HU219481B - Eljárás 6-fluor-benzizotiazolok előállítására - Google Patents
Eljárás 6-fluor-benzizotiazolok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU219481B HU219481B HU9202666A HU9202666A HU219481B HU 219481 B HU219481 B HU 219481B HU 9202666 A HU9202666 A HU 9202666A HU 9202666 A HU9202666 A HU 9202666A HU 219481 B HU219481 B HU 219481B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- aryl
- temperature
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
Abstract
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 6-fluor-1,2-benzizotiazolok előállítására – ahol R jelentése hidrogénatom, alkil-,cikloalkil-, aralkil-, arilcsoport, ahol az arilcsoport adott esetbenegyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítettfenilcsoport, ahol a helyettesítők egymástól függetlenül rövidszénláncú alkil-, alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-, fenoxi-,benzil-oxi-csoport vagy halogénatom lehetnek, vagy (a) vagy (b)általános képletű csoport, ahol R1 jelentése –CHO, –CO2R2, –CN vagy–COR2 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése alkil- vagyarilcsoport, k, m, m*, n és n* értéke egymástól függetlenül 1–4. Atalálmány értelmében úgy járnak el, hogy (II) általános képletűdifluor-fenacil-származékokat nukleofil szubsztitúcióval, R3SH képletűreagenssel o-tioszármazékká alakítanak, majd ezeket a vegyületeket akénatomon halogénezik, és ammóniával reagáltatják. ŕ
Description
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 6-fluor1,2-benzizotiazolok előállítására, ahol R jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, aralkil-, arilcsoport, nitrogéntartalmú, (a) vagy (b) általános képletű heterociklusos bicikloheterociklusos csoport, ahol
R, jelentése -CHO, -CO2R2, -CN vagy -C(=O)R2 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése alkil- vagy arilcsoport, k, m, m*, n és n* értéke egymástól függetlenül
1-4.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (II) általános képletű o-halogén-fenacil-származékokat - ahol R jelentése a fenti - R3SH általános képletű vegyületekkel reagáltatunk, így (III) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R3 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy aril-(rövid szénláncú alkilj-csoport, a (III) általános képletű vegyületeket halogénezzük, így (IV) általános képletű szulfenilhalogenideket kapunk, amelyeket ammóniával reagáltatunk, így az (I) általános képletű vegyületeket kapjuk.
A kapott (I) általános képletű 1,2-benzizotiazolok hasznos intermedierek olyan farmakológiailag aktív vegyületek előállításához, amelyek például antipszichotikus szerekként és szerotonin újrafelvételének inhibitoraiként alkalmazhatók.
A (III) általános képletű vegyületek, amelyek a (IV) általános képletű vegyületek intermedierjeiként alkalmazhatók.
A fenti képletekben R jelentése előnyösen hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, (a) vagy (b) általános képletű csoport, k, m, m*, n, n* értéke egymástól függetlenül 1-4, R, jelentése -CHO, -CO2R2, -CN vagy - CO-R2 általános képletű csoport, R2 jelentése alkil- vagy arilcsoport, és R3 jelentése benzilcsoport. Még előnyösebben R jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport. R jelentése különösen előnyösen 4piperidinil- vagy aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-il-csoport, Rj jelentése -CHO vagy -CN képletű csoport, és R3 jelentése benzilcsoport.
A „rövid szénláncú alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelöl. Ilyen csoportok például a metil-, etil-, n-propil-, izobutil-, pentil- és hexilcsoport.
A „cikloalkilcsoport” kifejezésen telített, 3-7 szénatomot tartalmazó gyűrűt értünk. Ilyen csoportok például a ciklopropil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoport.
Halogénatomon fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Az „arilcsoport” kifejezésen adott esetben egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített fenilcsoportot értünk, ahol a helyettesítők lehetnek egymástól függetlenül rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-, fenoxi-, benziloxi-csoport vagy halogénatom.
Az 1,2-benzizotiazolok o-halogén-fenacil-származékokból történő előállítása ismert. Az egyik ilyen eljárás szerint o-halogén-fenacil-származékokat molekuláris kénnel és ammóniával kezelnek magas hőmérsékleten, autoklávban [Advances in Heterocyclic Chemistry, 38,
106-133 (1985); J. Markét and H. Hagen, Liebigs Ann. Chem. 768 (1980)]. Ezzel az eljárással azonban
6-fluor-1,2-benzizotiazolokat nem lehet jó kitermeléssel előállítani.
A találmány szerinti eljárással 6-fluor-1,2-benzizotiazolokat o-halogén-fenacil-származékokból jó kitermeléssel állítunk elő anélkül, hogy magas hőmérsékleten és autoklávban kellene dolgozni.
Úgy találtuk, hogy a (III) általános képletű vegyületek előállításánál az R3SH képletű vegyülettel végzett nukleofilhelyettesítés előnyösen szelektív módon megy végbe a fenilgyűrűn levő karbonilcsoport melletti fluoratomon. A reakciót szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, egy bázis, például kálium-terc-butoxid jelenlétében, 0 °C és 150 °C közötti, előnyösen 10 °C és 100 °C közötti, még előnyösebben 15 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. R3SH általános képletű vegyületként hidrogén-szulfidot, rövid szénláncú alkilmerkaptánokat vagy benzil-merkaptánokat alkalmazhatunk. Előnyösen benzil-merkaptánt használunk.
A (III) általános képletű vegyületeket halogénezőszerrel, például szulfuril-kloriddal, szulfuril-bromiddal, brómmal vagy klórral reagáltatjuk, így (IV) általános képletű szulfenil-halogenideket kapunk. Előnyösen szulfuril-kloridot használunk. A reakciót általában szerves oldószerben, például diklór-etánban vagy diklórmetánban, 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 15 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A kapott (IV) általános képletű vegyületeket általában izoláljuk, és további tisztítás nélkül ammóniával reagáltatjuk, így a kívánt benzizotiazolokat kapjuk. A reakciót általában szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 15 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
Az olyan kiindulási difluor-ketonok, ahol R jelentése hidrogénatom (azaz a 2,4-difluor-benzaldehid) vagy rövid szénláncú alkilcsoport, például metilcsoport (azaz a 2,4-difluor-acetofenon) kereskedelemben kaphatók.
Az olyan kiindulási anyagok, ahol R jelentése fenilcsoport, azaz a 2,4-difluor-benzofenon úgy állítható elő, hogy 2,4-difluor-benzaldehidre Grignard-reakcióban fenil-magnézium-bromidot addicionáltatunk, majd a kapott intermedier alkoholt mangán-dioxiddal oxidáljuk. A vegyület úgy is előállítható, hogy 1,3-difluor-benzolt Friedel-Crafts-reakcióban acilezünk. Ezek a módszerek jól ismertek például a következő irodalmi helyekről: „Friedel-Crafts and Related Reactions” (szerkesztő: G. A. Oláh, J. Wiley and Sons, New York, 1964) 3. kötet, 1. rész, XXXI. fejezet; „Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations” (R. C. Larock, VHC Publishers, Inc., New York, 1989) 587-818. oldal.
Az olyan kiindulási difluor-ketonokat, ahol R jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, cikloalkil-, aralkil- vagy arilcsoport, ismert módon állíthatjuk elő. „Friedel-Crafts and Related Reactions” (szerkesztő: G. A. Oláh, J. Wiley and Sons, New York, 1964) 3. kötet, 1. rész, XXXI. fejezet; „Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional
HU 219 481 Β
Group Preparations” (R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. New York, 1989) 587-818. oldal.
Az olyan kiindulási difluor-ketonokat, ahol R jelentése (a) általános képletű csoport, például piperidinilcsoport, például úgy állíthatjuk elő, hogy 1,3-difluorbenzolt alkalmas savhalogeniddel Friedel-Crafts-reakcióban ismert módon acilezünk.
Az olyan kiindulási difluor-ketonokat, ahol R jelentése (b) általános képletű csoport, például tropanilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy 2,4-difluor-benzaldehid-dialkilacetált foszforilezőszerrel, például trietil-foszfíttal és bór-trifluorid-éteráttal reagáltatunk alkalmas oldószerben, például diklór-metánban, így (V) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R4 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport. A reakciót rendszerint -25 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon 10-30 óra alatt hajtjuk végre.
Az (V) általános képletű vegyületeket n-butil-lítiummal vagy más alkalmas szerrel, például lítium-diizopropilamiddal és (VIII) képletű tropinonnal reagáltatjuk, így (VI) általános képletű vegyületeket kapunk. A reakciót rendszerint alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon, 10-30 óra alatt hajtjuk végre. A (VI) általános képletű vegyületeket acetonban vizes sósavval reagáltatjuk 2-8 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralva, így (VII) általános képletű vegyületeket kapunk. A (VII) képletű vegyület ismert módon olyan (II) általános képletű vegyületté alakítható, ahol R jelentése (b) jelű csoport, melyben Rt jelentése -CN vagy -CO2R2 általános képletű csoport. A reakciót cianogén-bromiddal vagy egy kloroformáttal bázis, például kálium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
A) lépés: 4-Fluor-2-(fenil-metil-tio)-benzaldehid
1,74 g benzil-merkaptán 10 ml tetrahidrofuránnal (THF) készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 1,58 g kálium-terc-butoxid 60 ml THF-fel készült oldatához. A kapott szuszpenziót 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 2,0 g 2,4-difluor-benzaldehidet adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 0,5 óra hosszat keverjük. Ezután telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és a kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk, így 3,11 g nyersterméket kapunk, amelyet metanolból átkristályosítunk, a kapott szilárd termék olvadáspontja 81-82 °C.
Elemanalízis a C14HnFOS képlet alapján:
C (%) H (%) számított: 68,27 4,50;
talált: 68,31 4,37.
B) lépés: 6-Fluor-l,2-benzizotiazol
1,04 g szulfuril-kloridot szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 2,0 g 4-fluor-2-(fenil-metil-tio)benzaldehid 23 ml diklór-etánnal készült szuszpenziójához. A kapott oldatot 0,5 óra hosszat keveqük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 10 ml
THF-ben szuszpendáljuk, és szobahőmérsékleten 10 ml, ammóniával telített etanollal kezeljük. A kapott elegyet 0,5 óra hosszat keverjük, majd vizet adunk hozzá, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk, így 1,0 g nyersterméket kapunk. Radiálisán meggyorsított vékonyrétegkromatográfiával (eluálószer etil-acetát és hexán elegye) 0,66 g halványsárga folyadékot kapunk.
2. példa
A) lépés: 4-Fluor-2-(fenil-metil-tio)-acetofenon
1,59 g benzil-merkaptán 10 ml THF-fel készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 1,4 g kálium-terc-butoxid 55 ml THF-fel készült oldatához. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 5 percig keveqük, majd hozzáadunk 2,0 g 2,4-difluor-acetofenont. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keveqük, majd telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és a kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk, így 3,2 g nyersterméket kapunk, amelyet metanolból átkristályosítunk, így 2,1 g (63%) terméket kapunk szilárd anyag formájában, olvadáspont: 111 -112 °C.
Elemanalízis a C^H^FOS képlet alapján:
C (%) H (%) számított: 69,21 5,03;
talált: 69,42 5,11.
B) lépés: 6-Fluor-3-metil-l,2-benzizotiazol
0,52 g szulfuril-kloridot szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 1,0 g 4-fluor-2-(fenil-metil-tio)-acetofenon 12 ml diklór-etánnal készült szuszpenziójához. A kapott oldatot 0,5 óra hosszat keveqük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 12 ml THF-ben szuszpendáljuk, és szobahőmérsékleten 12 ml ammóniával telített etanollal kezeljük. A kapott elegyet 0,5 óra hosszat keverjük, majd vizet adunk hozzá, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk, így 0,6 g nyersterméket kapunk. Radiálisán meggyorsított preparatív vékonyréteg-kromatográfiával végzett tisztítással (eluálószer etil-acetát és hexán elegye) 0,37 g (58%) halványsárga, szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 50-57 °C.
3. példa
A) lépés: 4-[4-Fluor-2-(fenil-metil-tio)-benzoil]-lpiperidin-karboxaldehid
4,6 g kálium-terc-butoxid 125 ml THF-fel készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 5,1 g benzil-merkaptán 60 ml THF-fel készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 0,5 óra hosszat keveqük, majd részletekben hozzáadunk 10,3 g 4-(2,4-difluor-benzoil)-l-piperidinkarboxaldehidet. A reakcióelegyben levő fehér, pelyhes, szilárd anyag feloldódik, utána az elegyet még 2 óra hosszat keveqük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a vizes szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert ledesztillál3
HU 219 481 Β juk, így 14,0 g viszkózus olajat kapunk. A kapott olajat egy másik kísérletben kapott 14,7 g olajjal egyesítjük, dietil-éterrel trituráljuk, így 20,4 g (63%) szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 96-98 °C. Toluol és hexán elegyéből végzett átkristályosítással piszkosfehér színű, szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 101-103 °C. Elemanalízis a C20H20FNO2S képlet alapján:
| C(%) | H(%) | N (%) | |
| számított: | 67,20 | 5,64 | 3,92; |
| talált: | 67,42 | 5,96 | 3,90. |
B) lépés: 4-(6-Fluor-l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperidin-karboxaldehid
40,0 g 4-[4-fluor-2-(fenil-metil-tio)]-l-piperidin-karboxaldehid 400 ml metilén-kloriddal készült oldatához keverés közben cseppenként hozzáadjuk 8,9 ml szulfuril-klorid és 28 ml metilén-klorid elegyét. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveijük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük az oldhatatlan anyag eltávolítására, majd bepároljuk, így 40,7 g szulfenil-kloridot kapunk sűrű olaj formájában, amely állás közben megszilárdul. A nyers szulfenilkloridot 500 ml THF-ben feloldjuk, és cseppenként hozzáadunk 180 ml ammóniával telített etanolt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékleten 16 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, a szerves szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk, így 29,6 g sűrű olajat kapunk, amelyet szilikagéloszlopon preparatív HPLC-vel kromatografálunk, eluálószerként 3% dietil-amint tartalmazó etil-acetátot használunk, így 12,2 g (42%) terméket kapunk olaj formájában. Izopropil-éterrel végzett triturálás és kapargálás hatására szilárd terméket kapunk, amelyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítunk, így szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 104-106 °C.
Elemanalízis a C13H13FN2OS képlet alapján:
| C(%) | H(%) | N (%) | |
| számított: | 59,07 | 4,96 | 10,60; |
| talált: | 59,17 | 5,07 | 10,48. |
4. példa
A) lépés: Dietil-l-(2,4-difluor-fenil)-l-metoxi-metém-foszfonát g bór-trifluorid-éterátot 25 °C-on cseppenként hozzáadunk 114 g 2,4-difluor-benzaldehid-dimetilacetál és 101 g trietil-foszfit 1,2 liter diklór-metánnal készült oldatához. A kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 20 óra hosszat keveijük. Ezután vizet adunk hozzá, és az elegyet élénken keverjük 10 percig. A szerves fázist elválasztjuk, sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Szilikagélen HPLC-vel végzett tisztítással (eluálószer diklór-metán, majd 5% etil-acetátot tartalmazó diklór-metán) 136 g dietil-l-(2,4-difluor-fenil)-lmetoxi-metánfoszfonátot kapunk folyadék formájában.
B) lépés: (2,4-Difluor-fenil)-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-il)-metanon-hidroklorid g dietil-l-(2,4-difluor-fenil)-l-metoxi-metánfoszfonátot feloldunk 1600 ml THF-ben. Az oldatot
-78 °C-ra hűtjük, és cseppenként, olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet a -65 °C-ot ne haladja meg, hozzáadunk 103,4 ml 2,5 ml/l-es hexános N-butil-lítiumoldatot. A kapott oldatot 1 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyhez cseppenként lassan hozzáadjuk 32,7 g tropinon 100 ml THF-fel készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 1 éjszakán át keverjük. Ezután 1,5 1 telített nátrium-klorid-oldatot adunk a reakcióelegyhez. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist összegyűjtjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk, így 73 g olajat kapunk. 38 g olajat feloldunk 21 acetonban, és lassan hozzáadunk 35 ml vizet és 182 ml koncentrált sósavat, majd a reakcióelegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az acetont ledesztilláljuk és a vizes maradékot etil-acetáttal extraháljuk, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer lepárlása után 31,3 g olajat kapunk, amely megszilárdul. 3 g terméket feloldunk 75 ml etanolban, és etanolos sósavat adunk hozzá, amíg az oldat savas nem lesz. A sót (2,65 g, olvadáspont: 224-225 °C) 75 ml dietil-éterrel csapjuk ki az oldatból.
Elemanalízis a C15H18C1F2NO képlet alapján:
| C(%) | H (%) | N (%) | |
| számított: | 59,70 | 6,01 | 4,64; |
| talált: | 59,52 | 5,87 | 4,55. |
C) lépés: 3-(2,4-Difluor-benzoil)-8-aza-biciklo[3.2.1]-oktán-8-karbonitril
4,0 g cianogén-bromidot egy részletben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 5,0 g (2,4-difluor-fenil)-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-il)-metanon és 5,2 g kálium-karbonát 80 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, majd vízzel és etil-acetáttal hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk, így 3,5 g szilárd terméket kapunk, amelyet etil-acetát és heptán elegyéből átkristályosítunk, olvadáspont: 162-164 °C.
D) lépés: 3-[4-Fluor-2-(fenil-metil-tio)-benzoil]-8aza-biciklo[3.2.1]oktán-8-karbon itril
0,67 g benzil-merkaptán 5 ml THF-fel készült elegyét cseppenként hozzáadjuk 0,6 g kálium-terc-butoxid 15 ml THF-fel készült oldatához. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 5 percig keveijük, majd 1,5 g (2,4-difluor-benzoil)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-8-karbonitrilt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 0,5 óra hosszat keveijük, majd telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és a terméket etilacetátba extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűijük és bepároljuk, így 1,7 g nyersterméket kapunk, amelyet metanolból átkristályosítunk, így 0,87 g szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 166-167 °C.
Elemanalízis a C22H21C1FN2OS képlet alapján:
| C(%) | H (%) | N (%) | |
| számított: | 69,45 | 5,56 | 7,36; |
| talált: | 69,37 | 5,69 | 7,15. |
HU 219 481 Β
E) lépés: 3-(6-Fluor-l,2-benzizotiazol-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1Joktán-8-karbon itril
5,33 g szulfúril-kloridot szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 15 g 3-[4-fluor-2-(fenil-metil-tio)benzoil]-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-8-karbonitril 160 ml diklór-etánnal készült szuszpenziójához. A kapott oldatot 1,25 óra hosszat keveqük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 160 ml THF-ben szuszpendáljuk, és szobahőmérsékleten 160 ml, ammóniával telített etanollal kezeljük. A kapott elegyet 1,5 óra hosszat keveqük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk. Az egyesített szerves fázisokat sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűijük és bepároljuk, így 10,7 g szilárd terméket kapunk, amelyet szilikagélen át megszűrünk (eluálószer diklór-metán). A kapott 6,82 g szűrlet bepárlása után szilárd terméket kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk, így 4,1 g fehér, szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 193-195 °C.
Elemanalízis a C15H14F3S képlet alapján:
| C(%) | H(%) | N (%) | |
| számított: | 62,70 | 4,91 | 14,62; |
| talált: | 62,63 | 4,90 | 14,73. |
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű 6-fluor-l,2-benzizotiazol-származékok előállítására - ahol R jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, cikloalkil-, aril-alkil- vagy arilcsoport, vagy (a) vagy (b) általános képletű csoport, aholR, jelentése -CHO, -CO2R2, -CN vagy -COR2 általános képletű csoport, aholR2 jelentése alkil- vagy arilcsoport, és k, m, m*, n és n* értéke egymástól függetlenül1-4, és az arilcsoport adott esetben egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxil-, (trifluormetil)-, fenoxi-, benzil-oxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-csoportot jelent -, (II) általános képletű vegyületekből - ahol R jelentése a fenti -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 2,4-difluor-fenacil-származékot - ahol R jelentése a fenti - R3SH általános képletű vegyülettel reagáltatunk ahol R3 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy aril-(rövid szénláncú alkilj-csoport, ahol az arilcsoport jelentése a fenti -, a kapott (III) általános képletű vegyületet - ahol R és R3 jelentése a fenti - egy halogénezőszerrel reagáltatjuk, és a kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a fenti, és Hal jelentése halogénatom - ammóniával reagáltatjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol k, m, m*, n, n*, Rj és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti, és R3 jelentése benzilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol k, m, m*, n, n*, Rj és R2 jelentése a fenti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n és n* értéke 2, m és m* értéke 1, k értéke 2, és Rj jelentése -CHO vagy -CN képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületeket szulfürilkloriddal, szulfuril-bromiddal, brómmal vagy klórral mint halogénezőszerrel 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halogénezőszerként szulfuril-kloridot alkalmazunk, és a reakciót 15 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületet ammóniával reagáltatjuk 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 15 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US74872991A | 1991-08-22 | 1991-08-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9202666D0 HU9202666D0 (en) | 1992-10-28 |
| HUT71552A HUT71552A (en) | 1995-12-28 |
| HU219481B true HU219481B (hu) | 2001-04-28 |
Family
ID=25010669
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202666A HU219481B (hu) | 1991-08-22 | 1992-08-17 | Eljárás 6-fluor-benzizotiazolok előállítására |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0536512B1 (hu) |
| JP (1) | JP2778366B2 (hu) |
| KR (1) | KR100212584B1 (hu) |
| AT (1) | ATE159939T1 (hu) |
| AU (1) | AU652847B2 (hu) |
| CA (1) | CA2076556A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ258392A3 (hu) |
| DE (1) | DE69223016T2 (hu) |
| DK (1) | DK0536512T3 (hu) |
| ES (1) | ES2109966T3 (hu) |
| FI (1) | FI923744A (hu) |
| GR (1) | GR3025608T3 (hu) |
| HU (1) | HU219481B (hu) |
| IL (1) | IL102884A (hu) |
| MX (1) | MX9204872A (hu) |
| NO (1) | NO300213B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ244010A (hu) |
| RU (1) | RU2027704C1 (hu) |
| TW (1) | TW241263B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5169951A (en) * | 1990-04-23 | 1992-12-08 | Ciba-Geigy Corporation | Process for preparing nematicidal compositions |
| JP3701044B2 (ja) * | 1995-04-24 | 2005-09-28 | 住友精化株式会社 | シアノベンゼンスルフェニルハライドおよびそれを用いる３−置換ベンゾイソチアゾールの製造方法 |
| GB9603127D0 (en) * | 1996-02-15 | 1996-04-17 | Rhone Poulenc Agriculture | New process for preparing intermediates |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69021645T2 (de) * | 1989-05-19 | 1996-02-22 | Hoechst Roussel Pharma | N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine und -heteroarylpiperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente. |
| US5169951A (en) * | 1990-04-23 | 1992-12-08 | Ciba-Geigy Corporation | Process for preparing nematicidal compositions |
-
1992
- 1992-07-25 TW TW081105884A patent/TW241263B/zh active
- 1992-08-17 HU HU9202666A patent/HU219481B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-08-19 ES ES92114142T patent/ES2109966T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-19 AT AT92114142T patent/ATE159939T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-19 DE DE69223016T patent/DE69223016T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-19 NZ NZ244010A patent/NZ244010A/en unknown
- 1992-08-19 EP EP92114142A patent/EP0536512B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-19 DK DK92114142T patent/DK0536512T3/da active
- 1992-08-20 IL IL102884A patent/IL102884A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-08-20 FI FI923744A patent/FI923744A/fi unknown
- 1992-08-21 MX MX9204872A patent/MX9204872A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-08-21 KR KR1019920015024A patent/KR100212584B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-08-21 JP JP4222338A patent/JP2778366B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-21 AU AU21248/92A patent/AU652847B2/en not_active Ceased
- 1992-08-21 NO NO923287A patent/NO300213B1/no unknown
- 1992-08-21 CA CA002076556A patent/CA2076556A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-21 RU SU5052423/04A patent/RU2027704C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-08-21 CZ CS922583A patent/CZ258392A3/cs unknown
-
1997
- 1997-12-05 GR GR970403253T patent/GR3025608T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2109966T3 (es) | 1998-02-01 |
| ATE159939T1 (de) | 1997-11-15 |
| AU652847B2 (en) | 1994-09-08 |
| DE69223016T2 (de) | 1998-06-04 |
| TW241263B (hu) | 1995-02-21 |
| EP0536512B1 (en) | 1997-11-05 |
| HUT71552A (en) | 1995-12-28 |
| CA2076556A1 (en) | 1993-02-23 |
| NZ244010A (en) | 1995-02-24 |
| FI923744A0 (fi) | 1992-08-20 |
| RU2027704C1 (ru) | 1995-01-27 |
| HU9202666D0 (en) | 1992-10-28 |
| KR930004284A (ko) | 1993-03-22 |
| GR3025608T3 (en) | 1998-03-31 |
| MX9204872A (es) | 1993-04-01 |
| DK0536512T3 (da) | 1998-07-27 |
| JP2778366B2 (ja) | 1998-07-23 |
| NO923287L (no) | 1993-02-23 |
| CZ258392A3 (en) | 1993-03-17 |
| KR100212584B1 (ko) | 1999-08-02 |
| NO923287D0 (no) | 1992-08-21 |
| EP0536512A1 (en) | 1993-04-14 |
| IL102884A0 (en) | 1993-01-31 |
| DE69223016D1 (de) | 1997-12-11 |
| JPH05194443A (ja) | 1993-08-03 |
| IL102884A (en) | 1998-02-22 |
| FI923744A (fi) | 1993-02-23 |
| NO300213B1 (no) | 1997-04-28 |
| AU2124892A (en) | 1993-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1196334A (en) | 3-(1-substituted-4-piperidyl)-1,2-benzisoxazoles, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition comprising the same, and their use as medicaments | |
| JP5189110B2 (ja) | ドーパミンｄ４受容体拮抗剤であるピペラジニル−プロピル−ピラゾール誘導体及びそれを含む医薬組成物 | |
| WO2002014291A1 (en) | PPARδ ACTIVATORS | |
| FR2531431A1 (hu) | ||
| CA1241000A (en) | 4h-1-benzopyran-4-ones and their sulfur containing analogs | |
| JP3635247B2 (ja) | 光学活性な中間体および該製造法 | |
| FR2675800A1 (fr) | Derives heterocycliques antiserotonines leur preparation et les medicaments les contenant. | |
| FR2628425A1 (fr) | Derives d'isoindolinone, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant | |
| HU219481B (hu) | Eljárás 6-fluor-benzizotiazolok előállítására | |
| US4458075A (en) | 6-Fluoro-3-[3-(1-heterocyclo)propyl]-1,2-benzisoxazoles | |
| MXPA01012727A (es) | Preparacion de piperidin 4-onas sustituidas. | |
| CA1197510A (en) | 1-¬3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) propyl|-4- hydroxy-4-phenyl-piperidines | |
| US4593037A (en) | 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents | |
| US4623728A (en) | Intermediates for 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents | |
| DK171676B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af N-hydroxy-2-azetidinoner eller syreadditionssalte deraf | |
| HU222110B1 (hu) | Eljárás 3-{2-[4-(6-fluor-benzo[d]izoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on előállítására és az eljárás intermedierjei | |
| EP0101598A1 (de) | Beta-Lactame | |
| US2570286A (en) | Tertiary-amino-2-aryl-2-(4-quinolyl) alkane-nitriles and their preparation | |
| JP2669961B2 (ja) | アゼチジノン誘導体及びその製造法 | |
| JPH11209344A (ja) | 含窒素複素環化合物 | |
| JPS642588B2 (hu) | ||
| JP2000007664A (ja) | 光学活性ピペラジン化合物、その中間体及びそれらの製造方法 | |
| US4591586A (en) | 6-fluoro-3-[3-(1-heterocyclo)propyl]-1,2-benzisoxazoles for treatment of pain, hypertension and psychoses | |
| US4208325A (en) | Preparation of 1-oxapenicillins and 4-acyloxy azetidinone intermediates therefor | |
| JPS61243079A (ja) | １−（アルコキシカルボニルアルキル）−４−（２−フリル）−３−置換−２−アゼチジノン及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INCORPORATED, US |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |