CZ258392A3 - Process for preparing 6-fluorobenzoisothiazoles and intermediates used in the preparation process thereof - Google Patents

Process for preparing 6-fluorobenzoisothiazoles and intermediates used in the preparation process thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ258392A3
CZ258392A3 CS922583A CS258392A CZ258392A3 CZ 258392 A3 CZ258392 A3 CZ 258392A3 CS 922583 A CS922583 A CS 922583A CS 258392 A CS258392 A CS 258392A CZ 258392 A3 CZ258392 A3 CZ 258392A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
compound
reacted
lower alkyl
Prior art date
Application number
CS922583A
Other languages
English (en)
Inventor
David M Fink
Joseph T Strupczewski
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of CZ258392A3 publication Critical patent/CZ258392A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof

Description

Způsob přípravy 6-fluorbenzoisothiazolů a meziprodukty použité v tomto postupu.
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy 6-fluor-1,2benzoisothiazolů a meziproduktů, které jsou použity při tomto postupu. Připravované sloučeniny představují vhodné meziprodukty pro přípravu farmaceuticky účinných sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky je známa příprava 1,2-benzoisothiazolů, při které se vychází z o-halogenfenylacylových sloučenin. Jako příklad tohoto postupu je možno uvést postup zpracovávání o-halogenfenylacylových sloučenin molekulární sírou a amoniakem v autoklávu při vysokých teplotách. Ovšem až dosud nebylo možno těmito postupy podle dosavadního stavu techniky připravit 6-fluor-1,2-benzoisothiazoly s dobrými výtěžky.
Podstata vynálezu
Podstatou uvedeného vynálezu je postup přípravy 6-f luor-1,2-benzoisothiazolů obecného vzorce I
(I) ve kterém znamená :
R atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocykloalkylovou obsahující dusík obecného vzorce
CH Ri (CH2)n* nebo bicykloheteroalkylovou skupinu obecného vzorce
ve kterých znamená :
Rx skupinu -CHO , -COjRj , -CN nebo -0(=0^,
R2 je alkylová skupina nebo arylová skupina, a k, m, m‘, n a n* jsou nezávisle celá čísla od 1 do 4, prováděný tak, že se do reakce uvádí o-halogenfenylacylová sloučenina obecného vzorce II
ve kterém má R stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce
R3SH ve kterém znamená R3 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo aryl-nižší alkylovou skupinu, za vzniku sulfidické sloučeniny obecného vzorce III
O
(III) ve kterém mají R a R3 již uvedený význam, a tato sulfidická sloučenina obecného vzorce III se potom uvede do reakce s halogenačním činidlem za vzniku odpovídající sulfenylhalogenidové sloučeniny obecného vzorce IV
O
ve kterém znamená :
Hal atom halogenu, a
R má stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž potom se do reakce uvede tato sulfenylhalogenidové sloučenina s amoniakem za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém má R stejný význam jako bylo uvedeno shora.
Takto získané 1,2-benzoisothiazoly obecného vzorce I představují sloučeniny, které je možno vhodně využít jako meziproduktů k přípravě farmaceuticky účinných látek, které jsou použitelné například jako antipsychotická činidla a jako inhibitory reabsorpce serotoninu.
Kromě toho do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží sloučeniny obecného vzorce III
O
(III)
SR3 ve kterém mají R a Rx stejný význam jako bylo uvedeno shora, které představují meziprodukty přípravy sloučenin obecného vzorce IV.
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu je zbytkem R atom vodíku, nižší alkylová skupina, heterocykloalkylová skupina obecného vzorce
nebo bicykloheteroalkylová skupina obecného vzorce
k, m, m*, n a n* představují nezávisle celá čísla od 1 do 4;
Ri je skupina -CHO , -COjRj , -CN nebo
O —c—r2
R2 je alkylová nebo arylová skupina, a R3 je benzylová skupina.
Podle ještě výhodnějšího provedení podle uvedeného vynálezu je zbytkem R heterocykloalkylová skupina obecného vzorce
nebo bicykloheteroalkylová skupina obecného vzorce
Ί
Podle nejvýhodnějšího provedení podle uvedeného vynálezu je zbytkem R 4-piperidinylová skupina nebo azabicyklo[3.2.1]oktan-3-ylová skupina, Rx je skupina -CHO nebo -CN a R3 je benzylová skupina.
Pokud nebude uvedeno nebo označeno jinak, míní se v textu tohoto vynálezu termínem nižší alkylová skupina alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklad těchto alkylových skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isobutylovou skupinu, pentylovou skupinu a hexylovou skupinu.
Pokud nebude uvedeno nebo označeno jinak, míní se v tomto textu termínem cykloalkylová skupina nasycený kruh obsahující 3 až 7 atomů uhlíku. Jako příklad této cykloalkylové skupiny je možno uvést cyklopropylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a cyklobeptylovou skupinu.
Termínem halogen se v tomto textu míní, pokud nebude uvedeno nebo označeno jinak, atom fluóru, chlóru, brómu nebo j ódu.
V tomto textu se termínem aryl, pokud nebude uvedeno ani označeno jinak, míní nesubstituovaná fenylová nebo aromatická heterocyklická skupina, nebo fenylová nebo aromatická heterocyklická skupina substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty, přičemž každý z nich je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, fenoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu.
Jak již bylo výše uvedeno je z dosavadního stavu techniky znám postup přípravy 1,2-benzoisothiazolů, při kterém se vychází z o-halogenfenylacylových sloučenin. Jedním z příkladů tohoto postupu je zpracovávání o-halogenfenylacylových sloučenin molekulární sírou a amoniakem v autoklávu při vysokých teplotách. Jak bylo rovněž uvedeno, není možno ale tento postup použít pro přípravu 6-fluor-1,2-benzoisothiazolů v dobrém výtěžku.
Na rozdíl od tohoto postupu podle dosavadního stavu techniky poskytuje postup podle uvedeného vynálezu efektivní metodu přípravy 6-fluor-1,2-benzoisothiazolů z o-halogenfenylacylových sloučenin v dobrém výtěžku a bez nutnosti použít vysokých teplot a autoklávu.
Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že při reakci, při které vzniká sloučenina obecného vzorce III, probíhá substituce za použití nukleofilní sloučeniny R3SH výhodně selektivně na fluórovém atomu, který sousedí s karbonylovou funkční skupinou na fenylovém kruhu. Tato reakce se v obvyklém provedení provádí v organickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například t-butoxid draselný, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 C do asi 150 ’C, ve výhodném provedení při teplotách v rozmezí od asi 10 °C do asi 100 ’C, a nejvýhodněji při teplotách v rozmezí od asi 15 “C do asi 80 ’C. Ve výhodném provedení náleží mezi sloučeniny obecného vzorce R3SH sirovodík, nižší alkylmerkaptany a benzylmerkaptany.
Nejvýhodnější sloučeninou v tomto směru je benzylmerkaptan.
Sloučenina obecného vzorce III se uvádí do reakce s halogenačním činidlem, jako je například sulfurylchlorid, sulfurylbromid, brom nebo chlor, přičemž nejvýhodnější sloučeninou v tomto směru je sulfurylchlorid, za vzniku sulfenylhalogenidu obecného vzorce IV. Tato reakce se obecně provádí v organickém rozpouštědle, jako je například dichlorethan nebo dichlormethan, při teplotě v rozmezí od asi 0 C do asi 100 *C, ve výhodném provedení při teplotě od asi 15 *C do asi 80 ’C.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce IV se potom obvykle isoluje a bez dalšího čištění se uvádí do reakce s amoniakem za vzniku požadovaného benzoisothiazolu. Tato reakce se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od asi 0 ’C do asi 100 °C, ve výhodném provedení při teplotě od asi 15 ’C do asi 80 ’C, nejvýhodněji při přibližně teplotě místnosti.
Výchozí difluorketony, ve kterých substituentem R je atom vodíku, nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, aralkylová skupina nebo arylová skupina, se připraví známými postupy podle dosavadního stavu techniky.
Výchozí difluorketony, ve kterých substituentem R je heterocykloalkylová skupina, jako například piperidinylová skupina, se připraví například Friedel-Craftsovou acylací 1,3-difluorbenzenu za použití halogenidu kyseliny, jak je dobře známo z dosavadního stavu techniky.
Výchozí difluorketony, ve kterých substituentem R je bicykloheteroalkylová skupina, jako například tropanylová skupina, se připraví z
2,4-dif luorbenzaldehyddialkylacetalu, který se uvádí do reakce s fosforylačním činidlem, jako je například triethylfosforitan, a s etherátem fluoridu boritého ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
ve kterém znamená R4 nižší alkylovou skupinu.
Tato reakce se obvykle provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od -25 ’C do teploty místnosti a po dobu v rozmezí od 10 do 30 hodin.
Tato sloučenina obecného vzorce V se potom uvádí do reakce s n-butyllithiem nebo s jiným vhodným činidlem, jako je například lithiumdiisopropylamid, a tropinonem obecného vzorce
za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
V obvyklém provedení se tato reakce provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, při teplotě pohybující se v rozmezí od -78 *C do teploty místnosti, a po dobu v rozmezí od 10 do 30 hodin.
Tato sloučenina obecného vzorce VI se potom uvádí do reakce s vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové acetonu při teplotě varu za použití zpětného chladiče po dobu v rozmezí od 2 do 8 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
N - CH3 (VII)
Tato sloučenina obecného vzorce VII se potom převede na sloučeninu obecného vzorce II, ve kterém substituentem Rx je skupina CN nebo CO2R2, běžně známými prostředky podle dosavadního stavu techniky, jako je například reakce s bromkyanem nebo chlormravenčanem v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan draselný, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce II, ve které substituentem Rx je skupina CN nebo CO2R2.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech je podrobně popsán postup podle uvedeného vynálezu a meziprodukty použité v tomto postupu, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu žádným způsobem neomezují. Všechny uvedené teploty jsou ve stupních Celsia (*C), pokud by nebylo výslovně uvedeno jinak.
Příklad 1 (a) Postup přípravy 4-fluor-2-(fenylmethylthio)benzaldehydu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl benzylmerkaptan (v množství 1,74 gramu) v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) přidáván po kapkách k roztoku obsahujícímu t-butoxid draselný (v množství 1,58 gramu) v 60 mililitrech THF. Takto získaná suspenze byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 5 minut, přičemž potom byl přidán 2,4-difluorbenzaldehyd (v množství 2,0 gramy) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu jedné a půl hodiny. Potom byl přidán nasycený roztok chloridu amonného, přičemž získaná reakční směs byla extrahována ethylesterem kyseliny octové (EtOAc). Získané spojené organické vrstvy byly potom promyty solankou, potom byl tento podíl sušen za pomoci síranu hořečnatého MgSO4, zfiltrován a odpařen, čímž bylo získáno 3,11 gramu surového produktu. Krystalizací z methanolu byl získán požadovaný produkt v pevné formě.
Teplota tání : 81 - 82 ’C.
Analýza pro C^H^FOS : vypočteno : 68,27 % C nalezeno : 68,31 % C
4,50 % H
4,37 % H.
(b)
Postup přípravy
6-fluor-1,2-benzoisothiazolu.
Podle tohoto provedení byl sulfurylchlorid (v množství 1,04 gramu) přidáván po kapkách k suspenzi obsahující 4-fluor-2-(fenylmethylthio)benzaldehyd (v množství 2,0 gramy) ve 23 mililitrech dichlorethanu při teplotě místnosti. Takto získaný výsledný roztok byl potom promícháván po dobu jedné a půl hodiny. Potom bylo použité rozpouštědlo odstraněno za použití vakua a takto vzniklý zbytek byl potom suspendován v 10 mililitrech tetrahydrofuranu a potom byl tento podíl zpracováván při teplotě místnosti 10 mililitry ethanolu (EtOH), který byl nasycen amoniakem (NH3) . Takto získaná výsledná směs byla potom promíchávána po dobu jedné a půl hodiny, potom byla přidána voda a takto získaný produkt byl extrahován do ethylesteru kyseliny octové. Takto získané spojené organické vrstvy byly potom promyty solankou a dále byl tento podíl sušen za pomoci síranu hořečnatého MgSO4, zfiltrován a odpařen, čímž byl získán 1 gram surového produktu. Tento podíl byl potom přečištěn radiálně akcelerovanou preparativní chromatografickou metodou v tenké vrstvě (jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové a hexanů), čímž bylo získáno 0,66 gramu světle žluté kapaliny.
Příklad 2 (a) Postup přípravy 4-f luor-2-(f enylmethyl thio) acetofenonu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl benzylmerkaptan (v množství 1,59 gramu) v 10 mililitrech tetrahydrofuranu přidáván po kapkách k roztoku obsahujícímu t-butoxid draselný (v množství 1,4 gramu) v 55 mililitrech tetrahydrofuranu. Takto získaná výsledná suspenze byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 5 minut, přičemž potom byl přidán 2,4-difluoracetofenon (v množství 2,0 gramy). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu jedné a půl hodiny, potom byl přidán nasycený roztok chloridu amonného a takto získaná reakční směs byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové EtOAc. Tímto způsobem byly získány organické vrstvy, které byly spojeny a promyty solankou a potom byl tento podíl sušen za pomoci síranu hořečnatého MgSO4, zfiltrován a odpařen, čímž bylo získáno 3,2 gramu surového produktu. Tento produkt byl potom rekrystalován z methanolu, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 2,1 gramu produktu (výtěžek 63 %) ve formě pevné látky.
Teplota tání : 111 - 112 °C.
Analýza pro C15H13FOS :
vypočteno : 69,21 % C 5,03 % H nalezeno : 69,42 % C
5,11 % H.
(b) Postup přípravy 6-fluor-3-methyl-1,2-benzoisothiazolu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl sulfurylchlorid (v množství 0,52 gramu) přidáván po kapkách k suspenzi obsahující 4-fluor-2-(fenylmethylthio)acetofenon (v množství 1,0 gram) ve 12 mililitrech dichlorethanu při teplotě místnosti. Takto získaný výsledný roztok byl potom promícháván po dobu jedné a půl hodiny. Potom bylo použité rozpouštědlo odstraněno za použití vakua a získaný zbytek byl potom suspendován ve 12 mililitrech tetrahydrofuranu a tento podíl byl potom zpracováván při teplotě místnosti 12 mililitry EtOH, který byl nasycen amoniakem. Takto získaná výsledná směs byla potom promíchávána po dobu jedné a půl hodiny, přičemž potom byla přidána voda a takto získaný produkt byl potom extrahován do EtOAc. Tímto způsobem byly získány organické vrstvy, které byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou, usušen za pomoci síranu hořečnatého MgSO4, zfiltrován a odpařen, čímž bylo získáno 0,6 gramu surového produktu. Tento produkt byl potom přečištěn radiálně akcelerovanou preparativní chromatografickou metodou v tenké vrstvě (jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanů), čímž bylo získáno 0,37 gramu světle žluté pevné látky (výtěžek 58 %) .
Teplota tání : 50-57 ’C.
(a) Postup přípravy 4-[4-fluor-2-(fenylmethylthio)benzoyl]1-piperidinkarboxaldehydu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval t-butoxid draselný (v množství 4,6 gramu) v tetrahydrofuranu (v množství 125 mililitrů), přidáván po kapkách benzylmerkaptan (v množství 5,1 gramu) v tetrahydrofuranu (v množství 60 mililitrů). Takto získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu jeden a půl hodiny, přičemž potom byl k této směsi přidáván po částech 4-(2,4-difluorbenzoyl)-1-piperidinkarboxaldehyd (v celkovém množství 10,3 gramu). Bílá pevná látka, která byla ve formě vloček, přešla do roztoku a potom bylo míchání tohoto roztoku prováděno při teplotě okolí po dobu dvou hodin. Takto vzniklá reakční směs byla potom ochlazena vlitím do vody, přičemž tato vodná suspenze byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové. Organický extrakt byl potom promyt (vodou), sušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4) a použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž bylo získáno 14,0 gramů vizkozního oleje. Tento olej byl potom spojen s podílem z jiného postupu (v množství 14,7 gramu) a tento spojený podíl byl triturován diethyleterem Et2O, čímž bylo získáno 20,4 gramu pevného produktu (výtěžek 63 %). Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 96 do 98 ’C. Rekrystalizaci ze směsi toluenu a hexanu byla získána šedavé bílá pevná látka.
Teplota tání : 101 - 103 *C.
Analýza pro C20H20FNO2S :
vypočteno : 67,20 % C 5,64 % H 3,92 % N nalezeno : 67,42 % C 5,96 % H 3,90 % N.
(b) Postup přípravy 4-(6-fluor-l,2-benzoisothiazol-3-yl)1-piperidinkarboxaldehydu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu 4-[4-fluor-2-(fenylmethyl thio)]-1-piperidinkarboxaldehyd (v množství 40,0 gramů) v methylenchloridu CH2C12 (v množství 400 mililitrů) přidáván po kapkách sulfurylchlorid (v množství 8,9 mililitru) v methylenchloridu (v množství 28 mililitrů). Po dokončení tohoto přídavku byla reakční směs promíchávána při teplotě okolí po dobu jedné hodiny. Reakční směs byla potom zfiltrována za účelem odstranění malého podílu nerozpuštěného materiálu a potom byla odpařena, přičemž bylo získáno 40,7 gramu sulfenylchloridu ve formě hustého oleje, který během stání ztuhl. Tento surový sulfenylchlorid byl potom rozpuštěn v tetrahydrofuranu (v množství 500 mililitrů) a potom byl k tomuto podílu přidáván po kapkách nasycený roztok amoniaku v ethanolu (v množství 180 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu dvou hodin a potom byla ponechána stát při teplotě okolí po dobu šestnáct hodin. Získaná reakční směs byla potom nalita do vody a vzniklá vodná suspenze byla extrahována ethylesterem kyseliny octové. Organický extrakt byl potom promyt (vodou), usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4) a použité rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením, přičemž bylo získáno 29,6 gramu hustého oleje, který byl potom zpracován preparativni chromatografickou metodou za vysokého tlaku v kolonách naplněných silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito 3 % Et2NH-EtOAc. Tímto postupem bylo připraveno 12,2 gramu látky ve formě oleje (výtěžek 42 %) . Triturací s isopropyleterem a třením byla připravena pevná látka, která byla rekrystalována ze směsi ethylesteru kyseliny octové EtOAc a hexanu za vzniku pevného produktu.
Teplota tání : 104 - 106 ’C.
Analýza pro C13H13FN2OS :
vypočteno : 59,07 % C 4,96 % H 10,60 % N nalezeno : 59,17 % C
5,07 % H
10,48 % N.
Příklad 4 (a) Postup přípravy diethyl-1-(2,4-dif luorfenyl)-1-methoxymethanfosfonátu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl etherát fluoridu boritého (v množství 86 gramů) přidáván po kapkách k roztoku obsahujícímu 2,4-difluorbenzaldehyddimethylacetal (v množství 114 gramu) a triethylfosforitan (v množství 101 gramu) v 1,2 litrech dichlormethanu CH2C12 při teplotě -25 ’C. Takto získaný výsledný roztok byl potom ponechán ohřát na teplotu místnosti a potom byl promícháván po dobu dvaceti hodin. Potom byla k tomuto podílu přidána voda a vzniklá reakční směs byla intenzivně promíchávána po dobu deseti minut. Organická vrstva byla oddělena, promyta solankou, usušena síranem hořečnatým MgSO4, zfiltrována a z koncentrována za vzniku kapaliny. Tato látka byla potom přečištěna kapalinovou chromatografickou metodou za vysokého tlaku na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito dichlormethanu CH2C12 a potom směsi 5 % EtOAc-CH2Cl2) a tímto shora uvedeným způsobem bylo připraveno 136 gramů diethyl-1- (2,4-dif luorf enyl) -1-methoxymethanfosfonátu ve formě kapaliny.
(b) Postup přípravy hydrochloridu (2,4-difluorfenyl)(8azabicyklo[3.2.1]oktan-3-yl)methanonu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl diethyl-1- (2,4-dif luorfenyl) -1-methoxymethanf osf onát (v množství 76 gramů) rozpuštěn v tetrahydrofuranu THF (v množství 1600 mililitrů). Takto získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu -78 ’C a potom bylo po kapkách přidáváno n-butyllithium (v množství 103,4 mililitru ve formě 2,5 M roztoku v hexanech), přičemž přidávání bylo prováděno takovou rychlostí, aby teplota v žádném okamžiku nepřevýšila -65 ’C. Takto získaný výsledný roztok byl potom promícháván po dobu jedné hodiny. Potom byl k této reakční směsi přidáván pomalým způsobem po kapkách tropinon (v množství 32,7 gramu) rozpuštěný v tetrahydrofuranu THF (v množství 100 mililitrů). Po dokončení tohoto přídavku byla získaná směs ponechána pomalu ohřát na teplotu místnosti a potom byla promíchávána po dobu přes noc. K této reakční směsi byl potom přidán nasycený roztok chloridu sodného (v množství 1,5 litru). Takto vzniklé vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla sušena síranem hořečnatým MgSO4. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán olej (v množství 73 gramů). Tento olej (v množství 38 gramů) byl potom rozpuštěn v acetonu (v množství 2 litry) . K této reakční směsi byla potom přidána voda (v množství 35 mililitrů) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (v množství 182 mililitrů), což bylo prováděno pomalým způsobem, a takto získaná směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu tří hodin. Použitý aceton byl odpařen a vodný zbytek, který byl získán jako zbytek, byl extrahován ethylesterem kyseliny octové EtOAc, potom byl převeden do zásaditého stavu pomocí uhličitanu draselného K2CO3, extrahován dichlormethanem CH2C12 a usušen za pomoci síranu hořečnatého MgSO4. Odpařením rozpouštědla bylo připraveno 31,3 gramu oleje, který byl ponechán ztuhnout. Podíl tohoto pevného produktu (v množství 3 gramy) byl potom rozpuštěn v ethanolu EtOH (v množství 75 mililitrů). Potom byl přidáván ethanolický roztok kyseliny chlorovodíkové tak dlouho, dokud nebyl roztok kyselý. Potom byl přidán ethyleter (v množství 75 mililitrů) a tímto způsobem se z roztoku vysrážela súl požadovaného produktu (v množství 2,65 gramu).
Teplota tání : 224 - 225 ’C.
Analýza pro C15H18C1F2NO :
vypočteno : 59,70 % C 6,01 % H 4,64 % N nalezeno : 59,52 % C
5,87 % H
4,55 % N.
(c) Postup přípravy 3-(2,4-difluorbenzoyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-karbonitrilu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl bromkyan (v množství 4,0 gramy) přidán ve formě jednorázového přídavku k suspenzi obsahující (2,4difluorfenyl)(8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-yl)methanon (v množství 5,0 gramů) a uhličitan draselný (v množství 5,2 gramu) v 80 mililitrech dimethylformamidu při teplotě místnosti. Takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu dvou hodin a potom byla zředěna vodou a ethylesterem kyseliny octové EtOAc. Vzniklé vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována EtOAc. Organické vrstvy byly spojeny a spojený podíl byl potom promyt vodou a solankou, potom byl sušen síranem hořečnatým MgSO4, zfiltrován a z koncentrován, čímž bylo získáno 3,5 gramu pevné látka, která byla potom rekrystalována ze směsi ethylesteru kyseliny octové a heptanu.
Teplota tání : 162 - 164 ‘C.
Analýza pro C15H14F2N2O :
vypočteno : 65,21 % C 5,11 % H 10,14 % N nalezeno : 65,16 % c 5,10 % H 10,08 % N.
(d) Postup přípravy 3-[4-fluor-2-(fenylmethylthio)benzoyl]8-azabicyklo [3.2.1]oktan-8-karbonitrilu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl benzylmerkaptan (v množství 0,67 gramu) v 5 mililitrech tetrahydrofuranu THF přidáván po kapkách k roztoku obsahujícímu t-butoxid draselný (v množství 0,6 gramu) v 15 mililitrech tetrahydrofuranu THF. Takto připravená suspenze byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu pěti minut a potom byl k této reakční směsi přidán (2,4-difluorbenzoyl)-8-azabicyklo [3.2. l]oktan-8-karbonitril (v množství
1,5 gramu). Takto připravená reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu jedné a půl hodiny a potom byl přidán nasycený roztok chloridu amonného a získaný produkt byl extrahován do ethylesteru kyseliny octové EtOAc. Jednotlivé organické vrstvy byly spojeny a spojený podíl byl potom promyt solankou, sušen síranem hořečnatým MgSO4, zfiltrován a zkoncentrován, přičemž bylo získáno 1,7 gramu surového produktu. Tento surový produkt byl potom rekrystalován z methanolu, čímž bylo získáno 0,87 gramu pevného produktu.
Teplota tání : 166 - 167 °C.
Analýza pro C22H21FN2OS :
vypočteno : 69,43 % C 5,56 % H 7,36 % N nalezeno : 69,37 % C 5,69 % H 7,15 % N.
(e) Postup přípravy 3-(6-fluor-1,2-benzoisothiazol-3-yl)8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-karbonitrilu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl sulfurylchlorid (v množství 5,33 gramu) přidáván po kapkách k suspenzi obsahující 3-[4-fluor-2-(fenylmethylthio)benzoyl]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-karbonitril (v množství 15 gramů) ve 160 mililitrech dichlorethanu při teplotě místnosti. Takto získaný výsledný roztok byl potom promícháván po dobu jedné a čtvrt hodiny, přičemž použité rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za použití vakua a získaný zbytek byl potom suspendován ve 160 mililitrech tetrahydrofuranu THF a zpracováván při teplotě místnosti 160 mililitry ethanolu, který byl nasycen amoniakem. Výsledná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1,5 hodiny a rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua, přičemž vzniklý zbytek byl potom rozdělen mezi vodu a dichlormethan CH2C12. Organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou a usušen za pomoci síranu hořečnatého MgSO4, přičemž takto získaná směs byla zfiltrována a odpařena, čímž byl získán zbytek 10,7 gramu pevného produktu, který byl zfiltrován přes silikagel (jako elučního činidla bylo použito dichlormethanu CH2C12) .
Filtrát byl potom odpařován, čímž byl získán pevný podíl (v množství 6,82 gramu) a tento pevný produkt byl rekrystalován z ethylesteru kyseliny octové EtOAc. Tímto způsobem byl získán konečný produkt v množství 4,1 gramu a ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 193 - 195 ’C.
Analýza pro C15H14FN3S :
vypočteno : 62,70 % C 4,91 % H 14,62 % N nalezeno : 62,63 % C 4,90 % H 14,73 % N.
Všechna použitá množství, látky a podmínky mají pouze ilustrativní charakter, přičemž odborníkům pracujícím v daném oboru je zřejmé, že v konkrétním provedení tohoto postupu podle vynálezu je možno provádět další modifikace a změny aniž by byla změněna podstata a rozsah uvedeného vynálezu daný následujícími patentovými nároky.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Způsob přípravy 6-fluor-1,2-benzoisothiazolů obecného vzorce I ΐΐξΜ ,
    Vi3;-gCV > 32.7'..,.A )Ha, avgn '
    Z 3 ΙίΙΛ Ί Z
    71£oo ve kterém znamená : ’
    R atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, j cykloalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce nebo obecného vzorce
    CH ve kterém Rx znamená skupiny -CHO, -COjRj, -CN nebo -0(=0)1^, Rj znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, a k, m, m*, n a n* znamenají nezávisle celá čísla od
    1 do 4, vyznačující se tím, že se (a) do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce III
    O sr3 ve kterém znamená :
    R3 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo aryl-nižší alkylovou skupinu, a
    R má stejný význam jako bylo uvedeno shora, s halogenačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV) ve kterém znamená :
    Hal atom halogenu, a
    R má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a (b) takto získaná sloučenina obecného vzorce IV, získaná ve shora uvedeném stupni (a), se uvádí do reakce s amoniakem.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že ve výchozích sloučeninách uváděných do reakce znamená R atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce ve kterých k, m, m*, n, n*, R3 a R2mají stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1, a
    R3 je benzylová skupina.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve výchozích sloučeninách uváděných do reakce je substituentem R skupina obecného vzorce nebo ve kterých k, m, m*, n, n‘, Rx a R2mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, ve výchozích sloučeninách uváděných do reakce n a n* oba znamenají číslo 2, mam* jsou oba číslo 1, k je číslo 2 je skupina -CHO nebo -CN.
    že a Rx
  5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce III se uvádí do reakce se sulfurylchloridem, sulfurylbromidem, brómem nebo chlórem, které představují halogenační činidlo, při teplotě v rozmezí od 0 *C do 100 *C.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že halogenačním činidlem je sulfurylchlorid a reakční teplota se pohybuje v rozmezí od 15 ’C do 80 C.
  7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce IV se uvádí do reakce s amoniakem při teplotě v rozmezí od 0 'C do 100 ’C.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že reakční teplota se pohybuje v rozmezí od 15 ’C do 80 ’C.
  9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že reakční teplotou je teplota okolí.
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce III ve kterém znamená :
    R atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu obecného vzorce nebo obecného vzorce ve kterých znamená :
    RT skupiny -CHO , -COjRj , -CN nebo
    -C — r2 kde Ra Je alkylová skupina nebo arylová skupina, k, m, m*, n a n* znamenají nezávisle celé číslo od
    1 do 4, a
    R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo aryl-nižší alkylovou skupinu, jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, ve které znamená
    R atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce nebo obecného vzorce a R3 znamená benzylovou skupinu.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 11, ve které znamenají n a n* oba číslo 2, mam* jsou oba číslo 1, k je číslo 2 a R, je skupina -CHO nebo -CN.
  13. 13. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 10, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí 2,4-difluorfenylacylová sloučenina obecného vzorce II
    O ve které má R stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce
    R3SH ve které má R3 již shora uvedený význam.
CS922583A 1991-08-22 1992-08-21 Process for preparing 6-fluorobenzoisothiazoles and intermediates used in the preparation process thereof CZ258392A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74872991A 1991-08-22 1991-08-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ258392A3 true CZ258392A3 (en) 1993-03-17

Family

ID=25010669

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922583A CZ258392A3 (en) 1991-08-22 1992-08-21 Process for preparing 6-fluorobenzoisothiazoles and intermediates used in the preparation process thereof

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0536512B1 (cs)
JP (1) JP2778366B2 (cs)
KR (1) KR100212584B1 (cs)
AT (1) ATE159939T1 (cs)
AU (1) AU652847B2 (cs)
CA (1) CA2076556A1 (cs)
CZ (1) CZ258392A3 (cs)
DE (1) DE69223016T2 (cs)
DK (1) DK0536512T3 (cs)
ES (1) ES2109966T3 (cs)
FI (1) FI923744A (cs)
GR (1) GR3025608T3 (cs)
HU (1) HU219481B (cs)
IL (1) IL102884A (cs)
MX (1) MX9204872A (cs)
NO (1) NO300213B1 (cs)
NZ (1) NZ244010A (cs)
RU (1) RU2027704C1 (cs)
TW (1) TW241263B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5169951A (en) * 1990-04-23 1992-12-08 Ciba-Geigy Corporation Process for preparing nematicidal compositions
JP3701044B2 (ja) * 1995-04-24 2005-09-28 住友精化株式会社 シアノベンゼンスルフェニルハライドおよびそれを用いる３−置換ベンゾイソチアゾールの製造方法
GB9603127D0 (en) * 1996-02-15 1996-04-17 Rhone Poulenc Agriculture New process for preparing intermediates

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69021645T2 (de) * 1989-05-19 1996-02-22 Hoechst Roussel Pharma N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine und -heteroarylpiperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente.
US5169951A (en) * 1990-04-23 1992-12-08 Ciba-Geigy Corporation Process for preparing nematicidal compositions

Also Published As

Publication number Publication date
ES2109966T3 (es) 1998-02-01
ATE159939T1 (de) 1997-11-15
AU652847B2 (en) 1994-09-08
DE69223016T2 (de) 1998-06-04
TW241263B (cs) 1995-02-21
EP0536512B1 (en) 1997-11-05
HU219481B (hu) 2001-04-28
HUT71552A (en) 1995-12-28
CA2076556A1 (en) 1993-02-23
NZ244010A (en) 1995-02-24
FI923744A0 (fi) 1992-08-20
RU2027704C1 (ru) 1995-01-27
HU9202666D0 (en) 1992-10-28
KR930004284A (ko) 1993-03-22
GR3025608T3 (en) 1998-03-31
MX9204872A (es) 1993-04-01
DK0536512T3 (da) 1998-07-27
JP2778366B2 (ja) 1998-07-23
NO923287L (no) 1993-02-23
KR100212584B1 (ko) 1999-08-02
NO923287D0 (no) 1992-08-21
EP0536512A1 (en) 1993-04-14
IL102884A0 (en) 1993-01-31
DE69223016D1 (de) 1997-12-11
JPH05194443A (ja) 1993-08-03
IL102884A (en) 1998-02-22
FI923744A (fi) 1993-02-23
NO300213B1 (no) 1997-04-28
AU2124892A (en) 1993-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1083446C (zh) 2－氯噻唑化合物的制备方法
HU217616B (hu) Heteroaril-8-aza-biciklo-[3.2.1]oktán-származékok és eljárás előállításukra
KR100411410B1 (ko) 2-(치환된벤조일)-1,3싸이클로헥산디온의제조방법
CZ258392A3 (en) Process for preparing 6-fluorobenzoisothiazoles and intermediates used in the preparation process thereof
MXPA01012727A (es) Preparacion de piperidin 4-onas sustituidas.
JPS6036436B2 (ja) １０‐〔ω‐（ベンゾイルピペリジニル）アルキル〕フエノチアジアジンおよびその酸付加塩ならびにそれらの製造法
CA1197510A (en) 1-¬3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) propyl|-4- hydroxy-4-phenyl-piperidines
DK151810B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater
KR100763077B1 (ko) 항균 퀴놀론 약제용으로 유용한 중간 물질로서의 알킬 3-시클로프로필아미노-2-[2,4-디브로모-3-(디플루오로메톡시)벤조일]-2-프로페노에이트의 원-포트 합성 방법
Gunda et al. 2-Amino-1-phenyl-propan-1, 3-diol as chiral auxiliary. Application in the synthesis of cis 3-Phthalimido-4-styryl-2-azetidinones
Reliquet et al. The Heteroatomic Chains and Their Derived Cyclic Products XI. A Synthesis of 2-(Dialkylhydrazono) thioacetophenones as Agents in the Preparation of 3, 4-Dihydro-2-1, 4-thiazines and 2-1, 4-Thiazines
JPS6059228B2 (ja) １−炭化水素基−３，３−ジフェニル−４−置換メチル−２−ピロリジノン
FI76079C (fi) 4,5-dihydro-3,3-difenyl-4- hydrokarbylaminometylfuran-2(3h)oner och foerfarande foer deras framstaellning.
US4311849A (en) Process for making 3-(N-arylamino)-gamma-butyrothiolactones
JP3231207B2 (ja) スルフェニル酢酸誘導体の製造方法
JPH0236164A (ja) ２‐ニトロ‐５‐（置換アリールオキシ）ベンゾヒドロキシム酸誘導体の製造法
US4260544A (en) Halogenomethylene-indoxyls
JP3951018B2 (ja) Ｎ−アシルスルフェンアミド化合物の製造方法
TW202316967A (zh) 製備異㗁唑啉羧酸衍生物的方法
JPS58118566A (ja) 新規な複素環式酢酸誘導体とその製法
JPS6257194B2 (cs)
JPS61204189A (ja) 新規なペナム環を有する化合物の製造法
JPH01275577A (ja) ピロール誘導体の製造方法
JPH04244090A (ja) ケトン誘導体
JPS607984B2 (ja) ヒダントイン誘導体の製法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic