NO300213B1 - Fremgangsmåte og mellomprodukter for fremstilling av 6-fluor-1,2-benzisotiazoler - Google Patents

Fremgangsmåte og mellomprodukter for fremstilling av 6-fluor-1,2-benzisotiazoler Download PDF

Info

Publication number
NO300213B1
NO300213B1 NO923287A NO923287A NO300213B1 NO 300213 B1 NO300213 B1 NO 300213B1 NO 923287 A NO923287 A NO 923287A NO 923287 A NO923287 A NO 923287A NO 300213 B1 NO300213 B1 NO 300213B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
lower alkyl
hydrogen
fluoro
Prior art date
Application number
NO923287A
Other languages
English (en)
Other versions
NO923287D0 (no
NO923287L (no
Inventor
Joseph T Strupczewski
David M Fink
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Inc filed Critical Hoechst Marion Roussel Inc
Publication of NO923287D0 publication Critical patent/NO923287D0/no
Publication of NO923287L publication Critical patent/NO923287L/no
Publication of NO300213B1 publication Critical patent/NO300213B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte og mellomprodukt for fremstilling av 6-fluor-1,2-benzisotiazoler. Disse 6-fluor-1,2-benzisotiazolene har formelen:
hvor R er hydrogen, lavere alkyl, cykloalkyl, fenylalkyl, fenyl, nitrogenholdig heterocykloalkyl med formelen: eller bicykloheteroalkyl med formelen:
hvor R- y er -CEO, -C02R2, -CN eller -C(=0)R2; R2 er alkyl eller aryl; k, m, m<*>, n og n» er uavhengig hele tall fra 1 til 4.
Foreliggende fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel I er kjennetegnet ved
a) omsetning av en sulfidforbindelse av formel:
hvor R har den ovenfor angitte betydning, og R3 er hydrogen, laverealkyl eller fenyllaverealkyl, med et halogeneringsmiddel for oppnåelse av det tilsvarende sulfenylhalogenid av formel: hvor R har den ovenfor angitte betydning og Hal er halogen, og b) omsetning av sulfenylhalogenidet IV med ammoniakk hvilket gir den ønskede forbindelse av formel:
Den i fremgangsmåten benyttede sulfidforbindelse av formel III kan oppnås ved omsetning av en O-halogenfenacylfor-bindelse av formel:
hvor R har den ovenfor angitte betydning, med R3SH hvor R3 har den ovenfor angitte betydning.
De fremstilte 1,2-benzisotiazoler (I) er nyttige som mellomprodukter i fremstillingen av farmasøytisk aktive forbindelser, som er nyttige for eksempel som antipsykotiske midler og som inhibitorer for gjenopptak av serotonin.
Videre angår foreliggende oppfinnelse forbindelser som er kjennetegnet ved formelen:
hvor R og Ri har de ovenfor angitte betydninger.
Disse forbindelsene III er nyttige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser av formel IV.
I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er R hydrogen, lavere alkyl,
uavhengig hele tall fra 1 til 4: Ri er -CHO, -COoRo, -CN eller
R2 er alkyl eller aryl; og R3 er benzyl.
Mer foretrukket er R
Mest foretrukket er R 4-piperidinyl eller azaMcyklo[3.2.1]- . oktan-3-yl, R^ er -CEO eller -CN, og R3 er benzyl.
Med mindre annet er angitt betyr betegnelsen lavere alkyl en rett eller forgrenet alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på alkyl innbefatter metyl, etyl, n-propyl, iso-butyl, pentyl og heksyl.
Med mindre annet er angitt betyr betegnelsen cykloalkyl en mettet ring inneholdene 3-7 karbonatomer. Eksempler på cykloalkyl innbefatter cyklopropyl, cykloheksyl og cyklo-heptyl.
Med mindre annet er angitt betyr betegnelsen halogen fluor, klor, brom eller jod.
Med mindre annet er angitt betyr betegnelsen aryl en usubstituert fenylgruppe eller aromatisk heterocyklisk gruppe; eller en fenylgruppe eller aromatisk heterocykliks gruppe substituert med 1, 2 eller 3 substituenter som hver uavhengig er lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, hydroksy, trifluormetyl, fenoksy eller benzyloksy. Det er kjent å fremstille 1,2-benzisotiazoler ved å starte fra o-halogenfenasylforbindelser. Et eksempel er behandlingen av o-halogenfenasylforbindelser med molekylært svovel eller ammoniakk i en autoklav ved høye temperaturer. Det har imidlertid ikke vært mulig å benytte en slik fremgangsmåte for oppnåelse av 6-fluor-1,2-benzisotiazoler i godt utbytte.
Foreliggende fremgangsmåte tilveiebringer en effektiv fremgangsmåte for fremstilling av 6-fluor-1,2-benzisotiazoler fra o-halogenfenasylforbindelser i godt utbytte og uten nødvendigheten av høye temperaturer og autoklavbetingelser.
I reaksjonen for dannelse av forbindelse III har det blitt funnet at fortrengningen med RsSE-nukleofilen fordelaktig foregår selektivt ved fluoratomet tilstøtende karbonylfunk-sjonaliteten på fenylringen. Reaksjonen utføres typisk i et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, i nærvær av base slik som kalium-t-butoksyd ved en temperatur fra 0 til 150°C, fortrinnsvis fra 10 til 100°C, mest foretrukket fra 15 til 80°C. Foretrukne R3SH-forbindelser inkluderer hydrogensulfid, lavere alkylmerkaptaner og benzylmerkaptaner. Mest foretrukket er benzylmerkaptan.
Forbindelse III omsettes med et halogeneringsmiddel slik som sulfurylklorid, sulfurylbromid, brom eller klor, mest foretrukket med sulfurylklorid, for oppnåelse av sulfenyl-halogenider IV. Reaksjonen utføres generelt i et organisk oppløsningsmiddel slik som dikloretan eller diklormetan ved en temperatur fra 0 til 100°C, fortrinnsvis fra 15 til 80°C.
Den resulterende forbindelse IV blir deretter vanligvis isolert og, uten ytterligere rensing, omsatt med ammoniakk for oppnåelse av den ønskede benzisotiazolforbindelsen. Reaksjonen utføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran ved fra 0 til 100° C, fortrinnsvis fra 15 til 80°C, mest foretrukket ved omkring omgivelsestemperatur .
De fluorketon-utgangsforbindelsene hvor R er hydrogen, lavere alkyl, cykloalkyl, fenylalkyl eller fenyl fremstilles ifølge metoder som er kjent innen teknikken.
Difluorketon-utgangsforbindelsene hvor R er heterocykloalkyl slik som piperidinyl fremstilles for eksempel ved en Friedel-Craf ts-asylering av 1,3-dif luorbenzen ved bruk av det passende syrehalogenidet som er kjent innen teknikken.
Difluorketon-utgangsforbindelsene hvor R er dicyklohetero-alkyl slik som tropanyl fremstilles fra 2,4-difluorbenz-aldehyddialkylacetal som omsettes med et fosforyleringsmiddel slik som trietylfosfitt og med bortrifluorideterat i et egnet oppløsningsmiddel slik som diklormetan for oppnåelse av forbindelse V med formelen:
hvor R4 er lavere alkyl. Reaksjonen finner typisk sted ved en temperatur fra -25"C til romtemperatur i 10-30 timer.
Forbindelse V omsettes med n-butyllitium eller andre egnede midler, slik som litiumdiisopropylamid, og tropinon med formelen: til oppnåelse av forbindelse VI som har formelen:
Denne reaksjonen finner typisk sted i et egnet oppløsnings-middel slik som tetrahydrofuran ved en temperatur fra -78° C til romtemperatur i 10-30 timer.
Forbindelse VI omsettes med vandig HC1 i aceton under tilbakeløp i 2-8 timer til oppnåelse av forbindelse VII:
Forbindelse VII omdannes til forbindelse II hvor er CN eller CO2R2 ved hjelp av en kjent metode, for eksempel omsetning med cyanogenbromid eller et klorformiat i nærvær av en base slik som kaliumkarbonat og dette gir forbindelse II hvor Hi er henholdsvis CN eller C02R2>
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i °C med mindre annet er angitt.
EKSEMPEL 1
a. 4- fluor- 2-( fenylroetyltio) benzaldehvd
Benzylmerkaptan (1,74 g) i 10 ml tetrahydrofuran (THF) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av kalium-t-butoksyd (1,58
g) i 60 ml THF. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 minutter og deretter ble 2,4-difluorbenzaldehyd (2,0 g) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i en halv time. Mettet ammonium-kloridoppløsning ble tilsatt og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat (EtAOc). De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og inndampet hvilket ga 3,11 g råprodukt. Krystalli-sering fra metanol ga et fast stoff, smp 81-82°C.
Analyse:
b . 6- fluor- l. 2- benzotiazol
Sulfunylklorid (1,04 g) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 4-fluor-2-(fenylmetyltio)benzaldehyd (2,0 g) i 23 ml dikloretan ved romtemperatur. Den resulterende oppløsning ble omrørt i en halv time. Deretter ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og resten ble suspendert i 10 ml THF og behandlet ved romtemperatur med 10 ml etanol (EtOH) mettet med ammoniakk (NH3). Den resulterende blanding ble omrørt i en halv time, vann ble deretter tilsatt og produktet ble ekstrahert i EtOAc. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og inndampet hvilket ga 1,0 g råprodukt. Rensing ved radielt akselerert preparativ tynnskjiktskromatografi (eluering med etylacetat-heksaner) ga 0,66 g av en blekgul væske.
TreSTEMPEL 2
a. 4- fluor- 2-( fenylmetyltio) acetofenon
Bezylmerkaptan (1,59 g) i 10 ml THF ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av kalium-t-butoksyd (1,4 g) i 55 ml THF. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 minutter og deretter ble 2,4-difluoracetofenon (2,0 g) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i en halv time, mettet ammoniumkloridoppløsning ble tilsatt og den resulterende blanding ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og inndampet hvilket ga 3,2 g råprodukt. Omkrystall isering fra metanol ga 2,1 g (63 %) produkt som et fast stoff, smp 111-112°C.
Analyse:
b. 6- fluor- 3- metyl- l. 2- benzlsotiazol
Sulfurylklorid (0,52 g) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 4-fluor-2(fenylmetyltio)acetofenon (1,0 g) i 12 ml dikloretan ved romtemperatur. Den resulterende oppløsning ble omrørt i en halv time. Deretter ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og resten ble suspendert i 12 ml THF og behandlet ved romtemperatur med 12 ml EtOH mettet med NH3. Den resulterende blanding ble omrørt i en halv time, vann ble deretter tilsatt og produktet ble ekstrahert i EtOAc. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og inndampet hvilket ga 0,6 g råprodukt. Rensing ved radielt akselerert preparativ tynnsjiktskromatografi (eluering med etylacetat-heksaner) ga 0,37 g (58 £) av et blekgult fast stoff, smp 50-57°C.
TCKPTRM PEL 3
a. 4~ r4- fluor- 2-( fenylmetyltio ) benzoyll- 1- piperidin-karboksaldehyd
Til en omrørt oppløsning av kalium-t-butoksyd (4,6 g) i THF (125 ml) ble det dråpevis tilsatt benzylmerkaptan (5,1 g) i THF (60 ml). Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i en halv time ble 4-(2,4-difluorbenzoyl )-l-piperidinkarboksalde-hyd (10,3 g) tilsatt porsjonsvis. Det hvite flokkulerende faste stoffet som var tilstede i reaksjonsblåndingen gikk i oppløsning, og omrøring ble fortsatt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble bråkjølt i vann og den vandige suspensjonen ekstrahert med EtOAc. Det organiske ekstraktet ble vasket (vann), tørket (MgSC^) og oppløsnings-midlet ble inndampet hvilket ga 14,0 g av en viskøs olje. Oljen ble kombinert med en prøve fra et annet forsøk (14,7 g) og den kombinerte prøven ble triturert med Et02 til oppnåelse av 20,4 g (63 %) av et fast stoff, smp 96-98°C. Omkrystallisering fra toluen-heksan ga et gråhvitt fast stoff, smp 101-103'C.
Analyse:
b . 4-( 6- fluor- l. 2- benzisoteiazol- 3- yl )- l- piperidinkar-boksaldehyd
Til en omrørt oppløsning av 4-[4-fluor-2-(fenylmetyltio)]-1-piperidinkarboksyaldehyd (40,0 g) i metylenklorid (CE2C12)
(400 ml) ble sulfurylklorid (8,9 ml) i CH2C12 (28 ml) tilsatt dråpevis. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne en liten mengde uoppløselig materiale og ble deretter inndampet til oppnåelse av 40,7 g av sulfenylkloridet som en tykk olje som størknet ved henstand. Dette urene sulfenylkloridet ble oppløst i THF (500 ml) og en mettet oppløsning av NH3 i EtOH (180 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer og ble hensatt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og den vandige suspensjonen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske ekstraktet ble vasket (vann), tørket (MgSO^ og oppløsningsmidlet ble inndampet hvilket ga 29,6 g av en tykk olje som ble kromatografert på en preparativ HPLC-silisiumdi-oksydgelkolonne ved eluering med 3 56 Et2NH-EtOAc til oppnåelse av 12,2 g (42 %) forbindelse som en olje. Tritu-rering med isopropyleter og skraping ga et fast stoff som ble omrkystallisert fra EtOAc-heksan til oppnåelse av et fast stoff, smp 104-106°C.
Analyse:
TfljfSFMPEL 4.
a. Dletyl- l-( 2, 4- difluorfenyl)- 1- metoksynretanfosfonat
Bortrifluorldeterat (86 %) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2,4-difluorbenzaldehyddimetylacetal (114 g) og trietylfosfitt (101 g) i 1,2 1 CH2C12 ved -25°C. Den resulterende oppløsning fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 20 timer. Vann ble tilsatt og blandingen ble sterkt omrørt i 10 minutter. Det organiske laget ble separert, vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert og dette ga en væske. Rensing ved HPLC på silisiumdioksydgel (eluering med CH2C12, fulgt av 5 £ EtOAc-CH2Cl2) ga 136 g dietyl-l-(2,4-difluorfenyl)-l-metoksymetanfosfonat, som en væske.
b. ( 2. 4- difluorfenyl) ( 8- metvl- azabicyklor3. 2. Il- oktan- 3-yl) metanonhydroklorid
Dietyl-l-(2,4-difluorfenyl )-l-metoksymetanfosfonat (76 g) ble oppløst i THF (1600 ml). Oppløsningen ble avkjølt til -78° C og n-butyllitium (103,4 ml av en 2,5 m oppløsning i heksaner) ble tilsatt dråpevis ved en hastighet slik at temperaturen aldri steg over -65°C. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 1 time. Tropinon (32,7 g) oppløst i THF (100 ml) ble deretter tilsatt langsomt dråpevis til reaksjonsblandingen. Etter fullført tilsetning fikk blandingen oppvarmes langsomt til romtemperatur og ble omrørt natten over. En mettet NaCl-oppløsning (1,5 1) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Lagene ble separert og det organiske laget ble oppsamlet og tørket over MgS04. Oppløsningsmidlet ble inndampet til oppnåelse av en olje (73 g). Denne oljen (38 g) ble oppløst i aceton (2 1). Vann (35 ml) og konsentrert HC1 (182 ml) ble langsomt tilsatt og blandingen ble kokt under tllbakeløp i 3 timer. Acetonen ble inndampet og den vandige resten som var tilbake ble ekstrahert, med EtOAc, gjort basisk med K2CO3, ekstrahert med CE2CI2. og tørket over MgSO^ Inndampning av oppløsningsmidlet ga 31,3 g av en olje som størknet. En porsjon av dette faste stoffet (3 g) ble oppløst i EtOH (75 ml). Etanolisk HC1 ble tilsatt inntil oppløsningen var sur. Etyleter (75 ml) ble tilsatt og saltproduktet (2,65 g, smp 224-225"C) utfelt fra oppløsning.
Analyse:
c . 3-( 2 . 4- dif luor benzo vi )- 8- azabicvklor3. 2. Il - oktan- 8-karbonitril
Cyanogenbromid (4,0 g) ble tilsatt i en porsjon til en suspensjon av (2,4-difluorfenyl)(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-3-yl )metanon (5,0 g) og kaliumkarbonat (5,2 g) i 80 ml dimetylformamid ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 2 timer og deretter ble den fortynnet med vann og EtOAc. Lagene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert hvilket ga 3,5 g av et fast stoff som ble omkrystallisert fra EtOAc-heptan, smp 162-164°C.
Analyse:
d. 3- f4- fluor- 2-( f enylmetyl t io ) benzoyl 1 - 8- azablcyklo-r3. 2. 11oktan- 8- karbonltril
Benzylmerkaptan (0,67 g) i 5 ml THF ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av kalium-t-butyoksyd (0,6 g) i 15 ml THF. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 minutter og deretter ble (2,4-difluorbenzoyl)-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan-8-karbonitril (1,5 g) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i en halv time, deretter ble mettet ammoniumkloridoppløsning tilsatt og produktet ble ekstrahert i EtOAc. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert til oppnåelse av 1,7 g råprodukt. Omkrystallisering fra metanol ga 0,87 g produkt som et fast stoff, smp 166-167°C.
Analyse:
e. 3-( 6- fluor- l, 2- benzisotiazol- 3- yl)- 8- azabicyklo-f3. 2 . l~| oktan- 8- karbonitril
Sulfurylklorid (5,33 g) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 3-[4-fluor-2-(fenylmetyltio)benzoyl]-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan-8-karbonitril (15 g) i 160 ml dikloretan ved romtemperatur. Den resulterende oppløsning ble omrørt i en time og et kvarter og deretter ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og resten ble suspendert i 160 ml THF og behandlet ved romtemperatur med 160 ml etanol mettet med ammoniakk. Den resulterende blanding ble omrørt i 1,5 timer og deretter ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og resten ble skilt mellom vann og C^C^. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og inndampet til oppnåelse av 10,7 g av et fast stoff som ble filtrert gjennom silisiumdioksydgel (eluering med C^C^)- Det faste stoffet oppnådd fra inndampning av filtratet (6,82 g) ble omkrystal-lisért fra EtOAc, dette ga 4,1 g av et hvitt fast stoff, smp 193-195°C.
Analyse:

Claims (12)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 6-fluor-1,2-benzisotiazoler med formelen: hvor R er hydrogen, lavere alkyl, cykloalkyl, fenylalkyl, fenyl, eller en gruppe med formlene: hvor R1 er -CHO, -C02R2, -CN eller -C(=0)R2; R2 er alkyl eller aryl; k, m, m<*>, n og n<*> er uavhengig hele tall fra 1 til4;karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formelen: hvor R har den ovenfor angitte betydning og R3 er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl lavere alkyl, med et halogeneringsmiddel for oppnåelse av en forbindelse med formelen: hvor R har den ovenfor angitte betydning og Hal er halogen, og b) omsetter forbindelsen med formel (IV) som oppnådd i trinn a) med ammoniakk.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R er hydrogen, lavere alkyl eller en gruppe med formlene: eller hvor k, m, m<*>, n og n<*>, R^ og R£ er som definert i krav 1 og R3 er benzyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R er en gruppe med formlene: eller hvor k, m, m<*>, n og n», R^ og R2 er som definert.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at n og n<*> begge er det hele tallet 2, m og m<*> er begge det hele tallet 1, k er det hele tallet 2, og R^ er-CHO eller -CN.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel (III) omsettes med sulfurylklorid, sulfurylbromid, brom eller klor som halogeneringsmiddel ved en temperatur fra 0 til 100°C.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at halogeneringsmidlet er sulfurylklorid og reaksjonstemperaturen er fra 15 til 80°C.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel (IV) omsettes med ammoniakk ved en temperatur fra 0 til 100°C.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at reaksjonstemperaturen er fra 15 til 80°C.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at reaksjonstemperaturen er omgivelsestemperatur.
10. Forbindelse, karakterisert ved formelen: hvor R er hydrogen, lavere alkyl, cykloalkyl, fenylalkyl, fenyl, eller hvor Ri er -CHO, -C02R2 eller hvor R2 er alkyl eller aryl, k, m, m<*>, n og n<*> er uavhengig hele tall fra 1 til 4 og R3 er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl lavere alkyl.
11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at R er hydrogen, lavere alkyl eller en gruppe med formlene: ( CR.) eller og R3 er benzyl.
12. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at n og n<*> begge er det hele tallet 2, m og m" er begge det hele tallet 1, k er det hele tallet 2 og er -CHO eller -CN.
NO923287A 1991-08-22 1992-08-21 Fremgangsmåte og mellomprodukter for fremstilling av 6-fluor-1,2-benzisotiazoler NO300213B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74872991A 1991-08-22 1991-08-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO923287D0 NO923287D0 (no) 1992-08-21
NO923287L NO923287L (no) 1993-02-23
NO300213B1 true NO300213B1 (no) 1997-04-28

Family

ID=25010669

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO923287A NO300213B1 (no) 1991-08-22 1992-08-21 Fremgangsmåte og mellomprodukter for fremstilling av 6-fluor-1,2-benzisotiazoler

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0536512B1 (no)
JP (1) JP2778366B2 (no)
KR (1) KR100212584B1 (no)
AT (1) ATE159939T1 (no)
AU (1) AU652847B2 (no)
CA (1) CA2076556A1 (no)
CZ (1) CZ258392A3 (no)
DE (1) DE69223016T2 (no)
DK (1) DK0536512T3 (no)
ES (1) ES2109966T3 (no)
FI (1) FI923744A (no)
GR (1) GR3025608T3 (no)
HU (1) HU219481B (no)
IL (1) IL102884A (no)
MX (1) MX9204872A (no)
NO (1) NO300213B1 (no)
NZ (1) NZ244010A (no)
RU (1) RU2027704C1 (no)
TW (1) TW241263B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5169951A (en) * 1990-04-23 1992-12-08 Ciba-Geigy Corporation Process for preparing nematicidal compositions
JP3701044B2 (ja) * 1995-04-24 2005-09-28 住友精化株式会社 シアノベンゼンスルフェニルハライドおよびそれを用いる３−置換ベンゾイソチアゾールの製造方法
GB9603127D0 (en) * 1996-02-15 1996-04-17 Rhone Poulenc Agriculture New process for preparing intermediates

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69021645T2 (de) * 1989-05-19 1996-02-22 Hoechst Roussel Pharma N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine und -heteroarylpiperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente.
US5169951A (en) * 1990-04-23 1992-12-08 Ciba-Geigy Corporation Process for preparing nematicidal compositions

Also Published As

Publication number Publication date
AU652847B2 (en) 1994-09-08
EP0536512A1 (en) 1993-04-14
EP0536512B1 (en) 1997-11-05
DK0536512T3 (da) 1998-07-27
CA2076556A1 (en) 1993-02-23
HUT71552A (en) 1995-12-28
RU2027704C1 (ru) 1995-01-27
FI923744A (fi) 1993-02-23
JP2778366B2 (ja) 1998-07-23
DE69223016T2 (de) 1998-06-04
KR930004284A (ko) 1993-03-22
NO923287D0 (no) 1992-08-21
FI923744A0 (fi) 1992-08-20
NZ244010A (en) 1995-02-24
GR3025608T3 (en) 1998-03-31
ATE159939T1 (de) 1997-11-15
AU2124892A (en) 1993-02-25
JPH05194443A (ja) 1993-08-03
HU219481B (hu) 2001-04-28
IL102884A0 (en) 1993-01-31
TW241263B (no) 1995-02-21
HU9202666D0 (en) 1992-10-28
NO923287L (no) 1993-02-23
IL102884A (en) 1998-02-22
MX9204872A (es) 1993-04-01
DE69223016D1 (de) 1997-12-11
KR100212584B1 (ko) 1999-08-02
CZ258392A3 (en) 1993-03-17
ES2109966T3 (es) 1998-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4321387A (en) Process for the preparation of optically active nicotine analogs
MX2010011972A (es) Derivados de aminodihidrotiazina como inhibidores de bace para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer.
NO172342B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-(2-(4-((4-klorfenyl)-fenylmethyl)-1-piperazinyl)-ethoxy)-eddiksyre og dens dihydroklorid, og mellomprodukt for anvendelse ved fremgangsmaaten
EP1773783A1 (fr) Procede de preparation de derives n-piperidino-1,5-diphenylpyrazole-3-carboxamide
NO175778B (no) Azetidiner
NO300213B1 (no) Fremgangsmåte og mellomprodukter for fremstilling av 6-fluor-1,2-benzisotiazoler
Baldoli et al. Stereoselective synthesis of β-sultams using chiral tricarbonyl (η6-arene) chromium (0) complexes
SU1042612A3 (ru) Способ получени производных индола или их солей
US4831132A (en) Ortho-mono-substituted amino)phenylimines
Rossi et al. [4+ 2] and [2+ 2] cycloaddition reactions of 1-(4-methylphenyl) and 1-benzyl-1, 3-diaza-1, 3-butadienes with ketenes
US4083866A (en) Sulfonylamidino aminobenzaldehyde compounds
Hayes et al. Asymmetric synthesis of 2-substituted piperidines using a multi-component coupling reaction: rapid assembly of (S)-coniine from (S)-1-(1-phenylethyl)-2-methyleneaziridine
US4927970A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US4200757A (en) Process for the production of 3-aminoisoxazoles
US5532381A (en) Process for preparing pyrrolizine derivatives
NO157654B (no) FremgangsmŸte for fremstilling av 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-(3,2-c)-pyridin-on-derivater.
US4213905A (en) Preparation of 5-aroyl-1-loweralkylpyrrole-2-acetic acid salts
DK156302B (da) 2-oxo-hexahydroazepin-, piperidin- og pyrrolidinderivater samt omdannelse heraf til 2-usubstituerede forbindelser
Yamagata et al. Studies on Heterocyclic Enaminonitriles, XII. Reactions of 4, 5‐Dihydro‐2‐morpholino‐(and‐2‐pyrrolidino)‐3‐furancarbonitriles with Dichlorocarbene
FI76079B (fi) 4,5-dihydro-3,3-difenyl-4- hydrokarbylaminometylfuran-2(3h)oner och foerfarande foer deras framstaellning.
CS239926B2 (en) Precessing of (2-thienyl)-and 2-(3-thienyl) ethylamine derivatives
US2608559A (en) Tertiary- amino-l-aryl-l
US5132457A (en) Stereospecific synthesis of 2(R)-2-methyl-3-dimethylamino-propiophenone (d-DAMP)
AU622332B2 (en) New azetidines, their preparation and their application as intermediates for the preparation of compounds with antimicrobial activity
CS219280B2 (en) Method of making the pyrazol derivatives