JPS63225368A - γ−ラクトンカルボン酸誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＬＩＬＬ杜ＩＬＬ 本発明は、抗菌剤またはその合成中間体として有用な新
規なγ−ラクトンカルボンＩＩ誘導体（２−置換−５−
オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸誘導体）お
よびその製造法に関する。

」Ｌ二１１ 最近、土壌より分離されたエンベトバクター属およびリ
ゾバクター属に属する新菌種より、グラム陽性ａｉｊ５
よびグラム陰性菌に対して抗菌活性を示す新着抗生物質
ＴＡＮ−５８８（以下、ｒＴＡＮ−５８８Ｊと略称する
こともある）が見出された（特開昭６１−５７９２号公
報参照ン。その後ＴＡＮ−５８８は２−〔（４Ｓ）−４
−アセトアミド−３−オキソ−２−インキサゾリジニル
〕−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸で
示される特異な化学構造を有することが明らかとなって
いる。

明が　決しようとする間　、。

本発明は、優れた抗ｇｇ性を有する新規なＴＡＮ−５８
８誘導体を探索し、さらにその製造法を提供することで
ある。

るための 本発明者らは、ＴＡＮ−５８８誘導体の合成を検討した
結果、新規２−置換−５−オキソ−２−テトラヒドロフ
ランカルボン酸誘導体に抗菌作用を有するものがあるこ
とを見出し、またこれら化合物はＴＡＮ−５８８誘導体
製造のための有用な合成中間体にもなり得ることを見出
し、さらに研究した結果、本発明を完成した。

かくして本発明によれば、 式（Ｉ）： Ｃ式中、ＲとＲ１はそれぞれ有Ｗｉ残基を示し、ＲとＲ
”とで隣接する炭素原子とともに環を形成していてもよ
い。Ｒ２はエステル化もしくはアミド化されていてもよ
いカルボキシル基を示す〕で表わされる化合物またはそ
の塩、並びに式（）： Ｃ式中、Ｒ２ｔ　はエステル化されたカルボキシル基を
、２″は脱離基を示す〕 で表される化合物と式（ＩＩＩ）　： 〔式中、ＲとＲｉ′はそれぞれ有機残基を示し、Ｒ′と
ｉ”−とで隣接する炭素原子とともに環を形成していて
もよい。ｚ′Ｉは脱離基を示す〕で表わされる化合物と
を縮合反応に付し、所望により、Ｒ′とＲ″′の変換反
応、または（および）カルボキシル基の変換反応に付し
て、式（■）：（式中、ＲとＲ１はそれぞれ有機残基を
示し、ＲとＲ１とで隣接する炭素原子とともに環を形成
していてもよい。Ｒ２はエステル化もしくはアミド化さ
れていてもよいカルボキシル基を示す〕で表わされる化
合物またはその塩を得ることを特徴とするγ−ラクトン
カルボンＲ誘導体の製造法が提供される。

Ｒ，Ｒ”’、Ｒ”およびＲ″′における有機残基として
、例えば置換されていてもよいアルキル基、置換されて
いてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基
およびエステル化もしくはアミド化されていてもよいカ
ルボキシル基などが挙げられる。

上記アルキル基としては、たとえば炭素数１〜６のもの
が好ましく、その例としてはメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ロープチル、イソブチル、５ｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチル、１．１−ジメチルプロピル、ｎ
−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシ
ルなどが挙げられる。

咳アルキル基が有していてもよい置換基としては、ハロ
ゲン、シアン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ア
シル、アシルアミノ、アリール、複素環などが挙げられ
る。

上記アリール基としては、たとえばフェニル、ナフチル
などが挙げられる。該アリール基が有していてもよい置
換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、
アルコキシ、保護されていてもよいアミノなどが挙げら
れる。上記複素環基としては、たとえば１個の硫黄原子
、窒素原子または酸素原子を含む５〜７員複素環基、２
〜４個の窒素原子を含む５〜６員複素環基、１〜２個の
窒素原子および１個の硫黄原子または酸素原子を含む５
〜６員複素環基が挙げられ、これらの複素環基は２個以
上の窒素原子を含む６員環基またはベンゼン環と縮合し
ていてもよい。

上記の複素環基の具体例としては、ピリジル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、イミダゾ
リル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリミジル、ナフ
チリジル、テトラゾリル、トリアゾリル、フリル、ベン
ゾチアゾリルなどが挙げられる。

該複素環基が有していてもよい置換基としては、たとえ
ばアミノ（アシル、ハロゲン置換アルキルアシル、フェ
ニル、アルキルを置換基として有していてもよい。）、
ハロゲン、ニトロ、スルホ、シアノ、ヒドロキシ、カル
ボキシ、オキソ、チオキソ、Ｃ１−ｎアルキル〔アリー
ル、ハロゲン、アミン、ヒドロキシ、カルボキシ、アル
コキシ、アルキルスルホニル、ジアルキルアミノ、リン
酸（アルキルを置換基として有していてもよい。）を置
換基として有していてもよい。〕、シクロアルキル、ア
ルコキシ（ハロゲン、ヒドロキシを置換基として有して
いてもよい。）、炭素数１〜４のアシル、アリール（ハ
ロゲン、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アミノ、スル
ホ、ヒドロキシ、シアノを置換基として有していてもよ
い。）、オキソ、チオキソ、アミノ酸残基−チオ（アミ
ノ酸残基の例としては、後述のそれらと同様のものが挙
げられる。）、Ｃ１−ｎアルキル−チオ〔アリール、ハ
ロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ
、アルキルスルホニル、ジアルキルアミノ、リンｗＩ（
アルキルを置換基として有していてもよい。）を置換基
として有していてもよい。〕、複素環（アルキル、アル
コキシ、ハロゲン、ニド０１シアノ、カルボキシ、ホル
ミル、アルキルスルホニルを置換基として有していても
よい、、）、式Ｒ″−〇Ｈ−Ｎ−（式中、Ｒ３は、複素
環（アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアン
、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アルキルスルホ
ニルを置換基として有していてもよい。）を示す。〕で
表わされる基などが挙げられる。

上記置換された複素環基としては、たとえば下式： 〔式中、Ｒ４はアミノまたは保護されたアミノ基を、Ｙ
は炭素原子または窒素原子を示す〕で表わされる基など
が好適である。

ＲとＲ１またはＲ′とＲ″′とで隣接する炭素原子とと
もに環を形成する場合の環状基としては、窒素原子もし
くは酸素原子を含んでいてもよい５〜６員の飽和もしく
は不飽和の脂環式基が挙げられ、たとえば、シクロペン
タン、シクロヘキサン、ピペリジン、ピロリジン、テト
ラヒドロフランなどが挙げられる。これら環状基は置！
Ｉ！基を有していてもよく、たとえば上記複素環基の置
換基として例示したものが挙げられる。

上記式中のＲ２あるいはＲ２／　におけるエステル化さ
れたカルボキシル基としては、そのエステル残基として
置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル、
アルケニル、アリール、シクロアルキル、複素環、シリ
ルが挙げられ−る。該エステルの具体例としては、メチ
ルエステル、エチルエステル、ｎ−ブチルエステル、イ
ンプロピルエステル、ｔ−ブチルエステル、ｔ−アミル
エステル、ベンジルエステル、４−ブロモベンジルエス
テル、４−ニトロベンジルエステル、２−ニトロベンジ
ルエステル、３．５−ジニトロベンジルエステル、４−
メトキシベンジルエステル、ベンズヒドリルエステル、
フェナシルエステル、４−ブロモ−フェナシルエステル
、フェニルエステル、４−ニドＯフェニルエステル、メ
トキシメチルエステル、メトキシエトキシメチルエステ
ル、エトキシメチルエステル、ベンジルオキシメチルエ
ステル、アセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシ
メチルエステル、２−メチルスルホニルエチルエステル
、２−トリメチルシリルエチルエステル、メチルチオメ
チルエステル、トリチルエステル、２，２．２−トリク
ロロエチルエステル、２−ヨードエチルエステル、シク
ロヘキシルエステル、シクロペンチルエステル、アリル
エステル、シンナミルエステル、４−ピコリルエステル
、２−テトラヒドロピラニルエステル、２−テトラヒド
ロフラニルエステル、トリメチルシリルエステル、ｔ−
ブチルジメチルシリルエステル、ｔ−ブチルジフェニル
シリルエステル、アセチルメチルエステル、４−ニトロ
ベンゾイルメチルエステル、４−メシルベンゾイルメチ
ルエステル、フタルイミドメチルエステル、プロピオニ
ルオキシメチルエステル、１，１−ジメチルプロピルエ
ステル、３−メチル−３−ブテニルエステル、スクシン
イミドメチルエステル、３，５−ジー℃−ブチルー４−
ヒドロキシベンジルエステル、メシルメチルエステル、
ベンゼンスルホニルメチルエステル、フェニルチオメチ
ルエステル、イミノメチルアミノエチルエステル、１−
イミノエチルアミノエチルエステル、ジメチルアミノエ
チルエステル、ピリジン−１−オキシド−２−メチルエ
ステル、メチルスルフィニルメチルエステル、ビス−（
４−メトキシフェニル）メチルエステル、２−シアノ−
１，１−ジメチルエチルエステル、ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルメチルエステル、ベンゾイルアミノメチルエス
テル、１−アセトキシエチルエステル、１−イソブチリ
ルオキシエチルエステル、１−エトキシカルボニルオキ
シエチルエステル、１−シクロへキシルオキシカルボニ
ルオキシエチルエステル、フタライドエステル（Ｉ，３
−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラニルエス
テル）、４−ｔ−ブチルベンジルエステル、５−インダ
ニルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イルメチルエステル、５−【−ブチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエ
ステルなどが挙げられる。

なおこれらエステルはカルボキシル基の保護基として用
いられる場合があり、この場合【−ブチルエステル、ベ
ンズヒドリルエステル、置換基を有していてもよいベン
ジルエステルが好適である。

Ｒ，Ｒ”、Ｒ”　、Ｒ’　′およびＲ２におけるアミド
化されたカルボキシル基としては、たとえば下式： で示される、２−（４−カルボニルアミノ−３−オキソ
−２−インキサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラ
ヒドロフランカルボン酸や下式：ｒ式中、Ｘは−ＣＨｓ
　、−ＣＨ２０ＣＯＣＨｓ　。

Ｎ−Ｎ −〇）Ｉ・−８’ＬＮ／具 直 ＣＨｓなど］で示される、１− カルボニルアミノセフェム−４−カルボン酸、その塩ま
たはそのエステルが挙げられる。エステルとしては、前
記したエステル類と同様のものが挙げられる。

上記置換基の説明におけるハロゲンとしては、たとえば
塩素、臭素、フッ素が挙げられる。

上記置換基におけるアルキルとしては、炭素数１〜４の
ものが好ましく、その例としてはメチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなど
が挙げられる。上記置換基におけるアルコキシおよびア
ルコキシカルボニルのアル、コキシとしては、炭素数１
〜４゛のものが好ましく、その例としてはメトキシ、エ
トキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる
。上記置換基としてのアシルおよびアシルアミノのアシ
ルとしては、炭素数１〜４のものが好ましく、たとえば
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどが挙
げられる。

上記置換基としてのアリールおよび複素環としては、前
記したものと同様のものが挙げられる。

上記保護されたアミノ基の保護基としては、たとえばβ
−ラクタムおよびペプチド合成の分野でこの目的に用い
られるものが便宜に採用される。

たとえばフタロイル、４−ニトロベンゾイル、４−　ｔ
ｅｒｔ−ブチルベンゾイル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベン
ゼンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホ
ニルなどの芳香族アシル基、たとえばホルミル、ア°セ
チル、プロピオニル、モノクロロアセチル、ジクロロア
セチル、トリクｏｐアセチル、メタンスルホニル、エタ
ンスルホニル、トリフルオロアセチル、マロニル、スク
シニルなどの脂肪族アシル基、たとえばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、【−ブトキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、２−シアノエトキシカルボ
ニル、２，２．２−　トリク００エトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
ジフェニルメチルオキシカルボニル、メトキシメチルオ
キシカルボニル、アセチルメチルオキシカルボニル、イ
ソボルニルオキシカルボニル、フェニルオキシカルボニ
ルなどのエステル化されたカルボキシル基、（ヘキサヒ
ドロ−１日−アゼピン−１−イル）メチレンなどのメチ
レン基、２−アミノ−２−カルボキシエチルスルホニル
などのスルホニル基、さらに、たとえばトリチル、２−
ニトロフェニルチオ、ベンジリデン、４−ニトロベンジ
リデン、ジもしくはトリアルキルシリル、ベンジル、４
−ニトロベンジルなどのアシル！Ｉ以外のアミノ基の保
護基が挙げられる。該保護基の選択は本発明においては
特に限定されるものではないが、特にモノクロロアセチ
ル、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジル
オキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、トリチルが好ましい。

上記エステル化されたカルボキシル基のエステルとして
は、前記したエステル類が挙げられ、とくに【−ブチル
エステル、ベンズヒドリルエステル、４−ニトロベンジ
ルエステル、ベンジルエステルなどが好適である。

化合物（Ｉ）はカルボキシル基が塩を形成していてもよ
＜、ｌＩ学的に許容される塩、たとえばアルカリ金属（
ナトリウム、カリウム）やアルカリ土類金属（カルシウ
ム）との塩が挙げられる。

式（Ｉｆ）のｚｌのａ１２ｇａｉ、及ヒ式（Ｉ［［）　
（７）Ｚ２の脱離基としては、たとえば水酸基が挙げら
れる。

本発明の化合物の製造法を図示すれば、たとえば下記の
通りである。

（式中、Ｒ，Ｒ＝、Ｒ”　、Ｒλ１．Ｒ２，Ｒ２１およ
びｚ２は前記と同意義を示す。〕 本発明の化合物（Ｉ）の製造法？！Ｓ以下詳細に説明す
る。

化合物（π−少と化合物（Ｉｌｌ）とを反応させて化合
物（、■）を製造する反応は、通常溶媒中縮合剤の存在
下反応させることにより実施することができる。縮合剤
としては、たとえばＮ、Ｎ’　−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド Ｃ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈ２Ｓ丁）、
１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１、２−ジヒ
ドロキシキノリン（ＥεＤＱ＞、カルボニルジイミダゾ
ール、ジフェニルホスボリルアジドなどが挙げられる。

本反応においては、化合物（ｎ’）１モルに対して化合
物（Ｉ［［）および縮合剤はそれぞれ通常約１モル使用
されるが、反応に支障のないかぎり過剰に用いることも
できる。

本反応は通常溶媒中で行なわれる。該溶媒としては、た
とえばジクロロメタン、クロロホルム、１、２−ジクロ
ミニタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、ベンゼン、ヘキサン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど通常の
有機溶媒が単独または混合して用いられる。

反応温度は、反応が進行するかぎり特に限定されないが
、通富約−５０℃ないし１５０℃、好ましくは約−３０
℃ないし８０℃で行なわれる。反応時間は、通常数分間
から数＋１間であるが、ときに数日間を要することもあ
る。

上記の反応によって得られる化合物（ＩＶ）のＲ′とＲ
１−に、たとえば保護されたアミノ基または保護された
カルボキシル基がある場合は、必要に応じ脱保護反応に
付し、対応する化合物（Ｉ）（ＲとＲ１中にアミノ基ま
たはカルボキシル基が含まれる）に導かれる。すなわち
　Ｒ　ｌ　とＲ’　−のＲとＲ１への交換反応が行われ
る。該保護基を除去する方法としては、酸による方法、
還元による方法など他に影響を及ぼさない条件で常用の
方法を適宜選択して行なうことができる。ここで酸によ
る方法の場合には、条件によって異なるが、酸としてた
とえば塩酸、硫酸、リン酸などの無機厳、ギ酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、プロごオン酸などの有機酸の他、酸
性イオン交換樹脂などが使用される。とくにアニソール
の存在下トリフルオロ酢酸の使用が好適であり、ジクロ
ロメタンなどの有機溶媒が共存してもよい。

還元による方法による場合には、たとえばスズ、亜鉛な
どの金属あるいは２塩化クロム、酢酸クロムなどの金属
化合物と、酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機および無
機酸などの酸を使用する方法、接触還元用金属触媒の存
在下に還元する方法などが用いられ、ここで接触還元に
よる方法で使用される触媒としては、たとえば白金線、
白金海綿、白金黒、酸化白金、コロイド白金などの白金
触媒、パラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム
、パラジウム硫酸バリウム、パラジウム炭酸バリウム、
パラジウム炭素、パラジウムシリカゲル、コロイドパラ
ジウム等のパラジウム触媒、還元ニッケル、酸化ニッケ
ル、ラネーニッケル、漆原ニッケルなどが挙げられる。

また金属と酸による還元方法の場合においては、鉄、ク
ロムなどの金属と塩酸などの無機酸またはギ酸、酢酸プ
ロピオン酸などの有機酸が使用される。還元による方法
は、通常溶媒中で行なわれ、たとえば接触還元による方
法においてはメタノール、エタノール、プロピルアルコ
ール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、酢
酸エチル、テトラヒドロフラン−リン酸緩衝液などが汎
用される。また金属と酸による方法においては、水、ア
セトンなどが汎用されるが、酸が液体のときは酸自身を
溶媒として使用することもできる。

酸による方法、還元による方法における反応温度は、通
常冷却下ないし空温で行なわれる。

化合物（Ｉ）においてＲ２がカルボキシル基の場合は、
所望によりアミド化反応に対してＲ２がアミド化された
カルボキシル基の化合物に導くことができる。すなわち
、カルボキシル基の変換反応に付される。アミド化反応
には、アンモニア、脂肪族アミン、芳香族アミン、複素
環アミンなどを用いることができる。その中で、ことに
式（）： 〔式中、Ｒ％は前記したカルボキシル基の保護基を示す
〕 で表わされる化合物と反応させＴＡＮ−５８８Ｉｔ導体
を製造することができる。化合物（Ｉ）と化合物（Ｖ）
を反応させるアミド化反応は、通常ＩＩ中で実施するこ
とができる。化合物（Ｉ）は、遊離酸あるいはカルボキ
シル基における反応性誘導体として反応させることがで
きる。遊離酸の場合は、縮合剤の存在下に化合物（Ｖ）
と反応させることにより行なうことができる。縮合剤と
しては、たとえばＮ、Ｎ’−ジシクＯへキシルカルボジ
イミドのようなカルボジイミド類、カルボニルジイミダ
ゾール、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，
２−ジヒドロキシキノリン、ジフェニルホスホリルアジ
ドなどが挙げられる。またカルボキシル基の反応性誘導
体としては、たとえば酸ハライド、酸無水物、アミド化
合物、活性エステル、活性チオエステルなどが用いられ
、このような反応性誘導体を具体的に述べると次のとお
りである。

１）酸ハライド： ここで酸ハライドとしては、たとえば酸クロリド、酸ブ
０ミドなどが用いられる。

２）酸無水物： ここで酸無水物としては、たとえばモノアルキル炭酸混
合酸無水物、脂肪族カルボンＩ！！（たとえば、酢酸、
ピバル酸、吉草酸、イソ吉草酸、トリクロル酢酸など）
からなる混合酸無水物、芳香族カルボン酸（たとえば、
安息香酸なと）からなる混合酸無水物、対称型酸無水物
などが用いられる。

３）アミド化合物： ここでアミド化合物としては、“１］゛たとえばピラゾ
ール、イミダゾール、４−ｌｔ換ビイミダゾールジメチ
ルピラゾール、ベンゾトリアゾールなどの環内の窒素に
アシル基が結合した化合物が用いられる。

４）活性エステル： ここで活性エステルとしては、たとえばメチルエステル
、エチルエステル、メトキシメチルエステル、プロパル
ギルエステル、４−ニトロフェニルエステル、２．４−
ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエ
ステルなどのエステルの他、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２
−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノル
ボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミドなどとのエステルなどが用いられる。

５）活性チオエステル： ここで活性チオエステルとしては、たとえば２−ピリジ
ルチオール、２−ベンズチアゾリルチオールなどの複素
環チオールとのチオエステルなどが用いられる。

以上のような各種反応性誘導体は、カルボン酸の種類に
よって適宜選択される。

本発明において塩基の存在下実施される場合があり、用
いられる塩基としては、たとえば脂肪族第三アミン（た
とえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエチ
ルアミン、トリー〇−ブチルアミンなど）、Ｎ−メチル
ピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、シクロへキシルジ
メチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第三アミン
、たとえばジ−ｎ−ブチルアミン、ジイソブチルアミン
、ジシクロヘキシルアミンなどのジアルキルアミン、た
とえばピリジン、ルチジン、γ−コリジンなどの芳香族
アミン、たとえばリチウム、ナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属、たとえばカルシウム、マグネシウムな
どのアルカリ土類金属などの水酸化物または炭酸塩など
が用いられる。

本方法においては、化合物（ｖ）１モルに対してカルボ
ン酸の２反応性誘導体が通常約１モル用いられるが、反
応に支障のないかぎり過剰に用いることもできる。塩基
を用いる場合塩基の使用量は、用いられる原料化合物（
Ｖ）、カルボン酸の反応性誘導体の種類、他の反応条件
によって異なるが、化合物（Ｖ）１モルに対して通常約
１ないし３０モル、好ましくは約１ないし１０モルであ
る。本反応は、通常溶媒中で行なわれる。該溶媒として
は、たとばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、プロピレンオキシ
ド、ブチレンオキシドなどのエーテル類、たとえば酢酸
エチル、ギ酸エチルなどのエステル類、たとえばクロロ
ホルム、ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタン、？
、１．１−トリクａルエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、たとえばベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサンなどの
炭化水素類、たとえばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、たどえ
ばアセトニトリルなどのニトリル類など通常の有機溶媒
が単独または混合して用いられる。また、前述の塩基の
うち液体のものは溶媒を兼ねて使用することもできる。

反応温度は、反応が進行するかぎり特に限定されないが
、通常約−５０℃ないし１５０℃、好ましくは約−３０
℃ないし８０℃で行なわれる。用いられる原料、塩基、
反応温度、溶媒の種類により異なるが、通常数十分間か
ら数十時間で反応は終了するが、ときに数十日間を要す
ることもある。

このようして得られたＴＡＮ−５８８誘導体は、ざらに
必要に応じて脱保護反応に付しＶＡＮ−５８８誘導体の
カルボキシル体あるいはその塩を製造することができる
。該保護基を除去する方法は前記したと同様にして実施
することができる。このようにして得られた化合物も化
合物（Ｉ＞の範囲に含まれる。

本発明方法の原料化合物（ｎｉは、２−オキソグルタル
酸を出発原料として２つあるカルボキシル基のうち１位
のカルボキシル基のみを選択的にエステル化することに
より製造することができる。本反応は２−オキソグルタ
ル酸を溶媒中で、当量の塩基の存在下、約当量のエステ
ル化剤と反応させることにより行なわれる。ここで用い
られるエステル化剤としては、たとえばヨウ化メチル、
ベンジルプロミド、ｐ−ニトロベンジルプロミド、ｍ−
フェノキシベンジルプロミド、ｐ−【−ブチルベンジル
プロミド、ジフェニルメチルプロミド、ビバＯイルオキ
シメチルクロリドなどのハライド類、たとえばＩｉＩｔ
Ｍジメチル、硫酸ジエチルなどの硫酸ジアルキル類など
が挙げられる。塩基としては、たとえばジイソプロピル
アミン、ジシクロヘキシルアミン、シクロヘキシルイソ
プロピルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トリー〇−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ＤＡＢＣＯ，ＤＢＵ、Ｎ−メＩＬ、−Ｔ−／Ｌ、
ホリン、Ｎ−メチルビベリジン、Ｎ−メチルごロリジン
、３．４−ジヒドロ−２８−ピリド（Ｉ，２−ａ）ピリ
ミジン−２−オン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリ
ジン、ルチジン、γ−コリジンなどの有機アミン類、た
とえばリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなど
のアルカリ金属との水素化物、水酸化物、炭酸塩などが
用いられる。溶媒としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、アセトニ
トリル、テトラヒドロフランなどが用いられる。反応温
度は、通常約−２０℃ないし１００℃程度であり、反応
時間は、約５分間ないし３０時間程度である。

化合物（Ｖ）で表わされる原料化合物は、公知化合物で
あり、その製造法は特開昭６１−５７９２号公報に記載
されている。

かくして得られる目的化合物（Ｉ）は、自体公知の手段
たとえば濃縮、転溶、溶媒抽出、凍結乾燥、結晶化、再
結晶、分留、クロマトグラフィーなどにより単離精製す
ることができる。

目的化合物（Ｉ）に不斉炭素がある場合は、立体異性体
が存在するが、それらの各異性体およびそれらの混合物
も本発明に含まれる。

本発明の化合物（Ｉ）は、前記のとおり塩基と作用して
塩を形成することがあり得る。

本発明の化合物（Ｉ）が遊離形で得られた場合にこれを
常套手段を用いて塩を形成させてもよく、また、塩とし
て得られたものを常套手段を用いて遊離形としてもよい
。

また化合物ＣＩ）は分子内塩を形成する場あり、その場
合も本発明に含まれる。

化合物（Ｉ）は抗菌剤として有用なものがそのうち代表
的な化合物の各種微生物に対す菌スペクトルを次表に示
す。

く以下余白、次頁に続 表 合も　　　　　　　　　　　　　　〔最小成育阻止濃度
７７培地：　Ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ　ｓ６ｙ　ａｇａｒ
接１１１：１０’　ＣＦＵ／ｍ ７″化合・物番号は、実施例２１′示した化合物番号を
示す。

このように、本発明の化合物（工）、その塩およびその
エステルは、ある種のダラム陽性菌、ダラム陰性園に対
し抗菌力を示すものがあり、その上毒性も低いので、細
菌による感染をひきおこされた哺乳動物（例、マウス、
ラット、犬、牛、豚、人）の細菌感染症（例、呼吸器感
染症、尿路感染症、化膿性疾患、胆道感染症、腸内感染
症、産婦人科感染症、外科感染症）の治療に細菌感染症
治療剤あるいは抗菌剤として用いることができる。

化合物（Ｉ）またはその塩の１日投与量は、化合物（Ｉ
）として約２〜１００１Ｇ　／Ｋ１７　、さらに好まし
くは約５〜４０ｍａ／　Ｋ　Ｑとなる量である。

化合物（Ｉ）を投与するには、化合物（Ｉ）またはその
薬理学的に許容され得る塩を常套手段によって、適宜の
薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、
たとえば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、ドロップ剤などの
剤型にして経口的に投与することができ、または常套手
段によってたとえば注射剤に成型し、常套手段によって
製造された滅菌性担体中に配合し非経口的に投与するこ
とができる。

上記経口製剤、たとえば錠剤を製造する際には、結合剤
（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、マクロゴールなど）、崩壊剤（
例、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム
など）、賦形剤（例、乳糖、デンプンなど）、希釈剤（
例、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）などを適
宜配合することができる。

また、非経口製剤、たとえば注射剤を製造する際には、
等張化剤（例、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マン
ニトール、塩化ナトリウムなど）、防腐剤（例、ベンジ
ルアルコール、クロロブタノール、バラオキシ安息香酸
メチル、バラオキシ安息香酸プロピルなど）、緩衝剤（
例、リン酸塩緩衝液、酢厳ナトリウムＩＩＩ液など）な
どを適宜配合することができる。

衷、ｔＬ 次に参考例および実施例をもってさらに詳細に本発明の
詳細な説明するが、これによって本発明が限定されるも
のではない。

ＮＭＲにおいて用いられる略号は次の通りである。Ｓは
シングルレットを、ｄはダブレットを、ｄｄはダブル・
オプ・ダブレッツを、ｔはトリブレットを、ＡＢＱはＡ
Ｂクワルテットを、Ｉはマルチイブレットを、ｂｓはブ
ロードシングレットを示す。

参考例１ ２−オキソグルタルｊｌｌｌ−（４−ニトロベンジル）
エステルの製造： ２−オキソグルタル酸２．９３ＣＩのジメチルホルムア
ミド２０　ｘｉ浴溶液ジシクロヘキシルアミン３．６３
ｇを加え５０℃に加熱した。ついで４−ニトロベンジル
プロミド４．ｙｓｇを加え、７０℃で１５分ｌ！Ｉ撹拌
した。冷後酢酸エチル１００１Ｊを加え析出した結晶を
ろ去し、酢酸エチルで洗浄した６ろ液および洗液を合わ
せ、水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥（Ｍｇ５０４　
）　した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル
を用いるカラムクロマドグラフイーに付し、ヘキサン−
酢酸エチル−酢酸（５０：５０：　　１）で溶出すると
、連記化合物５．２ｇが結晶として得られた。

融点：　　１００−１０２℃ Ｉ　　Ｒｖ　ＩＩａｘ　　　（Ｋ　　８　ｒ　　）　　
ＣＩ＋−”　　：　　　１７３５，１７０７，１５３０
゜１３４５．１２７５，１０８５゜ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ　ｓ　−ｄ　ａ　　Ｄ
ＭＳＯ）δ：　　２．５−２．８（２Ｈ，ｓ　）、２．
９−３．３（２Ｈ，ｒａ　）、　　５．４０　　（２Ｈ
，ｓ　）、　　７．６２（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｆ（ｚ）、
　　　８．２８　　　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ−９Ｈｚ＞。

参考例２ ２−オキソグルタルＩ！１−ジフェニルメチルエステル
の製造： ２−オキソグルタル５１２．９３Ｑ、ジフェニルメチル
プロミドａ、７５ｇ６よびジシクロヘキシルアミン３、
８３ｇを用いて、参考例１と同様の方法により、連記化
合物３．２ｇを結晶として得た。

融点：　　１０７−１０９℃ Ｉ　Ｒｖｔａａｙ、　　（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　ａｔ’　＋
　　１７３０．１７ＪＯ。

ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ　ｓ　）δ：　　２．
５８−３．１７　　（４Ｈ，ｍ　　）、　　６．９９　
　（ＩＨ，ｓ　）　。

７．３１　−　７．５４　　（Ｉ０Ｈ，ｍ　　）　　。

参考例３ ２−オキソグルタル酸　１−ベンジルエステルの製造： 参考例１と同様にして連記化合物を得た。

融点：　５１−５２℃ Ｉ　Ｒｖｒａａｙ、　　（Ｎｕｊｏｌ）　ｃｒ’　：　
１７４０．１７０５．１２７０゜１０９０、１０４０゜ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ　３）δ：　　２，６
７（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ−ＧＨｚ　）　、　　２．９７　
　（２Ｈ。

ｍ　＞、　　５．２６　　（２Ｈ，ｓ　）、　　７．３
５　　（５Ｈ。

ｓ　）、　　８．９（Ｉ）−ｔ、　ｂ　）。

参考例４ ２−オキソグルタル酸１−メチルエステルの製造：参考
例１と同様にして連記化合物を得た。

融点：　５４．５−５５．０℃ １Ｒｖｉａｘ　　（Ｉ（Ｂｒ　）ａｍ−’　：３４３０
．１７５０．１７３５゜１７１０、１２７５．１２５５
．１２２５．１０８０゜ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、ＣＤＣ
ｌ　３）δ：　　２．６０−３．２７　　　（４Ｈ，ｙ
ａ　　　＞、　　　　３．８８　　　　（３）１．　　
　ｓ　　　）。

８．２０　　（ＩＨ，１）Ｓ）。

参考例５ ２−オキソグルタル酸１−ピバロイルオキシメチルエス
テルの製造： 参考例１と同様にして連記化合物を得た。

Ｉ　Ｒνｍａｘ　　（Ｎｅａｔ　）　ｃｉ−”　：　２
９７０．１７５０．　ｔ７１０゜ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　
、　ＣＤＣｌ　ｓ　）　６　：　　１，２４（、９Ｈ，
Ｓ　＞、　　２．６７−３．１９　　（４Ｈ，ｌ　）。

５．８９　　（２Ｈ，ｓ　）　。

参考例６ ２−オキソグルタル酸１−＜２〜トリメチルシリル）エ
チルエステルの製造： 参考例１と同様にして連記化合物を得た。

Ｉ　Ｒｖｖｔａｘ　　（Ｎｅａｔ　）　ｃｒ”　：　１
７３０．１４２０．１２５０゜１０８０、１０３０．　
８４０゜ ＮＭＲ（Ｉ００ＭＨ２、ＣＤＣｌ　３　）δ：　　Ｏ，
ａＯ−１，２０（２Ｈ，ｔａ　）　、　　２．５０−２
．８５　　（２Ｈ。

ｍ　＞、　　２．９８−３．２０　　（２Ｈ，ｍ　）、
　　４．１６−４．４４　　（２Ｈ，ｉ　）　。

実施例１ （Ｚ）−２−（２−（４−ニトロベンジル）オキシカル
ボニル−５−オキソ−２−テトラヒドロフラニルオキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル
）酢Ｒｔｅｒｔ−ブチルエステル〔化合物（Ｉ）〕の製
造： （Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノ−４−チアゾリル）酢１　　ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル１．９４ｇ、２−オキソグルタル酸　１−〈４−ニ
トロベンジル）エステル１．２４ｇおよびＤＣＣ９１６
＋＋＋ｇのジクロロメタン１００猷混液を空温で１．５
時間撹拌した。析出した結晶をろ去し、ろ液を減圧上濃
縮した。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）で溶
出すると連記化合物（Ｉ）２．４ｇが得られた。

Ｉ　ＲＬ／ｌａＸ　　（ＫＢｒ　）　ａｍ’　：　３３
４０．１８００．１７Ｂ０゜１７４０、１５２０．１３
５０゜ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ　ｓ　）δ：　　１，
４８（９Ｈ，ｓ　）　、　　２．５１−２．９０（４Ｈ
，ｍ　）　。

５．３６　　（２Ｈ，ＡＢＱ　　、　　Ｊ−ｔ５．２４
　　Ｈｚ　　）　。

６．５４　　（ＩＨ，ｓ　　）　　、　　７．２０−７
．３９＜１５８．　　ｍ　　）　　。

７．５３　　（２Ｈ，ｄ　、　　Ｊ−８Ｈ２）　、　　
８．１４（２８，ｄ、Ｊ−８）−１２）。

実施例２ （Ｚ）−２−（２−メトキシカルボニル−５−オキソ−
２−テトラヒドロフラニルオキシイミノ）−２−（２−
トリチルアミノ−４−チアゾリル）酢酸　ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル〔化合物（２）〕の製造： （Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノ−４−チアゾリル）酢酸　ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル２．７６Ｑ、　　２−オキソグルタル［！１−メチル
エステル１．０ｇおよびＤＣＣｌ、３ｇを用いて実施例
１と同様に反応すると連記化合物〈２）２、Ｏｇが得ら
れた。

Ｉ　Ｒｌ／ｌａＸ　　（ＫＢｒ　）　３−”　：　３３
６０．　１７３０−１７６０゜１５４０、１５２０．１
４４０．１３７０゜ＮＭＲ（９０ＭＨ２、ＣＤＣｌ　ｓ
　）δ：　　１．５１（９Ｈ，Ｓ　）　、　　２．４９
−２．８９（４Ｈ，■）。

３．８１　　（３Ｈ，ｓ　　）　　、　　６．６３　　
（ＩＨ，Ｓ）　　。

７．１８−７．４０　（Ｉ５Ｈ、ｔａ　）　。

実施例３ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−（
２−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル−５−オ
キソ−２−テトラヒドロフラニルオキシイミノ）酢酸（
化合物（３）〕の製造：化合物（Ｉ）２．４ｇにトリフ
ルオロ酢酸１１１を加えて空温で２時間撹拌した。反応
液を減圧上濃縮し、残留物にエーテルを加えると連記化
合物（３）　　１．３１１）が得られた。

Ｉ　ＲｌａＸ　　（ＫＢｒ　）　ａｍ−”　：　３４０
０．３１００．１８００゜１７６０、１７５０．１６３
０．１５２０．１３５０゜実施例４ ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（２ンー２−　
（２−メトキシカルボニル−５−オキソ−２−テトラヒ
ドロフラニルオキシイミノ）酢酸〔化合物（４）〕の製
造： 化合物（２）４．０ｇを用いて実施例３と同様に反応す
ると連記化合物（４）　　２．２９が得られた。

Ｉ　ＲνｌａＸ　　（ＫＢｒ　　）ｃｓ−’　　：　　
３４００−３０００．１８００゜１７６０．１７５０，
１５９０，１３５０，１２００゜実施例５ ２−（（４Ｓ）−４−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−（Ｚ）−２−（２−カルボキシ−５−オキソ−
２−テトラヒドロフラニルオキシイミノ）アセトアミド
）−３−オキソ−２−インキサゾリジニル）−５−オキ
ソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ジナトリウム
塩〔化合物（５ｂ　）　）の製造： （ａ） ２−（（４Ｓ）−４−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−（Ｚ）−２−（２−（４−ニトロベンジル）オ
キシカルボニル−５−オキソ−２−テトラヒドロフラニ
ルオキシイミノ）アセトアミド）−３−オキソ−２−イ
ンキサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフ
ランカルボン酸　ナトリウム塩〔化合物（５ａ　）　）
の製造：化合物（３）　　１．３ａ　、Ｎ−メチルモル
ホリン０．４６　ｍおよび２，２′−ジベンゾチアジル
ジスルフィト１．１ｇのアセトニトリル２５ν！混液中
に氷冷下トリエチルホスファイト　０，８３ｘｌのアセ
トニトリル５１！溶液を滴下し、４時間撹拌した。不溶
分をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲ
ルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン
−酢酸エチル（Ｉ：２）で溶出すると化合物（３）の２
−ベンゾチアゾールチオエステル５８０ｍｇが得られた
。

Ｉ　Ｒ１，７１ａＸ　　（Ｎｅａ（）　ａｍ−”　：　
３３００．３１５０．２９８０゜１８００、１７６０．
１７３０．１５２０．１３５０．１２５０．１０１０゜
水晶５８０ｍｇおよび２−（（４８）−４−アミノ−３
−オキソ−２−インキサゾリジニル〕−５−オキソ−２
−テトラヒドロフランカルボン酸　ベンズヒドリルエス
テル１９２ｍｇのテトラヒドロフラン５１！溶液を空温
で２３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭
酸水素ナトリウム水溶液ついで水で洗浄後有機層を乾燥
（Ｎａ　２　ＳＯ４）　した。溶媒を減圧留去し、残留
物をジクロロメタン１かに溶解した。水冷下ギ酸１ｄを
加え、室温に昇温し１．５時間撹拌した。ついで反応液
を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈後脚酸水素ナ
トリウム５８０■を含むｐＨ７のリンＲ緩衝液１０１！
を加え水層を分取した。水層を減圧下ｌ１Ｍし、濃縮液
をアンバーライトＸＡＤ−２を用いるカラムクロマトグ
ラフィーに付し、３０％エタノールで溶出される画分を
濃縮後凍結乾燥すると連記化合物（５ａ）５１１１ｇが
得られた。

Ｉ　ＲνｌａＸ　　（ＫＢｒ　）　ａｍ−’　：　３４
２０．１７９０．１７５０゜１６５０、１５３０．１３
５０．１１ｇ０．１０５０゜ＮＭＲ（Ｉ００ＭＨｚ　、
　Ｈ２０）δ：　　２，４５−３．２８（８Ｈ１■）　
、　　４．１７−４．４２（ＩＨ，ｌ）　。

４．５２−４．７８　　（ＩＨ、膳　）、　　　　５．
０１−５．２２（Ｉ１−１゜■）　、　　５．２０−５
．７１　（２Ｈ，ｒａ　）　、　　６．９３−７．０６
（Ｉ）（、Ｉｔ　）　、　　７．４９−７．６７（２Ｈ
，Ｉｌｌ　）　。

７．９５−８．１２　（２Ｈ、ｌ　）　。

（ｂ） 連記化合物（５ｂ）の製造： 化合物（５ａ）５０ｍｇおよび炭酸水素ナトリウム６．
７＠Ｑを水２．５がおよび酢酸エチル２−５　ｖｌの混
合溶液に溶解し、１０％パラジウム−炭素５０１ｇを加
えて氷冷水素気流中１．５時間撹拌した。触媒をろ去し
、水層を酢酸エチルで洗浄後アンバーライトＸＡＤ−２
を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、水で溶出さ
れる画分を凍結乾燥すると連記化合物（５ｂ）２８ｍｇ
が得られた。

Ｉ　ＲＬ／ｌａＸ　　（ＫＢｒ　＞　３−’　：　３４
００．１７８０．１７２０゜１Ｇ３０．１４００．１１
９０．１０５０゜ＮＭＲ（Ｉ００ＭＨｚ　、　Ｄ２０）
δ：　　２．４６−３．２２（８）１．　ｌ　）　、　
　４．２１−４．４８（ＩＨ，■）。

４．５７−４．９２（ＩＨ，ｍ　）　、　　５．０９−
５．４１　（ＩＨ。

ｉ　＞、　　７．０１　　（ＩＨ，ｓ　）、　　７．１
５　　（ＩＨ。

Ｓ）。

実施例６ ２−（（４Ｓ）−４−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−（Ｚ）−２−（２−メトキシカルボニル−５−
オキソ−２−テトラヒドロフラニルオキシイミノ）アセ
トアミド）−３−オキソ−２−インキサゾリジニル）−
５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナト
リウム塩〔化合物（６）〕の製造： 化合物（４）　　２．２０を用いて実施例５（ａ）と同
様に反応すると連記化合物（６）　２３ｍｇが得られた
。

ｌ　ＲνｌａＸ　　（ＫＢｒ　）　ａｍ−’　：　３４
２０．１７９０．１７６０゜１６５０、１５３０．１２
００．１０５０゜ＮＭＲ（Ｉ００ＭＨｚ　、　Ｄ２０）
δ：　　２．４５−３．２８（８Ｈ，ｍ　＞、　　３．
９３　＜　３８．　ｓ　）、　　４．１２−４．４３（
ＩＨ，ｍ　）　、　　４．５３−４．９２　（ＩＨ，ｍ
　）　。

５、Ｎ−５，３７（ＩＨ，１１＞　、　　７．１９　　
（ＩＨ，ｓ　）　。

実施例７ ７−　［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）
−２−（２−メトキシカルボニル−５−オキソ−２−テ
トラヒドロフラニルオキシイミノ）アセトアミド］−３
−［（Ｉ−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ｆ
オメチルコ−３−セフェム−４−カルボン酸　ナトリウ
ム塩［化合物（７）］の製造： 実施例４で得られた化合物（４）　３２９ｉｏ、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール・水和物１６２■をジメチ
ルホルムアミド５１！中に溶解した。これにジシクロへ
キシルカルボジイミド２４８１ｇを水冷上添加、水浴を
外し室温で２時間撹拌した。これに１−アミノ−３−（
（Ｉ−メチル−１日−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル〕−３−セフェムー４−カルボンＨ２９６ｍｇつい
でトリエチルアミン２０２ｍｇを添加、ジメチルホルム
アミド５１！を追加したのち室温で５時間撹拌した。

不溶物をろ去した後、ろ液にエーテル１００　ｘｌを加
え一３０℃に冷却静置後、下層を取り水５ｄに溶解した
。水冷下４Ｎ塩酸でｐＨ３とし析出した沈澱をろ取した
。沈澱を炭酸水素ナトリウム３００ｇ＋ｇを含む水１０
１！に溶解しダイアイオンＣＨＰ−２０Ｐ（三菱化成製
）のカラムクロマトグラフィーに付し含水エタノールで
溶出される画分を濃縮後凍結乾燥する連記化合物＜　７
　）　９４Ｂが得られた。

Ｉ　ＲＬ／ｌａＸ　　（ＫＢｒ　）　ａｍ−’　：　１
７８０（−ｓｈ）　、　１７６０゜１６６０、１６００
．１５２０．１３６ＯＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、Ｄ２０）
δ：２．６〜３．４（４日　、　　園　　）、３．６１
　　　と　　４．００　　　　（２Ｈ，ＡＢＱ　　　。

Ｊ■ＩａＨ２）　、　　４．１１　　（３Ｈ，ｓ　）　
、　　４．２２（３）（、ｓ　）　、　　４．２３と４
．３２　（２Ｈ，ＡＢＱ　。

Ｊ−１４Ｈｚ　　）、　　５．３８　　（ＩＨ，ｄ　　
、Ｊ−５Ｈｚ　　＞、　　５．９７　　（ＩＨ，ｄ　　
、Ｊ−５Ｈｚ　　＞。

７．３７　　（ＩＨ，Ｓ　　） 実施例８ ２−（２−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−２
−テトラヒドロフラニルオキシイミノンプロパン［化合
物（８）〕の製造： アセトンオキシム３６５ｍｇおよび２−オキソグルタル
Ｈ１−ベンジルエステル１．１８１；ｌのジクロロメタ
ン２０１！混液にＤＣＣＬ１３ｇを加え室温で１時間撹
拌した。析出した結晶をろ去し、ろ液を減圧上濃縮した
。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（３：２）で溶出する
と連記化合物（８）　　０．９＋Ｉ＋が無色結晶として
得られた。

融点ニア１−７３℃ Ｉ　Ｒｌ／ｌａＸ　　（ＫＢｒ　）　３−’　：　１７
９０．１７６０．１１９０゜０５Ｏ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ　ｓ　）δ：１．８７
゜１．９０　（各３）１．　ｓｘ２　）　、　　２．３
９−２．８８（４Ｈ，ｌ　　）　、　　５．２８　　（
２Ｈ，ｓ　　）　、　　７．３９（５Ｈ，ｓ　　） 実施例８と同様にしてオキシム類と２−オキソグルタル
酸ハーフェステルとをＤＣＣの存在下に反応させ下記実
施例（９−１５）化合物を得た。

実施例９ ２−メトキシカルボニル−５−オキソ−２−テトラヒド
ロフラニルオキシイミノジフェニルメタン［化合物（９
）〕の製造： 融点：　　１１３−１１４℃ Ｉ　ＲνｌａＸ　　（ＫＢｒ　）　ｃｓ−”　：　１８
００．１７７０．１４４０゜１１９０、１０１０ ６ＯＮ　（９０ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ　ｓ　）δ：２．４
０−２．７４　　（４Ｈ，ｒａ　）、　　３．８４　　
（３Ｈ，ｓ　）。

７．２９−７．６１　　（Ｉ０Ｈ，ｒａ　）実施例１０ ２−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−２−テト
ラヒドロフラニルオキシイミノジフェニルメタン［化合
物（Ｉ０）］の製造： 融点：　　１０２−１０３℃ Ｉ　ＲＬ／ＩａＸ　　（ＫＢｒ　　）　ｃｓ−’　　：
　１７９０．　１７７０．　１４７０゜１１９０．１０
１０ ５ＯＮ　　＜９０ＭＨｚ　　、ＣＤＣｌ　　ｓ　　）　
　δ：　　２．４０　−２．７１　　　（４Ｈ，−）、
　　　５．２８　　　（２Ｈ，ｓ　　）。

７．１５　−　７．５２　　（Ｉ０Ｈ，■　）実施例１
１ ２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−５−オキソ−２
−テトラヒドロフラニルオキシイミノジフェニルメタン
［化合物（Ｉ１）］の製造：融点：　　１１８−１２０
℃ Ｉ　ＲＬ／１ｌａＸ　　（ＫＢｒ　）　ｃｘ−’　：　
１８００．１７６０．１４５０゜１１９０、１０１０ ５ＯＮ　（９０ＭＨ２、ＣＤＣｌ　ｓ　）δ：　　２．
４０−２．７１　　（４Ｈ，ｍ　）、　　６．９５　　
（ＩＨ，ｓ　）。

７．１３−７．６２　　（２０Ｈ，ｔａ　）実施例１２ ２−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−２−テト
ラヒドロフラニルオキシイミノシクロヘキサン［化合物
（Ｉ２）Ｊの製造： 融点：　４８−４９℃ １　Ｒν１ｌｌａＸ　　（Ｋ　Ｂ　ｒ　　）０１−’　
　：　１７８０．１７６０，１１９０゜０５Ｏ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　　、ＣＤＣｌ　　３　　）　　δ
　：１．２９−２．８３　　（Ｉ４Ｈ，ｍ　　）、　　
５．２７　　（２Ｈ，ｓ　　）。

７．３７　　（５Ｈ，ｓ　　） 実施例１３ （Ｚ）−２−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−
２−テトラヒドロフラニルオキシイミノ−（２−フリル
）メタン［化合物（Ｉ３）］の製造： 融点５１−５２℃ Ｉ　ＲνｌａＸ　（ＫＢｒ　）　ａｍ−’　：　１７９
０．１７７０．１６２０゜１４７０、１１９０．１０１
０ ５ＯＮ　（９０Ｍｌ−１ｚ　、　ＣＤＣｌ　ｓ　）δ：
　２，４２−２．８０　（４Ｈ，Ｉ　）、　　５．２８
　（２Ｈ，Ｓ　）。

６．３３−６．４９　（ＩＨ，ｌ）　、　　７．１５−
７．５２（Ｉ３Ｈ，ｌ　） 実施例１４ （Ｚ）−２−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−
２−テトラヒドロフラニルオキシイミノ−（２−チェニ
ル）メタン［化合物（Ｉ４）］の製造： 融点８６−８１３”Ｃ Ｉ　ＲＬ／ＩＩａＸ　　（ＫＢｒ　）　ａｍ−’　：　
１７９０．１７６０．１６２０゜１４４０、１１７０．
１０１０ ５ＯＮ　（９０ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ　３　）δ：　　２
．５０−２．８９　　（４，Ｈ，ｒａ　）、５．２９　
　（２Ｈ，Ｓ　）、７．０３−　７．６１　　（Ｉ３Ｈ
，ｍ　）、７．８０　　（Ｉ）−１゜Ｓ） 実施例１５ （Ｅ）−２−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−
２−テトラヒドロフラニルオキシイミノ−（２−チェニ
ルンメタン［化合物（Ｉ５）］の製造： 融点：　７３−７５℃ ＩＲ）、／ｌａＸ　　（ＫＢｒ　）　ａｍ−’　：　１
７９０．１７６０．１６００゜１４３０、１１８０．１
０１０ ５ＯＮ　（９０ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ　ｓ　）δ：　　２
，４３−２．８１　　（４Ｈ，ｗ　）、　　５．２９　
　（２Ｈ，Ｓ　）。

６．９９　　−　　　７．６０　　　　（Ｉ３Ｈ，鳳　
　）　　　、　　　　　８．３２　　　　（ＩＨ。

Ｓ　）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ、Ｒ＾１はそれぞれ有機残基を示し、ＲとＲ
   ＾１とで隣接する炭素原子とともに環を形成していても
   よい。Ｒ＾２はエステル化もしくはアミド化されていて
   もよいカルボキシル基を示す〕で表わされる化合物また
   はその塩。 ２、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾２′はエステル化されたカルボキシル基を
   、Ｚ＾１は脱離基を示す〕 で表わされる化合物と式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ′とＲ＾１′はそれぞれ有機残基を示し、Ｒ
   ′とＲ＾１′とで隣接する炭素原子とともに環を形成し
   ていてもよい。Ｚ＾２は脱離基を示す〕で表わされる化
   合物とを縮合反応に付し、所望により、Ｒ′とＲ＾１′
   の変換反応、または（および）カルボキシル基の変換反
   応に付して、式（ I ）：▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（ I ） 〔式中、Ｒ、Ｒ＾１はそれぞれ有機残基を示し、ＲとＲ
   ＾１とで隣接する炭素原子とともに環を形成していても
   よい。Ｒ＾２はエステル化もしくはアミド化されていて
   もよいカルボキシル基を示す〕で表わされる化合物また
   はその塩を得ることを特徴とするγ−ラクトンカルボン
   酸誘導体の製造法。