RU2027704C1 - Способ получения 6-фтор-1,2-бензизотиазолов, ортозамещенное фенациловое производное и способ его получения - Google Patents
Способ получения 6-фтор-1,2-бензизотиазолов, ортозамещенное фенациловое производное и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2027704C1 RU2027704C1 SU5052423/04A SU5052423A RU2027704C1 RU 2027704 C1 RU2027704 C1 RU 2027704C1 SU 5052423/04 A SU5052423/04 A SU 5052423/04A SU 5052423 A SU5052423 A SU 5052423A RU 2027704 C1 RU2027704 C1 RU 2027704C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- fluoro
- synthesis
- general formula
- Prior art date
Links
- 0 *c1cc(F)ccc1*=O Chemical compound *c1cc(F)ccc1*=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в качестве промежуточных продуктов для получения фармацевтически активных соединений. Сущность изобретения: продукт 1 - 6-фтор-1,2-бензоизотиазолы ф-лы 1, где R - водород, низший алкил или группа ф-лы 2 или 3, где R1CHO или -CN. Реагент 1: соединение ф-лы 4, где R указано выше; R3 -бензил Реагент 2: галогенирующий агент, лучше сульфурилхлорид. Реагенты 1 и 2 при взаимодействии дают соединение ф-лы 5, которое подвергают взаимодействию с аммиаком, лучше при комнатной температуре. Соединение ф-лы 4 получают из соединения ф-лы 6 и бензилмеркаптана в среде апротонного органического растворителя. 3с. и 2 з.п. ф-лы. Структура формул 1, 2, 3, 4, 5 и 6 (см. рис.).
Description
Изобретение относится к способу получения 6-фтор-1,2-бензизотиазолов формулы
(I) где R - атом водорода, низший алкил или группа формулы
или где R1 означает -СНО или - CN, заключающемуся в том, что о-галогенфенациловое производное формулы:
где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с R3SH, где R3- бензил, в среде апротонного органического растворителя, с образованием соединения формулы
(III) где R и R3 имеют указанные значения, которое подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом для получения соответствующего сульфенилгалоида формулы
(IV) Подвергают взаимодействию полученный сульфенилгалоид с аммиаком с образованием в результате соединения формулы
(I)
Полученные в результате 1,2-бензизотиазолы формулы I можно использовать в качестве промежуточных продуктов для получения фармацевтически активных соединений, которые могут использоваться, например, в качестве антипсихотических агентов, а также в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина.
(I) где R - атом водорода, низший алкил или группа формулы
или где R1 означает -СНО или - CN, заключающемуся в том, что о-галогенфенациловое производное формулы:
где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с R3SH, где R3- бензил, в среде апротонного органического растворителя, с образованием соединения формулы
(III) где R и R3 имеют указанные значения, которое подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом для получения соответствующего сульфенилгалоида формулы
(IV) Подвергают взаимодействию полученный сульфенилгалоид с аммиаком с образованием в результате соединения формулы
(I)
Полученные в результате 1,2-бензизотиазолы формулы I можно использовать в качестве промежуточных продуктов для получения фармацевтически активных соединений, которые могут использоваться, например, в качестве антипсихотических агентов, а также в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединениям формулы
(III) где R и R3 имеют вышеуказанные значения,
которые могут использоваться в качестве промежуточных продуктов для получения соединений формулы IV.
(III) где R и R3 имеют вышеуказанные значения,
которые могут использоваться в качестве промежуточных продуктов для получения соединений формулы IV.
Если это специально не оговорено, под выражением "низший алкил" имеется ввиду прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода. Примерами такого алкила являются метил, этил, н-пропил, изобутил, пентил и гексил.
Если это специально не оговорено, под выражением "галоген" имеются ввиду атомы фтора, хлора, брома или йода.
Известны способы получения 1,2-бензизотиазолов, исходя из о-галогенфенациловых соединений. Примером одного из таких способов является обработка о-галогенфенациловых соединений в автоклаве при высоких температурах молекулярной серой и аммиаком. Таким способом нельзя, однако, получить 6-фтор-1,2-бензизотиазолы с высоким выходом.
Предлагаемый в соответствии с настоящим изобретением способ дает возможность получать 6-фтор-1,2-бензизотиазолы из о-галогенфенациловых соединений с высоким выходом, не прибегая к высоким температурам и без использования автоклава.
Было установлено, что при протекании вышеуказанной реакции с образованием соединения III замещение нуклеофильной группой R3SH происходит селективно у атома фтора, соседнего с карбонильной функциональной группой фенильного кольца. Реакцию обычно проводят в среде органического растворителя, например тетрагидрофурана, в присутствии основания например трет-бутоксида калия, при температуре ≈ 0-150оС, предпочтительно при ≈10-100оС, наиболее предпочтительно ≈15-80оС. Предпочтительные R3SH - соединения включают бензилмеркаптаны.
Для получения сульфенилгалогенида IV соединение III подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом, например сульфурилхлоридом, сульфурилбромидом, бромом или хлором, наиболее предпочтительно с сульфурилхлоридом. Реакцию обычно проводят в среде органического растворителя, например дихлорэтана или дихлорметана, при температуре ≈0-100оС предпочтительно при ≈15-80оС.
Образующееся соединение IV обычно выделяют из реакционной смеси и без дополнительной очистки подвергают взаимодействию с аммиаком, получая в результате целевой бензизотиазол. Реакцию обычно проводят в среде органического растворителя, например тетрагидрофурана, при температуре ≈0-100оС, предпочтительно при ≈15-80оС наиболее предпочтительно при температуре окружающей среды.
Исходные дифторкетоны, у которых R означает гетероциклоалкил, например пиперидинил, получают, например, путем ацилирования 1,3-дифторбензола по реакции Фриделя-Крафтса известным способом, используя соответствующий галоидангидрид.
Исходные дифторкетоны, у которых R означает атом водорода, низший алкил, получают известными способами.
Исходные дифторкетоны, у которых R означает бициклогетероалкил, например тропанил, получают из диалкилацеталя 2,4-дифторбензальдегида, который подвергают взаимодействию с фосфорилирующим агентом, например триэтилфосфитом и бортрифторидэтератом, в присутствии подходящего растворителя, например дихлорметана, с образованием в результате соединения формулы
(V) где R4 означает низший алкил. Эту реакцию обычно проводят при температуре от -25оС до комнатной температуры, в течение 10-30 ч.
(V) где R4 означает низший алкил. Эту реакцию обычно проводят при температуре от -25оС до комнатной температуры, в течение 10-30 ч.
Полученное соединение V подвергают затем взаимодействию с н-бутиллитием или другим подходящим реагентом, например литийдиизопропиламидом, и тропиноном формулы
с образованием в результате соединения формулы
Реакцию обычно проводят в среде подходящего растворителя, например тетрагидрофурана, при температуре от -78оС до комнатной, в течение 10-30 ч.
с образованием в результате соединения формулы
Реакцию обычно проводят в среде подходящего растворителя, например тетрагидрофурана, при температуре от -78оС до комнатной, в течение 10-30 ч.
Соединение VI подвергают затем взаимодействию с водным раствором HCl в среде ацетона при температуре кипения, в течение 2-8 ч с образованием в результате соединения
Полученное соединение VII переводят в соединение II, где R1означает CN или CO2R2 известными способами, например путем взаимодействия с бромцианом или хлорформиатом, в присутствии основания, например карбоната калия, с образованием в результате соединения II, где R1 означает CN, соответственно CO2R2.
Полученное соединение VII переводят в соединение II, где R1означает CN или CO2R2 известными способами, например путем взаимодействия с бромцианом или хлорформиатом, в присутствии основания, например карбоната калия, с образованием в результате соединения II, где R1 означает CN, соответственно CO2R2.
Нижеследующие примеры приведены исключительно для иллюстрации изобретения и их нельзя рассматривать как ограничивающие объем его защиты. Все температуры, если это специально не оговорено, приведены в градусах Цельсия.
П р и м е р 1. 4-Фтор-2-(фенилметилтио)бензальдегид
Бензилмеркаптан (1,74 г) в 10 мл тетрагидрофурана (ТГФ) добавляли по каплям к раствору трет-бутоксида калия (1,58 г) в 60 мл ТГФ. Полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин, затем добавляли к ней 2,4-дифторбензальдегид (2,0 г) и перемешивали реакционную смесь в течение получаса при комнатной температуре. После этого добавляли к ней насыщенный раствор хлорида аммония и подвергали экстракции этилацетатом (EtOAc). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая 3,11 г сырого продукта. После кристаллизации из метанола получали твердое вещество с т.пл. 81-82оС.
Бензилмеркаптан (1,74 г) в 10 мл тетрагидрофурана (ТГФ) добавляли по каплям к раствору трет-бутоксида калия (1,58 г) в 60 мл ТГФ. Полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин, затем добавляли к ней 2,4-дифторбензальдегид (2,0 г) и перемешивали реакционную смесь в течение получаса при комнатной температуре. После этого добавляли к ней насыщенный раствор хлорида аммония и подвергали экстракции этилацетатом (EtOAc). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая 3,11 г сырого продукта. После кристаллизации из метанола получали твердое вещество с т.пл. 81-82оС.
Вычислено, %: С 68,27; Н 14,50
С14H11FOS
Найдено, %: С 68,31; Н 4,37
В. 6-Фтор-1,2-бензиизотиазол
Сульфурилхлорид (1,04 г) добавляли по каплям к суспензии 4-фтор-2-(фенилметилтио)бензальдегида (2,0 г) в 23 мл дихлорэтана при комнатной температуре. Образующийся раствор перемешивали в течение 0,5 ч, после чего растворитель удаляли в вакууме, а остаток суспендировали в 10 мл ТГФ и обрабатывали при комнатной температуре 10 мл этанола (EtOH), насыщенного аммиаком (NH3). Полученную смесь перемешивали в течение получаса, добавляли к ней воду и образующийся продукт экстрагирования EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая в результате 1,0 г сырого продукта. В результате очистки с помощью ускоренной препаративной тонкослойной хроматографии (элюирование смесью этилацетата и гексана) получали 0,66 г жидкости бледно-желтого цвета.
С14H11FOS
Найдено, %: С 68,31; Н 4,37
В. 6-Фтор-1,2-бензиизотиазол
Сульфурилхлорид (1,04 г) добавляли по каплям к суспензии 4-фтор-2-(фенилметилтио)бензальдегида (2,0 г) в 23 мл дихлорэтана при комнатной температуре. Образующийся раствор перемешивали в течение 0,5 ч, после чего растворитель удаляли в вакууме, а остаток суспендировали в 10 мл ТГФ и обрабатывали при комнатной температуре 10 мл этанола (EtOH), насыщенного аммиаком (NH3). Полученную смесь перемешивали в течение получаса, добавляли к ней воду и образующийся продукт экстрагирования EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая в результате 1,0 г сырого продукта. В результате очистки с помощью ускоренной препаративной тонкослойной хроматографии (элюирование смесью этилацетата и гексана) получали 0,66 г жидкости бледно-желтого цвета.
П р и м е р 2. А. 4-Фтор-2-(фенилметилтио)ацетофенон
Бензилмеркаптан (1,59 г) в 10 мл ТГФ добавляли по каплям к раствору третбутоксида калия (1,4 г) в 55 мл ТГФ. Полученную суспензию перемешивали в течение 5 мин при температуре окружающей среды, после чего добавляли к ней 2,4-дифторацетофенон (2,0 г). Реакционную смесь перемешивали в течение получаса при комнатной температуре, добавляли к ней насыщенный раствор хлорида аммония, после чего подвергали экстракции EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая в результате 3,2 г сырого продукта. После перекристаллизации из метанола получали 2,1 г (63%) продукта в виде твердого вещества с т.пл. 111-112оС.
Бензилмеркаптан (1,59 г) в 10 мл ТГФ добавляли по каплям к раствору третбутоксида калия (1,4 г) в 55 мл ТГФ. Полученную суспензию перемешивали в течение 5 мин при температуре окружающей среды, после чего добавляли к ней 2,4-дифторацетофенон (2,0 г). Реакционную смесь перемешивали в течение получаса при комнатной температуре, добавляли к ней насыщенный раствор хлорида аммония, после чего подвергали экстракции EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая в результате 3,2 г сырого продукта. После перекристаллизации из метанола получали 2,1 г (63%) продукта в виде твердого вещества с т.пл. 111-112оС.
Расчитано, %: C 69,21; Н 5,03
C15H13FOS
Найдено, %: С 69,42; Н 5,11
В. 6-Фтор-3-метил-1,2-бензизотиазол
Сульфурилхлорид (0,52 г) добавляли по каплям к суспензии 4-фтор-2-(фенилметилтио)ацетофенона (1,0 г) в 12 мл дихлорэтана при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение получаса, после чего растворитель удаляли в вакууме, а остаток суспендировали в 12 мл ТГФ и обрабатывали при комнатной температуре 12 мл ЕtOH, насыщенного NH3. Полученную смесь перемешивали в течение получаса, после чего добавляли к ней воду и образующийся продукт экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая в результате 0,6 г сырого продукта. В результате очистки с помощью ускоренной препаративной тонкослойной хроматографии (элюирование смесью этилацетата и гексана) получали 0,37 г (58%) твердого вещества бледно-желтого цвета с т.пл 50-57оС.
C15H13FOS
Найдено, %: С 69,42; Н 5,11
В. 6-Фтор-3-метил-1,2-бензизотиазол
Сульфурилхлорид (0,52 г) добавляли по каплям к суспензии 4-фтор-2-(фенилметилтио)ацетофенона (1,0 г) в 12 мл дихлорэтана при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение получаса, после чего растворитель удаляли в вакууме, а остаток суспендировали в 12 мл ТГФ и обрабатывали при комнатной температуре 12 мл ЕtOH, насыщенного NH3. Полученную смесь перемешивали в течение получаса, после чего добавляли к ней воду и образующийся продукт экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая в результате 0,6 г сырого продукта. В результате очистки с помощью ускоренной препаративной тонкослойной хроматографии (элюирование смесью этилацетата и гексана) получали 0,37 г (58%) твердого вещества бледно-желтого цвета с т.пл 50-57оС.
П р и м е р 3. А. 4-[4-Фтор-2-(фенилметилтио)бензоил]-1-пиперидинкарбоксаль-дегид
К перемешиваемому раствору трет-бутоксида калия (4,6 г) в ТГФ (125 мл) добавляли по каплям бензилмеркаптан (5,1 г) в ТГФ (60 мл). После перемешивания в течение получаса при температуре окружающей среды добавляли порциями 4-(2,4-ди-фторбензоил)-1-пиперидинкарбоксальдегид (10,3 г). Присутствующие в реакционной смеси белое хлопьевидное твердое вещество переходило в раствор и перемешивание при температуре окружающей среды продолжали в течение 2 ч. Реакцию затем прекращали, выливая реакционную смесь в воду, и водную суспензию подвергали экстракции EtOAc. Органический экстракт промывали (водой), высушивали (MgSO4) и растворитель отгоняли, получая 14,0 г вязкой маслянистой жидкости. Полученную маслянистую жидкость смешивали с порцией из другой партии (14,7 г) и весь продукт растирали с EtO2, получая в результате 20,4 г (63%) твердого вещества с темпер. плавления 96-98оС. После перекристаллизации из смеси толуола и гексана получали не совсем белый твердый продукт с темп. плавл. 101-103оС.
К перемешиваемому раствору трет-бутоксида калия (4,6 г) в ТГФ (125 мл) добавляли по каплям бензилмеркаптан (5,1 г) в ТГФ (60 мл). После перемешивания в течение получаса при температуре окружающей среды добавляли порциями 4-(2,4-ди-фторбензоил)-1-пиперидинкарбоксальдегид (10,3 г). Присутствующие в реакционной смеси белое хлопьевидное твердое вещество переходило в раствор и перемешивание при температуре окружающей среды продолжали в течение 2 ч. Реакцию затем прекращали, выливая реакционную смесь в воду, и водную суспензию подвергали экстракции EtOAc. Органический экстракт промывали (водой), высушивали (MgSO4) и растворитель отгоняли, получая 14,0 г вязкой маслянистой жидкости. Полученную маслянистую жидкость смешивали с порцией из другой партии (14,7 г) и весь продукт растирали с EtO2, получая в результате 20,4 г (63%) твердого вещества с темпер. плавления 96-98оС. После перекристаллизации из смеси толуола и гексана получали не совсем белый твердый продукт с темп. плавл. 101-103оС.
Рассчитано, %: С 67,20; Н 5,64; N 3,92
C20H20FNO2S
Найдено, %: С 67,42; Н 5,96; N 3,90
В. 4-(6-Фтор-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинкарбоксальдегид
К перемешиваемому раствору 4-[4-фтор-2-(фенилметилтио)]-1-пиперидинкар- боксальдегида (40 г) в метиленхлориде (СН2Сl2) (400 мл) добавляли по каплям сульфурилхлорид (8,9 мл) в СН2Сl2 (28 мл). По окончании добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. После этого ее фильтровали для удаления небольших количеств нерастворившегося материала и упаривали, получая в результате 40,7 г сульфенилхлорида в виде густой маслянистой жидкости, которая отверждалась при стоянии. Этот сырой сульфенилхлорид растворяли в ТГФ (500 мл) и к полученному раствору добавляли по каплям насыщенный раствор NH3 в ЕtOH (180 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем оставляли стоять при этой температуре в течение 16 ч. После этого ее выливали в воду и водную суспензию подвергали экстракции EtOAc. Органический экстракт промывали (водой), высушивали (MgSO4) и растворитель отгоняли, получая в результате 29,6 г густой маслянистой жидкости, которую подвергали очистке с помощью препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии на заполненной силикагелем колонке, осуществляя элюирование 3% Et2NH - EtOAc. Выход целевого соединения, представляющего собой маслянистую жидкость, составлял 12,2 г (42%). Путем растирания с изопропиловым эфиром и поцарапывания получали твердое вещество, которое перекристаллизовывали из смеси EtOAc и гексана. Температура плавления полученного твердого продукта равнялась 104-106оС.
C20H20FNO2S
Найдено, %: С 67,42; Н 5,96; N 3,90
В. 4-(6-Фтор-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинкарбоксальдегид
К перемешиваемому раствору 4-[4-фтор-2-(фенилметилтио)]-1-пиперидинкар- боксальдегида (40 г) в метиленхлориде (СН2Сl2) (400 мл) добавляли по каплям сульфурилхлорид (8,9 мл) в СН2Сl2 (28 мл). По окончании добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. После этого ее фильтровали для удаления небольших количеств нерастворившегося материала и упаривали, получая в результате 40,7 г сульфенилхлорида в виде густой маслянистой жидкости, которая отверждалась при стоянии. Этот сырой сульфенилхлорид растворяли в ТГФ (500 мл) и к полученному раствору добавляли по каплям насыщенный раствор NH3 в ЕtOH (180 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем оставляли стоять при этой температуре в течение 16 ч. После этого ее выливали в воду и водную суспензию подвергали экстракции EtOAc. Органический экстракт промывали (водой), высушивали (MgSO4) и растворитель отгоняли, получая в результате 29,6 г густой маслянистой жидкости, которую подвергали очистке с помощью препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографии на заполненной силикагелем колонке, осуществляя элюирование 3% Et2NH - EtOAc. Выход целевого соединения, представляющего собой маслянистую жидкость, составлял 12,2 г (42%). Путем растирания с изопропиловым эфиром и поцарапывания получали твердое вещество, которое перекристаллизовывали из смеси EtOAc и гексана. Температура плавления полученного твердого продукта равнялась 104-106оС.
Рассчитано, %: С 59,07; Н 4,96; N 10,60
C13H13FN2OS
Найдено, %: С 59,17; Н 5,07; N 10,48
П р и м е р 4. А. Диэтил-1-(2,4-дифторфенил)-1-метоксиметанфосфонат
Бортрифторидэтерат (86 г) добавляли по каплям к раствору диметилацеталя 2,4-дифторбензальдегида (114 г) и триэтилфосфита (101 г) в 1,2 л СН2Cl2 при -25оС. Полученному раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали его в течение 20 ч. После этого к нему добавляли воду и энергично перемешивали смесь в течение 10 мин. Органический слой отделяли, промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая в качестве остатка жидкое вещество. В результате очистки с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии на колонке с силикагелем (элюирование CH2Cl2 и затем 5% EtOAc - СН2Сl2) получали 136 г диэтил-1-(2,4-дифторфенил)-1-метоксиметанфосфоната в виде жидкости.
C13H13FN2OS
Найдено, %: С 59,17; Н 5,07; N 10,48
П р и м е р 4. А. Диэтил-1-(2,4-дифторфенил)-1-метоксиметанфосфонат
Бортрифторидэтерат (86 г) добавляли по каплям к раствору диметилацеталя 2,4-дифторбензальдегида (114 г) и триэтилфосфита (101 г) в 1,2 л СН2Cl2 при -25оС. Полученному раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали его в течение 20 ч. После этого к нему добавляли воду и энергично перемешивали смесь в течение 10 мин. Органический слой отделяли, промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая в качестве остатка жидкое вещество. В результате очистки с помощью высокопроизводительной жидкостной хроматографии на колонке с силикагелем (элюирование CH2Cl2 и затем 5% EtOAc - СН2Сl2) получали 136 г диэтил-1-(2,4-дифторфенил)-1-метоксиметанфосфоната в виде жидкости.
В. (2,4-дифторфенил)(8-метил-8-азабицикло-[3.2.1]-октан-3-ил)метанонгидрохло-ри д
Диэтил-1-(2,4-дифторфенил)-1-метокси- метанфосфонат (76 г) растворяли в ТГФ (1600 мл). Раствор охлаждали до -78оС и добавляли к нему по каплям н-бутиллитий (103,4 мл 2,5М раствора в гексане) с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше -65оС. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч, после чего добавляли к реакционной смеси медленно по каплям тропинон (32,7 г), растворенный в ТГФ (100 мл). По окончании добавления смеси медленно давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем к ней добавляли насыщенный раствор NaCl (1,5 л), слои разделяли, органические слои собирали и высушивали над MgSO4 и растворитель отгоняли, получая в результате маслянистую жидкость (73 г). Эту маслянистую жидкость (38 г) растворяли в ацетоне (2 л), медленно добавляли к полученному раствору воду (35 мл) и концентрированную HСl (182 мл) и кипятили смесь в течение 3 ч с обратным холодильником. После этого ацетон отгоняли и остаток в виде водного раствора подвергали экстракции EtOAc, подщелоченный К2СО3, затем экстракции CH2Cl2 и высушивали над MgSO4. После отгонки растворителя получали 31,3 г маслянистой жидкости, которая отверждалась. Часть этого твердого вещества (3 г) растворяли в EtOH (75 мл), подкисляли полученный раствор этанольным раствором НСl и добавляли к нему этиловый эфир (75 мл), в результате чего из раствора выпадал осадок продукта в виде соли (2,65 г), т. пл. 224-225оС.
Диэтил-1-(2,4-дифторфенил)-1-метокси- метанфосфонат (76 г) растворяли в ТГФ (1600 мл). Раствор охлаждали до -78оС и добавляли к нему по каплям н-бутиллитий (103,4 мл 2,5М раствора в гексане) с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше -65оС. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч, после чего добавляли к реакционной смеси медленно по каплям тропинон (32,7 г), растворенный в ТГФ (100 мл). По окончании добавления смеси медленно давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем к ней добавляли насыщенный раствор NaCl (1,5 л), слои разделяли, органические слои собирали и высушивали над MgSO4 и растворитель отгоняли, получая в результате маслянистую жидкость (73 г). Эту маслянистую жидкость (38 г) растворяли в ацетоне (2 л), медленно добавляли к полученному раствору воду (35 мл) и концентрированную HСl (182 мл) и кипятили смесь в течение 3 ч с обратным холодильником. После этого ацетон отгоняли и остаток в виде водного раствора подвергали экстракции EtOAc, подщелоченный К2СО3, затем экстракции CH2Cl2 и высушивали над MgSO4. После отгонки растворителя получали 31,3 г маслянистой жидкости, которая отверждалась. Часть этого твердого вещества (3 г) растворяли в EtOH (75 мл), подкисляли полученный раствор этанольным раствором НСl и добавляли к нему этиловый эфир (75 мл), в результате чего из раствора выпадал осадок продукта в виде соли (2,65 г), т. пл. 224-225оС.
Рассчитано, %: С 59,70; Н 6,01; N 4,64
С15Н18ClF2NO
Найдено, %: С 59,52; Н 5,87; N 4,55
с. 3-(2,4-Дифторбензоил)-8-азабицикло[3.2.1]-октан-8-карбонитрил
Бромциан (4,0 г) в один прием добавляли к суспензии (2,4-дифтоторфенил)8-метил-8-азабицикло[3.2.1] окстан-3-ил/-метанона (5,0 г) и карбоната калия (5,2 г) в 80 мл диметилформамида при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 ч и затем разбавляли водой и EtOAc. Слои разделяли и водную фазу подвергали экстракции EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая в результате 3,5 г твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси EtOAc и гептана. Температура плавления 162-164оС.
С15Н18ClF2NO
Найдено, %: С 59,52; Н 5,87; N 4,55
с. 3-(2,4-Дифторбензоил)-8-азабицикло[3.2.1]-октан-8-карбонитрил
Бромциан (4,0 г) в один прием добавляли к суспензии (2,4-дифтоторфенил)8-метил-8-азабицикло[3.2.1] окстан-3-ил/-метанона (5,0 г) и карбоната калия (5,2 г) в 80 мл диметилформамида при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 ч и затем разбавляли водой и EtOAc. Слои разделяли и водную фазу подвергали экстракции EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая в результате 3,5 г твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси EtOAc и гептана. Температура плавления 162-164оС.
Рассчитано, %: С 65,21; Н 5,11; N 10,14
С15Н14F2N2O
Найдено, %: С 65,16; Н 5,10; N 10,08
d. 3-[4-Фтор-2(фенилметилтио)бензил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонитрил
Бензилмеркаптан (0,67 г) в 5 мл ТГФ добавляли по каплям к раствору третбутоксида калия (0,6 г) в 15 мл ТГФ. Образующуюся суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин, после чего добавляли к ней (2,4-дифторбензoил)-8-азабицикло[3.2.1] октан-8-карбонитрил (1,5 г). Реакционную смесь перемешивали в течение получаса при комнатной температуре, затем добавляли к ней насыщенный раствор хлорида аммония и образующийся продукт экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая в результате 1,7 г сырого продукта. После перекристаллизации из метанола получали 0,87 г продукта в виде твердого вещества с т.пл. 166-167оС.
С15Н14F2N2O
Найдено, %: С 65,16; Н 5,10; N 10,08
d. 3-[4-Фтор-2(фенилметилтио)бензил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонитрил
Бензилмеркаптан (0,67 г) в 5 мл ТГФ добавляли по каплям к раствору третбутоксида калия (0,6 г) в 15 мл ТГФ. Образующуюся суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин, после чего добавляли к ней (2,4-дифторбензoил)-8-азабицикло[3.2.1] октан-8-карбонитрил (1,5 г). Реакционную смесь перемешивали в течение получаса при комнатной температуре, затем добавляли к ней насыщенный раствор хлорида аммония и образующийся продукт экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая в результате 1,7 г сырого продукта. После перекристаллизации из метанола получали 0,87 г продукта в виде твердого вещества с т.пл. 166-167оС.
Рассчитано, %: С 69,45; Н 5,56; N 7,36
C22H21FN2OS
Найдено, %: С 69,37; Н 5,69; N 7,15.
C22H21FN2OS
Найдено, %: С 69,37; Н 5,69; N 7,15.
е. 3-(6-Фтор-1,2-бензизотиазол-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1] октан-8-карбонитрил
Сульфурилхлорид (5,33 г) добавляли по каплям при комнатной температуре к суспензии 3-[4-фтор-2-(фенилметилтио)бензоил] -8-азабицикло-[3.2.1] октан-8-карбонитрила (15 г) в 160 мл дихлорэтана. Образующийся раствор перемешивали в течение 1,25 ч, после чего растворитель отгоняли в вакууме и остаток суспендировали в 160 мл ТГФ и обрабатывали при комнатной температуре 160 мл этанола, насыщенного аммиаком. Образующуюся смесь перемешивали в течение 1,5 ч, после чего растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая в результате 10,7 г твердого вещества, которое фильтровали через силикагель (элюирование СН2Сl2). Твердое вещество, полученное после упаривания фильтрата (6,82 г) перекристаллизовывли из EtOAc, получая 4,1 г белого твердого вещества с т. пл. 193-195оС.
Сульфурилхлорид (5,33 г) добавляли по каплям при комнатной температуре к суспензии 3-[4-фтор-2-(фенилметилтио)бензоил] -8-азабицикло-[3.2.1] октан-8-карбонитрила (15 г) в 160 мл дихлорэтана. Образующийся раствор перемешивали в течение 1,25 ч, после чего растворитель отгоняли в вакууме и остаток суспендировали в 160 мл ТГФ и обрабатывали при комнатной температуре 160 мл этанола, насыщенного аммиаком. Образующуюся смесь перемешивали в течение 1,5 ч, после чего растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая в результате 10,7 г твердого вещества, которое фильтровали через силикагель (элюирование СН2Сl2). Твердое вещество, полученное после упаривания фильтрата (6,82 г) перекристаллизовывли из EtOAc, получая 4,1 г белого твердого вещества с т. пл. 193-195оС.
Рассчитано, %: С 62,70; Н 4,91; N 14,62
С15Н14FN3S
Найдено, %: С 62,63; Н 4,90; N 14,73
Следует отметить, что возможны изменения и различные варианты в рамках объема изобретения, определяемого прилагаемой формулой изобретения.
С15Н14FN3S
Найдено, %: С 62,63; Н 4,90; N 14,73
Следует отметить, что возможны изменения и различные варианты в рамках объема изобретения, определяемого прилагаемой формулой изобретения.
Claims (6)
- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ФТОР-1,2-БЕНЗИЗОТИАЗОЛОВ, ОРТОЗАМЕЩЕННОЕ ФЕНАЦИЛОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ.
- 1. Способ получения 6-фтор-1,2-бензизотиазолов общей формулы I
где R - водород, низший алкил или группа формулы
где R1 - CHO или - CN,
исходя из ортозамещенного фенациловго производного, отличающийся тем, что в качестве ортозамещенного фенацилового производного используют соединение общей формулы III
где R имеет указанные значения;
R3 - бензил,
которое подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом с образованием соединения общей формулы IV
где R имеет указанные значения;
Hal - галоген,
с последующим взаимодействием полученного соединения формулы IV с аммиаком для получения соединения формулы I. - 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы III подвергают взаимодействию с сульфурилхлоридом в качестве галогенирующего агента при комнатной температуре.
- 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы IV подвергают взаимодействию с аммиаком при комнатной температуре.
- 5. Способ получения ортозамещенного фенацилового производного общей формулы III
где R - водород, низший алкил, пиперидилкарбоксальдегид или 8-азабицикло [3,2,1]октан-8-карбонилнитрил;
R3 - бензил,
отличающийся тем, что 2,4-дифторфенациловое соединение общей формулы II
где R имеет указанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
R3SH,
где R3 имеет указанное значение, в среде апротонного органического растворителя.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US74872991A | 1991-08-22 | 1991-08-22 | |
US748729 | 1991-08-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2027704C1 true RU2027704C1 (ru) | 1995-01-27 |
Family
ID=25010669
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU5052423/04A RU2027704C1 (ru) | 1991-08-22 | 1992-08-21 | Способ получения 6-фтор-1,2-бензизотиазолов, ортозамещенное фенациловое производное и способ его получения |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0536512B1 (ru) |
JP (1) | JP2778366B2 (ru) |
KR (1) | KR100212584B1 (ru) |
AT (1) | ATE159939T1 (ru) |
AU (1) | AU652847B2 (ru) |
CA (1) | CA2076556A1 (ru) |
CZ (1) | CZ258392A3 (ru) |
DE (1) | DE69223016T2 (ru) |
DK (1) | DK0536512T3 (ru) |
ES (1) | ES2109966T3 (ru) |
FI (1) | FI923744A (ru) |
GR (1) | GR3025608T3 (ru) |
HU (1) | HU219481B (ru) |
IL (1) | IL102884A (ru) |
MX (1) | MX9204872A (ru) |
NO (1) | NO300213B1 (ru) |
NZ (1) | NZ244010A (ru) |
RU (1) | RU2027704C1 (ru) |
TW (1) | TW241263B (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5169951A (en) * | 1990-04-23 | 1992-12-08 | Ciba-Geigy Corporation | Process for preparing nematicidal compositions |
JP3701044B2 (ja) * | 1995-04-24 | 2005-09-28 | 住友精化株式会社 | シアノベンゼンスルフェニルハライドおよびそれを用いる3−置換ベンゾイソチアゾールの製造方法 |
GB9603127D0 (en) * | 1996-02-15 | 1996-04-17 | Rhone Poulenc Agriculture | New process for preparing intermediates |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2076253T3 (es) * | 1989-05-19 | 1995-11-01 | Hoechst Roussel Pharma | N-(ariloxialquil)-heteroarilpiperidinas y -heteroarilpiperazinas, un procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos. |
US5169951A (en) * | 1990-04-23 | 1992-12-08 | Ciba-Geigy Corporation | Process for preparing nematicidal compositions |
-
1992
- 1992-07-25 TW TW081105884A patent/TW241263B/zh active
- 1992-08-17 HU HU9202666A patent/HU219481B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-08-19 EP EP92114142A patent/EP0536512B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-19 ES ES92114142T patent/ES2109966T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-19 AT AT92114142T patent/ATE159939T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-19 DE DE69223016T patent/DE69223016T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-19 NZ NZ244010A patent/NZ244010A/en unknown
- 1992-08-19 DK DK92114142T patent/DK0536512T3/da active
- 1992-08-20 FI FI923744A patent/FI923744A/fi unknown
- 1992-08-20 IL IL102884A patent/IL102884A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-08-21 MX MX9204872A patent/MX9204872A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-08-21 RU SU5052423/04A patent/RU2027704C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-08-21 AU AU21248/92A patent/AU652847B2/en not_active Ceased
- 1992-08-21 CA CA002076556A patent/CA2076556A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-21 CZ CS922583A patent/CZ258392A3/cs unknown
- 1992-08-21 KR KR1019920015024A patent/KR100212584B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-08-21 JP JP4222338A patent/JP2778366B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-21 NO NO923287A patent/NO300213B1/no unknown
-
1997
- 1997-12-05 GR GR970403253T patent/GR3025608T3/el unknown
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
1. EP N 0159666, кл. C 07D417/04, опублик. 1985. * |
2. EP N 0000750, кл. C 07D275/04, опублик.1979. * |
3. US n 4528292, кл. C 07D417/04, опублик. 1985. * |
4. US N 4458076, кл. C 07D417/04, опублик. 1984. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL102884A (en) | 1998-02-22 |
AU2124892A (en) | 1993-02-25 |
ES2109966T3 (es) | 1998-02-01 |
FI923744A (fi) | 1993-02-23 |
FI923744A0 (fi) | 1992-08-20 |
HUT71552A (en) | 1995-12-28 |
EP0536512B1 (en) | 1997-11-05 |
IL102884A0 (en) | 1993-01-31 |
ATE159939T1 (de) | 1997-11-15 |
DK0536512T3 (da) | 1998-07-27 |
EP0536512A1 (en) | 1993-04-14 |
TW241263B (ru) | 1995-02-21 |
MX9204872A (es) | 1993-04-01 |
NO923287L (no) | 1993-02-23 |
AU652847B2 (en) | 1994-09-08 |
HU9202666D0 (en) | 1992-10-28 |
NO923287D0 (no) | 1992-08-21 |
HU219481B (hu) | 2001-04-28 |
CZ258392A3 (en) | 1993-03-17 |
JP2778366B2 (ja) | 1998-07-23 |
CA2076556A1 (en) | 1993-02-23 |
JPH05194443A (ja) | 1993-08-03 |
NZ244010A (en) | 1995-02-24 |
DE69223016T2 (de) | 1998-06-04 |
GR3025608T3 (en) | 1998-03-31 |
NO300213B1 (no) | 1997-04-28 |
KR930004284A (ko) | 1993-03-22 |
DE69223016D1 (de) | 1997-12-11 |
KR100212584B1 (ko) | 1999-08-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2027704C1 (ru) | Способ получения 6-фтор-1,2-бензизотиазолов, ортозамещенное фенациловое производное и способ его получения | |
FR2522662A1 (fr) | Procede de preparation de cephalosporines | |
US5663365A (en) | Process for the preparation of pyrazolones | |
JPS61145170A (ja) | アミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法 | |
Demaree et al. | The reaction of certain α-diazocarbonyl compounds with thiophosgene and ethyl chlorodithioformate | |
EP0494621B1 (en) | Substituted alkenoic acid and its derivatives | |
HU198073B (en) | Process for producing (+)-3-(3-pyridyl)-1h, 3h-pyrrolo (1,2-c/thiazole-7-carboxylic acid | |
JPS6154793B2 (ru) | ||
EP0096496B1 (en) | Preparation of penicillin and cephalosporin compounds and novel intermediates useful therein | |
US4577025A (en) | Method of preparing α-aromatic propionic acids and intermediates thereof | |
KR950001026B1 (ko) | 페니실란산 유도체의 개선된 제조방법 | |
JPH05112564A (ja) | フエニルチアゾール誘導体 | |
EP0040418B1 (en) | Process for preparing an 1h-indazol-3-ylacetic acid derivative | |
US4311849A (en) | Process for making 3-(N-arylamino)-gamma-butyrothiolactones | |
AT340592B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen dl-7-azidocephalosporinverbindungen | |
US4542215A (en) | Method for preparing 8-acylthio-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3,6(e),11(a)-trimethyl-3-benzazocines | |
JPS6147834B2 (ru) | ||
FI76079C (fi) | 4,5-dihydro-3,3-difenyl-4- hydrokarbylaminometylfuran-2(3h)oner och foerfarande foer deras framstaellning. | |
JPH0347269B2 (ru) | ||
JPS58118566A (ja) | 新規な複素環式酢酸誘導体とその製法 | |
JPH04244090A (ja) | ケトン誘導体 | |
JPH0558977A (ja) | インドールアルカロイド誘導体製造用の新規中間体化合物 | |
JPH041736B2 (ru) | ||
WO1993025532A1 (en) | Carboxylic acid derivative and production thereof | |
HU203721B (en) | Process for producing alkyl-esters of n-(2-halogen-ethyl)-3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolo-acetic acid |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20030822 |