícile,Clostridium perfringens, Eubaceterium lentum, Fusobacterium nucleatum, Propionibac-terium spp, Peptostreptococci, Veillonella spp./.

Zvláště vysoký antibakteriálni účinek-*proti gramnegativnim bakteriím, vysokáabsorpce, vyměšováni, distribuce a podobné vlastnosti jsou zřetelné. Jako léky proochranu nebo léčení- bakteriálních infekci se sloučeniny obecného vzorce I podávají o-rálně, parenterálně nebo lokálně v denní dávce od 10 mg do 6 g a jestliže Je žádoucí,podávají se s obvyklými přísadami nebo povlakovými látkami, například jinými antibak-teriálně účinnými látkami.

Sloučeniny jsou vhodné jako baktericidni, bakteriostatické, desinfekční nebo zká-ze nepodléhající prostředky a Jsou vhodné k ošetřování nebo prevenci humánních, vete-rinárních nebo drůbežích infekci způsobených senzitivními grampositivními nebo gramne-gativnimi bakteriemi, včetně anaerobních bakterií. Kromě toho jsou sloučeniny vhodnéjako inhibitory růstu bakterii na člověku, zvířeti, rostlině nebo zkáze podléhajícíchpředmětech, přísady v potravinách podporující růst u člověka nebo zvířete nebo jakoprostředky pro testováni citlivosti bakterií na antibakteriálně účinné sloučeniny obec-ného vzorce I.

Chráněné sloučeniny obecného vzorce I jsou také vhodné Jako výchozí látky prosyntézu jiných antibakteriálně účinných sloučenin obecného vzorce I.

Způsob ošetřováni nebo chráněni před humánními nebo veterinárními bakteriálnímiinfekcemi, jako Je například absces, bronchitida, dermatitida, ušni infekce, hnisavýzánět, enteritida, gastroenteritida, nasofaryngitida, ceteomyelitida, pneumonitida,pneumonie, pustuloza, pyelonefritida, infekce dýchacího traktu, rýma, septikémie, zá-nět mandli, ulcerace, infekce močového traktu, infekce zraněni měkké tkáně, které jsouzpůsobeny citlivými bakteriemi, spočívá v podáni účinného množství sloučeniny obecné-ho vzorce I v obvyklé denní dávce 10 mg až 1 g externě, 0,2 až 5 g intravenózně nebo0,1 až 2 g orálně v časovém intervalu 3 až 12 hodin v závislosti na infikující bakte-rii v podmínkách pacienta a je-li to žádoucí, zpracované s obvyklými přísadami.

Sloučenina obecného vzorce I tvořená karboxylovou kyselinou nebo její soli lehké-ho kovu se může podávat injekčně nebo infuzemi intravenózně, íntramuskulárně nebo sub-kutánně, například Jako injekce nebo pelety, nebo podávat orálně jako orální prepará-ty, například kapsle, suchý sirup, emulze, granule, prášek, roztok, suspenze, table-ty nebo pokroutky, a Jestliže je to žádoucí, ve směsi s pomocným prostředkem, napříklademulgačnim prostředkem. Farmakologicky účinný ester se může podávat intravenózně, iotramuskulárně, subkutánně, orálně, externě nebo lokálně, například jako ušní, nosní nebooční lék, mast, inhalant, injekce, prostředek charakteru kaše, postřik nebo čípek. 2

Pokud R znamená 2-amino-4-thiazolylovou skupinu, R představuje methylenovou sku-pinu, X má význam uvedený pod obecným vzorcem I a ostatní substituenty znamenají vždyvodík, sloučenina obecného vzorce I se absorbuje orálně, stejně jako subkutánně. Far-maceuticky přijatelné estery se také absorbuji zažívacím traktem.

Tento vynález se také týká antibakteriálně účinného farmaceutického prostředku. CS 268527 82 5 který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I v různých enterálnich nebo parenterálníchdávkových formách a to samotnou nebo ve směsi s nosiči nebo povlakovými látkami. Tytoprostředky mohou obsahovat 0,01 až 99 % sloučeniny obecného vzorce I rozpuštěné, dis-pergované nebo suspendované v pevných nebo kapalných farmaceutických nosičích.

Farmaceutické prostředky se mohou vyskytovat Jako pevné prostředky, napříkladkapsle, suchý sirup, granule, pelety, pilulky, prášek, čipky, pokroutky nebo tablety,nebo kapalné prostředky, například disperze, elixír, emulze, Inhelant, injekce, mast,suspenze, sirup, roztok z ampule nebo dioly obsahující krystaly, lyofilizovaný mate-riál nebo prášek. Ty mohou být ochuceny nebo obarveny z kapsle, granule a tablety mo-hou být potaženy. Tyto prostředky mohou být ve formě Jednotkové dávky.

Nosiče musí být neškodné jak ve sloučenině obecného vzorce 1, tak při podáni pa-cientovi. Reprezentativními příklady..takových nosičů jsou mimo..jiné. pro pevné prostřed-ky pojivá, Jako Je například arabská guma, karboxymethylcelulóza, želatina, glukóza,polyvinylpyrrolidon, alginát sodný, sorbit, škrob, sirup nebo tragant, prostředky způ-sobující zvětšení objemu při navlhčováni, například bentonit, uhličitan vápenatý, fos-forečnan vápenatý, glycin, kaolin, laktóza, polykarboxymethylen, chlorid sodný, sorbi-tol, škrob, cukr nebo mastek, ředidla, například uhličitan vápenatý, kaolin, laktóza,škrob nebo sacharóza, desintegrátory, například agar, uhličitany, laurylsulfát sodnýnebo škrob, kluzné látky, například kyselina boritá, kakaové máslo, stearát hořečnatý,parafiny, polyethylenglykol, oxid křemičitý, benzoát sodný, kyselina stearová nebomastek a smáčecí prostředky. Jako Je například hydroxypropylcelulóza, pro roztoky roz-pouštědla, například alkohol, pufr, methyloleát, podzemnicový olej, sazamový olej nebovoda, emulgačni prostředky, například arabská guma, lethicin nebo sorbitan monooleát,suspendačni prostředky, například gel stearátu hlinitého, karboxymethylcelulóza, žela-tina, glukóza, hydrogenované tuky, hydroxyethylcelulóza, methylcelulóza, sorbitol ne-bo cukrový sirup, pufry, dispergačni prostředky a solubilizační prostředky a pro obatypy ochranné prostředky, jako Je například methyl-p-hydroxybenzoát nebo ethyl-p-hydro-xybenzoát nebo kyselina sorbová, absorpční promotory, například glycin mono- nebodioktanoát, antioxidanty, aromatické látky, analgetika, poživatelné barvicí prostředky,stabilizační prostředky a podobně. Všechny ze shora uvedených farmaceuticky účinných prostředků se mohou vyrábětběžnými způsoby. 2 Některé sloučeniny obecného vzorce I, které Jako substituent R obsahuji methyle-novou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený pod obecným vzorcem I, jsoudobře absorbovány zažívacím ústrojím a Jsou použitelné jako orální cefalosporiny. 3etřeba poznamenat, že sloučeniny obecného vzorce I, které jako substituent R obsahujiJednoduchou vazbu, diraethylenovou nebo a trimethylenovou skupinu nebo takové sloučeniny,které neobsahuji 74-bočni řetězec, jsou prakticky enterálně neabsorbovatelné. Slouče-niny obsahující aminoskupinu Jako R mohou tvořit sůl při smícháni s kyselinou, napří-klad minerální kyselinou. Jako Je kyselina chlorovodíková, nebo karboxylovou kyselinou.Jako Je kyselina trifluoroctová.

Předmětem tohoto vynálezu Je tedy způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kte-rý spočívá v tom, že se derivát cefemové sloučeniny obecného vzorce II 6 CS 268527 B2

kde X, R, r\ R2, R3, R4 a maj£ shora uvedený význam a R3 znamená atom halogenu nebo alkansulfonyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, redukuje Jodovodikem nebo redukujícím kovem a alkanovou kyselinou s 1 až 3 atomyuhlíku a potom se popřípadě získaný produkt dále zbaví chránící skupiny na karboxyskupiněa/nebo aminoskupině - pokud jsou přítomny - působením halogenovodiku, kyseliny trihalogenoctové, thiomočoviny, zinku a kyseliny nebo Lewisovy kyseliny zvolené ze souboruzahrnujícího halogenid hlinitý, halogenid titaničitý a halogenid ciničitý, je-li za-potřebí v přítomnosti anisolu a/nebo se převede na sůl působením vodného roztoku ha-logenuhličitanu alkalického kovu. Při prováděni způsobu podle tohoto vynálezu se sloučenina obecného vzorce IIobvykle redukuje jodovodikem v inertním rozpouštědle za teploty mezi O a 80 °C po do-bu 0,1 až 10 hodin, na odpovídající cefemovou sloučeninu obecného vzorce I.

Redukce kovem a alkanovou kyselinou s 1 až 3 atomy uhlíku se může provádět zateploty místnosti,ale obecně také za teploty v rozmezí od -60 do +120 °C, po dobu10 minut až 10 hodin, přičemž se běžně pracuje v přítomnosti rozpouštědla. Obecně sepři prováděni způsobu podle tohoto vynálezu mohou též použit jiné podmínky, napříkladmícháni, třepání, uzavření pracovního prostoru inertním plynem nebo sušeni. Příkladem typických rozpouštědel pro reakci Jsou uhlovodíky, například pentan,hexan, oktan, benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, trichlorethan nebo chlorbenzen, ethe-ry, například diethylether, methylisobutylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, ketony,například aceton, methylethylketon nebo cyklohexanon, estery, například ethylacetát,isobutylacetát nebo methylbenzoát, nítrované uhlovodíky, například nitromethan nebonitrobenzen, nitroly, například acetonitril nebo benzonitril, amidy, například formá-mid, acetamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid, sulfo-xidy, například dimethylsulfoxid, karboxylové kyseliny, například kyselina mravenči,kyselina octová, kyselina propionová, organické báze, například diethylamin, triethy-lamin, pyridin, pikolin, kolidin nebo chinolin, alkoholy, například methanol, ethanol,propanol, hesanol, oktanol nebo benzylalkohol nebo voda a Jiná průmyslová rozpouštěd-la a jejich směsi.

Produkty se mohou získat z reakčni směsi odstraněním nečistot, například rozpou- CS 268527 82 7 štědel, nezreagovaných výchozích materiálů nebo vedlejších produktů, obvyklými meto- ·dami, například extrakcí, odpařováním, promývánim, zahušťováním,srážením, filtraci ne-bo sušením a isolaci produktu obvyklým zpracováním, například adsorbci, eluovánim,destilaci, srážením, odělovánim nebo chromatografii, nebo kombinaci těchto postupů.

Pro výrobu výchozího sulfoxidu se může cefemová sloučenina oxidovat oxidačním či-nidlem, jako například peroxidem vodíku, peroxykarboxylovou kyselinou nebo jodbenzen-dichloridem, v inertním rozpouštědle za teploty 0 až 60 °C po dobu 0,2 až 5 hodin naodpovídající cefem-l-oxid obecného vzorce I. V příkladech "díly" znamenají díly hmotnostní a "ekvivalent" znamená molární ek-vivalent -laktamového výchozího materiálu. Symboly "cis" a “trans" znamenají rela-tivní polohu amidových a karboxylových substituentů připojených k dvojné vazbě bočníhořetězce. Fyzikálně chemické konstanty produktů jsou shrnuty v tabulkách, kde IČ uvá- analýzách směsi geometrických isomerů Jsou uváděny dva signály nebo i více.

Obvykle se reakčni směs. Je-li zapotřebí, po přidání rozpouštědla, například vody,kyseliny nebo dichlormethanu, promývá, suší a odpařuje a produkt se oddělí. Veškeráodpařováni se provádějí za sníženého tlaku.

Zkratky mají tento význam: AOM acetoxymethyl BK difenylmethyl

Bu butyl BOC terc.-butyloxykarbonyl

Bzl benzyi

Chz benzyloxykarbonyl kruh v heterokruhu strukturního vzorce exo

Me

MEM

Ph

PMB

PNB

POM aromatický kruh dvojná vazba v poloze 3,4 polohového isomeru v acylovém bočním řetězci v po-loze 7methyl methoxyethoxymethyl f enyl p-methoxybenzyl p-nitrobenzyl pivoloyloxymethyl Přiklad 1 1. Roztok terc.-butylesteru, p-methoxybenzylesteru nebo difenylmethylesteru slou-čenin z tabulky 1 ve směsi 0,3 až 3 dílů dichlormethanu, 0,3 až 3 dílů kyseliny trif-luoroctové a 0,5 až 5 dílů anisolu se míchá 10 minut až 3 hodiny za teploty -10 až -+40 °C . Roztok se odpaří, aby se odstranilo rozpouštědlo a reagencie. Odparek se pro-myje benzenem nebo etherem a dostane se odpovídající kyselina ve výtěžku 70 až 90 %. 2. K roztoku terc.-butylosteru, benzylesteru, p-methylbenzylesteru, p-methoxy-benzylesteru nebo difenylmethylesteru uvedenému v tabulce 1 ve směsi s 5 až 9 dílydichlormethanu a 2 až 8 dílů anisolu se přidá 3 až 12 ekvivalentů chloridu titaničité-ho za teploty mezi -10 a' +10 °C a směs se michá po dobu 1 až 24 hodin. Směs se promy-Je zředělnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, suší a odpaří.- Dostane se odpovídají-cí volná kyselina ve výtěžku 80 až 95 %. Osou-li přítomny terc.-butoxykarbonylamino-skupina, N-terc.-butoxykarbonyl-N-methoxyethoxymethylamínoskupina nebo benzyloxykarbo-nylaminoskupina, dojde k odstraněni chránící části a získá se aminoskupina. 3. K roztoku terc.-butylesteru, benzylesteru, p-methylbenzylesteru, p-methoxy-benzylesteru nebo difenylmethylesteru uvedenému v tabulce 1 se přidá 5 až 6 dílů 90% 8 CS 268527 B2 kyseliny mravenči a 2 až 3 dilů anisolu. Směs se míchá za teploty 50 až 60 °C po dobu1 až 4 hodin a získá se odpovídající karboxylová kyselina ve výtěžku 40 až 50 %. 4. K roztoku p-nitrobenzylesteru z tabulky 1 v 60 dílech dichlormethanu se při- 'dá 10 dílů kyseliny octové a 2 díly zinkového prachu. Po dvouhodinovém mícháni za tep-loty 0 °C se směs filtruje k odstraněni pevného podílu, zředí vodou a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou a extrahuje vodným roztokem hydrogenuhlíčítanu sod-ného. Vodná vrstva se promývá kyselinou chlorovodíkovou, až se dosáhne pH 2 a poté seextrahuje dichlormethanem. Získaná organická vrstva se promyje vodou, suší a odpaří · ve vakuu. Získá se odpovídající volná kyselina ve výtěžku 60 až 80 %, 5. Stejný ester se může deesterifikovat tím, že se protřepává s vodíkem v přítom-nosti malého množství 5% palladia na aktivním uhlí v dioxanu za teploty místnosti podobu 2 hodin. 6. K roztoku dífenylmethylesteru kyseliny 7-f2-/2-benzyloxykarbonylamino-4-thia-zolyl/-4-benzyloxykarbonyl-2-butenoylamino}-3-/14methyl-5-tet razolyl/thiomethyl-3-ce-fem-4-karboxylové ve 12 dílech anisolu se přidá 9 ekvivalentů chloridu hlinitého. Počtyřhodinovém míchání za teploty 0 °C se směs neutralizuje 5% vodným roztokem hydro-genuhličitanu sodného, pevný podíl se odstraní kyselinou chlorovodíkovou, promyje ethýlacetátem a vede sloupcem plněným syntetickým adsorbentem [HP 20 nebo SP 207,produkovaným firmou Mitsubishi Chemical K.K.J , Adsorbovaný materiál se eluuje 80%methanolem a získá se kyselina 7-[2-/2-amino-4-thiazolyl/4-karboxy-2-butenoylamino3 --3-/l-methyl-5-tetrazolyl/-thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová. Výtěžek činí 65 %. 7. K suspenzi kyseliny 7-[2-/2-benzyloxykarbonylamino-4-thiazolyl/-4-benzyloxy-karbonyl-2-butenoylamino]-3-pyridiniummethyl-3-cefem-4-karboxylové ve 2 dílech aniso-lu se přidá roztok 9 ekvivalentů chloridu hlinitého ve 2 dílech anisolu za teploty 0 °C. Po míchání po dobu 3,5 hodiny se směs okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou apromyje ethylacetátem. Vodná vrstva se vede sloupcem plněným iontoměničem [DiaionHP-20] . Adsorbovaný materiál se eluuje 5% acetonem a eluát se lyofilízuje. Ve vý-těžku 55 % se získá kyselina 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-3-karboxymethylakrylamidoJ--3-pyridiniomethyl-3-cefem-4-karboxylová. 8. Stejným způsobem jako je uveden výše pod 1 až 7 se vyrobí z odpovídajících,sloučenin s chráněnou karboxyskupínou uvedených v tabulce 1 sloučeniny uvedené v ta-bulce 3, které mají volnou karboxyskupinu. Přiklad 2 1. K roztoku sloučeniny uvedené v tabulce 1, která jako substituent R^ obsahujemethansulfonyloxyskupinu nebo chlor, ve 13 dílech dichlormethanu se přidá 10 dilů ky-seliny octové a 2,5 dílů zinkového prachu a směs se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu5 hodin. Reakčni směs se filtruje, aby se odstranil pevný podíl, zředí se ethylacetá-tem, promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhli-čitanu sodného a vodou, suší sé a odpaří. Odparek se čisti chromatografií na silika-gelu při eluováni směsi benzenu a ethylacetátu. Získá se odpovídající sloučenina z ta-bulky 1 nebo 3, která jako R5 obsahuje vodík, ve výtěžku 50 až 80 %. 2. Svrhu popsaná reakce 1 se provádí za teploty místnosti po dobu 5 až 10 hodinv přítomnosti 4 dilů isopropanolu Jako ředidla. Získá se stejný produkt ve výtěžku40 až 60 %. 3. K roztoku sulfoxidu difenylmethylesteru kyseliny 7j-^2-/2-benzyloxykarbonyla-minothiazol-4-yl/-4-benzyloxykarbonylbut-2-enoylamino^-3-hydroxy-cefam-4-karboxylováve 13 dílech dichlormethanu se přidá 6 ekvivalentů pyridinu a 6 ekvivalentů anhydridukyseliny octové. Po třináctihodinovém mícháni za teploty 0 °C se směs smíchá se 3 ekvi-valenty triethylaminu a míchá 24 hodin. Reakčni směs se promyje vodou, vodným rozto-kem hydrogenuhlíčítanu sodného a vodou, suší se a odpaří. Získá se sulfoxid difenyl- CS 268527 82 9 methylesteru kyselin 7$-£2-/2-benzyloxykarbonylaminothiazol-4-yl/-4-benzyloxykarbonyl-2-butenoylamino"|-3-cefem-4-karboxylové ve výtěžku 40 až 60 %.

5 J /R = kyanomethylthiomethyl/. 4. Sloučenina obsahující brommethyl jako R^ se zpracuje stejným způsobem, jakoJe uveden v přípravě 4 s kyanomethylmerkaptidem sodným za teploty 65 až 70 °C během2 hodin. Získá se odpovídající sloučenina uvedená v tabulce 1, která jako substi-tuent r5 obsahuje kyanomethylthiomethyl, ve výtěžku 50 až 60 %. Přiklad 3

Způsob prováděni sulfoxidačni reakce

Stejným způsobem, jako Je popsáno v přikladu 4 dále,' při použiti stejných poměrůreakčnich sloučenin a rozpouštědel se redukuje odpovídající sulfoxid na cefemovousloučeninu /sulfid/ z tabulky 1. Přiklad 4

Způsoby výroby kyseliny 7^-j2-/2-aminothiazol-4-yl/-4-karboxy-2-butenamidoJ-3-kyano-methylthiomethyl-3-cef em'-4-karboxylové /5/

/1/

/3/ 10 CS 268527 B2

CbzNH

COOBu-t COOCKFhg /4/

Ji Ji

C-CONH

II

CH

I CH2 i

COOH

CH2SCH2CN /57 1. K roztoku 340 mg brommethylové sloučeniny (2), která byla vyrobena amidaciaminu (l),ve 3 ml N,N-dimethylformamidu se přidá za teploty -70 °C ethanolpvý roztok kyanomethylmerkaptidu sodného, který byl vyroben ze 71 mg kyanomethyl fthiolacetátuj *· o a ethoxidu sodného v ethanolu. Po dvouhodinovém mícháni za teploty 65 až 70 C sesměs vylije na ethylacetát, promyje vodou, suší a odpaří. Odparek se čisti chroma-tografii na silikagelu při eluování směsi benzenu a ethylacetátu v poměru 3 : 1. Vevýtěžku 57,2 % se dostane oxid (3). 2. K roztoku 690 mg oxidu (3) v 10 ml acetonu se přidá 883 mg jodidu draselné-ho a 0,339 mi acetylchloridu za teploty -35 °C. Po devadesátiminutovém mícháni zateploty -20 až -25 °C se směs zředí ethylacetátem, promyje zředěným roztokem thiosi-ranu sodného a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného,· suší a odpaří, aby se vý-těžku 85,6 % získal sulfid (4). 3. K roztoku 550 mg sulfidu (4) v 10 ml anizolu se přidá roztok 1,24 g chlori-du hlinitého v 5 ml anizolu za teploty -30 °C. Po tříhodinovém míchání se směs zředíkyselinou chlorovodíkovou a promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se čisti na syntetic-kém adsorbentu [HP 20 (Mitsubishi Chemical K. K.)J a eluuje, aby se získala kyselinaaminokarboxylová (5), ve výtěžku 74,4 %. Přiklad 5 1. Roztok 1 g karboxylové kyseliny (1) z tabulky 3 v 6 ml 0,5% vodného roztokuhydrogenuhličitanu sodného upravený na pH 7 kyselinou chlorovodíkovou se promyjeethylacetátem, odsolí a nalije do lOml nádobky. Zde se obvyklým způsobem lyofilizujeza vzniku odpovídající sodné soli (2) ve formě prášku. 2. Podobným způsobem se k suspenzi 1 g karboxylové kyseliny I z tabulky 3 ve vo-dě přidá vodný roztok uhličitanu sodného, aby se získal roztok o pH 6,5. Roztok se od-soli a vylije do 10 ml nádobky, kde se lyofilizuje. Získá se sodná sůl, jako je uve-dena výše. 3. 1 g sodné soli vyrobené za sterilních podmínek se rozpustí ve 4 ml sterilnívody a podává se dvakrát denně orálně nebo intravenózně pacientovi trpícímu infekci CS 268527 B2

JI

Staphyllococcus aureus za účelem ošetřováni této choroby. 4. Vždy Jedna z karboxylových kyselin uvedených v tabulce 3 se rozpustí ve vod-ném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zkouši se ve formě sodné soli na minimálníinhiblčni koncentraci (MIC) standardní metodou popsanou daponskou společnosti prochemoterapii. Stanoví se hodnoty 3,1 až 0,2 mikrogramů na mililitr proti Streptococcuspyogenes C-203 a 0,8 až 0,025 mikrogramč na mililitr proti Escherichia coli H. Přiklad 6

Způsob odstraněni chrániči skupiny z aminoskupiny 1. Roztok terc.-butoxykarbonylaminosloučeniny uvedené v tabulce 1 se smíchá s0,3 až 3 díly dichlormethanu, 0,3 až 3 díly kyseliny trifluoroctové a 0,5 až 5 dílyanisolu a vše se míchá 10 minut až 3 hodiny za teploty mezi -10 a +40 °C. Roztok seodpaří, aby se odstranilo rozpouštědlo a reagencie. Odparek se promyje benzenem adostane se odpovídající aminosloučenina z tabulky 1 nebo 3 ve výtěžku 70 až 80 %. 2. K roztoku terc.-butoxykarbonylarainosloučeniny, benzyloxykarbonylaminosloučě-niny, methylbenzyloxykarbonylaminosloučeniny, methoxyethoxymethylaminosloučeniny ne-bo tritylsloučenlny uvedené v tabulce 1, v množstvi 1 dilu, ve směsi 5 až 9 dílůdichlormethanu a 2 až 8 dilů anisolu se přidá 3 až 12 dílů chloridu hlinitého, chlo-ridu clničitého nebo chloridu titaničitého za teploty mezi -10 a +10 °C a směs semíchá 1 až 24 hodiny. Směs se potom extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vo-dou. Vodná vrstva se vede sloupcem naplněným adsorbantem [hp 2ÓJ. Odpovídající volnáaminosloučenina z tabulky 1 nebo 3 se získá ve výtěžku 60 až 80 %. 3e-li přítomnaterc.-butylesterová, benzylesterová, p-methylbenzylesterová, p-methoxybenzylesterovánebo difenylmethylesterová skupina, dojde k jejímu odstraněni za vzniku volné karbo-xyskupiny. 3. K roztoku chloracetamidosloučeniny z tabulky 1 ve směsi 15 dilů tetrahydrofu-ranu a 15 dílů methanolu se přidají 4 ekvivalenty thiomočoviny nebo 4-methyldithio-karbamátu a 2 ekvivalenty octanu sodného. Směs se nechá stát za teploty místnosti přesnoc, poté se odpaří, zředí ethylacetátem, promyje roztokem chloridu sodného, suši aodpaří. Odparek se chromatografuje a dostane se odpovidajíci aminosloučenina. 4. K roztoku formamidosloučeniny, Schiffovy báze, silylaminosloučeniny nebotritylaminosloučeniny, uvedené v tabulce 1, v kyselině mravenči nebo kyselině octovénebo ethanolu v množstvi 10 dilů se přidá 0,1 až 3 díly 1 až 3N kyseliny chlorovodí-kové a směs se míchá za teploty místnosti 1 až 3 hodiny. Reakčni směs se odpaři,zře-dí dichlormethanem, promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, sušia odpaří. Odparek se čistí běžným způsobem a dostane se odpovídající volná aminoslou-čenina uvedená v tabulce 1 nebo 3. 5. K roztoku benzyloxykarbonylaminosloučeniny z tabulky 1 ve 30 dilech směsiethanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 se přidá 0,5 dilu 5% palladia na aktivnim uhlia směs se třepe pod vodíkem, dokud se nespotřebuje výchozí látka. Reakčni směs sefiltruje, aby se odstranil pevný podlí a odpaři, čimž se dostane odpovidajíci amino-sloučenina uvedená v tabulce 1 nebo 3. Přiklad 7

Způsob výroby aminové soli K roztoku aminosloučeniny uvedené v tabulce 3 ve zředěné kyselině chlorovodíkovése přidá acetonitril. Vysrážený materiál se shromáždi filtraci a získá se odpovidajicihydrochloridová adičnl sůl v dobrém výtěžku. 12 \

H

I

H 03 ΛΙ

H

CO

EH Ό <a H · Λ3 WΉ H>Pt X3Pj

H

I r-1 tú ro <0

” O \ Γ-

η roX O 03CJ CJ\ ~ CO J3 Η - J3~ \ V0-t M « Η J3 tú

H

N tú cr«

II

ω o

Pt

O

tSJ > o /Ú

XD c o ω

P o to

Pl ω 4-> co

W a cu P.

<O \ co r~i

H o «

St ro r* *0 H ta X. r\, •4· tú tú r\ ir\ 1-4 -P o (I X ·* *-> <X CJ íí\ tú « tú \ k H <43 a X IPi CJ CJ II ** tú \ Ό r- (—1 o ro CJ r* e* rs Ό Ό O co -4- <r* X CTx X 1X0 CJ ·» CJ ί KO \ o Ό o- co r- cn CJ H a ro ir\ J3 rH Γ— tú

CJ g ** o co ·% •X c— ir\ tú Ό tú r—1 •X r-1 tú co CJ •X tú •x CJ ( CJ N •X tú 'J- tú IT\ co CO 03 t* \ li CO t- II cr« •"3

H tú

CJ

\- túN H tú Λ

ir\ tQ cj tr\ Ό Ό\ «tú *

CJ lf\ 'J·

II Όr—I σ\ ro - cr\

O \ co tú O { 1 o 1 ú O 1 \ i ω o i co 1 t> CJ 1 r-1 1 o tú 1 o 1 sú o 1 tú 1 G> 1 O H 1 -p 1 \ ► I w i kj 01 g | H Ol tí 4 1 3 1 1 1 JP t 1 1 1 pí I tú a tf\ Pí co Pí

M·· ÍÚCO 03H PlO -P co )£> tú a>

r— tú II m tú m II * H TJ e* «X Ό co co Ό Ό \ \ \ \ \ •e O σ\ o H h- H ω -4- H· ro ir\ ir\ ό Γ— CJ o CJ c— l> 1 Γ- H H Η O ** ·· T3 o IT\ Ú r— co CJ co Γ- Η M tú tú

N 03 tú co Ή

O

CJ r\.

/—CD->S0CD

i—I•ÚcoI tú o o o ro

Pm o CS 268527 B2 13 Ό

P

r—I *Λ4 raMH>P >O 0 P. P.

«O m

H

O

a \ ta X h c- tik w rH ·» 01 Ό \ \ ta a a a kO II trk a kD *7> H 04 a r* II kO ta X tfk 04 a Ό 03 h ·* tr\ \ X a ·* tn a tn N H Γ- OJ M- rH a II «· ** ** »τ> Ok tr\ IT\ s h II ·% \ ** H P *o m \ a Ok a tn ITk o kO i—1 X *» a A x Ό VO t— O Ok X Ό “·> w O ? N a \ < kO \ a n M·’ a Ifk x O 1 n ir\ tn a tí- \ M· o II a X a k ok tn kO H o- H

Ck 1 04 tfk \ 1 Ο- 04 [\, m Ι Ο- Γ- 1 H Ι . Η Η H O 1 O a I ** X •Γ3 OH ι o tfk P \ I i a 00 ,P >o -gH O 1 04 i co| Γ- Η k kO 1 1 K í a tn «

i—I<3M

I a o o o n

W PmO \ r—f

I

H ta ·>* ·* a a o r-1 o a Ok m 04 1 Ok tn 04 •s a kO H ·* 01 kO \ a «« X a Ok a ta ta tn Ok a a a -Φ i—1 trs trk rH •s v a 01 tn ? II ·* II \ \ S kO a n H \ M" c- O Ok a O •P ·* X H trk *» kO 0- rx 0 Ό X ♦» Ό kO H »» A ta \ H O o a a ? ·* a o A Ok 04 kO X c— trk tn a o O n II ·* X tfk X ** 1 « tn X \ 01 o ? \ kO a \ H v. X r-l O o Ό m kO Λ ok A o X 04 c- \ ** m ΓΟ 04 \ trk tn w rH 01 ·* 0- kl o p o > o

P

P

•P 01 dl

P a tabulka 1-1 pokračování

Ok

H ta a r~Itaa o « 1 1 « a i ta 1 -Pt o t oi 1 1 01 1 1 ·· P 1 P 1 01 P 1 P 1 'J· H P 1 P 1 · * O -P 1 +> t r-í | • 1 1 1 1 01 1 1 M 1 m 1 M" >O 1 1 14 \

OJ Ό I 05 · 1 rd H co 1 1 Λί Ή 1 rd μ xo 1 >řH 1 Ph 1 i—i i n r—l 11 co \ co M- \ — m K Ό 04 CO OJ \ »» tr\ tr\ 00 ítír~1

CO 00 a co

t—I 1 CT\ 1 -Φ \ W 04 a r-1 ·> \ 1 T 1 CA 1 ir\ xř- CO ·% c- 0 1 — l co tri cx 1 \ a CO K 1 K ? a rd fX 1 W 01 i—1 1 r4 I—1 1 \ UA •s r—1 1 ·«» ♦ · II Λ lf\ ** ca r\, 1 «» 00 •-o a. ~ , | \ «Ό i a i—1 r-1 a i a CO a 1 1 \ \ 1 rH n \ irc Ό — tr\ co tr\ o oo 1 o \ a O 1 II 11 T a H 1 CO» -Φ 1 a co O 1 " O «» 1 r~1 o O 1 00 a 00 o 0- 1 — »· «· 1 o rH CO Ό -P r ! ? lf\ z « \ C4 a rH I < CO a rH O a 1 'í· ». OO | 04 'št ň 2 1 00 •τ’ «Μ \ O 1 . O ir\ o ,o a I ** a ** i ** !l ·* co kl 1 on m 04 k 0- I lOi >-> \ í \ 1 ir\ O I I 1 o OO 1 0- t- 1 C Η 1 C— co i ω O 1 i—l t—1 1 > a i 1 o O 1 •s 1 c \ι—1 1 O o O 1 co 1 1 CO OJ ΟΊ I +5 >o -0 1 r4 c— CO i w Η O 1 t oo r~1 i—1 1 OJ r* a a ko « flT\ « tabulka 1-1 pokračování ro a w ·· a

CO 05•P J-tO -P co

M

O

rH

CQ

tJ a o LO\ 15

a 1 1 X cO 1 X 1 r4 rH 1 OJ 1 Λ4 • 1 1 1 r-1 Ή w 1 a fa M 1 I P- >o i — · 1 ** 1 IO 1 1 ·* 1 IO 1 'd* 1 «Ο 1 1 xi a σ\ rH ·* to af o Λ to 0* 63 a X a r-l 63 a co X a OJ 03 X 00 co ·<* •s 03 X co r-l IO ** «· 63 a to II r-l a •s OJ to VO X a r-l ** 63 a o o co X a to ra 63 a 00 (( o co II a l-P X a I-1 — CO a I Ol ►o X X II X H to X p< I OJ OJ a ·» a a «s cx X X X X H a ** c— CO i ω a 63 — a \ to II co • · I X a a o Ol a X — a — 1 Oj m c— X 63 OJ «« ο- 1 X r* IO OJ ·> a co X \ I 63 c— c— X IX. ta — a -p - ΓΊ 1 a II 1 X to to ř—l X χ rd 1 to X co II a Q 1 ο- to rH rH o co « o a — K Ď ι — II a o to ·» o c— co 63 OJ O 1 X a » — co o *» — c- a to — \ I Λ c— c— a m a — — co r* a m X to co to X a 1 r-1 a a ** to a 1 to X X X OJ p 00 to •k II ·* X OJ OJ a a 1 . m O X X OJ 1 X X X r—1 rH co \ . — »\ a OJ a 9· 1 CO to OJ a a c—

Z o řt

•H xn

X t- to OJr-i 63 a co

II a tx. aoosbao_7 1 1 h cd 1 1 1 1 o o OJ X 1 CO 1 o H 1 OJ O i r- CO to [X, O 1 c- TO 1 ο- tO a i a i r-l 2 ι a a a a O 1 X tí. o \H 1 *» XI I ** ** " TO 1 1 i—( o 1 o <0 oo 3 XD ‘g 1 vo o J íf\ r4 c- c{ H O 1 1 t- rH c— r-| ί rH 1 cn C- r-J 2 <j

tO tabulka 1-1 pokračování

IO a

CO « 1 1 1 a o 1 1 1 « 1 a 1 1 o ra 1 1 ·· α 1 OJ ω co 1 ·· Ή ř-lO -P 1 1 1 H • 1 w 1 c- Ή 1 XD · 1 o o

Cti a o

H 63

CQ

O

O

OJ a o 00 16 CS 268527! Β2 Ό

CO i—i ·Λ4 tuΉ Ή>ί-ι κ>Ρμ

S Ρ, α m γ4 Ο Ρ Ο Ρη a \ ΓΩ r—tΟ

\Η. I >ο -gH ο

H \ t—l H I rH es CM m H m \ a CPi es CM H M es CO es CM tr\ co \ ·» ir\ es a a ICC CM r~i CO rH a \ \ a r-l es es W II l—i a CM a CM c— es \ a CM r~í 03 CM \ CM m a tf\ Ό a »> es ω s \ 00 Tl- \ es Oc il CM \ tr\ e» r. < m O K tí- •cí- CO » m CM ť—1 » li r\, »> Tt ir\ n t. m Ό trs \ N •s. es a o ** CM ·* a. Ό r4 o \ a a \ a m a a CM trs CM H Q σ\ C— CM o a H o o es Tt «V CP> 1 ·* ** s II 03 n CM •s n OT Lf\ 03 \ \ lf\ \ a <—1 \ \ o p co c— 8 · σ\ m Tt- ir\ •s CM O c- o •=Ť- o i-l o TJ IC\ a rH c- c- <4 r4 tr\ tre P O co cre m co O CO i—1 CM Ολ CM •Γ3 c- CO CM i—1 Γ- ,3 r—1 /—1 i—1 CM 1—1 es O o CM 00 tře CM ο- n O co co t> ι—1 t— n rH C— co m r—1 r~1 ΓΊ I—1 H /nujol/ /2xm, 1Η/, 5,96 /d, J = 16 Hz, W, 6,65 /m, 0,5 H/, 6,91 /s,1H/, 7,0 7,5 /m, 10,5 H/, 7,86 /d, J = 16 Hz, 1H/

CO « M i teci a 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ISJ \ a o a o II a o C xo ř> o 1 m 1 1 1 1 1—1těl >o 1 w 1 a CS f-l O 1 o 1 1 1 1 CM a a i a 1 I o r—1 1 03 1 1 1 i—l <—1 1 03 C 1 ·· 1 tH 05 CM <0 1 o P 1 i—1 3 a 1 · i ω •P 1 1 1 1 CTe a -P 1 Ή I >O 1 1 ο ο ο

W ο

II a ο

i—I

tšJ

CQ ο

ί—I « ο

·» 17 Ό 1 1 \ ώ i 1 r-1 H · 1 1 1 .ij w 1 1 CM Ή Ή I rH 1 >Ph χυ 1 1 1 a 1 r-4 1 1 1 • 1 ** ·* 1 1 0 a 1 I \ CM ΙΛ a | 1 σ' tr- ΙΛ 1 VO m *» i—I 1 1 CM a N ·* VO 1 H a a VD 0% i m a I m m ? \ a i I ? b3 H a a p, 1 t * a II. II o r~l c— r4 CX 1 1 co *"3 lOi 1 1 to> tf\ ^3 «* ·* • · I I ** II . ·* M3 CO o- ta 1 CM σ* «* \ > a 1 1 A Ό *« ζ. t I ** <3 Ό r"l o co 1 o 1 \ Ό \ a V0 Γ"1 n i a 1 a \ H «» 0* II r-í i Φ i σ\ H M3 \0 0- ^3 o 1 > 1 O m 0- ·* K 1 o 1 ** C— r* s ·* 0» o 1 C 1 03 ir\ a \ \ Ό \ 1 (0 1 \ M- K a \ 1 -P 1 ·» 00 rH rH a 1 ω 1 Ι- co C— s 1 Φ i m \ Ο \o II ** »· 1 £5 1 ** a ·» cm a 03 I 1 H •M- l£\ tr\ >-3 c— o

m ί 2 1 o Lf\ OJ i tc\ 1 t— O c— • +> M· M> H 1 ř4 o- 1 o U3 • i—1 O 1 •H rH 1 r4 i-1 +·» a 1 xo l X$5 o 1 «* •r* ·» CO \H l o ir\ o 1 O o 1 c- C- Ο- 1 ΓΊ CM m CM XU '8 1 t—1 c— ΚΟ 1 ΓΟ C- VO VO H O 1 1 m r—1 1“1 1 1 CO r-l Η H VO 1 1 1 1 a 1 a 1 a 1 1 • A tabulka 1-1 pokračování ir\ «

CM

Pm

O

CM a o w O a 1 rH 1 £i a 1 1 0 1 1 Φ 1 -P 1 3 1 1 1 (3 1 1 1 N a 1 a 1 a 1 0 1 0 1 03 1 1 1 1 03 • · a 1 1 ΰ 03 a) 1 1 (0 •H £4 1 1 O P 1 1 -p | • V 1 1 03 1 1—1 1 CM Ή 1 r~1 1 rS O 1 1 18 CS 268527 B2:

1 1 ( Ό 1 CM CO • 1 \ 1 A co « A CM Λ2 M 1 1 Ή >O 1 CM x-t 1 PM 1 1 CO «X 1 es > ·> \ 32 1 \ \ C Ό 32 0 A 1 32 w 0 CM xí- 1 CM z A ex •X •X ex r- •X t r~ \ *x ca co xt- ta 1 ex CO σ\ 32 ta 32 v 32 1 0 ·» N 0 «X co CM 32 Ο- 1 32 co \ •X tfc < •X χ CD 1 32 «Φ CM < II 1 A •X IT\ CO A co A II Oc A A 0 1 II ·» \ II CM A O A 1 xť w A ·» »> ►3 A ex rH A { A σ\ 03 3! co ►O co ex •X Ό I t tr\ \ -M- OC «X w t> \ ·· 1 co ta \ co n ex xř £ ex •o \ ex ΓΊ <7 1 n 32 CO 'a ·< Ό 32 0 \ co 1 CD es ex \ Γ“ί co 32 1 «X ICC CO \ CO \ t \ r4 r- co 1 \ It es 32 32 1 co 32 CO "4- co i—1 1 32- A trs r~Í — CM | n A xf- tA ta ** es 0 1 CM \ CM | ex •X ex 32 ex ca \ A 1 V» ex 32 m »· fcC\ ΙΛ \ \ 32 O 1 co Ό \ 0 A ». i > ta CD K Cf\ \ 1 \ \ 32 \ S t < 32 •x ** H A 1 x)- \ 1 00 ir\ II A 1 xf CO irc co CO trc 0 co es VO ·> 1 O ir\ •x CM X Oc 1 ex II •X ». cm a es a 1 *x a CM — 1 CM to. tf\ CO 1 n χί- co \ A- 1 .. 1 1 O A 1 I «X 0 I ir\ Ο 0 irc • A| n 1 r- t- co r- A m 1—1 1 c~ CO c— co • A 0 1 A A A A A 32 1 «a 0 1 *» *x ca \i—í 1 O tr\ O ir\ 0 I I xí- Cm m CM m A >0 a 1 m t> CD r- co ΓΊ A 0 1 m A m A A A

1 1 1 UA 1 1 32 l 32 M 1 1 í2 I 1 OJ 1 1 > 1 1 O 1 > A X) 1 32 1 N cs 1 1 CQ 1 1 1 1 O 1 0, 1 A 1 32 l ta 32 1 I O A 1 1 1 1 (0 1 A 1 ·· G 1 xí- 1 CO CO i • · ca 1 A P 1 A Λ1 1 0 A 1 A 1 1 3 | · | A 1 03 1 ca 1 Ή 1 m A 1 >o 1 A 32

1—itaCQ ta X2

O co a co g a 19 Ό « <35 • I xt rH CO 1 I 04 M 1 CM M X) 1 >Ct 1 cx 1 1 co

I—I » ♦%·* *» lf\ a cx cx

<O \ co r4

O

Q

O \

X m Ό Ό \ xx \ \ •X \ ítí c- co X Ό X rH CO tr\ σ\ CM >a <H xt ·* •x n xř- O co CO co co co \ \ xt· X XX \ \ r* Ό \ X X VO tr\ OS t- X co CM O *% o ·. •X II Ό CM ·. CPi \ a CO X CM r» -« X xx CM Ό) a \ X \ \ xt* X xx ·· rH X 4- Γ"i r~1 co co Lf\ rH ·. II X X •x •x CO »-3 «X CM CO o- χχ CO \ xt \ co X X v r- xt C- CM II cr> XO r—1 Os < II xx r"í xx ** II CM •o čo O h)

1 1 1 \ 1 trs O o ro 1 xť m CM rH 1 CM c— Ό O 1 CM f—{ r4 X 1 o 1 •X *» *x \ i—1 1 o Lf\ o o 1 1 ro 03 00 CO >o -a 1 CM 0- CO trs H O 1 < co r-| i—I H co trs Pí x

CQ tabulka 1-1 pokračování n Pí o Pí co ·· c

CO CO•H ř-tO -P co Ή

XJ

X

O

CM

X

O ω

CM x o

H

CO

CO co x o trs

rH 20 tabulka 1-1 - pokračování CS 248527 B2

Ό 0 r4 34 » M 0 £ Ή >O o. o, m

rH 8

O Pí m

rH

O a

O HI

>o aH O trc « ro

W

CO -· β CO 0 •Η β

O -P i

CO to N a K co a tec o CO t~- xť z—x t—1 tl tl CD z~x tt M r> a rH a es es ir\ σ\ es z^s i—1 ·* cre Ό Ό es a *« 0 II tře rH N h> CO tře 00 Oc es a tře Cie es es z-x W co •X •tí m M" a a II CD - CM CTc II - CD tTc a a CM -P a 00~ CM m 34 ►o H O β e» (H a 0 •H to Ό a a XQ a es X—Z c- o x_z <0 CD 00 xj- t- - tr\ CD M- es II ex r* es fQ ΓΟ es r-1 1 CD r- * tře - ir\ ►o a H CO * a χ"-χ Ό es tn cu ·» K Ό co es es m CM H ’Χ-Ζ’ co c- m §r- cot—I r-i r- oco ro

O- CDi—I i—I a

CQ

CO

H

O 0

Ή CD >O Η m- i

CO l>~ - to es 06 M· Ό -s a 0 II ·* v_>* z—x Xs-Z *~3 ςρ a cn es > CM CM II m z—*x v. σ\ CM CO +» a tfc •s ►3 ·. o m M- 'ťi co r4 es 34 es xť m O N m i—1 ex β a tře es J a •H es t- m XQ tr\ co tr\ <*-X» a II •x M· a CM ·» σ\ r-1 es z-*s ex i—t 0 IDe ►3 Z—Xs a r~ #* ex a rH •s «* N lí\ es rH < a co Ό es a co «» Ό ·» Φ CM co — X~X s^· co Xs-Z ·· Oe II m a n X-Z II ·-> H o 00 O ’Ί) es — xt Ολ es co es es x—\ es Ό a N V0 vo a Ό CM a ·« H O M· ** *s tfe -Φ es σ\ Ζ—Χ Z-Ss es co a II a a N ·> m tře rH H •t* co n c— «—i o co

CM r—i

to. 0000 C~-C- voi—t i—I

W

CQ cL· a 02 β 0 β +> i

CO 34 es - o e* Ό t9 Č) ** a •H XO a ** Z*x +> CM tře ir\ w CO II II H m r~Í r4 co <n es es Ό ΓΊ e» tr\ ^3 es 0 es co z—X. a es »tí Ό CO es z^*x CM tr\ Z-X, M- a cre es a CM CM es V0 r4 a xl- O es .x—z es *» es ^a CO · CO Z-Xs ex co z-x a a r~ť rH M- CM m CM CO «X rH OC es es es es N CO CM N a ir\ trs es a ω z cn co Χ-Χ» Z~Xs II tr\ ·» II a a CM *> <n ►o r4 CM •3 co

CM 03CM O-C— CMΗ H CM O00 . >-

CDΗ K

K

CQ

i—INCQ 0 •Η

O 00

H C3 268527 B2 21 •σ aj 44 · m mΉ>o a o,

H

O ň o

mr-1O w

O «—II

>o aH O M0 w LT\ 04

\A oo

N

W 00

II ~ ►o ^x ttí »·Η Ό ro

CO 'Φ COCT>

CO W C—ιΗ "Φ ” t— N x W < <—1

CO CM r-xII ~ W*-0 O- H •X tr\ 1 z“x v* II •rl m vt « c- h> X0 » z~x ι—1 A x^ \ ♦» *"3 rd ** CO G CM ra H x^ m «X «X x-x *· vt •G ra c— z-x CO *G x-x 00 w CO x^· 00 VX t—1 ·* VX rd ·» z—X CM Μ* co w ** w O *» i—1 J9 ** CM ·* vo W χ-χ Ό w v\ ** w KJ CO Φ ra z—x H W II X-X CM w G »· CT> rd ·· tíA &amp; «Η vx JEJ Vt vx x^* H LCA *> c— Ό Vx N li m tn r» w tr\ G -Φ z—x co rd ·% *s w co vx <0 CO Z—X CM II VO -P ZX > w CM X X-x co c rd G <. o '>3 O m *» 44 *x ir\ rd z-x N o « ·> ·% a CO ffi G W Ό c- x_z

H OCM COC— CMr~I H

O Oco t>t- VOi-1 H w

CQ tabulka 1-1 pokračování m 04 o 04 03 •rl

O 03

G <σ

G

P

i—INCO ffi w

G οσ

G +> ra vt >o σ\

rH 22

CS 268^27 B2 Ό CÚ H ·

>4 wΉ MJCi KJ

o o

I o o o—o-

« OJ a 1 Ph 1 1 ** σ\ JtJ a 1 1 to o- II ca 1 1 a co o 1 1 ο- m a r~ t— r-1 rH l ι II 04 ·» It 1 i hj r* 04 CO 0- h> xt tr\ »« | 1 ·» 04 ·* 0) Ό •s ·« 1 1 Ό xť \ Ό 1 I \ O a a \ 1 0 co H H 1 Cu i 'e- Λ O m xf· 1 Cu 1 1 oo \ a A H Λ lf\ I ** a 04 lfC e* ÍM OJ ·* 1 · · 1 0Ί 04 co a X OC ! <o 1 ·* « \ »w o xř* *» 1 \ 1 \ OJ a a H o\ i m 1 a \ r—1 a a 1 r-1 1 04 C— 04 II CO o I O o |—1 04 1 o t CO II N »> 04 1 o 1 oj o a OJ *Ί> 1 \ 1 \ ΓΟ a a a I ·» to. es rH \ tQ o 1 s 1 r-l 1 co \ II d- H a ir\ o 1 S i — a <í •K CO *« o I 1 OJ CM h> ir. lfC \ c— to O mH- W H04 c- co04 f—1 r-l 1H/, 9,67 /široký, 1H/

A \ Π r-l o a

OH\ I

jo -aH O O O 04 OO O C~- mcm co co uam i—i r-ι i—l

tSJ X!

O ir\ a x|- a 04 « a o 04 ffi

O ω 04 a o 04 a

O

Estery obecného vzorce

r-I

OJ o oj fl ca -p oj Ή >o CS 268527 B2 23

Farmaceuticky účinné estery obecného vzorce

X) 1 as • 1 co 1 CM Λ5 Ή J 1 Ή K) 1 r*4 >tu 1 1 1 1 J •X a t r*4 Ό CM J •x 00 \ 1 a ♦X «X 1 ir\ O a 1 σ\ 1 lf\ «X «X 1 C" ic\ o 1 *x a t— 1 m rH ·» ♦X 1 co 1 •X a 1 aS CM Xsl a 1 a as Λ 1 ir\ rx cu l r—1 ir\ tsi O I *x II a 'Φ 1 r~> ►a *x • * 1 co co l •X rx II •^3 1 Ό *"> o l a \ 1 CSC «X a m i—1 i 1 •x M- O g r—! o 1 W e* »» P l \ \ CQ o 1 a l O •X CM « s CM Ολ trc 1 «X M II s 1 1 i t rH ir\ *7) • · I 1 1 1 t • o O a O ro 1 co lf\ ΡΊ co 1—1 1 cr> O c— Xf o 1 CM rH (—Ί r-l a 1 o « •X «X ^x •X \rH 1 o o o o 1 1 CM co CO m >o a 1 'Φ c- co ir\ H o 1 J ΓΊ i—1 r-1 t—1 I S 1 O C£> 1 a a ( 1 m 1 1 a a 1 1 o 1 1 a a co 1 1 1 1 • · β 1 co ca as 1 •H •H řl 1 O O -P 1 I • 1 CO 1 Ή 1 H >o · 1390 /KBr/ 7,35 /s, 1H/ 24 CS 268537 B2 Ό 1 ώ 1 H • 1 ca 1 CM Ή Ή 1 1 >o t r4 P4 1

1 1 <A 1 c~ í ** i m > 1 >« I C3 S 1 Λ 1 ca P. 1 t—1 ·* 1 ~ i m o i 1 ** 1 \i M 1 cn r-1 1 O í ** Q t w O 1 \ \ l Pí ( o 1 CM 1 1 H N « w IA co m II II o « *» ►o ►o t~1 C— ·* XS3 Ό X < <0 CM -4 co \ \ IA co σ\ CO CM «· CO O cn IA ·* •s *·* tr\ IA XS1 o as c- r» <» rd IA CO O co 00 *» XM IA IA IA <3 »* O \ K w w ·> M· H CM co /2xm, 2H/, 7,37 /s, 1H/,/fCDCl.-CD-ODj7

A \ 1 O m i co rH 1 σ\ O l CM ίϋ i O Η 1 \ 1 1 o Ό · a ! CM Η O 1 S CO I o Pí | Ph O O O β IA co co CQ t>- co M i—1 r—1 i—1 \ ** o o o a 00 co m crc C- co ir\ m i—1 r~t rH i—1 tabulka 2 - pokračování m Pí 1 wt 1 o 1 1 W Pí 1 ca 1 1 1 ·· β 1 H ca gj I ** •rl ř. 1 rH O -P I • 1 1 ai 1 X 1 CM xo 1 CS 268527 Β2 25 Ό © rH , *· Λ4 · Μ ro fn Μ »

Ρη >Ο CO a ο, &amp; χ> ι—1 ο ο ΓΟ f~l ο a ο

'— ι—I

I >ο aΗ Ο o ří Φ > o 8 © +> © Φ Cl o O cr> ICC C— rH rH rH O ICC CM ω n n rH «* r* ir\ m o\ ir\ co m o- co co rH cr>

CM

I

CO

W m ir\ ·* vo rH co J3 C7C •X σ' v* •v co u\ a ir\ co co <: c-> ·» e·» trv o- CM x-x a a co Oc r* xt· n •s z-x t— X4 co a ·» m © o a »« ja ·« rH ΙΛ CO m a r* O o ·* rH a CP> IA o CO x-z rH CO ·» N o a ΙΛ z—x «4 a ·» a © • ·» © rH co c- rH co li O co tr\ •“3 Xšl ·» O ·. 1Λ © IfC — a a m m -P O ».· ICC M CM co ·< o II CM ♦* II rH ►o c- •o a a σ\ ir\ CM •s. O- *v Ό o Z"X Ό — •~ X M © N CM c- rH CM a a ·—* CM »* ** o CM CM lf\ CQ tr\ CM H CTC co K O e·» © II ·* CM rH in co '— 00 Ο α ο > ο

G

GS +> 00 ο α

S Ο Ρ<

CM có tr\ ο

G φ > ο tí © +> © φ β ο

rH <η fn Ο

CO m π~> ι—1"Μ"C-«-Η οσ\tr-ι—{ 1687, 1150,985 Μ > Ο χο © •Μ ο &amp;

I

CM

N

CQ

N

XJ

O ©

rM

rH

S £> ©

P ra ·· a © ©1 -H f-, O +> © Ή

>O

rH ·*

rH

rH • ·

rH ΙΛ

rH ”4· 26 CS 268527 B2 o . <o

cM . · 03

X_ MQ_ >O

AI

CM

i—I

I

ι—I

Η «-ΙI I

ι—I CO

I co

Tabulka 3-1

Karboxylové kyseliny obecného vzorce

r~I

cA ta - x» r—1 N Γ- ta ta ΙΑ X* t- ia co II II »3 »3 X* H «Κ CO Ό Ό Xk «<—» X-X co ta CM CM CM X_X X* "M- x-x. ** ·* rd ta CO rd H <->» ** irs »» CO ΓΟ Z~X N »> O w Xk ta co CM rd t— O o tA XS) o «k ·>* II ca 1 IT\ *3 A ta CO O X* Λ Xk CO te- z**» Ό A lí ta X-X O •3 CM ** 1 rd z—x X* 00 w A Ό 01 ** rd O IA o r* o CM o x* ca co CM CO χ-χ A ·» ·» w CM O co co rd l_>

IA

O c~-

r—I cocot-<-i ta ta coco(—i CO Ό Xk CO * X—X Xk ta co cn CM XSl t- .Xk ΓΟ ca IA A •Μ- CfO ΙΑ co A xt ta oo O ' m H rv 1 Xk CO CO A x—X ta XSl ϋ ta ta ca O CM CA Μ- CO co Xk II ΙΑ A ta *3 0* O ta CO L_) t- Xk Ό Xk X“X II X-X X"X ta ►o w H Xk H CM rd Xk Ό 0<» xk TO X—* IA ta rd ta CO (A CO «* ta II X» co CM *3 co Xk Xk O o Γ- 00 o co ΙΑ Μ- co t- CO ΙΑ co A A r4|—1 Xk Xk r4 -O iA o ΙΛ ο·ό> CM co rd cm a M- CM C*- CO CO rd ta ta r-l <3

CO

I rď ta

CO ca 01 •rl

O 03

CJ 03 &amp; +» ta r~i ·· rd ta 03 •rl

O ta

M >o o •P M TO ta HO rd X) xk o M- CM II XX X* CM X~>. *3 co w o\ rd Xk X* ta co Xk ta ta X* ta tA x—x Xk r-M o co CM CM II II (—1 X» CM >3 ta *3 ta X. ·» X co ta CQ II ta <5 *3 tA ta II Ό r-l -P *3 TO -TO OT »» x_> CO X m co —» o O CM co O Γ- CM t- ΙΑ co «—1 A «X Xk o o o co Γ- IA IA Ο- CO CO Η «—1 ta ta ta 01

•H

O t-i

CM co 27 CS 268527 B2 Ό

O γΉ K. Q_ ♦ 09 Ή

>O « rl

I >o

SO «

OJ OJ i i rl irv so

Ol rl OJ

I I I

rl IO SO

OJ OJ I t

rl ΙΟ KO trs

W

Woi cqOJ

to to zx- Zx •X «X Ό w Z—X 0 Ό Ζ» II O z—X zx zx xh ta 'řQ SO a rl w z~x OJ tu Ό *3 trs W JM OJ rl w <Ί> OJ W ·» O 4X *x-X 00 O rH so c- b SO SO t3 «X r- cq zx zx 9% CO to II •rl H xi- m w z^x •X (3 N o »X xn *« r4 ta vo so w W w xj· cq '-x SO tv OJ rH w r4 to II xt ·» tr\ rl ·* «X to — P O r* II «X m to ·» •x II sO rl z-X TO ** ►q tr\ w II CQ N ,—.. OJ ZX w 00 w •X rl *Q> II W W Ό zx M" m to O «X vo rl ZX OJ x-x Π CO «X Ό trs r* -s •Ί) CO Ό \ ta xt- cq ZX «X trs *» Ζ» N Ό II π rl Ol os rl x—x a SO Μ- z-*x w O o· \ O ta *k SO η tu X OJ Os «X Zx rl SO A OJ ·> Z—X. Ol r4 to O CQ. A cq N to O SO w »x II cq C P 1 »» W ·» | — os w xt trs z* Zs cq cq Zx N rl A N <x rl Ό TO so N o to Z—X W SO O w to z* X z* to o zx ta Zx cq 9¾ J3 z-X. Ol OJ Ό z* P OS W z—x xt xj- vo A CO >N (3 w '—· Z—X. ra •X to w II OJ II o II TO w rl w xs SO ia cq *Ί> \ •-3 ** 1 *O OJ A rQ to cH x> o rl χ-χ OJ Ol x}- Ζ» Zs C- xj" so «Po zx — zx W A *« SO II xt- N 4X — rs Z* X X-X, z—x CO Ό ZX Ό i—i O •o ·« *"3 W trs SO to N w tu x«x N —* O to XS3 w r—1 *—í W z* CO e\ r~l TO trs Ζ» z* CO m cq SO TO cq SO Ό O CQ trs ^x, to >- zx «X r4 o xf- tv H A SO M Ol CQ xt- so CQ w II N TO z» ZS II OJ o *> W OJ A — 11 »< »» rl SO w X-X OJ to ►o to L_l m Ol X-X LJ CQ trs SO

OJ so cq Η nrH- oso ·οxl" 3 S 5 O mrl

Ο (Ώr1 M

O Oso cqc- soi—I i—I rl O OSO -<~οO- 3H .3. O oco cqoj soCQ rl to o

OJ rl rl oj sorl rl

O Ό 3

IO

Os o•i so

H t- tíCQ rl O tabulka 3-1 - pokračování

LfS « ra ·· d 0} <0 •rl Ι-Ο p 0

VI >o :§ w r1 ··

OJ w o

II w o rl ··

Cs)

O

W

O ta o ta to 28 Ό

OJ

CO

M

XO

CM

rH

II P3

t—II a o >o

H

CO a 2685:

CM CM

I I H co CD e» χ-χ cř W CM r4 XzZ <U x^z e* PO •t) ** ta IPk CM X Ό a •s t*- CM X co «Κ x_z CM co n XzZ r-1. X tn fl VC — r4 cr> *3 M- a CM CO »» rH M- tr\ x χ co X tf\ Ό χ PO ·* xz- N o X z-x a χ H PO O a Z—% •S. CO CTc rH co a tr\ r* x rH CM u\ Lf\ ·* II ** 0 ^3

zs a a χ-χ ^-X CM χ Ό I~1 CM a x-' Ό Π O r4 r-l Xz* O CM •M· X CO CM CO ň X N ** χ C— m A CTe 1 PO a CSJ — CM 1 0* PO a a CO — n vo o xs IT\ r- o o ca z tře ir\ x o •c. a xť 0» co 0k a ,χ-χ ca co r—l xh m ·χ~χ <a K a r. II II II X w a rH l_J CM *3 *"3 *"3 co iH «_) ΓΟ i—1 o O c— •rs c— O «—1 5 c~- OJ CO i—1 CM Ό PO rH 7 B2

CM CM H tň J> a «—I -P X x N m x CM x-x a 0» N Xz* w M- a í—1 lí\ Φ 0% tře CM 0k co as X X ca r4 M- o- X II IPc II CM CM c— ---Z *"3 CO m •Z Oc P-> x Ό X rH N — X co X a z-x CM tP- a X-Z· x o CM ^x 0* r4 m' a ir\ II — c- CM O •"3 St X a tf\ 0» tr- x n J3 Ό O co 0% X X CM x t'- Z-X CM « t- co o a —- 1 II 0* t- r-l ΡΊ p> m X CD O Ό X CO O X Z. N X a Ό XS a c— a ca a CM CD X o c- ir> X o CO X r~í t— CM z—x -» a X II X a Π X-X co •"3 c— i—1 o O n c- xl- P t- CO ffl r-4 r4 W L_l »x r» o CO O xt o p"> P3 r- ire ΡΊ r-1 I-1 tabulka 3-1 - pokračování a o o o trc 03

PO 03 co ·· a

ro ca•h &amp;o -P 05

M

>O

«—I ··

rH p~i a o aa cm o -- II CMa r~Io

rM ·· r4

CO CH=CHCF3 (Z) H 3360, 1772, 3,68 (d, J=7,8 Hz, 2H), 3,99, 4,19 1-2), 1708, 1655, (ABq, J=18 Hz, 2h),:5,18, 5,73 (2xd, 5- 1628, 1532 J=4,5 Hz, 1H), 6,17, 6,27 (2xd, 6-2) CKBr3 J=4,5 Hz, 1H), 6,1 až 6,7 (m, 1H),

rH • · r4 σ\ 29 CS 268527 32 Ό ca

rS

.M Ή £

CO

A >o

c— CM

I I A co 04

I

A •Φ 04 Λ <J> 04 04

I . I

A trs CO ί- ο w r-1 - co W C4i—I Ali - i-j

N a -Ό CO χ-'

W

«—I 3 (4 CO We~ ~ trsa H*~a

W A04 X 04 (0 a oo

A Ο- a a o. r-i

I

>O

H

<O «

CO 04

CO WA zx o -CM CO- XCO 04 χ-χ -M-W 0404 t-

A

rH a trs a x^ trs os *3 ca -Φ ·* co ·* LT\ ** C— oo Á trs A r— II 04 II II zx <* •"O Ζ» ^x b- - co z’—x a X» — CO •x a A •P •X. σ’ z* σ' A X z—x ÍQ trs ca ·» CM a c X. a *—* rH π x-z Zx x-x N XX O z—>. a Μ- ζ» 04 00 a o tře Α 01 Ω O CM O ITS — z» X 1 X. · II 0- ο- CM A M — co XX o N X4 χ. o x. a χ> ca f~l trs trs W co O A o O r~1 s co 00 co X co CM X. &amp; X* II X. 04 ** « 0- 0- l_l a •o trs XxZ co L_)

o trst— 04C— trsA A

o a φ > o β ca +> 01 ® β

-X

O β •rt

XD

O C—

A

A 04

CM

CO A πA- o o co 3 5 5 tabulka 3-1 - pokračování trs «’

•H

O 01 α ca +» 01

A

>O

ITS

W trs

O Φ o

O 04 a o

W 04 ·· r4 a

A ··

CM CO Ό a co X rH rH z> Zx CM ** ZX N A —* Zx C- cr w N CQ ·. O a <! 04 ZX Ο- t- XX A K Χ. co o II CM trs II ·* co ·"□ »3 t- o zx zx ** •x N Q X. -X σ’ CO •o z—x CQ ♦x X K X. <s CO trs 04 H A XXX II x—z CO x. •X — A z-x co N A A »· a CM w n - Ό 04 O x. trs x^ co 00 04 x-x II Q w Zx O N X. •o 1 04 04 Ο- a 04 A A Χ. 04 X. O X. X. A CO X. +» O N trs A co X W w x. II 04 &amp; *. Z-x. •"0 Zx x_x CO x-X a z—s L_1 II w A X. a 00 •o CM σ’ A A X-X X. ώ X. W z. X» 03 X. Ο- A X) N x-z S-/ N x^ W W χ. X. trs CD ta co CO Ο- H CO Cis X co A χ. ·* II X. 04 zx II CM *-0 co x^ A ►o

O Oc- AC- coA A

A

O Ό 3

O OCO Oo- r-A A

trs ot- 0404 t— βOl A UJ o o o 04 a o a

ITS • ·

A

CM

A O OITS C404 t—a a

A ·· 04

CM «

S

O o o

CM a o 30 «cí 03

rJ Ή a 00 Ή K)

CJ CJ

I . I

K US JO

Ch. 03Η H

~ CJJO - xť

«—χ (Ή ^χU3 - «H C— H CS 268527 fe2

CJ CJ CJt I Ir-t 1Λ JO >o

H

JO ní tabulka 3-1 - pokračování cr\ « r> « to ·· tí 03 a

•H

O »4

-P 03 Ή

>O xť C— COII li P> - »Q> - W -Ό i—I +> K MCJ - CJx-o b3 —

W c~ JOjo xť cq

- II

b c- πO

- - - CJ η Ό lí\ Pjo X C3\ i

~ cj - cqlíQ — JO O o ~ xb - aCJ 03 W - W Í3CJ JO Η I—> - co w

CJ - \ W Hcj -

W ΙΛII 00 »3

II *3 Ό ·* *x_-z ~cř

CJ

JO Γ— -j> in cq ~ - a z-x Xf

W cq a tr\» CQba

W irx

II *3

Wi—I -j- σ\ - joΌ x-z **

CJ arJ CJ

- \vo H 03

CJ to

CQ JO xbxb - XS3CJ 03 (—1 o Ό 3 z-x b? a acj .

\ xbr-i II « W Όxť

II C-•3 H - JOΌ

Jo ajo CJ

- \tc\ H

tc\ ir\ΙΛ CJt~ ir\t—I i—I o o

t- CTicq ir\co H 03 a w

CJ a o 03 a r-1i—1 xbr-1 r4 o* c—

Zx tr\

O a

r—I ba a co

II ►o -p o H CJcj A— l_) <-X z-x 04 CJ i e | rH tr\ JO ba zx a CQ a CJ 00 ·* CJ II ΓΟ σ* jo ·> o 9 z* co zx CJ A x^ Os -P 1 r4 M CQ o o Zx CJ O CJ CJ JO o ·* a xť xť Zx 00 ta x~x CQ a *x ZX a L_i r4 z—s H c— CA a Z^X Z* CJ zx a CQ ba c- H zx a C3\ Z* co Λ «% x-v <s_x 03 a' II CJ rH >3 CJ O z-x ·» zx a to Ό i—1 ir\ a H zx CJ — co z~x, X-z· bl c- 11 a a *3 CJ i-l — C— tr\ c- ·« II o Ό ba lí\ •o — — a r- co CQ u\ Ό z. jo i—1 JO M <Z-X r. II ·» CJ a CQ *3 VQ H t~l ·» ·» 1—| O m O xť CJ •o CJ jo CJ rH Ó o ITs O o JO CQ CQ C— tr\ CO H i-l a o

CJ a o w

CJ a o IT\

r~I CH2SCHF2 H 3275 Široký, nestanoveno 1-2), 1765, 1660 . . 5 přehyb, 1625 6-2)

Cnujoll

JO CS 268527 31 Ό

CJ

rH

JM Ή *4

A «9 Ή

>O

CM rH CM

I I I

r—I trs CO

CJ

I

rH

rH CM

I I

IfS co

CJ CM Η

a a iH >63 C- rH CO tA rH es es 63 a r- CM CO es trs es 63 a M- es PO o es ΓΟ O CM A 1 x^ os trs «Γ Os rH II t- PO es O PO 4* es es «« II es o Γ- z—<s es es 09 rH z~x o -P es •o> co es ρο ta co t- X os a rH X z-x. US ·% z-X a es CM CM es CM es CM w es ·* «σ a H- es X^* PO ^0 rH σ' IA x-^ rH a ITS rx ω 1_) >N 63 a M· es a es PO «* es o es OJ a H rH z-x y-χ PO 09 x-y z-x CM 23 Z—"»» CO a íti ·» X a es a a ITS H es t- CM rH rH t— CM ί- CM CO rH CO CM tŠJ Xl- x-^ ο 00 es || a z-x *s es rx es es ·* es II ·* po a M- N Φ 63 PO CM •kJ- 63 CO ►o 09 trs rH O a a Os H a rH x> es es *x ·* ·* σ' Xf c— r- GJ trs Γ— ro ^-x CM vo P co W CQ II 63 II II O a H X CO CJ <5 a es ΓΟ ►o t- •o es es CM CM II es CM es x— X-X o rH z~x PO A ►o x^ Os r. tfS a CM ·* es a o ·» a N rH Ό •s Γ“1 A Ό xt Ό H es rH txl es A O es a Γ— X H- □ X X r- •0 a o Ή- <^s CM II rx CM es CM ^s CQ a ·· (ti CO M· Ój N <<-x x-^* z-x x_x N e» 1 co < 63 C- rH II a a íti a z-x S. II a Ό Os ·> rH OS CM rH w a h> es es O trs Ό 00 CO CO trs rH L_J trs M- co co e» G\ X II es «X es X» II X t- II Os X Ό es trs CM ►o CQ PO a trs >-3 es r-x Ό es *O »» CM X-X Φ x_z X_X 63 a x_>* Φ CO X-Z es es . es es a rH «X c— es H- trs -P rH o o Φ Ό os es Ό eš m co z~x IÍS rH X Φ CO rH o X tr- *s CO z-x X z-x rH a es es CM es es *» CM ii CQ a CM a es 1 PO CM tfS co x_^ CO PO xt IA --' ^0 X-Z* PO CM X_X rH C-

*> >o

H <o a n

rH

O

•O 3

tS 00 M- C—

Γ"I

OJ a

CM to

CO o Γ- Ο- POCOr-1

H- Os ro co CM t- trs ffl rH rH M L_l *x es O C- t- O CM co PO CO PO PO rH A tabulka 3-1 - pokračování

09

·· CJ ra ar po •H ř-t ··

O +> CM trs *·

rH *·

rH

CO

NH

>O t—

rH

CO

rH os

H 32 CS 268527 B2 Ό

H v* ta Ή x> ttí 04 Λ P.

<-O

H

I a o >o

H tabulka 3-1 - pokračování 04

I

H on o

Zk M-

CO

II 3 Ό X--* co co on ta on ro on

H oo u\ z-k 04 1 co Z—X ta 04 c- Zk to W rd ·» CO to co II m W h> O Μ- e* xf Zk 04 A Η rd P 1 II z* oo Ό> co 04 o Zk Zk X"' o W σ' z-x 0- a ta OO ta <í rd L_> Ο- zs N t- w ν© ta M" H M* Μ- Oc Zk Zk Η CO 03 K 5-3 ' 1 T>l 04 ta z-x •X-Z 04 Zk ta Ό H rd Zk X rd to 04 • ·* W t— H ta H CO M- rd II Zk II O ►n ir\ *Ί> *» Zk Zk Zk L·- σ* c- Ό *» CQ M z-x <5 r. 04 ta x-z IO> rd 04 04

I I

r~I IA CO 04 04

I I on u\ co

on oo m co 04 l- trs i—1 H g O 04 co o\ 04 Γ- on CO όη on H H

ca

♦· ao ca•H pO -P 03

M O >O 04 04 N ·* Zk CO » Zk m ·* N Zk xt tu N ta ir\ M- o CM rd II co »—z co Zk ►n o- i—1 co Q H co II H ΙΛ II io\ ♦k Zk *7) O Zk — •O Zk •o z-x z-x C~ tn H ta «Κ ΙΛ w Zk 04 H σ’ rd >CJ σ’ •k CQ ♦» ca z-x ffl z—x <! ο- z* < w OC ta οο (4 o ta 04 H ta m z* ta c— H •k O co M- Zk co Zk co CO 04 o Μ- co — H (4 II A Ι! ra Zk w Zk •σ 1 M- z-X •σ Zk X M" M· on ta z-x 04 lf\ rd Zk o 04 Zk w . ·» Zk •P o Z-X Ό rd z-x on CO W .« r« K on K H 04 aj 04 ta 04 Zk H 04 II Zk ta ta ·*_z ►o z-x l-J ** ta r- Zk ta CO N Μ- CM CSJ zs H on z-x ta Η CO M- Zk ta σ’ Zk w II Zk II M" CQ «> c- rd 00 •σ m ^3 O CO < ta II ** II X-Z ta Zk ►n *>» Zk Zk •n> c— ro σ’ co •o on M" Oc H CQ trc Zk lOi II 04 Ό <S 04 z-x ♦. CO —· —* *·—* toc k-z ta k-z M- H z* - Zk on oo OC oc Zk Ό Z-X H co z-x H z co Z-x X ta Ζ» •s ta •k a ^k ta 04 H c- on C4 co x-z on 04 Zk Zk ». rd ir\ 04 CO n on rd lf\ CO 04 CO u\ on c- lOs fí t— rd r—1 H H W H L_) ·* » r~i — — — rd OJ P O H O CM 00 H H CO O VO on M- CO on m rd H L_J on H H on

03 04 ffi

O

H ·· rd rd

CM 04 w a- 04 ta o

ta o rd ·· rd

CM

CM ΓΟ o 04

A

I oo o o

W

«V 33 CS 268527 B2, xf <n r-i

.M

M &amp; co Ή :c>

kO Η Λ’ νς» a

r—II a o >o

H <o a tabulka 3-1 - pokračování trs « a co

·· C

03 OJH F-tO -P co

SH

XD trs OS » r~1 ca ·* Ό Xt a ΓΟ zx CM kO 00 *0 XZ II z—v - a z—x CM O a »· H -P trs X co xx CM *1» N K^Z m W a\ o ΠΊ ri kO trs CA trs II r4 m kO O zx P x. zx •x Ζ» o a Ό rH 1 a CM χ-ζ kO P CM o zx CM kO m 03 co P t<3 x-* Z' *» o W trs Z—>» 1 trs »-Ή co 00 co <—i P II Zx o •"3 •<3· W z. o H CO co X co Ό CM P a C3 O m ffi LJ |x_ H ·> trs ir\ Z~X co II a ro ^3 kO r4

O ΠH hC— CQ(—I M

trs ovo mc- koΗ H

CO

CM

CM CM 1 - 1 rH ir\ kO CJ a trs O co »* II r~1 X>3 kO ►o O 03 CM •X •x P cn z—v o •P 1 c- w o X co m CM o cn M3 x-z o »* a Zx co •X Ε- H z—Xx ΓΩ a a CM a Z. LJ CM r-1 c— •X cn zx z. a C3 CM C3 t— ι-1 a z. a cn xx •k co kO Ό co II Zk li ►3 « ►o rH »x CM C\J zx N^Z xx a Ό xť Ό H kO X rH CM *» CM XX ** xz ca t- ►U a CM CM O Zk C~ c— kO O *» zx II rH m Či trs >-3 ** o- ** zx Z. 00 trs M- Ό ** ko CM kO X •X •X ** CM tc co Td- trs x-Z rH

O

trs ot>- CMCM kOm i—i trs • ♦ cn

CM CM CM 1 »·» 1 r-1 trs kO *«Mx Φ m xi es X o 00 CM cn kO Vx^Z o z* «* r* t- trs CM t>- Os CM *» ·* ** m z—X kO ca a a XX CM Ζ-Χχ c- 00 a zx r-f II π «—1 ca ** •"3 O a kO CM zx •X P ca co P 1 a r”1 Z->. X co II W CM o 00 rH X-z* o II a XX «« m 03 σ* ca m a Zx a a LJ X) c- X X kO X—x CM CM II zx a •--z --z ^"3 Μ” (—1 C7S trs c- zx -X •X to c~l X! kO co r>» — X X m M· CM *x CM K^Z ca X^Z zx a •’Φ o r—1 ΓΏ kO o C"- kO r4 ·* rx II z. cn Lf\ •-3 t"

ΓΊt—I 8 -¾c- 3

LfS ITS[>- CMCM kOm h

rH o trs m trs

CM ·<$· trs r4 rH tr\ C- kO kO «X •x σ\ z. ca N a kO Zk a Z—X σ’ trs Zk a a c— II Z-^ CM c *”3 w X—z rH XX M· — ca H II Ό z* a «Φ r4 H ca •~3 CM a kO -Φ II xx trs CM ZX •P OS II h) co Ό kO ^3 a xz zx zx xx trs zx ca CO c- Ό a o •x H •X cn CM trs trs kO x^zx 4 *» a Ζ» CM CM zx trs rH CM CM II Ζ» a z. xx r“t CM ZX kO *Ί> a a zx CM zx z. trs ca trs •P Z. a •x r4 Ό Ε- ca zx x-z ΙΙ r4 a kO ZX CM L- kO XX trs rH II Z-X ZX *o II CM a co —' *3 ►3 i—1

m Os m kO CM k t- kO A rH í~i w LJ Zx zx O o »-1 o kO cn rn kO trs cq H H

pR

CM a o

CM a o co

CM ·· rd

kO

CM 34 tabulka 3-1 - pokračování

Ό ta r4 Λ1 * M co M £ >O >o

H

sO P4 tn m tí ro ·· a ta ca•h po -p CS 266527 B2

CM CM A A .

N

" M- Wχ— C-W

CM lf\ II ** t- - ί- ο -Μ- Ι Η ΙΑ W -

CM N

W tn X—* CO Ό X- *>» co C~ K x^ Λ4 r~l «4" IT\ CM w O II z-x ·* < H rlw co M" *k •rl O CM 0 z-x. C— ·>· XJ3 e» XS) w CM ·» c— ta CM w σ' CO tn ·% CO ·> tr- r-t «· N •s ii ·* tn co w m W 0 ►0 M- m ~ H n CM C— O ·* tn ·» co CM z—X r4 CO P O x-x >N N P w 11 K O w e* ta W l CM hi CM CM CM z-x tn z-x s-x P w 00 w O ·» «·. w l_J »» i—1 ·» O n cr i—1 co N co t— W W ra tn «—x w — 11 ta <5 *- w a S tr- c— r-t c— ^x >—. l_J ii w II W ►řó tn »» r» *-3 CM r-l •P x-x co M- 0 03 x- H W - •~ II O X CO •X CM γ4 Ό M- ·» CM Ό N x-x tr- ~-X ^-x XSJ jxj *<» ·» *\ ta co co O O Ό »· c— CO co m K C— <n K x-^ ι—( CO co II CM CM W ** ** CM c— m M" •^X H tr- tn tn >"3 π 0 Ζ» <—1 a 0 O φ co •<-3 > c— 0 tí r—1 5 ta P 0 tn ta tn 0 φ H c— tn r-l CNaHCO ί-Ώο03 00 M Ό

>O CM <a <n

P o

CM

W

O

CO ta c— ·· <n C—

CM

CM a o

II w o co tn •M-

CO

CM CS 268527 B2 35 trs

Tabulka 3-2

Karboxylové kyseliny obecného vzorce

»d © rH Λ1 · x—x Ή ra CM CM >t« Ή 1 ιΛ I CL >o r-1 so N ✓-X W W rH trs es M" co II ^3 so es 00 Ό •s so 00 es O es ca trs r4 es r~i <-"Χ CQ A w *—* O 0 m n P. A es £ A O ta *» 1 ·· VO m r— es rH O H z~s A s w O CM H t_J ·· O > 1". 9) > P O H a M 03 '--'H P 1 CO >o a Q> .-1 o P o Ctí w trs <D Ctí s m Ctí w CM Ctí 1 H ca Ctí <n ·· β CQ Cff <a •H p •H Ο+» O • co M >O r-1

CM

Ctí

O ta o

W

I

W

CQ

•K

O

CM es CM 1 H trs t— H N es ca trs ·* r—1H II ca ►o CM es es Ό N «θ' ca c— CSJ H m II es ►o trs es σ* CQ ca <5 rH X—* xJ- N ca es m trs II *-o o so es es Ό m s^*

CM

I so r">

CO es trs

W

rH

N w

H

II Ό v-x m trs es trs

W

o ot-<—1 es trs XI i? so Φ c- >P i-1 A

W

H á so

r-I u\

CQ « ca

H ί-Ί

It i—) »7» •tí

SO CMi—I es es c—

W H . ~ - Ctí trs ojii^3 r-1

- CO Ό

SO CCDC1 .-CD,S0CD-,-CL,0D3 36 tabulka 3-2 - pokračování

•d OJ rd AI • M 00 £ Ή XJ g, Λ *4

s ^rd

I >o a

H O M3

K u\ a co «

CM «

44 03 •rl

O co Ή

>O

CS 268527 B2 · z-x

CM VM

I I

rd A VO

CM CM

I I rd a vo t— co 44 vo a rd <0 a a 44

A

A

O m

A

O co

W An ol_J 03 rx

— W

i—I

O rd —~ 03 CM ' t- rd C— cr> AC— rdC- VOr-l rd

O

O o a o a oo •rl

O ro 03 a A z-x II a h> rd Ό 00 co t- C— σν Λ ·· A vo ro ro o r-l

CM oo c— rd

vcT

A

O m

A

O

I co rd o o L_1 CM rd CM 1 1 1 rd A VO 44 N a CM CM 44 A o 44 c— 44 VO vo Z*X 44 II w A *3 r4 44 44 44 z-x Ό 03 w x-x x^ CM 4¾ CO CM o o 44 «4 vo c— A 44 44 o Z-X z-x 44 a a M- rd rd •X ro to a O 0} W x-z CM xj- O A a 44 44 Ο- a vo z-x II νο a co co /—x rd 44 44 OJ W J3 CM x-z rd O A O O O A O pH CM c— vo co rd rd r~1

CM H CM 1 1 rd tr\ VO

o 44 a VO 44 r-l IA VO 44 II 44 A 00 •d co a rH CM o c- 44 CM a 44 44 VO X~X a o 44 rH ro o Z*X O 44 a 44 CM r-l a x-z a N IA a a t- a -Φ 44 rH o VO á vo a II z-x XX a σν rH IA co 44 CM •4 Ό 44 44 CM X-Z N a c- O IA o o o CM IA c— 8 r-l co rH rd H

I I I

rd IA VO IA z-x 44 44 a co •d rd 44 M CM »* 4—X x^ a a co n vo CM 44 co IA 44 VO c- 44 c— X3 II IA as >"3 44 IA vo ·» rd Ό *· κ y—x VO CM a xz ** co 44 a c— a rd 44 X-* rH tn N 44 44 a O tr- A 44 >N II H ca *7) co o IA co c— IA rd rd 6,67 až 6,83 (m, 1H), 6,83, 7,24 (2xd,J=ll Hz, 1H), 7,01, 7,11 (2xs, 1H) D>o03 8 8C— vo<—I rd

CM as -p M· O O o O O o A A CO σν vo A co CM rd rd Ϊ5 o

CM a

O 00 •cd

O

ÍU Í5 o 8σν voCM rd a4

O a4 o

W 03

C as +» vo a a rd 8 co rd o oo co co

OJ 55

W rd ··

r-H c— o xt· vo rd CS 268527 B2 37 93 <0 Λ1 ·Ή 03>p ΉA *>

>O

H

CO ca ir\ o?

Cd 04 CM

I I I H lOs vo

Ό Zx X«-Z z~x ta OJ r4 rH CO «% «0 Zx k£> J3 xh ** ro Xd z-x C— O © ta Ο- CM H A C~- νο L_) •X •x CO Cd >cd x~x a © a Zx CM z—*» ΙΛ CO a II vo ZX co Co »» co zx zx '>> Ό - A Λ1 S-Z *x^ O o ÍC ·» P< H (—1 C- •rl IA «3 •x x *d x ia N © a r—1 CA co «*·>. A co x a II Zx CM CM ►O VO CO IAia σ\C— IAH i-l

O ACO

co coon H

ttJ

CM H CM I I t Η ΙΛ Ό

O

CM Ζ»

VO o ZX o Z~X. Z-~X. ta ta H H z« •s «X Cd a a K <_x a M- o •x a c- r4 *» jí VO zx a II co ^-x •*ť P> CA CO Zx x*S CM Zx Ό a X CM xz H C— <£ A Cd a x a a CM a H o a z—x VO co Χχ-Ζ a II x-z ia r4 CM ►o o rH ** a Ό •x OJ —' X-Z C*- o O O •O o CM vo C- s r4 xť co r—1 rH H ZX rx o O ia Q O o o ia A vo co CA VO a co co CM rH <—1 i—1 §,

CM

I <—) W.

CM

<—I CM

I I ia vo

a t> X—* Zx CA 93 Zx H *-x VO o VO X CM x—X r~i X a O •X VO r-1 CM z~x A ta X X l_J z—* a a x_> zx •X r—1 a A i—1 X—* X c- td X *x o a vo ^a Ο- Χ o X CM X X*X CA vo a CM x II H x <—X ►o c- a X CM ZX Cd «X zx o a Χ-Χχ a ta *«z o H CM X IA VO vo ♦X H X II ZX A h3 CM « O O o O o vo Q rH CM Γ- vo •M“ CO Η i—1 H Zx zx o o a O o o A Lf\ CO CA vo LA co CM A H x-^ /—-χ

CM «—I CM • .1 1 Η Λ co Ζ-'χ a CM a rx a Xx-z 93 X—z co H a co «X CM VO X-z 00 xt- >N © •X a Zx vo >td r4 © i—1 •X t— O CVI co A a VO l_1 zx z—X irv zx X—X, a II z—X a ΛΟ Ό ta CM •X r4 03 93 «X © Cd CO CO a CA CO vo IA (A «X zx II X rM IA Ό vo *x s O Ε- o- rH ΛΑ r4 Zx o o O CA ·<· co VOr—1 tabulka 3-2 - pokračování co ca

CM « Í3 « a ·· © © a •rl © o o M •P <v ta

M

>O co co z—x. cu a o ta a ©

Ph

-P

(A co

CM

W o © •rl o o i—í

CM

O

A a ro •rl

O 38 CS 268527 B2

Ό COr—1 Λ4 • Ή CD *, M A >O z-z z-z

CM CM CMI I >r-1 ΙΑ CO

CM

I

H

CM CM

t I ia <o

CM CM

I I

H CO

N ta

co

K

IA « tabulka 3-2 - pokračování ia «

CM « Γ— M- M- r- r— ta ca z* c- ·* ca IA z II CO ta O r-1 z—x z ta «* z-x z m Ό ta CO —' H to O ·* co x-z co N o z ta CO IA c— co IA II ►o i-1 ta ta z CM z H o *—x Ό o ta xz ·* CM ca 0 0 A *«z_x CA Vz-x* L_) ·» CM to s CO* Ά CO W z X» r—1 ca M- z co co z-x z ·> >N ta KS) CO H CO <—1 co '— tA XS3 II co *A co <A o z r— Λ •O »· Γ- co CA Z CO zZ ta z ta r-1 IA i-1 z z ro N ta ta CM CA IA CA rc II z s *A co * X» Z o IA Ό Z—x o (A *zZ ta CM z H A M· CA L_1 CM Z >N *s J0 z-x CO co ca i—t O »s CA t- CO Z vs ta re CO ca rH co N r~ i—i ta X» A IA II co X$) o CA A A) co o Ό IA ·* l_J *—X xz CO ta ca H - H W CO IA H X X» CM X—> ta N ta CA CM IA II CO CO J O A) AS X» o IA t— x_z *S CA >« «—1 CA vo X“*s CO IA ta § Z—X ta j3 CA i—1 •O 00 IA £ Γ- φ Η Xš A •s o O o o CO o Μ- co co ΙΑ <—i r—1 co a ία

CM g

O Λ

« ta «· IQ co tí a •rl CO £J O co +» Pc • +» IQ M CM >O H

CM ca r» §

IA ca !§ ta

Sas o o ί- ο

CM

CO

H £ £c— co i—1 r-1 iaΜ-ΙΑHn

ι-Ι- O©·πΓ- PΙΑ CHO

O tí 0) > o tí ffj +>

OS 0) tí ta ta

CM

A

O ta co •rl

O <a

i—IO ZX z™x

CM CM

I I

r-1 IA CO CM Ό χ—X CO X ta IA z CM rd IA IA x-z z CA X* CA 0 x~x CM V»»* XS) ta Z co CM co CJc ·*. CM X» Z t- Z J3 co CA H X>1 z es z CA CO Z"^ •s IA ta ta M- XK CO H CM x—«V z X>3 ta c- z CO H co J z X IA Z z-x CM Z— N ta IA V» ta H H CA CJc X» IA z M- CA z X* « •s Z~X M- ta o >N ta II CO CM *A IA «» Z cn 00 X» M- rd X* ^0 Ό II r\ CM ►a Γ- X» IA c- CO CM Γ- CO Η H z o O O o CM CA CA Γ- IA CA Η H ta ta ta )

CM z-\

CM ta o CDo0-NaHC0 „3 Μ- Η

IA

H CS 268527 B2 39 Ό Φ

H Λ · M Ol*4 MP X)

CM CM CM

I I I

Η m KO

CM CM CM

I I IH <A <O LT\ cn CM z-*x H w *» M3 rH M· XS) ·* >> CO w Λ1 Lf\ r-i O É4 o CO ·· ♦H o r» cq XO CM m χ_ζ» P m tr\ l_J Z**. II c·*- ζ’—χ ti w CO VO i—1 Ό a * Z~X co W H CM rH CM o VO m ·» ·« 4¼ ΙΛ tq LPi PO w ΙΛ >N m C~ CO W II CM •"3 ** o CM tr\ l“t J3 τϊ CM —' c— x-'»

Wr-1 W Ό CM •Φ N w 01 CM m II π vo *3 m O i—t »· o λ <>. P w Wr-1 — co 'Z »x M· 1 Z~X — t- o w N CM CM K vo P L_) tn - a ·> -4· w II H w m *3 rd "Φ N Ό w 01 xq co ir\ r—1 ~ 'í- co Ά M· M- -X II ·* ΓΟ tc\ *3 C- ·> Í4 s

<—II

>o aH O

O

C

CD >

O ca p co 0) a

O a φ > o

C co

P (0 <0 a <0 55 LT\ « tabulka 3-2 - pokračování co ti cn

CM

W

O

CM

« Z r—1 r4 « O .. CO 01 G i-( •rl co *· O ř4 O P • rH • CO M VO XD (H

CM w

O

CO

i—IO CS 268527 B2 40 *d ca

rH

Λ4 ·Ή O

ΉP4 >O

Tabulka 3-3

Karboxylové kyseliny obecného vzorce

X

CQ ·· tíai ca•H po +» Z*"X CM H z—> CM 1 1 1 rd ITS co «X «3» ·» o IfS n CA ZX z“x CO xt- CA e- a ZX «X ♦X ZX CM xl- trs rd ZX KO ZX rd z-> z~x ·» zx zx a ZX a N z-"X co r~1 Z—«X rd a a m w H z* Zx ·% rd •X 00 Ζ“Χχ N It ZX a a ·» a •X rd trs a co v-z z—s a II II a *>s ITS rd es ^3 CM *3 rd Λ5 H a CO O »* «X zx r* «X xt trs Ό CO +> OQ •rl II X K XD >N *Ί> CM XS) CM CM ca »z «5 trs trs trs Ό m os t- m co 00 CM xj- ΓΠ r~1 ·» zx XSJ CM ·> — ·> m m ca x—z co co t- r- trs trs o c— CM co t- trs <n i-1 r—1 <—1 a- ZX o O o O st- 8 rd χφ rn rd rd o a

CM a o CO o «X — z~\ CM CM CM | 1 1 rd trs co XS) CS ZX CM ta m trs trs a trs trs ZX zx ZX ZX t- co Ό co co II ZX Ό CM . Ζ» •X c- x-z c- z-x> Os ZX ’Μ· a ZX Ό co ZX rd CO M xf- CO CM ZX ZX X^Z trs z* N z—X» a a c- zx w rd co CM rd xf- ZX xf- II zx m Zx »x ^3 a trs ta V_z — a trs ZX Ό CM co Z—x Xť X CO ·> a |t CM — m CM *-3 co O trs O t> CM CO c- trs cn 1-1 r~1 i—1 O O o o O H xt- CO xf- i—1 r-l aj a

CM a o co <*. <—t *·

rH os ra Ή 00 >O f-l CS 268527 B2 41 Ό ar 03 Ή

XJ o

CM

Q

Mi tí s

'—" rH

I

>o sH O <o « rn « a r-l ** w N rd a 00 <n II M h> CM P rd CM '—' e- CM CM CM 1 1 1 o r-l A KO *k 9* O O n «•k •k 03 W CO t— 9* A II w Tt hj rd ·* XSJ ar O <k «k x-x ca P 09 a O •k K H CM X» A CM CM •k N A *k XSJ ar o Φ a z—s -«í- r-l a A Zk 00 n A c- b- II •k Zk A «k •k •k 09 •k as b— o •tí CM /—X . rk K KD b- o co CM *k b- o *k z—X /-"X Zk Jžj a a n •M- m rd a r-l &amp; •k b- X3 ar

CM

I w

O tí Φ >

O tí ar p co Φ tí

CM, I A M3 x-k CM CM X"k CM 1 1 1 r-l A M3 CA CA z—x Z"X •k •k a ·» a m Qft r-l 03 r-l •S-* a •k ** x~x &amp; 09 co ca a M II CM Zk CM h> CM *-x k-X *k (3 »k CO P m W Ό r-l a »» CM Zk CO o A k_x b- II •k •k m •k <n m -M- A *k VO •k O Ό CM b- Zk kX X-X A b- O c- r. A Zk b- o X-k CA Z~«k *k a Zk a <· (*3 VO rd

O tí Φ >

O tí ar p co φ tí

CM

O

II ob—M9r~1 <n oc— cno M0 o tí o J> o tí ar p 03 o tí ar a

tabulka 3-3 - pokračování

CM

X 09 ·· tí 09 ar

•rl tíO P 09 M ca

>O H

CM a o

O m «*

CM

O

CM

CM

K

O

CM a o

H ··

H

CM

CM r-l

CM CS 268527 B2 42 •o

CS

«—I

.M V» £ co Ή κ>

CM CM

I I H tn

Tabulka 3-4

Karboxylové kyseliny obecného vzorce

co ·· tí

CO <0•Η řcO -P (0

M

>O IA VO VO *» *—X ·> Ό A- (9 a m • w ia VO ia ·* co •t ia >N II a W ca *"3 CM IA IA vo •K ia ·* rd vo P o N **-x ** ** X—<· »» a K CO VO co CM O co ** ΓΊ >N II ** Z"X χ—X ·* ca £ a a £>· rd H vo ** vo Ό IA *» •K y— ·% CM N W t- a a rd A- ·< *· "M· IA IA *» χ—*. XSJ II II a w ca ca ^3 x«x rd o ia O vo 00 rd r- tfv "Φ r-1 Γ-1 rd •V ** o o O o ia rd -3- vo IA <a i—1 rd ca a

CM

ÍU

O £ P4 ca ca ft -p

i—I

CM CM t 1 H ia N a 8 ·* ia -CA «Φ ·* Ό II a - W» w ►o HA- ca ·* vo ·* vo x~x ia *d So σν a X—* >Sw «s CM ia H A- Π •t, vo H 8 . ** O A N Z«X *» - N Z-X a a a vo voa a CM CM co XSlCO x-x II e» z~x ca li «V w ^3 J3 a Ά 3 rd r-1 o •K A- * »» Ό vo »* -P IA a CM N vo^ vo «Χ-Χ «» a ·» O M· **IA A- IA A- IA ^xCM O r» XSJ II a - XSJ ca ca Η Α- ca co 8 ♦» o rd Λ IA co c- M* IA rd rd i—1 ·* ia ·* o o ΙΑ ov IA rd VO CA vo IA CA <a |—1 rd H es

CM ca a ca to -p

CM

U

OT

CQ

M X)

CM CM

I I

Η «Λ N CS 208527 82 43 ου

I

H CM

>

—' I >o a

H O

<O Pí xf ΙΛ r4 ** ti -ί- í§ Λ CQ O CM •k 2 x-x a 4K co O* σ* Ό M9 M9 i-1 II CQ K h> <1 C— <3 CM v* ·» ·» vx CO x-x N ·* o w a - Ό CM "t· i—1 CM rH x-x K CM 00 CO co co a CM e% ·* X» ii co -M- X“X M· tí\ N O> a tu CM ·* CM *« ·% a - 0 t— o CO r·1 Lf\ +> —' CTt ·* "Φ ΙΛ II K co •H N ·* e* ·» *τ> CM ΙΛ co a IP\ N O a o — Ό e* CO ** Ό M9 00 Ό x-x i—1 X—X IfC CM Λ a II a a II CM - Xí co CM h) co CM h> O t- as O o CO σ\ Ο- ICC ι—1 ι—1 ·>» o o 8 u\ co M· CO CO co H i—1 tabulka 3-4 - pokračování ·* tr\ •K X* x-x x~X CM m a CM a O CM CO co H •w co X» 00 00 CTi ·» *» CO — i—1 N ΙΛ tg ·· ·* ·* K X* a t- /—X x-x CM a a CO x-x CM CJ\ ·> i-1 H II ÍU X* ii o CM co cMa »% v\ H N N X» a a u a x~x X* X* H a tg a 00 CM CM H a — II II x»x CO ►o ►o CO «« ir\ co CO to il oo *» X* C- a r4 — P U ♦» »-0 CO H M co xa CM CM Cd II - >N x-x U GJ co CO Ό CO H CO r- ·"» X C— rH ·* xs Ό CM - ·* co co — CO c- co o ir\ irc co 00 CO c— icc co H fM i-l O UO co CM ICC ι—1 Tť CO Xť co r~1 r—1 !§ 9,51 (2xd, J=2 Hz, 1H)

CD

•H

O 09 tí as •p 00 • ·

CM ··

CM 09

>O co xh 44 CS 268527 B2

ΌGJi—I ΛΙ ro Ή >o 04 04

I v I Η ‘P Ό lp 04

I

i—I 04 04 I Itp vo 04

I trs 04

I 43

A Pí

H

I

>o aH O V) « tabulka 3-4 - pokračování *» C- N N ·* 4¾ W W 43 CQ **Q M tp w tP XSJ 04 ·* 04 »s co ΓΡ c~ M· Ό +» A (1 II M tp o H O 3 04 IP co 04 op •X X—Z A «X e» vo vo O Ό co tJ 43 co l_) M ** M co <>» •K 0- 04 op 04 ·» Z~x tp ·* z-x IP w 43 \o w >N i—1 — r4 C*r aj op ·* 43 •s IA ·% op ·-1 g t<3 0- 43 4X N m IP ·» w «· w op IP w 43 •A IP H IP ia O ·* ·"» 4X ex z—X rH Z~X 'φ z-x. 0- w « II (3 w II m 04 IP i—1 •"3 X—Z cH ►o O >- O 43 rH 0P op t- 40 op rH i-! ** O 04 o O tp C— t> 04 M· r- 43 IP OP rH i—1 1—1 N op •X N O w 43 z—x W tp z—X w •X w c— IP i-l tp 0- r~1 II II *x — *"3 •X e* z—x N z—x N •X w w Λ w w Ό 04 •d r4 M IP M 0- 04 •X II 04 II 3 ^3 a ^3 \-Z i—1 04 — CO 04 Ό OP VO +» «X c· »> r- op •X 04 43 *» 04 -4- -—· •X •X 43 CO op 43 t- s~·s tp 04 #-x» IP ♦X w o. •X ÍU — Op 04 tp 43 rH 0- CO Otp σ\r- tpr-1 r-1 o IP tp o tp 43 "4· 43 OP op <—1 i—l g o

P Φ > o

P

OJ

-P tn o

P op o- o-

i—I

04 43IP i—Iop o-op H

Claims (10)

1. CS 268527 B2 45 PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby kyselin 7jJ-/karboxyalkenoylamino/-3-cefem-4-karboxylových obec-ného vzorce I

   kde R znamená fenylovou skupinu nebo pětičlennou nebo šestičlennou monocyklickou heteroskuplnu s 1 až 3 heteroatomy zvolenými ze souboru zahrnujícího atomdusíku, kyslíku a síry a popřípadě substituovanou aminoskupinou, kteráje popřípadě chráněna arylalkyloxykarbonylovou skupinou s 8 až 15 atomyuhlíku v aralkylové části, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, haloge-nalkanoylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, dimethyl-terc.butylsilylovouskupinou, methoxyethoxymethylovou skupinou nebo p-nitrobenzalovou skupinou, R^ znamená atom vodíku nebo atom halogenu, 2 R představuje Jednoduchou vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která Je popřípadě rozvětvená, nebo thiomethylenovou skupinu, R3 a R6 znamenají atom vodíku, atom lehkého kovu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomyuhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, která jé popřípaděsubstituována fenylovou skupinou, aralkylovou skupinou se 7 až 15 atomyuhlíku, která je popřípadě substituována methylovou skupinou, methoxyskupi-nou nebo nitroskupinou, nebo znamená alkanoyloxyalkylovou skupinu se 2 až12 atomy uhlíku, R4 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu, X znamená skupinu -S-, -SO- riebo -0-, s podmínkou, že když R znamená thiaalkylenovou skupinu, R1 znamená atom halogenu,vyznačující se tím, že se derivát cefemové sloučeniny obecného vzorce II 45 CS 268527 B2

   kde X, R, r\ R2,, R3, r4 a mají shora uvedený význam a 5 ' R znamená atom halogenu nebo alkansulfonyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, redukuje jodovodíkem nebo redukujícím kovem a alkanovou kyselinou s 1 až 3 atomyuhlíku a potom se popřípadě dále získaný produkt zbaví chránící skupiny na karboxyskupiněa/nebo aminoskupině působením halogenovodíku, kyseliny trihalogenoctové, thiomočoviny,zinku a kyseliny nebo Lewisovy kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího halogenidhlinitý, halogenid titaničitý. a halogenid ciničitý, je-li zapotřebí v přítomnostianisolu a/nebo se převede na sůl působením vodného roztoku hydrogenuhličiťanu alka-lického kovu.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výcho-zích látek vyrábí sloučenina obecného vzorce I, ve které 7-acylamidová dvojná vazbamá amidosubstituent a karboxysubstituent v poloze cis.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití příslušných výchozíchlátek se vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená fe.nýlovou, furylovou,thienylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou, thiazolylovou nebo thiadiazolylovou sku-pinu nebo zvláště R značí popřípadě chráněnou aminoisoxazolylovou nebo aminothiazo-lylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1.
4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použiti příslušných výchozíchlátek se vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená popřípadě chráněnou ami-nothiazolylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1.
5. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použiti příslušných výchozíchlátek se vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde R^ představuje atom vodíku a ostat-ní substituenty mají význam uvedený v bodě 1.
6. 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použiti příslušných výchozích 2 látek se vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde R představuje popřípadě rozvětve-nou alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uve-dený v bodě 1.
7. 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použití příslušných výchozích látek se vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde R4 znamená atom vodíku a ostatnísubstituenty mají význam uvedený v bodě 1. - '
8. 8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použiti příslušných výchozíchlátek se vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde R3 a/nebo R6 znamenají atom vodíku,atom alkalického kovu nebo skupinu tvořenou farmaceuticky přijatelným esterem vymeze-ným v bodě 1 a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1.
9. 9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použiti příslušných výchozíchlátek se vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kcffe R3 a/nebo R® znamenají skupinu CS 268527 82 47 tvořící alkylester nebo aralkylester vymezenou v bodě 1 a ostatní substituenty majívýznam uvedený v bodě 1.
10. 10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že za použiti přislušnýčh výchozíchlátek se vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde X znamená atom siry a ostatní substi-tuenty mají význam uvedený v bodě 1. i