JPH05202062A - 抗菌剤 - Google Patents
抗菌剤Info
- Publication number
- JPH05202062A JPH05202062A JP4053045A JP5304592A JPH05202062A JP H05202062 A JPH05202062 A JP H05202062A JP 4053045 A JP4053045 A JP 4053045A JP 5304592 A JP5304592 A JP 5304592A JP H05202062 A JPH05202062 A JP H05202062A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- antibacterial agent
- oxo
- amino
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式
（但し、Ｒ１はアミノ基等、Ｒ２は水酸基等、Ｒ３はカ
ルボキシル基等、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、低
級アルケニル基又は−ＣＨ２Ｒ４１で示される基であ
り、Ｒ４１は求核性化合物残基、Ｒ５はカルボキシル基
等、Ｒ６は水素原子等、点線は二重結合の存在又は不存
在を表す）で示されるセファロスポリン化合物を有効成
分としてなる抗菌剤。 【効果】 本発明の有効成分であるセファロスポリン化
合物は、優れた抗菌作用を示し、抗菌剤として有用であ
る。
ルボキシル基等、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、低
級アルケニル基又は−ＣＨ２Ｒ４１で示される基であ
り、Ｒ４１は求核性化合物残基、Ｒ５はカルボキシル基
等、Ｒ６は水素原子等、点線は二重結合の存在又は不存
在を表す）で示されるセファロスポリン化合物を有効成
分としてなる抗菌剤。 【効果】 本発明の有効成分であるセファロスポリン化
合物は、優れた抗菌作用を示し、抗菌剤として有用であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規抗菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、数多くのセファロスポリン系抗生
物質が抗菌剤として得られており、例えば（６Ｒ，７
Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（（２−カルボキシプロップ−２−イ
ル）オキシイミノ）アセタミド〕−３−（１−ピリジニ
オメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート（一
般名：セフタジジム）が強い抗菌活性を有することが報
告されている（特公昭６２−５９１６号公報）。
物質が抗菌剤として得られており、例えば（６Ｒ，７
Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（（２−カルボキシプロップ−２−イ
ル）オキシイミノ）アセタミド〕−３−（１−ピリジニ
オメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート（一
般名：セフタジジム）が強い抗菌活性を有することが報
告されている（特公昭６２−５９１６号公報）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は優れた抗菌活
性を有する新規抗菌剤を提供するものである。
性を有する新規抗菌剤を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は次の一般式
〔Ｉ〕で示される新規セファロスポリン化合物又はその
薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる抗菌剤に関
する。
〔Ｉ〕で示される新規セファロスポリン化合物又はその
薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる抗菌剤に関
する。
【０００５】
【化２】
【０００６】（但し、Ｒ１はアミノ基又は保護されたア
ミノ基、Ｒ２は水酸基、保護された水酸基又は低級アル
コキシ基、Ｒ３はカルボキシル基又は保護されたカルボ
キシル基、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、低級アル
ケニル基又は式−ＣＨ２Ｒ４１で表される基、Ｒ４１は
求核性化合物残基、Ｒ５はカルボキシル基、保護された
カルボキシル基又は−ＣＯＯ−で示される基、Ｒ６は水
素原子又は低級アルキル基、点線は二重結合の存在又は
不存在を表す。）
ミノ基、Ｒ２は水酸基、保護された水酸基又は低級アル
コキシ基、Ｒ３はカルボキシル基又は保護されたカルボ
キシル基、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、低級アル
ケニル基又は式−ＣＨ２Ｒ４１で表される基、Ｒ４１は
求核性化合物残基、Ｒ５はカルボキシル基、保護された
カルボキシル基又は−ＣＯＯ−で示される基、Ｒ６は水
素原子又は低級アルキル基、点線は二重結合の存在又は
不存在を表す。）
【０００７】本発明の有効成分であるセファロスポリン
化合物〔Ｉ〕もしくはその塩は、グラム陽性菌及びグラ
ム陰性菌を含む広範囲の各種微生物、とりわけグラム陽
性菌に対し優れた抗菌活性を有し、また、種々のβ−ラ
クタマーゼ産生菌に対しても高い安定性を示すととも
に、生体組織での吸収が良く、更にはその治療効果が長
時間持続する利点がある。このため、抗菌剤として、例
えばこれらの微生物により惹起される各種感染症に対
し、人間を含む哺乳動物の化学療法剤として、あるいは
動物飼料の添加剤として用いることができる。
化合物〔Ｉ〕もしくはその塩は、グラム陽性菌及びグラ
ム陰性菌を含む広範囲の各種微生物、とりわけグラム陽
性菌に対し優れた抗菌活性を有し、また、種々のβ−ラ
クタマーゼ産生菌に対しても高い安定性を示すととも
に、生体組織での吸収が良く、更にはその治療効果が長
時間持続する利点がある。このため、抗菌剤として、例
えばこれらの微生物により惹起される各種感染症に対
し、人間を含む哺乳動物の化学療法剤として、あるいは
動物飼料の添加剤として用いることができる。
【０００８】本発明の有効成分である化合物の具体例と
しては、一般式〔Ｉ〕において、Ｒ４が水素原子、メチ
ル基の如き低級アルキル基、ビニル基の如き低級アルケ
ニル基又は式−ＣＨ２Ｒ４１で表される基、Ｒ４１がこ
の分野で常用されている求核性化合物残基、例えばアセ
トキシ基の如き低級アルカノイルオキシ基；ピリジニオ
基、キノリニオ基、イソキノリニオ基、２，３−プロパ
ノピリジニオ基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ニオ基又は２，３−ペンタノピリジニオ基の如き含窒素
複素環式基〔該複素環式基は、塩素原子、臭素原子、フ
ッ素原子の如きハロゲン原子、メチル基の如き低級アル
キル基、メトキシ基の如き低級アルコキシ基、メトキシ
カルボニル基の如き低級アルコキシカルボニル基、アミ
ノ基、カルバモイル基、シアノ基、ホルミルアミノ基及
びヒドロキシメチル基の如きヒドロキシ低級アルキル基
から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよ
い。〕；又はチアジアゾリルチオ基、テトラゾリルチオ
基又はピリジニオチオ基の如き含窒素複素環式基置換チ
オ基〔該含窒素複素環式基は、メチル基の如き低級アル
キル基又はビニル基、アリル基の如き低級アルケニル基
で置換されていてもよい〕である化合物などがあげられ
る。
しては、一般式〔Ｉ〕において、Ｒ４が水素原子、メチ
ル基の如き低級アルキル基、ビニル基の如き低級アルケ
ニル基又は式−ＣＨ２Ｒ４１で表される基、Ｒ４１がこ
の分野で常用されている求核性化合物残基、例えばアセ
トキシ基の如き低級アルカノイルオキシ基；ピリジニオ
基、キノリニオ基、イソキノリニオ基、２，３−プロパ
ノピリジニオ基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ニオ基又は２，３−ペンタノピリジニオ基の如き含窒素
複素環式基〔該複素環式基は、塩素原子、臭素原子、フ
ッ素原子の如きハロゲン原子、メチル基の如き低級アル
キル基、メトキシ基の如き低級アルコキシ基、メトキシ
カルボニル基の如き低級アルコキシカルボニル基、アミ
ノ基、カルバモイル基、シアノ基、ホルミルアミノ基及
びヒドロキシメチル基の如きヒドロキシ低級アルキル基
から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよ
い。〕；又はチアジアゾリルチオ基、テトラゾリルチオ
基又はピリジニオチオ基の如き含窒素複素環式基置換チ
オ基〔該含窒素複素環式基は、メチル基の如き低級アル
キル基又はビニル基、アリル基の如き低級アルケニル基
で置換されていてもよい〕である化合物などがあげられ
る。
【０００９】また、他の具体例としては、一般式〔Ｉ〕
において、Ｒ１がアミノ基であり、Ｒ３がカルボキシル
基であり、Ｒ５がカルボキシル基又は−ＣＯＯ−で示さ
れる基であり、Ｒ６が水素原子又はメチル基である化合
物があげられる。
において、Ｒ１がアミノ基であり、Ｒ３がカルボキシル
基であり、Ｒ５がカルボキシル基又は−ＣＯＯ−で示さ
れる基であり、Ｒ６が水素原子又はメチル基である化合
物があげられる。
【００１０】更に、他の具体例としては、一般式〔Ｉ〕
において、Ｒ２が２−オキソ−１Ｈ−キノリン環又は２
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン環の
８位に置換した水酸基又はメトキシ基である化合物があ
げられる。
において、Ｒ２が２−オキソ−１Ｈ−キノリン環又は２
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン環の
８位に置換した水酸基又はメトキシ基である化合物があ
げられる。
【００１１】治療上特に好ましい化合物は、Ｒ４が式−
ＣＨ２Ｒ４１で表される基であり、Ｒ４１が３−メチル
ピリジニオ基、３−クロロピリジニオ基、３−アミノ−
２−メチルピリジニオ基、３−アミノ−５−メトキシピ
リジニオ基、３−ホルミルアミノ−２−メチルピリジニ
オ基、６−フルオロキノリニオ基、４−メチルキノリニ
オ基、６−メチルキノリニオ基又はキノリニオ基である
化合物である。
ＣＨ２Ｒ４１で表される基であり、Ｒ４１が３−メチル
ピリジニオ基、３−クロロピリジニオ基、３−アミノ−
２−メチルピリジニオ基、３−アミノ−５−メトキシピ
リジニオ基、３−ホルミルアミノ−２−メチルピリジニ
オ基、６−フルオロキノリニオ基、４−メチルキノリニ
オ基、６−メチルキノリニオ基又はキノリニオ基である
化合物である。
【００１２】本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕にお
いて、Ｒ１が保護されたアミノ基である場合、このアミ
ノ基の保護基としては、ペプチド合成化学の分野で通常
用いられる種々の保護基が含まれる。このような保護基
としては、例えば低級アルカノイル基；モノ−、ジ−又
はトリハロゲノ−低級アルカノイル基；低級アルコキシ
カルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−低級
アルコキシベンジルオキシカルボニル基の如き置換もし
くは非置換フェニル低級アルコキシカルボニル基；ベン
ジル基、ｐ−低級アルコキシベンジル基、３，４−ジ低
級アルコキシベンジル基の如き置換もしくは非置換フェ
ニル低級アルキル基；ジ−又はトリフェニル低級アルキ
ル基などがあげられる。また、Ｒ２が保護された水酸基
である場合、この水酸基の保護基としては、例えばベン
ジル基、ジフェニルメチル基の如き置換又は非置換フェ
ニル低級アルキル基、アセチル基の如き低級アルカノイ
ル基、ベンゾイル基などが含まれ、一方、Ｒ３及びＲ５
が保護されたカルボキシル基である場合、このカルボキ
シル基の保護基としては加水分解、酸処理、還元の如き
通常の処理により除去しうる保護基が好ましい。このよ
うな保護基としては、例えば低級アルキル基；ベンジル
基、ｐ−低級アルコキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジ
ル基、ジフェニルメチル基の如き置換もしくは非置換フ
ェニル低級アルキル基；トリ低級アルキルシリル基など
が含まれる。
いて、Ｒ１が保護されたアミノ基である場合、このアミ
ノ基の保護基としては、ペプチド合成化学の分野で通常
用いられる種々の保護基が含まれる。このような保護基
としては、例えば低級アルカノイル基；モノ−、ジ−又
はトリハロゲノ−低級アルカノイル基；低級アルコキシ
カルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−低級
アルコキシベンジルオキシカルボニル基の如き置換もし
くは非置換フェニル低級アルコキシカルボニル基；ベン
ジル基、ｐ−低級アルコキシベンジル基、３，４−ジ低
級アルコキシベンジル基の如き置換もしくは非置換フェ
ニル低級アルキル基；ジ−又はトリフェニル低級アルキ
ル基などがあげられる。また、Ｒ２が保護された水酸基
である場合、この水酸基の保護基としては、例えばベン
ジル基、ジフェニルメチル基の如き置換又は非置換フェ
ニル低級アルキル基、アセチル基の如き低級アルカノイ
ル基、ベンゾイル基などが含まれ、一方、Ｒ３及びＲ５
が保護されたカルボキシル基である場合、このカルボキ
シル基の保護基としては加水分解、酸処理、還元の如き
通常の処理により除去しうる保護基が好ましい。このよ
うな保護基としては、例えば低級アルキル基；ベンジル
基、ｐ−低級アルコキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジ
ル基、ジフェニルメチル基の如き置換もしくは非置換フ
ェニル低級アルキル基；トリ低級アルキルシリル基など
が含まれる。
【００１３】本発明の抗菌剤の投与量は、投与方法、患
者の年令、体重、状態及び治療すべき疾患の種類によっ
ても異なるが、通常、有効成分である化合物〔Ｉ〕もし
くはその塩の投与量が１日当り約２〜２００ｍｇ／ｋ
ｇ、とりわけ約５〜４０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ま
しい。本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕の式
者の年令、体重、状態及び治療すべき疾患の種類によっ
ても異なるが、通常、有効成分である化合物〔Ｉ〕もし
くはその塩の投与量が１日当り約２〜２００ｍｇ／ｋ
ｇ、とりわけ約５〜４０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ま
しい。本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕の式
【００１４】
【化３】
【００１５】で示される部分構造は、別に定めない限
り、式
り、式
【００１６】
【化４】
【００１７】で示される幾何異性体、あるいはそれらの
混合物を意味するものとする。しかしながら、医薬とし
て使用する場合、本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕
は、オキシイミノ基が（Ｚ）−配置である化合物がとり
わけ優れた生物学的性質を有する。また本発明の有効成
分である化合物〔Ｉ〕は、式
混合物を意味するものとする。しかしながら、医薬とし
て使用する場合、本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕
は、オキシイミノ基が（Ｚ）−配置である化合物がとり
わけ優れた生物学的性質を有する。また本発明の有効成
分である化合物〔Ｉ〕は、式
【００１８】
【化５】
【００１９】（但し、＊は当該炭素原子が不斉炭素原子
であることを表し、Ｒ２，Ｒ３及びＲ６は前記と同一意
味を有する。）で示される部分構造にもとづく光学異性
体及びラセミ体のいずれをも含むものである。
であることを表し、Ｒ２，Ｒ３及びＲ６は前記と同一意
味を有する。）で示される部分構造にもとづく光学異性
体及びラセミ体のいずれをも含むものである。
【００２０】本発明の抗菌剤は、エンテロコッカス（Ｅ
ｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属（例えば、エンテロコッカ
ス・フェカーリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ））、スタフ
ィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属（例
えば、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅ
ｕｓ）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓ．
ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ））、モルガネラ（Ｍｏｒｇａ
ｎｅｌｌａ）属（例えば、モルガネラ・モルガニー
（Ｍ．ｍｏｒｇａｎｉｉ））及びシュードモナス（Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属（例えば、シュードモナス・ア
エルギノーザ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ））などに属
する広範囲の種々グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し
優れた抗菌活性を示す。また、前記公知化合物と異な
り、とりわけグラム陽性菌（例えばスタフィロコッカス
属に属する細菌等）に対し強い抗菌活性を有するという
特徴がある。
ｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属（例えば、エンテロコッカ
ス・フェカーリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ））、スタフ
ィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属（例
えば、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅ
ｕｓ）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓ．
ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ））、モルガネラ（Ｍｏｒｇａ
ｎｅｌｌａ）属（例えば、モルガネラ・モルガニー
（Ｍ．ｍｏｒｇａｎｉｉ））及びシュードモナス（Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属（例えば、シュードモナス・ア
エルギノーザ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ））などに属
する広範囲の種々グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し
優れた抗菌活性を示す。また、前記公知化合物と異な
り、とりわけグラム陽性菌（例えばスタフィロコッカス
属に属する細菌等）に対し強い抗菌活性を有するという
特徴がある。
【００２１】例えば、本発明の有効成分である７β−
｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−〔（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン
−５−イル）（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセ
タミド｝−３−（１−キノリニオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸はスタフィロコッカス・アウレウス
（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）２０
９Ｐ ＪＣ−１に対し前記セフタジジムに較べて約３２
倍以上優れた抗菌作用を示す。また、本発明の有効成分
である７β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１
Ｈ−キノリン−５−イル）（カルボキシ）メチルオキシ
イミノ〕アセタミド｝−３−セフェム−４−カルボン酸
の３−（１−ピリジニオメチル）誘導体及び３−（３−
アミノ−２−メチル−１−ピリジニオメチル）誘導体の
スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）Ｋａｗａ
ｍｕｒａに対する抗菌作用はセフタジジムに較べて約１
６倍以上優れている。
｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−〔（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン
−５−イル）（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセ
タミド｝−３−（１−キノリニオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸はスタフィロコッカス・アウレウス
（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）２０
９Ｐ ＪＣ−１に対し前記セフタジジムに較べて約３２
倍以上優れた抗菌作用を示す。また、本発明の有効成分
である７β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１
Ｈ−キノリン−５−イル）（カルボキシ）メチルオキシ
イミノ〕アセタミド｝−３−セフェム−４−カルボン酸
の３−（１−ピリジニオメチル）誘導体及び３−（３−
アミノ−２−メチル−１−ピリジニオメチル）誘導体の
スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）Ｋａｗａ
ｍｕｒａに対する抗菌作用はセフタジジムに較べて約１
６倍以上優れている。
【００２２】更に、本発明の抗菌剤は種々のβ−ラクタ
マーゼ産生細菌に対し高い安定性を示すという特徴をも
有する。例えば、本発明の有効成分である７β−
｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−〔（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン
−５−イル）（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセ
タミド｝−３−セフェム−４−カルボン酸の３−（１−
キノリニオメチル）誘導体及び３−（１−ピリジニオメ
チル）誘導体のβ−ラクタマーゼ産生菌であるシトロバ
クター・フロインディー（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆ
ｒｅｕｎｄｉｉ）ＧＮ３４６に対する抗菌作用はセフタ
ジジムに較べて約４倍以上優れている。
マーゼ産生細菌に対し高い安定性を示すという特徴をも
有する。例えば、本発明の有効成分である７β−
｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−〔（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン
−５−イル）（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセ
タミド｝−３−セフェム−４−カルボン酸の３−（１−
キノリニオメチル）誘導体及び３−（１−ピリジニオメ
チル）誘導体のβ−ラクタマーゼ産生菌であるシトロバ
クター・フロインディー（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆ
ｒｅｕｎｄｉｉ）ＧＮ３４６に対する抗菌作用はセフタ
ジジムに較べて約４倍以上優れている。
【００２３】また、本発明の抗菌剤は、モルガネラ（Ｍ
ｏｒｇａｎｅｌｌａ）属（例えば、モルガネラ・モルガ
ニー（Ｍ．ｍｏｒｇａｎｉｉ））、シトロバクター（Ｃ
ｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）属（例えば、シトロバクター・
フロインディー（Ｃ．ｆｒｅｕｎｄｉｉ））、エシェリ
キア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属（例えば、エシェリ
キア・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ））、クレブシエラ（Ｋｌｅ
ｂｓｉｅｌｌａ）属（例えば、クレブシエラ・ニューモ
ニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ））などに属する細菌
に対しても、あるいはエンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏ
ｂａｃｔｅｒ）属、セレイシア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）
属、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）属、サルモネラ（Ｓａ
ｌｍｏｎｅｌｌａ）属に属する細菌に対しても優れた抗
菌活性を示す。
ｏｒｇａｎｅｌｌａ）属（例えば、モルガネラ・モルガ
ニー（Ｍ．ｍｏｒｇａｎｉｉ））、シトロバクター（Ｃ
ｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）属（例えば、シトロバクター・
フロインディー（Ｃ．ｆｒｅｕｎｄｉｉ））、エシェリ
キア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属（例えば、エシェリ
キア・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ））、クレブシエラ（Ｋｌｅ
ｂｓｉｅｌｌａ）属（例えば、クレブシエラ・ニューモ
ニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ））などに属する細菌
に対しても、あるいはエンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏ
ｂａｃｔｅｒ）属、セレイシア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）
属、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）属、サルモネラ（Ｓａ
ｌｍｏｎｅｌｌａ）属に属する細菌に対しても優れた抗
菌活性を示す。
【００２４】特に、本発明の抗菌剤は、メチシリン耐性
スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）の臨床分
離株に対して、優れた抗菌活性を有するという特長があ
る。例えば、本発明の有効成分である７β−｛（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８
−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イ
ル）（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセタミド｝
−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピリジニオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸のＭＲＳＡ臨床分
離菌に対する抗菌作用（９０％阻止濃度）は、セフタジ
ムに較べて約１６倍優れている。また、上記本発明の有
効成分は、シュードモナス・アエルギノーザの臨床分離
株に対する抗菌作用（９０％阻止濃度）は、セフタジム
に較べて約２倍優れている。さらにまた、本発明の抗菌
剤は生体組織での吸収が良く、また治療効果が長時間持
続するため、スタフィロコッカス・アウレウスやシュー
ドモナス・アエルギノーザを含む種々の細菌の感染症に
対して優れた防禦効果を示す。加えて、化合物〔Ｉ〕も
しくはその塩は低毒性であり、医薬として高い安全性を
示す。例えば、７β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−〔（８−ヒドロキシ−２−オ
キソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（カルボキシ）メチ
ルオキシイミノ〕アセタミド｝−３−（３−アミノ−２
−メチル−１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸をマウスに１ｇ／ｋｇ静脈内投与したとこ
ろ、投与後５日間で死亡するマウスは観察されなかっ
た。
スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）の臨床分
離株に対して、優れた抗菌活性を有するという特長があ
る。例えば、本発明の有効成分である７β−｛（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８
−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イ
ル）（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセタミド｝
−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピリジニオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸のＭＲＳＡ臨床分
離菌に対する抗菌作用（９０％阻止濃度）は、セフタジ
ムに較べて約１６倍優れている。また、上記本発明の有
効成分は、シュードモナス・アエルギノーザの臨床分離
株に対する抗菌作用（９０％阻止濃度）は、セフタジム
に較べて約２倍優れている。さらにまた、本発明の抗菌
剤は生体組織での吸収が良く、また治療効果が長時間持
続するため、スタフィロコッカス・アウレウスやシュー
ドモナス・アエルギノーザを含む種々の細菌の感染症に
対して優れた防禦効果を示す。加えて、化合物〔Ｉ〕も
しくはその塩は低毒性であり、医薬として高い安全性を
示す。例えば、７β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−〔（８−ヒドロキシ−２−オ
キソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（カルボキシ）メチ
ルオキシイミノ〕アセタミド｝−３−（３−アミノ−２
−メチル−１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸をマウスに１ｇ／ｋｇ静脈内投与したとこ
ろ、投与後５日間で死亡するマウスは観察されなかっ
た。
【００２５】本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、
遊離の形でも、また薬理的に許容しうる塩の形でも医薬
用途に使用することができる。かかる薬理的に許容しう
る塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩の如き非毒
性金属塩：トリアルキルアミン（例えば、トリエチルア
ミン）、ピリジン、エタノールアミン、トリエタノール
アミン、ジシクロヘキシルアミンの如き非毒性アミンと
の塩；塩酸、硫酸、臭化水素酸の如き無機酸との塩；シ
ュウ酸、酒石酸の如き有機酸との塩；グリシン、リジ
ン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸の如き
アミノ酸との付加塩等があげられる。
遊離の形でも、また薬理的に許容しうる塩の形でも医薬
用途に使用することができる。かかる薬理的に許容しう
る塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩の如き非毒
性金属塩：トリアルキルアミン（例えば、トリエチルア
ミン）、ピリジン、エタノールアミン、トリエタノール
アミン、ジシクロヘキシルアミンの如き非毒性アミンと
の塩；塩酸、硫酸、臭化水素酸の如き無機酸との塩；シ
ュウ酸、酒石酸の如き有機酸との塩；グリシン、リジ
ン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸の如き
アミノ酸との付加塩等があげられる。
【００２６】また化合物〔Ｉ〕の塩は例えばアミノ基、
四級アミノ基又はスルホン酸基を含むポリスチレン樹脂
又はカルボキシ基を含む樹脂例えばポリアクリル酸樹脂
などで形成される樹脂との塩の形であってもよい。更に
また、鉄、銅などの金属あるいは塩化アンモニウムなど
のアンモニウム塩との錯体であってもよい。従って、本
発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕及びその塩は、その
分子内塩、付加物、錯体、溶媒和物あるいは水和物など
をいずれも含むものと解釈されるべきである。
四級アミノ基又はスルホン酸基を含むポリスチレン樹脂
又はカルボキシ基を含む樹脂例えばポリアクリル酸樹脂
などで形成される樹脂との塩の形であってもよい。更に
また、鉄、銅などの金属あるいは塩化アンモニウムなど
のアンモニウム塩との錯体であってもよい。従って、本
発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕及びその塩は、その
分子内塩、付加物、錯体、溶媒和物あるいは水和物など
をいずれも含むものと解釈されるべきである。
【００２７】本発明の抗菌剤は経口的にも非経口的（例
えば、静脈内、筋肉内、皮下）にも投与することがで
き、また常法により例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル
剤、散剤、注射剤のような適宜に医薬製剤として用いる
ことができる。本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕又
はその薬理的に許容しうる塩は、一般式〔ＩＩ〕
えば、静脈内、筋肉内、皮下）にも投与することがで
き、また常法により例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル
剤、散剤、注射剤のような適宜に医薬製剤として用いる
ことができる。本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕又
はその薬理的に許容しうる塩は、一般式〔ＩＩ〕
【００２８】
【化６】
【００２９】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるオキシイミノ酢酸化合物、その塩もし
くはその反応性誘導体と一般式〔ＩＩＩ〕
る。）で示されるオキシイミノ酢酸化合物、その塩もし
くはその反応性誘導体と一般式〔ＩＩＩ〕
【００３０】
【化７】
【００３１】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される７−アミノセファロスポリン化合物も
しくはその塩とを縮合させて製造することができる。或
いはまた、化合物〔Ｉ〕は一般式〔ＩＶ〕
る。）で示される７−アミノセファロスポリン化合物も
しくはその塩とを縮合させて製造することができる。或
いはまた、化合物〔Ｉ〕は一般式〔ＩＶ〕
【００３２】
【化８】
【００３３】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるオキシイミノセファロスポリン化合物
又はその塩と一般式〔Ｖ〕
る。）で示されるオキシイミノセファロスポリン化合物
又はその塩と一般式〔Ｖ〕
【００３４】
【化９】
【００３５】（但し、Ｚは反応性残基、Ｒ２，Ｒ３及び
Ｒ６は前記と同一意味を有する。）で示されるカルボス
チリル化合物又はその塩と反応させて製造することもで
きる。また、化合物〔Ｉ〕のうち、Ｒ４が式−ＣＨ２Ｒ
４１で表される基である場合は、一般式〔ＶＩ〕
Ｒ６は前記と同一意味を有する。）で示されるカルボス
チリル化合物又はその塩と反応させて製造することもで
きる。また、化合物〔Ｉ〕のうち、Ｒ４が式−ＣＨ２Ｒ
４１で表される基である場合は、一般式〔ＶＩ〕
【００３６】
【化１０】
【００３７】（但し、Ｘ１は反応性残基、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は前記と同一意味を有する。）で示
されるセファロスポリン化合物、もしくはその塩と求核
性化合物〔ＶＩＩ〕もしくはその塩とを反応させて製造
することもできる。
Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は前記と同一意味を有する。）で示
されるセファロスポリン化合物、もしくはその塩と求核
性化合物〔ＶＩＩ〕もしくはその塩とを反応させて製造
することもできる。
【００３８】さらに、かくして得た化合物〔Ｉ〕におい
てＲ１が保護されたアミノ基、Ｒ２が保護された水酸基
並びに／或いはＲ３（及び／又は）Ｒ５が保護されたカ
ルボキシル基である場合は、所望により該保護基を除去
してもよく、また化合物〔Ｉ〕は、所望により、更にそ
の薬理的に許容しうる塩とすることもできる。原料化合
物〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕、〔ＩＶ〕、〔Ｖ〕及び〔Ｖ
Ｉ〕の塩としては、慣用の無機塩及び有機アミン塩をい
ずれも好適に用いることができる。
てＲ１が保護されたアミノ基、Ｒ２が保護された水酸基
並びに／或いはＲ３（及び／又は）Ｒ５が保護されたカ
ルボキシル基である場合は、所望により該保護基を除去
してもよく、また化合物〔Ｉ〕は、所望により、更にそ
の薬理的に許容しうる塩とすることもできる。原料化合
物〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕、〔ＩＶ〕、〔Ｖ〕及び〔Ｖ
Ｉ〕の塩としては、慣用の無機塩及び有機アミン塩をい
ずれも好適に用いることができる。
【００３９】原料化合物である求核性化合物〔ＶＩＩ〕
としては、この分野で常用されている化合物をいずれも
使用でき、例えば酢酸の如き低級アルカン酸、ピリジ
ン、キノリン、イソキノリン、２，３−プロパノピリジ
ン、テトラヒドロキノリン及び２，３−ペンタノピリジ
ンの如き含窒素複素環式化合物（これらの複素環式化合
物は例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、カ
ルバモイル基、シアノ基、ホルミルアミノ基及びヒドロ
キシ低級アルキル基から選ばれる置換基を有していても
よい）、及びメルカプトチアジアゾール、メルカプトテ
トラゾール又はチオピリドンの如きメルカプト基又はチ
オ基置換含窒素複素環式化合物（これらの複素環式化合
物は低級アルキル基又は低級アルケニル基でさらに置換
されていてもよい）などがあげられる。これら求核性化
合物〔ＶＩＩ〕はその塩（例えば、鉱酸塩、アルカリ金
属塩）として反応に使用してもよい。
としては、この分野で常用されている化合物をいずれも
使用でき、例えば酢酸の如き低級アルカン酸、ピリジ
ン、キノリン、イソキノリン、２，３−プロパノピリジ
ン、テトラヒドロキノリン及び２，３−ペンタノピリジ
ンの如き含窒素複素環式化合物（これらの複素環式化合
物は例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、カ
ルバモイル基、シアノ基、ホルミルアミノ基及びヒドロ
キシ低級アルキル基から選ばれる置換基を有していても
よい）、及びメルカプトチアジアゾール、メルカプトテ
トラゾール又はチオピリドンの如きメルカプト基又はチ
オ基置換含窒素複素環式化合物（これらの複素環式化合
物は低級アルキル基又は低級アルケニル基でさらに置換
されていてもよい）などがあげられる。これら求核性化
合物〔ＶＩＩ〕はその塩（例えば、鉱酸塩、アルカリ金
属塩）として反応に使用してもよい。
【００４０】なお、原料化合物〔ＩＩ〕は新規化合物で
あり、例えば、カルボスチリル化合物〔Ｖ〕と一般式
〔ＶＩＩＩ〕
あり、例えば、カルボスチリル化合物〔Ｖ〕と一般式
〔ＶＩＩＩ〕
【００４１】
【化１１】
【００４２】（但し、−ＣＯ２Ｙはカルボキシル基又は
保護されたカルボキシル基、Ｒ１は前記と同一意味を有
する。）で示される化合物とを脱酸剤の存在下冷却〜加
熱下で反応させて一般式〔ＩＩ−ａ〕
保護されたカルボキシル基、Ｒ１は前記と同一意味を有
する。）で示される化合物とを脱酸剤の存在下冷却〜加
熱下で反応させて一般式〔ＩＩ−ａ〕
【００４３】
【化１２】
【００４４】（但し、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物を得た後、所望により保護基を除去し
て製造することができる。基−ＣＯ２Ｙが保護されたカ
ルボキシル基である場合、当該保護基としては、基Ｒ３
及びＲ５で例示したと同じものをいずれも用いることが
できる。また、化合物〔ＩＩ〕は、カルボスチリル化合
物〔Ｖ〕とＮ−ヒドロキシフタルイミド又はそのアルカ
リ金属塩とを反応させた後、低級アルキルヒドラジンで
冷却下処理して、一般式〔ＩＸ〕
で示される化合物を得た後、所望により保護基を除去し
て製造することができる。基−ＣＯ２Ｙが保護されたカ
ルボキシル基である場合、当該保護基としては、基Ｒ３
及びＲ５で例示したと同じものをいずれも用いることが
できる。また、化合物〔ＩＩ〕は、カルボスチリル化合
物〔Ｖ〕とＮ−ヒドロキシフタルイミド又はそのアルカ
リ金属塩とを反応させた後、低級アルキルヒドラジンで
冷却下処理して、一般式〔ＩＸ〕
【００４５】
【化１３】
【００４６】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、該化合物（ＩＸ〕と一般
式〔Ｘ〕
る。）で示される化合物とし、該化合物（ＩＸ〕と一般
式〔Ｘ〕
【００４７】
【化１４】
【００４８】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるグリオキシル酸化合物とを塩基の存在
下又は非存在下冷却〜加熱下で反応させ、所望により保
護基を除去して製造することもできる。なお、本明細書
において、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルコキシ基及び低級アルカノイル基は、炭素数１〜６の
アルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜
６のアルコキシ基及び炭素数２〜６のアルカノイル基を
それぞれ表す。
る。）で示されるグリオキシル酸化合物とを塩基の存在
下又は非存在下冷却〜加熱下で反応させ、所望により保
護基を除去して製造することもできる。なお、本明細書
において、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルコキシ基及び低級アルカノイル基は、炭素数１〜６の
アルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜
６のアルコキシ基及び炭素数２〜６のアルカノイル基を
それぞれ表す。
【００４９】実験例 （抗菌活性）下記第１表に示す検体化合物の最小発育阻
止濃度（Ｍ．Ｉ．Ｃ．，μｇ／ｍｌ）を感性ディスク用
培地−Ｎ（Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ Ｄｉｓｋ Ａｇａ
ｒ−Ｎ）（ＳＤＡ；ニッスイ社製）培地を使用して寒天
平板希釈法（日本化学療法学会標準法）により測定して
求めた。その結果は下記第２表の通りである。 （検体化合物）第 １ 表
止濃度（Ｍ．Ｉ．Ｃ．，μｇ／ｍｌ）を感性ディスク用
培地−Ｎ（Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ Ｄｉｓｋ Ａｇａ
ｒ−Ｎ）（ＳＤＡ；ニッスイ社製）培地を使用して寒天
平板希釈法（日本化学療法学会標準法）により測定して
求めた。その結果は下記第２表の通りである。 （検体化合物）第 １ 表
【００５０】
【表１】
【００５１】第 ２ 表
【００５２】
【表２】
【００５３】（試験化合物） Ａ：スタフィロコッカス・アウレウス ２０９Ｐ ＪＣ
−１（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ
２０９Ｐ ＪＣ−１） Ｂ：スタフィロコッカス・アウレウス １９９Ｒ（Ｓｔ
ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ １９９Ｒ） Ｃ：スタフィロコッカス・エピデルミディス Ｋａｗａ
ｍｕｒａ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅ
ｒｍｉｄｉｓ Ｋａｗａｍｕｒａ） Ｄ：エシェリシア・コリ ＭＬ １４１０ ＲＧＮ２３
８（Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＭＬ １４１０
ＲＧＮ２３８） Ｅ：モルガネラ・モルガニー ６５０１（Ｍｏｒｇａｎ
ｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ ６５０１） Ｆ：プロビデンシア・レットゲリ ６２５９（Ｐｒｏｖ
ｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ ６２５９） Ｇ：シトロバクター・フロインディー ＧＮ３４６（Ｃ
ｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ ＧＮ３４
６） Ｈ：シュードモナス・アエルギノーザ Ｎｏ．１２（Ｐ
ｓｅｕｄｏｍｏｎｕｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ Ｎｏ．
１２）
−１（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ
２０９Ｐ ＪＣ−１） Ｂ：スタフィロコッカス・アウレウス １９９Ｒ（Ｓｔ
ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ １９９Ｒ） Ｃ：スタフィロコッカス・エピデルミディス Ｋａｗａ
ｍｕｒａ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅ
ｒｍｉｄｉｓ Ｋａｗａｍｕｒａ） Ｄ：エシェリシア・コリ ＭＬ １４１０ ＲＧＮ２３
８（Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＭＬ １４１０
ＲＧＮ２３８） Ｅ：モルガネラ・モルガニー ６５０１（Ｍｏｒｇａｎ
ｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ ６５０１） Ｆ：プロビデンシア・レットゲリ ６２５９（Ｐｒｏｖ
ｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ ６２５９） Ｇ：シトロバクター・フロインディー ＧＮ３４６（Ｃ
ｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ ＧＮ３４
６） Ｈ：シュードモナス・アエルギノーザ Ｎｏ．１２（Ｐ
ｓｅｕｄｏｍｏｎｕｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ Ｎｏ．
１２）
【００５４】製造例１ （１）２−（８−ジフェニルメチルオキシ−２−オキソ
−１Ｈ−キノリン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸ジ
フェニルメチルエステル４７．７ｇ、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド４１．２ｇ、トリフェニルホスフィン５５．
２ｇ及びテトラヒドロフラン２０００ｍｌの溶液にアル
ゴン気流下、５〜１０℃でアゾジカルボン酸ジエチルエ
ステル３６．６ｇを滴下する。同温で１時間、さらに室
温で７０時間撹拌し、濃縮後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル及
びクロロホルム）で精製し、クロロホルム−エーテルか
ら再結晶することにより、２−（８−ジフェニルメチル
オキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）−２
−（フタルイミドオキシ）酢酸ジフェニルメチルエステ
ル４４．５ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２０６〜２０７℃（分解）
−１Ｈ−キノリン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸ジ
フェニルメチルエステル４７．７ｇ、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド４１．２ｇ、トリフェニルホスフィン５５．
２ｇ及びテトラヒドロフラン２０００ｍｌの溶液にアル
ゴン気流下、５〜１０℃でアゾジカルボン酸ジエチルエ
ステル３６．６ｇを滴下する。同温で１時間、さらに室
温で７０時間撹拌し、濃縮後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル及
びクロロホルム）で精製し、クロロホルム−エーテルか
ら再結晶することにより、２−（８−ジフェニルメチル
オキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）−２
−（フタルイミドオキシ）酢酸ジフェニルメチルエステ
ル４４．５ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２０６〜２０７℃（分解）
【００５５】（２）本品３６．５ｇの塩化メチレン５０
０ｍｌ溶液をアルゴン気流下−６０℃に冷却し、この溶
液にメチルヒドラジン３．０ｍｌを滴下し、−６０〜０
℃で１．５時間、さらに０℃で３０分間撹拌する。析出
晶をろ去し、塩化メチレンで洗浄後、ろ洗液の溶媒を合
わせて留去し、エーテルで結晶化し、析出晶をろ取して
エーテルで洗浄後乾燥することにより、２−アミノオキ
シ−２−（８−ジフェニルメチルオキシ−２−オキソ−
１Ｈ−キノリン−５−イル）酢酸ジフェニルメチルエス
テル２９．８ｇを無色結晶として得る。 ｍ．ｐ．：１７８〜１８０℃（分解）
０ｍｌ溶液をアルゴン気流下−６０℃に冷却し、この溶
液にメチルヒドラジン３．０ｍｌを滴下し、−６０〜０
℃で１．５時間、さらに０℃で３０分間撹拌する。析出
晶をろ去し、塩化メチレンで洗浄後、ろ洗液の溶媒を合
わせて留去し、エーテルで結晶化し、析出晶をろ取して
エーテルで洗浄後乾燥することにより、２−アミノオキ
シ−２−（８−ジフェニルメチルオキシ−２−オキソ−
１Ｈ−キノリン−５−イル）酢酸ジフェニルメチルエス
テル２９．８ｇを無色結晶として得る。 ｍ．ｐ．：１７８〜１８０℃（分解）
【００５６】（３）本品２８ｇ及び２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル−グリオキシル酸１８．６５ｇを
テトラヒドロフラン８００ｍｌ、アセトニトリル２８０
ｍｌ及び水２８０ｍｌの混液に溶解し、室温で５時間撹
拌後、溶媒を留去する。エーテルで結晶化し、析出晶を
ろ取してエーテルで洗浄後、乾燥することにより、２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（８−ジフェニルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−
キノリン−５−イル）（ジフェニルメチルオキシカルボ
ニル）メチルオキシイミノ〕酢酸４１．６ｇを無色結晶
として得る。 ｍ．ｐ．：１５４〜１５６℃（分解）
チアゾール−４−イル−グリオキシル酸１８．６５ｇを
テトラヒドロフラン８００ｍｌ、アセトニトリル２８０
ｍｌ及び水２８０ｍｌの混液に溶解し、室温で５時間撹
拌後、溶媒を留去する。エーテルで結晶化し、析出晶を
ろ取してエーテルで洗浄後、乾燥することにより、２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（８−ジフェニルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−
キノリン−５−イル）（ジフェニルメチルオキシカルボ
ニル）メチルオキシイミノ〕酢酸４１．６ｇを無色結晶
として得る。 ｍ．ｐ．：１５４〜１５６℃（分解）
【００５７】（４）ジメチルホルムアミド２．２３ｇに
オキシ塩化リン２．８５ｇ及び塩化メチレン１０ｍｌを
アルゴン気流下、氷冷下に順次加え、室温で１時間攪拌
後−５５〜−５０℃に冷却する。この混合物に２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８
−ジフェニルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリ
ン−５−イル）（ジフェニルメチルオキシカルボニル）
メチルオキシイミノ〕酢酸１３ｇの塩化メチレン３００
ｍｌ溶液を滴下し、−６０〜−５０℃で２時間攪拌する
（得られる溶液を”反応液Ａ”と称する）。一方、ビス
（トリメチルシリル）アセタミド１４．８ｍｌを７−ア
ミノセファロスポラン酸５．４３ｇの塩化メチレン４８
ｍｌ懸濁液にアルゴン気流下及び氷冷下加え、同温度で
１．５時間撹拌する（得られる溶液を”反応液Ｂ”と称
する）。反応液Ａに反応液Ｂを−６０〜−５５℃で滴下
後−６０〜−３０℃で１時間、さらに−３０℃で１．５
時間撹拌する。反応後、混合物を氷水に注加し、分液す
る。水層を塩化メチレンで抽出し、有機層と合わせ、食
塩水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去することにより、７β
−｛（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−〔（８−ジフェニルメチルオキシ−２−
オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（ジフェニルメチ
ルオキシカルボニル）メチルオキシイミノ〕アセタミ
ド｝セファロスポラン酸１６．４８ｇを淡黄色粉末とし
て得る。 ｍ．ｐ．： １６０〜１６２℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３８０，３２３０，２８００−
２４００，１７９０，１７４０，１６７０，１６１０ｃ
ｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２３３（ＭＨ＋）
オキシ塩化リン２．８５ｇ及び塩化メチレン１０ｍｌを
アルゴン気流下、氷冷下に順次加え、室温で１時間攪拌
後−５５〜−５０℃に冷却する。この混合物に２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８
−ジフェニルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリ
ン−５−イル）（ジフェニルメチルオキシカルボニル）
メチルオキシイミノ〕酢酸１３ｇの塩化メチレン３００
ｍｌ溶液を滴下し、−６０〜−５０℃で２時間攪拌する
（得られる溶液を”反応液Ａ”と称する）。一方、ビス
（トリメチルシリル）アセタミド１４．８ｍｌを７−ア
ミノセファロスポラン酸５．４３ｇの塩化メチレン４８
ｍｌ懸濁液にアルゴン気流下及び氷冷下加え、同温度で
１．５時間撹拌する（得られる溶液を”反応液Ｂ”と称
する）。反応液Ａに反応液Ｂを−６０〜−５５℃で滴下
後−６０〜−３０℃で１時間、さらに−３０℃で１．５
時間撹拌する。反応後、混合物を氷水に注加し、分液す
る。水層を塩化メチレンで抽出し、有機層と合わせ、食
塩水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去することにより、７β
−｛（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−〔（８−ジフェニルメチルオキシ−２−
オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（ジフェニルメチ
ルオキシカルボニル）メチルオキシイミノ〕アセタミ
ド｝セファロスポラン酸１６．４８ｇを淡黄色粉末とし
て得る。 ｍ．ｐ．： １６０〜１６２℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３８０，３２３０，２８００−
２４００，１７９０，１７４０，１６７０，１６１０ｃ
ｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２３３（ＭＨ＋）
【００５８】製造例２ ７β−｛（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−〔（８−ジフェニルメチルオキシ−
２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（ジフェニル
メチルオキシカルボニル）メチルオキシイミノ〕アセタ
ミド｝セファロスポラン酸１２．４８ｇをギ酸１６０ｍ
ｌに溶解し、氷冷下に水４０ｍｌを加え、室温で８．５
時間撹拌する。析出物をろ去し、８０％ギ酸水溶液で洗
浄する。ろ液と洗液を合わせ、溶媒を留去する。残渣に
エタノールを加え、析出する粉末をろ取し、エタノール
及びエーテルで洗浄後乾燥し、炭酸水素ナトリウム水に
溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水で約ｐＨ８とし、非イ
オン性吸着樹脂（商品名：ダイヤイオンＨＰ−２０、三
菱化成社製、以下、ＨＰ−２０と称する）を充填したカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：水及び５％メタノー
ル水）で精製する。目的物を含有するフラクションを集
め濃縮後、残渣を凍結乾燥することにより、７β−
｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−〔（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン
−５−イル）（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセ
タミド｝セファロスポラン酸・ジナトリウム塩４．２ｇ
を淡黄色粉末として得る。 ｍ．ｐ．：２３０〜２４０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３２０，３２００，１７７０，
１７３０，１６５０，１６００ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０３（ＭＨ＋） ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．１１及び２．１２（３Ｈ，ｓ
×２），２．８８及び２．９２（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１
８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），３．３６及び３．３９（１Ｈ，
ｄ×２，Ｊ＝１８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），４．６６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２Ｈｚ），４．８９及び４．９２（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝
４．９Ｈｚ及び４．４Ｈｚ）， ５．５６及び５．６６
（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．９Ｈｚ及び４．４Ｈｚ），
５．９７（１Ｈ，ｓ），６．７５及び６．７６（１Ｈ，
ｄ×２，Ｊ＝９．８Ｈｚ及び９．８Ｈｚ），６．９９〜
７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２１及び７．２３（１Ｈ，
ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ及び７．８Ｈｚ），８．２８及
び８．３５（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝９．８Ｈｚ及び９．８
Ｈｚ）
−４−イル）−２−〔（８−ジフェニルメチルオキシ−
２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（ジフェニル
メチルオキシカルボニル）メチルオキシイミノ〕アセタ
ミド｝セファロスポラン酸１２．４８ｇをギ酸１６０ｍ
ｌに溶解し、氷冷下に水４０ｍｌを加え、室温で８．５
時間撹拌する。析出物をろ去し、８０％ギ酸水溶液で洗
浄する。ろ液と洗液を合わせ、溶媒を留去する。残渣に
エタノールを加え、析出する粉末をろ取し、エタノール
及びエーテルで洗浄後乾燥し、炭酸水素ナトリウム水に
溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水で約ｐＨ８とし、非イ
オン性吸着樹脂（商品名：ダイヤイオンＨＰ−２０、三
菱化成社製、以下、ＨＰ−２０と称する）を充填したカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：水及び５％メタノー
ル水）で精製する。目的物を含有するフラクションを集
め濃縮後、残渣を凍結乾燥することにより、７β−
｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−〔（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン
−５−イル）（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセ
タミド｝セファロスポラン酸・ジナトリウム塩４．２ｇ
を淡黄色粉末として得る。 ｍ．ｐ．：２３０〜２４０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３２０，３２００，１７７０，
１７３０，１６５０，１６００ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０３（ＭＨ＋） ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．１１及び２．１２（３Ｈ，ｓ
×２），２．８８及び２．９２（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１
８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），３．３６及び３．３９（１Ｈ，
ｄ×２，Ｊ＝１８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），４．６６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２Ｈｚ），４．８９及び４．９２（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝
４．９Ｈｚ及び４．４Ｈｚ）， ５．５６及び５．６６
（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．９Ｈｚ及び４．４Ｈｚ），
５．９７（１Ｈ，ｓ），６．７５及び６．７６（１Ｈ，
ｄ×２，Ｊ＝９．８Ｈｚ及び９．８Ｈｚ），６．９９〜
７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２１及び７．２３（１Ｈ，
ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ及び７．８Ｈｚ），８．２８及
び８．３５（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝９．８Ｈｚ及び９．８
Ｈｚ）
【００５９】製造例３ （１）アルゴン気流下、キノリン９００ｍｇの塩化メチ
レン９ｍｌ溶液にトリメチルシリルトリフルオロメタン
スルフォネート１．１ｍｌを加え、室温で１０分間撹拌
し、７β−｛（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−〔（８−ジフェニルメチルオキ
シ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（ジフェ
ニルメチルオキシカルボニル）メチルオキシイミノ〕ア
セタミド｝セファロスポラン酸１ｇを加え、室温で４５
分間、さらに還流下で１．５時間撹拌する。溶媒を留去
し、残渣をギ酸１２ｍｌに溶解し、水を加え、混合物を
室温で６．５時間攪拌する。析出物をろ別し、８０％ギ
酸水溶液で洗浄し、ろ液と洗液を合わせて、溶媒を留去
し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水及びアセトニトリ
ルに溶解して約ｐＨ８とし、アセトニトリルを留去後、
水層をクロロホルムで洗浄する。水層をＨＰ−２０のカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：水及び５〜３０％メ
タノール）で精製する。目的物を含有するフラクション
を集め濃縮後、残渣を凍結乾燥することにより、７β−
｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−〔（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン
−５−イル）（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセ
タミド｝−３−（１−キノリニオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・ナトリウム塩１６０ｍｇを
微黄色粉末として得る。 ｍ．ｐ．：２０５〜２１０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３５０，３２００，１７７０，
１６６０，１６１０ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５０（ＭＨ＋） ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．５８及び２．６５（１Ｈ，ｄ
×２，Ｊ＝１９Ｈｚ及び１９Ｈｚ），３．１２及び３．
１５（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１９Ｈｚ及び１９Ｈｚ），
４．９１及び４．９４（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．９Ｈｚ
及び４．９Ｈｚ），５．６２及び５．６８（１Ｈ，ｄ×
２，Ｊ＝４．９Ｈｚ及び４．９Ｈｚ），５．７０及び
５．８５（２Ｈ，ｅａｃｈ ｂｒ ｄ），５．９３（１
Ｈ，ｓ），６．６０及び６．６４（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝
９．８Ｈｚ及び９．８Ｈｚ），６．７１及び６．８６
（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ及び８．３Ｈｚ），
６．９２及び６．９４（１Ｈ，ｓ×２），７．１２及び
７．１８（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ及び８．３Ｈ
ｚ），７．８０〜８．３４（６Ｈ，ｍ），８．９８〜
９．１０（２Ｈ，ｍ）
レン９ｍｌ溶液にトリメチルシリルトリフルオロメタン
スルフォネート１．１ｍｌを加え、室温で１０分間撹拌
し、７β−｛（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−〔（８−ジフェニルメチルオキ
シ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（ジフェ
ニルメチルオキシカルボニル）メチルオキシイミノ〕ア
セタミド｝セファロスポラン酸１ｇを加え、室温で４５
分間、さらに還流下で１．５時間撹拌する。溶媒を留去
し、残渣をギ酸１２ｍｌに溶解し、水を加え、混合物を
室温で６．５時間攪拌する。析出物をろ別し、８０％ギ
酸水溶液で洗浄し、ろ液と洗液を合わせて、溶媒を留去
し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水及びアセトニトリ
ルに溶解して約ｐＨ８とし、アセトニトリルを留去後、
水層をクロロホルムで洗浄する。水層をＨＰ−２０のカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：水及び５〜３０％メ
タノール）で精製する。目的物を含有するフラクション
を集め濃縮後、残渣を凍結乾燥することにより、７β−
｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−〔（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン
−５−イル）（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセ
タミド｝−３−（１−キノリニオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・ナトリウム塩１６０ｍｇを
微黄色粉末として得る。 ｍ．ｐ．：２０５〜２１０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３５０，３２００，１７７０，
１６６０，１６１０ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５０（ＭＨ＋） ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．５８及び２．６５（１Ｈ，ｄ
×２，Ｊ＝１９Ｈｚ及び１９Ｈｚ），３．１２及び３．
１５（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１９Ｈｚ及び１９Ｈｚ），
４．９１及び４．９４（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．９Ｈｚ
及び４．９Ｈｚ），５．６２及び５．６８（１Ｈ，ｄ×
２，Ｊ＝４．９Ｈｚ及び４．９Ｈｚ），５．７０及び
５．８５（２Ｈ，ｅａｃｈ ｂｒ ｄ），５．９３（１
Ｈ，ｓ），６．６０及び６．６４（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝
９．８Ｈｚ及び９．８Ｈｚ），６．７１及び６．８６
（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ及び８．３Ｈｚ），
６．９２及び６．９４（１Ｈ，ｓ×２），７．１２及び
７．１８（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ及び８．３Ｈ
ｚ），７．８０〜８．３４（６Ｈ，ｍ），８．９８〜
９．１０（２Ｈ，ｍ）
【００６０】（２）本品１００ｍｇを高速液体クロマト
グラフィーを用いて異性体のそれぞれを分取後、ＨＰ−
２０で精製し、α−異性体、β−異性体を得る。 α−異性体のＲｔ（保持時間）：２５分 β−異性体のＲｔ（保持時間）：４０分 〔条件〕 固定相：Ｃ１８−シリカゲル（商品名：ＹＭＣ−Ｐａｃ
ｋ Ｓ−３４３） 移動相：アセトニトリル−３０ｍＭリン酸緩衝液（ＰＨ
７．０）＝８．５：９１．５ 流量速度：５ｍｌ／分 α−異性体 収量：３０ｍｇ ｍ．ｐ．：＞１７５℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３８０，３２００，１７７０，
１６６０，１６１０ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５０（ＭＨ＋） ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．６２，３．１７（２Ｈ，ｄ×
２，Ｊ＝１８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
９Ｈｚ），５．７５，５．９１（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１
６Ｈｚ及び１６Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．６
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．１
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９０〜８．４０
（６Ｈ，ｍ），９．１０（２Ｈ，ｍ）
グラフィーを用いて異性体のそれぞれを分取後、ＨＰ−
２０で精製し、α−異性体、β−異性体を得る。 α−異性体のＲｔ（保持時間）：２５分 β−異性体のＲｔ（保持時間）：４０分 〔条件〕 固定相：Ｃ１８−シリカゲル（商品名：ＹＭＣ−Ｐａｃ
ｋ Ｓ−３４３） 移動相：アセトニトリル−３０ｍＭリン酸緩衝液（ＰＨ
７．０）＝８．５：９１．５ 流量速度：５ｍｌ／分 α−異性体 収量：３０ｍｇ ｍ．ｐ．：＞１７５℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３８０，３２００，１７７０，
１６６０，１６１０ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５０（ＭＨ＋） ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．６２，３．１７（２Ｈ，ｄ×
２，Ｊ＝１８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
９Ｈｚ），５．７５，５．９１（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１
６Ｈｚ及び１６Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．６
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．１
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９０〜８．４０
（６Ｈ，ｍ），９．１０（２Ｈ，ｍ）
【００６１】β−異性体 収量：２７ｍｇ ｍ．ｐ．：＞１７５℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３８０，３２００，１７７０，
１６６０，１６１０ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５０（ＭＨ＋） ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．５７，３．１３（２Ｈ，ｄ×
２，Ｊ＝１８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
９Ｈｚ），５．７３，５．８８（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１
６Ｈｚ及び１６Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．６
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．２０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８０〜８．３８
（６Ｈ，ｍ），９．１２（２Ｈ，ｍ）
１６６０，１６１０ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５０（ＭＨ＋） ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．５７，３．１３（２Ｈ，ｄ×
２，Ｊ＝１８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
９Ｈｚ），５．７３，５．８８（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１
６Ｈｚ及び１６Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．６
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．２０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８０〜８．３８
（６Ｈ，ｍ），９．１２（２Ｈ，ｍ）
【００６２】製造例４ ７β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−〔（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キ
ノリン−５−イル）（カルボキシ）メチルオキシイミ
ノ〕アセタミド｝セファロスポラン酸・ジナトリウム塩
０．５９ｇ、ピリジン０．３４ｍｌ及びヨウ化ナトリウ
ム１．２５ｇの水６ｍｌ溶液の混合物に酢酸を加えｐＨ
６．６とする。アルゴン気流下、７０℃で３０分撹拌
し、冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水でｐＨ７．９と
してＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィー（溶出液：
水及び５％メタノール）で精製する。目的物を含有する
フラクションの最先部、中部及び最後部をそれぞれ濃縮
後、残渣を凍結乾燥することにより、７β−｛（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８
−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イ
ル）（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセタミド｝
−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−
カルボキシレート・ナトリウム塩のα−異性体、α及び
β−異性体の混合物及びβ−異性体を得る。 α−異性体 収量：２４ｍｇ ｍ．ｐ．：＞２００℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３５０，３２００，１７７０，
１６６０−１６２０，１６００ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２２（ＭＮａ＋），７００（Ｍ
Ｈ＋） ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．９６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１４Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈ
ｚ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．９
６（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈ
ｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，
ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，＝９．８Ｈｚ），８．６０
（１Ｈ，ｍ），８．９０（２Ｈ，ｍ）
ル）−２−〔（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キ
ノリン−５−イル）（カルボキシ）メチルオキシイミ
ノ〕アセタミド｝セファロスポラン酸・ジナトリウム塩
０．５９ｇ、ピリジン０．３４ｍｌ及びヨウ化ナトリウ
ム１．２５ｇの水６ｍｌ溶液の混合物に酢酸を加えｐＨ
６．６とする。アルゴン気流下、７０℃で３０分撹拌
し、冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水でｐＨ７．９と
してＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィー（溶出液：
水及び５％メタノール）で精製する。目的物を含有する
フラクションの最先部、中部及び最後部をそれぞれ濃縮
後、残渣を凍結乾燥することにより、７β−｛（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８
−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イ
ル）（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセタミド｝
−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−
カルボキシレート・ナトリウム塩のα−異性体、α及び
β−異性体の混合物及びβ−異性体を得る。 α−異性体 収量：２４ｍｇ ｍ．ｐ．：＞２００℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３５０，３２００，１７７０，
１６６０−１６２０，１６００ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２２（ＭＮａ＋），７００（Ｍ
Ｈ＋） ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．９６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１４Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈ
ｚ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．９
６（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈ
ｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，
ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，＝９．８Ｈｚ），８．６０
（１Ｈ，ｍ），８．９０（２Ｈ，ｍ）
【００６３】β−異性体 収率：１６ｍｇ ｍ．ｐ．：＞２００℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３５０，３２００，１７７０，
１６６０−１６２０，１６００ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２２（ＭＮａ＋）７００（ＭＨ＋） ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．９７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１５Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈ
ｚ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．９
６（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．０
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，
ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．６
０（１Ｈ，ｍ），８．９０（２Ｈ，ｍ）
１６６０−１６２０，１６００ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２２（ＭＮａ＋）７００（ＭＨ＋） ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．９７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１５Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈ
ｚ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．９
６（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．０
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，
ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．６
０（１Ｈ，ｍ），８．９０（２Ｈ，ｍ）
【００６４】α及びβ−異性体の混合物 収量：９１ｍｇ ｍ．ｐ．：＞２００℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３５０，３２００，１７７０，
１６６０−１６２０，１６００ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２２（ＭＮａ＋）７００（ＭＨ＋） ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．６１及び２．６４（１Ｈ，ｄ
×２，Ｊ＝１８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．９６及び４．９７（１Ｈ，ｄ
×２，Ｊ＝４．９Ｈｚ及び４．４Ｈｚ），５．２８（１
Ｈ，ｂｒ ｄ），５．４９及び５．５１（１Ｈ，ｄ×
２，Ｊ＝１４Ｈｚ及び１５Ｈｚ），５．６１及び５．７
０（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．４Ｈｚ及び４．９Ｈｚ），
５．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６６及び６．９０
（２Ｈ，ｍ及びｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．００（１
Ｈ，ｓ），７．０６及び７．１９（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝
８．３Ｈｚ及び８．３Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，ｍ），
８．２２及び８．３２（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝９．８Ｈｚ
及び９．８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｍ），８．９０
（２Ｈ，ｍ）
１６６０−１６２０，１６００ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２２（ＭＮａ＋）７００（ＭＨ＋） ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．６１及び２．６４（１Ｈ，ｄ
×２，Ｊ＝１８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．９６及び４．９７（１Ｈ，ｄ
×２，Ｊ＝４．９Ｈｚ及び４．４Ｈｚ），５．２８（１
Ｈ，ｂｒ ｄ），５．４９及び５．５１（１Ｈ，ｄ×
２，Ｊ＝１４Ｈｚ及び１５Ｈｚ），５．６１及び５．７
０（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．４Ｈｚ及び４．９Ｈｚ），
５．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６６及び６．９０
（２Ｈ，ｍ及びｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．００（１
Ｈ，ｓ），７．０６及び７．１９（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝
８．３Ｈｚ及び８．３Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，ｍ），
８．２２及び８．３２（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝９．８Ｈｚ
及び９．８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｍ），８．９０
（２Ｈ，ｍ）
【００６５】製造例５〜２６ ７β−｛（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−〔（８−ジフェニルメチルオキシ−
２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（ジフェニル
メチルオキシカルボニル）メチルオキシイミノ〕アセタ
ミド｝セファロスポラン酸及び含窒素複素環式化合物を
製造例３と同様に処理することにより、下記第３表記載
の化合物を得る。 第 ３ 表
−４−イル）−２−〔（８−ジフェニルメチルオキシ−
２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（ジフェニル
メチルオキシカルボニル）メチルオキシイミノ〕アセタ
ミド｝セファロスポラン酸及び含窒素複素環式化合物を
製造例３と同様に処理することにより、下記第３表記載
の化合物を得る。 第 ３ 表
【００６６】
【化１５】
【００６７】
【表３】
【００６８】
【表４】
【００６９】
【表５】
【００７０】
【表６】
【００７１】
【表７】
【００７２】
【表８】
【００７３】
【表９】
【００７４】
【表１０】
【００７５】
【表１１】
【００７６】
【表１２】
【００７７】
【表１３】
【００７８】
【表１４】
【００７９】
【表１５】
【００８０】製造例２７ （１）ジメチルホルムアミド０．３８ｇにオキシ塩化リ
ン０．４８ｇ及び塩化メチレン２．２ｍｌをアルゴン気
流下及び氷冷下滴下し、室温で１．５時間攪拌後−５５
〜−５０℃に冷却する。この混合物に２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ジフェ
ニルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−
イル）（ジフェニルメチルオキシカルボニル）メチルオ
キシイミノ〕酢酸２．２ｇの塩化メチレン５４ｍｌ溶液
を滴下し、−６５〜−５５℃で１．５時間攪拌、更に−
５５〜−５０℃で３０分間攪拌する（得られる溶液を”
反応液Ａ”と称する）。一方、ビス（トリメチルシリ
ル）アセタミド３．０８ｇを７β−アミノ−３−（３−
アミノ−２−メチル−１−ピリジニオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレート１．５７ｇの塩化メチレ
ン３２ｍｌ懸濁液にアルゴン気流下及び氷冷下加え、同
温度で２時間撹拌する（得られる溶液を”反応液Ｂ”と
称する）。反応液Ａに反応液Ｂを滴下し、−５５〜−３
０℃で４０分間、更に−３０℃で１．５時間撹拌する。
反応後、混合物を水に注加する。この混合物より塩化メ
チレンを留去し、析出物をろ取し、水洗、乾燥して得ら
れる物質をアニソール１０ｍｌ及びトリフルオロ酢酸１
０ｍｌの混合溶液に１５〜２０℃で加え、室温で２時間
攪拌する。氷冷下、イソプロピルエーテル１８０ｍｌを
加え、１５分間攪拌後、析出物をろ取し、イソプロピル
エーテルで洗浄、乾燥後、水に懸濁し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水でｐＨ７．７としてＨＰ−２０のカラムクロ
マトグラフィー（溶出液：水及び２０％メタノール）で
精製する。目的物を含有するフラクションを集め濃縮
後、残渣を凍結乾燥することにより、７β−｛（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８
−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イ
ル）（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセタミド｝
−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピリジニオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリウ
ム塩０．７５ｇを淡黄色粉末として得る。 ｍ．ｐ．：＞１６０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）＝３３６０，３２００，１７７０，
１６５０，１６１０，ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５１（ＭＮａ＋），７２９（Ｍ
Ｈ＋） ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．５０及び２．５２（３Ｈ，ｓ
×２），２．５４及び２．５７（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１
７Ｈｚ及び１８Ｈｚ），３．０６及び３．０９（１Ｈ，
ｄ×２，Ｊ＝１７Ｈｚ及び１８Ｈｚ），４．９２及び
４．９５（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．４Ｈｚ及び４．４Ｈ
ｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），５．５０
及び５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ及び１５Ｈ
ｚ），５．６０及び５．６８（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．
４Ｈｚ及び４．４Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｓ），６．
７１及び６．７４（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝９．８Ｈｚ及び
９．８Ｈｚ），６．９１及び７．０１（１Ｈ，ｄ×２，
Ｊ＝８．３Ｈｚ及び８．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，
ｓ），７．１８及び７．２２（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．
３Ｈｚ及び８．３Ｈｚ），７．５２〜７．６２（１Ｈ，
ｍ），７．６９及び７．７１（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．
３Ｈｚ及び８．３Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ），８．２４及び８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．８Ｈｚ及び９．８Ｈｚ）
ン０．４８ｇ及び塩化メチレン２．２ｍｌをアルゴン気
流下及び氷冷下滴下し、室温で１．５時間攪拌後−５５
〜−５０℃に冷却する。この混合物に２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ジフェ
ニルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−
イル）（ジフェニルメチルオキシカルボニル）メチルオ
キシイミノ〕酢酸２．２ｇの塩化メチレン５４ｍｌ溶液
を滴下し、−６５〜−５５℃で１．５時間攪拌、更に−
５５〜−５０℃で３０分間攪拌する（得られる溶液を”
反応液Ａ”と称する）。一方、ビス（トリメチルシリ
ル）アセタミド３．０８ｇを７β−アミノ−３−（３−
アミノ−２−メチル−１−ピリジニオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレート１．５７ｇの塩化メチレ
ン３２ｍｌ懸濁液にアルゴン気流下及び氷冷下加え、同
温度で２時間撹拌する（得られる溶液を”反応液Ｂ”と
称する）。反応液Ａに反応液Ｂを滴下し、−５５〜−３
０℃で４０分間、更に−３０℃で１．５時間撹拌する。
反応後、混合物を水に注加する。この混合物より塩化メ
チレンを留去し、析出物をろ取し、水洗、乾燥して得ら
れる物質をアニソール１０ｍｌ及びトリフルオロ酢酸１
０ｍｌの混合溶液に１５〜２０℃で加え、室温で２時間
攪拌する。氷冷下、イソプロピルエーテル１８０ｍｌを
加え、１５分間攪拌後、析出物をろ取し、イソプロピル
エーテルで洗浄、乾燥後、水に懸濁し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水でｐＨ７．７としてＨＰ−２０のカラムクロ
マトグラフィー（溶出液：水及び２０％メタノール）で
精製する。目的物を含有するフラクションを集め濃縮
後、残渣を凍結乾燥することにより、７β−｛（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８
−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イ
ル）（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセタミド｝
−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピリジニオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリウ
ム塩０．７５ｇを淡黄色粉末として得る。 ｍ．ｐ．：＞１６０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）＝３３６０，３２００，１７７０，
１６５０，１６１０，ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５１（ＭＮａ＋），７２９（Ｍ
Ｈ＋） ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．５０及び２．５２（３Ｈ，ｓ
×２），２．５４及び２．５７（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１
７Ｈｚ及び１８Ｈｚ），３．０６及び３．０９（１Ｈ，
ｄ×２，Ｊ＝１７Ｈｚ及び１８Ｈｚ），４．９２及び
４．９５（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．４Ｈｚ及び４．４Ｈ
ｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），５．５０
及び５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ及び１５Ｈ
ｚ），５．６０及び５．６８（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．
４Ｈｚ及び４．４Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｓ），６．
７１及び６．７４（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝９．８Ｈｚ及び
９．８Ｈｚ），６．９１及び７．０１（１Ｈ，ｄ×２，
Ｊ＝８．３Ｈｚ及び８．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，
ｓ），７．１８及び７．２２（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．
３Ｈｚ及び８．３Ｈｚ），７．５２〜７．６２（１Ｈ，
ｍ），７．６９及び７．７１（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．
３Ｈｚ及び８．３Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ），８．２４及び８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．８Ｈｚ及び９．８Ｈｚ）
【００８１】（２）本品７０ｍｇを高速液体クロマトグ
ラフィーを用いて異性体のそれぞれを分取後、ＨＰ−２
０で精製し、α−異性体、β−異性体を得る。 α−異性体のＲｔ（保持時間）：４５分 β−異性体のＲｔ（保持時間）：７５分 〔条件〕 固定相：Ｃ１８−シリカゲル（商品名：ＹＭＣ−Ｐａｃ
ｋ−Ｄ−ＯＤＳ−１０） 移動相：アセトニトリル−３０ｍＭリン酸緩衝液（ＰＨ
７．０）＝６：９４ 流量速度：５ｍｌ／分 α−異性体 収量：２０ｍｇ ｍ．ｐ．：＞１６０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）＝３３６０，３２００，１７７０，
１６５０，１６１０ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）＝７５１（ＭＮａ＋），７２９（Ｍ
Ｈ＋） ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．５２（３Ｈ，ｓ），２．５
７，３．０９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．９
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．２２，５．５１
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１５Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．７
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．１
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，５．９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）
ラフィーを用いて異性体のそれぞれを分取後、ＨＰ−２
０で精製し、α−異性体、β−異性体を得る。 α−異性体のＲｔ（保持時間）：４５分 β−異性体のＲｔ（保持時間）：７５分 〔条件〕 固定相：Ｃ１８−シリカゲル（商品名：ＹＭＣ−Ｐａｃ
ｋ−Ｄ−ＯＤＳ−１０） 移動相：アセトニトリル−３０ｍＭリン酸緩衝液（ＰＨ
７．０）＝６：９４ 流量速度：５ｍｌ／分 α−異性体 収量：２０ｍｇ ｍ．ｐ．：＞１６０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）＝３３６０，３２００，１７７０，
１６５０，１６１０ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）＝７５１（ＭＮａ＋），７２９（Ｍ
Ｈ＋） ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．５２（３Ｈ，ｓ），２．５
７，３．０９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．９
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．２２，５．５１
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１５Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．７
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．１
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，５．９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）
【００８２】β−異性体 収量：２０ｍｇ ｍ．ｐ．：＞１６０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）＝３３６０，３２００，１７７０，
１６６０，１６１０ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）＝７５１（ＭＮａ＋），７２９（Ｍ
Ｈ＋） ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５
４，３．０６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．９
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．２２，５．５０
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１５Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｓ），６．７
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，
ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）
１６６０，１６１０ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）＝７５１（ＭＮａ＋），７２９（Ｍ
Ｈ＋） ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５
４，３．０６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．９
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．２２，５．５０
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１５Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｓ），６．７
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，
ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）
【００８３】製造例２８〜３３ ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−〔（８−ジフェニルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ
−キノリン−５−イル）（ジフェニルメチルオキシカル
ボニル）メチルオキシイミノ〕酢酸及び対応原料化合物
を製造例２７と同様に処理して、下記第４表記載の化合
物を得る。但し、製造例２９〜３３における保護基の除
去は、８０％ギ酸水溶液を用いた。 第 ４ 表
−〔（８−ジフェニルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ
−キノリン−５−イル）（ジフェニルメチルオキシカル
ボニル）メチルオキシイミノ〕酢酸及び対応原料化合物
を製造例２７と同様に処理して、下記第４表記載の化合
物を得る。但し、製造例２９〜３３における保護基の除
去は、８０％ギ酸水溶液を用いた。 第 ４ 表
【００８４】
【化１６】
【００８５】（下記表に於いて、製造例２８〜３１はＲ
５＝ＣＯＯ−、製造例３２〜３３はＲ５＝ＣＯＯＮａで
ある。）
５＝ＣＯＯ−、製造例３２〜３３はＲ５＝ＣＯＯＮａで
ある。）
【００８６】
【表１６】
【００８７】
【表１７】
【００８８】
【表１８】
【００８９】
【表１９】
【００９０】
【表２０】
【００９１】製造例３４ ４−（７−アミノ−３−メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシメチル）アニソール５０２ｍｇ、２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ジ
フェニルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−
５−イル）（ジフェニルメチルオキシカルボニル）メチ
ルオキシイミノ〕酢酸９７９ｍｇ、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド２２７ｍｇ、ブチルアルコール１４９ｍｇ
及びテトラヒドロフラン１５ｍｌを室温で１８時間攪拌
する。析出物をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液：トルエン：酢酸
エステル＝１：１）で精製して得られる泡状物質をアニ
ソール５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸５ｍ
ｌを滴下し、室温で２時間攪拌する。反応混合物にイソ
プロピルエーテル１００ｍｌ−ヘキサン３０ｍｌを加
え、析出物をろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄、乾
燥後、水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水で約ｐＨ
８としてＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィー（溶出
液：水及び２０％メタノール）で精製する。目的物を含
有するフラクションを集め濃縮後、残渣を凍結乾燥する
ことにより、７β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−〔（８−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（カルボキシ）メチル
オキシイミノ〕アセタミド｝−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・ジナトリウム塩４００ｍｇ
を淡黄色粉末として得る。 ｍ．ｐ．： １８５〜２１０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３２０，３２００，１７５５，
１６５０，１６００ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４５（ＭＨ＋） ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．８７及び１．８８（３Ｈ，ｓ
×２），２．７４及び２．７６（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１
８Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１８Ｈｚ），
４．８７及び４．８８（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ），５．４９及び５．５８（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．
５Ｈｚ），５．９８及び５．９９（１Ｈ，ｓ×２），
６．７６及び６．７７（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝９．８Ｈ
ｚ），７．０２及び７．０３（１Ｈ，ｓ×２），７．０
４及び７．０５（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２
２及び７．２４（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２
９及び８．３７（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝９．８Ｈｚ）
ルボキシメチル）アニソール５０２ｍｇ、２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ジ
フェニルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−
５−イル）（ジフェニルメチルオキシカルボニル）メチ
ルオキシイミノ〕酢酸９７９ｍｇ、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド２２７ｍｇ、ブチルアルコール１４９ｍｇ
及びテトラヒドロフラン１５ｍｌを室温で１８時間攪拌
する。析出物をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液：トルエン：酢酸
エステル＝１：１）で精製して得られる泡状物質をアニ
ソール５ｍｌに溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸５ｍ
ｌを滴下し、室温で２時間攪拌する。反応混合物にイソ
プロピルエーテル１００ｍｌ−ヘキサン３０ｍｌを加
え、析出物をろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄、乾
燥後、水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水で約ｐＨ
８としてＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィー（溶出
液：水及び２０％メタノール）で精製する。目的物を含
有するフラクションを集め濃縮後、残渣を凍結乾燥する
ことにより、７β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−〔（８−ヒドロキシ−２−オキ
ソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（カルボキシ）メチル
オキシイミノ〕アセタミド｝−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・ジナトリウム塩４００ｍｇ
を淡黄色粉末として得る。 ｍ．ｐ．： １８５〜２１０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３２０，３２００，１７５５，
１６５０，１６００ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４５（ＭＨ＋） ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：１．８７及び１．８８（３Ｈ，ｓ
×２），２．７４及び２．７６（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１
８Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１８Ｈｚ），
４．８７及び４．８８（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ），５．４９及び５．５８（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．
５Ｈｚ），５．９８及び５．９９（１Ｈ，ｓ×２），
６．７６及び６．７７（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝９．８Ｈ
ｚ），７．０２及び７．０３（１Ｈ，ｓ×２），７．０
４及び７．０５（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２
２及び７．２４（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２
９及び８．３７（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝９．８Ｈｚ）
【００９２】製造例３５〜３６ 対応原料化合物と２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−〔（８−ジフェニルメチルオキシ−
２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（ジフェニル
メチルオキシカルボニル）メチルオキシイミノ〕酢酸を
製造例３４と同様に処理することにより、下記第５表記
載の化合物を得る。 第 ５ 表
−４−イル）−２−〔（８−ジフェニルメチルオキシ−
２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（ジフェニル
メチルオキシカルボニル）メチルオキシイミノ〕酢酸を
製造例３４と同様に処理することにより、下記第５表記
載の化合物を得る。 第 ５ 表
【００９３】
【化１７】
【００９４】
【表２１】
【００９５】製造例３７ （１）５−オキサロ−８−ベンジルオキシカルボスチリ
ル３．２３ｇ、湿潤１０％パラジウム−炭素４ｇ（水分
５０％）及びテトラヒドロフラン１００ｍｌ−水５０ｍ
ｌ−酢酸５０ｍｌの混合物を水素４気圧下、４５℃で４
０時間振とう後、触媒をろ去する。触媒を含水テトラヒ
ドロフランで洗浄し、ろ液と洗液を合わせて溶媒を留去
する。残査を５０％含水テトラヒドロフラン２００ｍｌ
に溶かし、ジフェニルジアゾメタン２．９ｇを加え、室
温で２０時間攪拌する。溶媒を留去し、残査にエーテル
を加え、固体を粉砕後ろ取しエーテルで洗浄する。減圧
乾燥して得られる固体をジメチルホルムアミド２０ｍｌ
に溶解し、炭酸カリウム２．６ｇを加えた後、ベンズヒ
ドリルブロミド４．６４ｇのジメチルホルムアミド５ｍ
ｌ溶液を滴下し、室温で５時間攪拌する。反応液を氷水
１００ｍｌ中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。抽出液
を水洗後、飽和食塩水で洗浄し乾燥する。溶媒を留去
し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、無色結晶として
２−（８−ジフェニルメチルオキシ−２−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−２−
ヒドロキシ酢酸ジフェニルメチルエステル２．８５ｇ
（５０％）を得る。 ｍ．ｐ．：１６５〜１６６℃
ル３．２３ｇ、湿潤１０％パラジウム−炭素４ｇ（水分
５０％）及びテトラヒドロフラン１００ｍｌ−水５０ｍ
ｌ−酢酸５０ｍｌの混合物を水素４気圧下、４５℃で４
０時間振とう後、触媒をろ去する。触媒を含水テトラヒ
ドロフランで洗浄し、ろ液と洗液を合わせて溶媒を留去
する。残査を５０％含水テトラヒドロフラン２００ｍｌ
に溶かし、ジフェニルジアゾメタン２．９ｇを加え、室
温で２０時間攪拌する。溶媒を留去し、残査にエーテル
を加え、固体を粉砕後ろ取しエーテルで洗浄する。減圧
乾燥して得られる固体をジメチルホルムアミド２０ｍｌ
に溶解し、炭酸カリウム２．６ｇを加えた後、ベンズヒ
ドリルブロミド４．６４ｇのジメチルホルムアミド５ｍ
ｌ溶液を滴下し、室温で５時間攪拌する。反応液を氷水
１００ｍｌ中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。抽出液
を水洗後、飽和食塩水で洗浄し乾燥する。溶媒を留去
し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、無色結晶として
２−（８−ジフェニルメチルオキシ−２−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）−２−
ヒドロキシ酢酸ジフェニルメチルエステル２．８５ｇ
（５０％）を得る。 ｍ．ｐ．：１６５〜１６６℃
【００９６】（２）本品を実施例１の（１）と同様に処
理して、２−（８−ジフェニルメチルオキシ−２−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イ
ル）−２−（フタルイミドオキシ）酢酸ジフェニルメチ
ルエステルを得る。 ｍ．ｐ．：１８０〜１８３℃
理して、２−（８−ジフェニルメチルオキシ−２−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イ
ル）−２−（フタルイミドオキシ）酢酸ジフェニルメチ
ルエステルを得る。 ｍ．ｐ．：１８０〜１８３℃
【００９７】（３）本品を製造例１−（２）と同様に処
理して、２−アミノオキシ−２−（８−ジフェニルメチ
ルオキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−５−イル）酢酸ジフェニルメチルエステルを
得る。 ｍ．ｐ．：１６６〜１６８℃
理して、２−アミノオキシ−２−（８−ジフェニルメチ
ルオキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−５−イル）酢酸ジフェニルメチルエステルを
得る。 ｍ．ｐ．：１６６〜１６８℃
【００９８】（４）本品を製造例１−（３）と同様に処
理して、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−〔（８−ジフェニルメチルオキシ−２−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イ
ル）（ジフェニルメチルオキシカルボニル）メチルオキ
シイミノ〕酢酸を得る。 ｍ．ｐ．：１４２〜１４４℃（分解）
理して、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−〔（８−ジフェニルメチルオキシ−２−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イ
ル）（ジフェニルメチルオキシカルボニル）メチルオキ
シイミノ〕酢酸を得る。 ｍ．ｐ．：１４２〜１４４℃（分解）
【００９９】（５）本品を製造例１−（４）と同様に処
理して、７β−｛（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−〔（８−ジフェニルメチル
オキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−５−イル）（ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル）メチルオキシイミノ〕アセタミド｝セファロスポラ
ン酸を得る。 ｍ．ｐ．：１３８〜１４２℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３４００，３２５０，１７９０，
１７４０，１６９０ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２３５（ＭＨ＋）
理して、７β−｛（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−〔（８−ジフェニルメチル
オキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−５−イル）（ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル）メチルオキシイミノ〕アセタミド｝セファロスポラ
ン酸を得る。 ｍ．ｐ．：１３８〜１４２℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３４００，３２５０，１７９０，
１７４０，１６９０ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２３５（ＭＨ＋）
【０１００】製造例３８ 対応化合物を製造例２と同様に処理して、７β−
｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−〔（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−５−イル）（カルボキシ）メ
チルオキシイミノ〕アセタミド｝セファロスポラン酸を
得る。 ｍ．ｐ．：＞１７０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３００（ｂｒ），３２００（ｓ
ｈ），１７８０，１７３０，１６７０（ｂｒ）ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６１（ＭＨ＋） 本品のジナトリウム塩： ｍ．ｐ．：＞１７０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３４０（ｂｒ），３２００（ｓ
ｈ），１７６０，１６６０，１６００ｃｍ−１ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．１３及び２．１５（３Ｈ，ｓ
×２），２．６１〜２．６８（２Ｈ，ｍ），３．０１〜
３．１３（２Ｈ，ｍ），２．９６，３．４６（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．６８及び４．７１（１Ｈ，
ｄ×２，Ｊ＝１３Ｈｚ ａｎｄ １２Ｈｚ），４．７７
及び４．８９（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１３Ｈｚ及び１２Ｈ
ｚ），５．０１及び５．０３（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．
４Ｈｚ及び４．４Ｈｚ），５．６４及び５．６８（１
Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．４Ｈｚ及び４．４Ｈｚ），５．６
９及び５．７０（１Ｈ，ｓ），６．８２及び６．８３
（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ及び８．３Ｈｚ），
６．９６及び６．９９（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ
及び８．３Ｈｚ）），７．０２（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２７（ＭＮａ＋），７０５（Ｍ
Ｈ＋）
｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−〔（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−５−イル）（カルボキシ）メ
チルオキシイミノ〕アセタミド｝セファロスポラン酸を
得る。 ｍ．ｐ．：＞１７０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３００（ｂｒ），３２００（ｓ
ｈ），１７８０，１７３０，１６７０（ｂｒ）ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６１（ＭＨ＋） 本品のジナトリウム塩： ｍ．ｐ．：＞１７０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３４０（ｂｒ），３２００（ｓ
ｈ），１７６０，１６６０，１６００ｃｍ−１ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．１３及び２．１５（３Ｈ，ｓ
×２），２．６１〜２．６８（２Ｈ，ｍ），３．０１〜
３．１３（２Ｈ，ｍ），２．９６，３．４６（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．６８及び４．７１（１Ｈ，
ｄ×２，Ｊ＝１３Ｈｚ ａｎｄ １２Ｈｚ），４．７７
及び４．８９（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１３Ｈｚ及び１２Ｈ
ｚ），５．０１及び５．０３（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．
４Ｈｚ及び４．４Ｈｚ），５．６４及び５．６８（１
Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．４Ｈｚ及び４．４Ｈｚ），５．６
９及び５．７０（１Ｈ，ｓ），６．８２及び６．８３
（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ及び８．３Ｈｚ），
６．９６及び６．９９（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ
及び８．３Ｈｚ）），７．０２（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２７（ＭＮａ＋），７０５（Ｍ
Ｈ＋）
【０１０１】製造例３９ （１）２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノ
リン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸１１．８ｇの１
７％含水テトラヒドロフラン４８０ｍｌ懸濁液に、ジフ
ェニルジアゾメタン１５．６ｇを加え、室温で３日間攪
拌する。溶媒を留去し、残査にジエチルエーテル２５０
ｍｌを加え、固体を粉砕後ろ取し、ジエチルエーテル３
００ｍｌで洗浄、減圧乾燥することにより、２−（８−
ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）
−２−ヒドロキシ酢酸ジフェニルメチルエステル１７．
１６ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２１８．５〜２１９．５℃（分解）
リン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸１１．８ｇの１
７％含水テトラヒドロフラン４８０ｍｌ懸濁液に、ジフ
ェニルジアゾメタン１５．６ｇを加え、室温で３日間攪
拌する。溶媒を留去し、残査にジエチルエーテル２５０
ｍｌを加え、固体を粉砕後ろ取し、ジエチルエーテル３
００ｍｌで洗浄、減圧乾燥することにより、２−（８−
ヒドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）
−２−ヒドロキシ酢酸ジフェニルメチルエステル１７．
１６ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２１８．５〜２１９．５℃（分解）
【０１０２】（２）本品１６．１５ｇのジメチルホルム
アミド８１ｍｌ溶液炭酸カリウム４．２ｇ、ヨウ化メチ
ル７．８ｍｌを順次加え、室温で７時間攪拌する。氷冷
下、氷水４８０ｍｌを加え、攪拌後析出物をろ取し、水
洗後、減圧乾燥することにより、２−（８−メトキシ−
２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）−２−ヒドロ
キシ酢酸ジフェニルメチルエステル化合物１６．０５ｇ
を得る。 ｍ．ｐ．：１７７〜１８２℃
アミド８１ｍｌ溶液炭酸カリウム４．２ｇ、ヨウ化メチ
ル７．８ｍｌを順次加え、室温で７時間攪拌する。氷冷
下、氷水４８０ｍｌを加え、攪拌後析出物をろ取し、水
洗後、減圧乾燥することにより、２−（８−メトキシ−
２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）−２−ヒドロ
キシ酢酸ジフェニルメチルエステル化合物１６．０５ｇ
を得る。 ｍ．ｐ．：１７７〜１８２℃
【０１０３】（３）本品を実施例１の（１）と同様に処
理して、２−（８−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノ
リン−５−イル）−２−（フタルイミドオキシ）酢酸ジ
フェニルメチルエステルを得る。 ｍ．ｐ．：２０６〜２０９℃
理して、２−（８−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノ
リン−５−イル）−２−（フタルイミドオキシ）酢酸ジ
フェニルメチルエステルを得る。 ｍ．ｐ．：２０６〜２０９℃
【０１０４】（４）対応化合物を実施例１−（２）と同
様に処理して、２−アミノオキシ−２−（８−メトキシ
−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）酢酸ジフェ
ニルメチルエステルを得る。 ｍ．ｐ．：１６６〜１６８℃
様に処理して、２−アミノオキシ−２−（８−メトキシ
−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）酢酸ジフェ
ニルメチルエステルを得る。 ｍ．ｐ．：１６６〜１６８℃
【０１０５】（５）対応化合物を実施例１−（３）と同
様に処理して、２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（８−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ
−キノリン−５−イル）（ジフェニルメチルオキシカル
ボニル）メチルオキシイミノ〕酢酸を得る。 ｍ．ｐ．：１５７〜１５８．５℃（分解）
様に処理して、２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（８−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ
−キノリン−５−イル）（ジフェニルメチルオキシカル
ボニル）メチルオキシイミノ〕酢酸を得る。 ｍ．ｐ．：１５７〜１５８．５℃（分解）
【０１０６】（６）対応化合物を製造例１−（４）と同
様に処理して、７β−｛（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−メトキシ−
２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（ジフェニル
メチルオキシカルボニル）メチルオキシイミノ〕アセタ
ミド｝セファロスポラン酸を得る。 ｍ．ｐ．：１５４〜１５６℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２２０（ｂｒ），１７９０，１
７４０，１６６０，１６１０ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０８１（ＭＨ＋）
様に処理して、７β−｛（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−メトキシ−
２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（ジフェニル
メチルオキシカルボニル）メチルオキシイミノ〕アセタ
ミド｝セファロスポラン酸を得る。 ｍ．ｐ．：１５４〜１５６℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２２０（ｂｒ），１７９０，１
７４０，１６６０，１６１０ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０８１（ＭＨ＋）
【０１０７】製造例４０ 対応原料化合物を実施例２と同様に処理して、７β−
｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−〔（８−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−
５−イル）（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセタ
ミド｝セファロスポラン酸を得る。 ｍ．ｐ．：＞１６０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３００（ｂｒ），３２００（ｂ
ｒ），１７８０，１７３０，１６６０（ｂｒ），１６１
０ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７３（ＭＨ＋）
｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−〔（８−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−
５−イル）（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセタ
ミド｝セファロスポラン酸を得る。 ｍ．ｐ．：＞１６０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３００（ｂｒ），３２００（ｂ
ｒ），１７８０，１７３０，１６６０（ｂｒ），１６１
０ｃｍ−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７３（ＭＨ＋）
【０１０８】本品のジナトリウム塩： ｍ．ｐ．：＞１６０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３５０（ｂｒ），３２００（ｓ
ｈ），１７７０，１７３０（ｓｈ），１６６０，１６１
０ｃｍ−１ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．１２及び２．１３（３Ｈ，ｓ
×２），２．８７及び２．９３（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１
８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），３．３８及び３．４１（１Ｈ，
ｄ×２，Ｊ＝１８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），４．０１及び
４．０２（３Ｈ，ｓ×２），４．６８及び４．６９（１
Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１３Ｈｚ及び１３Ｈｚ），４．８５及
び４．８７（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１３Ｈｚ ａｎｄ １
３Ｈｚ），４．９３及び４．９５（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝
４．９Ｈｚ及び４．９Ｈｚ），５．６０及び５．６８
（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．９Ｈｚ及び４．９Ｈｚ），
５．９９（１Ｈ，ｓ），６．７７及び６．７９（１Ｈ，
ｄ×２，Ｊ＝９．８Ｈｚ及び９．８Ｈｚ），７．０２及
び７．０３（１Ｈ，ｓ×２），７．１８及び７．２０
（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ及び８．３Ｈｚ），
７．３４及び７．３６（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ
及び８．３Ｈｚ），８．２９及び８．３７（１Ｈ，ｄ×
２，Ｊ＝９．８Ｈｚ及び９．８Ｈｚ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１７（ＭＨ＋）
ｈ），１７７０，１７３０（ｓｈ），１６６０，１６１
０ｃｍ−１ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．１２及び２．１３（３Ｈ，ｓ
×２），２．８７及び２．９３（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１
８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），３．３８及び３．４１（１Ｈ，
ｄ×２，Ｊ＝１８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），４．０１及び
４．０２（３Ｈ，ｓ×２），４．６８及び４．６９（１
Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１３Ｈｚ及び１３Ｈｚ），４．８５及
び４．８７（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１３Ｈｚ ａｎｄ １
３Ｈｚ），４．９３及び４．９５（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝
４．９Ｈｚ及び４．９Ｈｚ），５．６０及び５．６８
（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．９Ｈｚ及び４．９Ｈｚ），
５．９９（１Ｈ，ｓ），６．７７及び６．７９（１Ｈ，
ｄ×２，Ｊ＝９．８Ｈｚ及び９．８Ｈｚ），７．０２及
び７．０３（１Ｈ，ｓ×２），７．１８及び７．２０
（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ及び８．３Ｈｚ），
７．３４及び７．３６（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ
及び８．３Ｈｚ），８．２９及び８．３７（１Ｈ，ｄ×
２，Ｊ＝９．８Ｈｚ及び９．８Ｈｚ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１７（ＭＨ＋）
【０１０９】製造例４１ （１）アルゴン気流下、水素化ナトリウム７５０ｍｇの
ジメチルホルムアミド５０ｍｌ懸濁液に２−（８−ジフ
ェニルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５
−イル）−２−（フタルイミドオキシ）酢酸ジフェニル
メチルエステル１０．６ｇのジメチルホルムアミド６０
ｍｌ溶液を２５分間かけ滴下し、室温で１．５時間攪拌
する。本反応液を０℃とし、ヨウ化メチル８．４４ｇを
滴下し、同温で１．５時間攪拌する。これを０．０５Ｎ
塩酸３３０ｍｌ中に注ぎ込み、析出物を酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗し、乾燥後溶媒を留去し、残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサ
ン−酢酸エチル）で精製し、２−（８−ジフェニルメチ
ルオキシ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−
５−イル）−２−（フタルイミドオキシ）酢酸ジフェニ
ルメチルエステル５．２８ｇを得る。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７９０，１７６０，１７４０，
１６６０，１６１０，１５９０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８９（３Ｈ，ｓ），６．
２１（１Ｈ，Ｓ），６．４１（１Ｈ，Ｓ），６．７０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．８２−７．４０
（２３Ｈ，ｍ），７．６９−７．８０（４Ｈ，ｍ），
８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ） ＭＳ（ｍ／ｚ）： ７２７（ＭＨ＋）
ジメチルホルムアミド５０ｍｌ懸濁液に２−（８−ジフ
ェニルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５
−イル）−２−（フタルイミドオキシ）酢酸ジフェニル
メチルエステル１０．６ｇのジメチルホルムアミド６０
ｍｌ溶液を２５分間かけ滴下し、室温で１．５時間攪拌
する。本反応液を０℃とし、ヨウ化メチル８．４４ｇを
滴下し、同温で１．５時間攪拌する。これを０．０５Ｎ
塩酸３３０ｍｌ中に注ぎ込み、析出物を酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗し、乾燥後溶媒を留去し、残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサ
ン−酢酸エチル）で精製し、２−（８−ジフェニルメチ
ルオキシ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−
５−イル）−２−（フタルイミドオキシ）酢酸ジフェニ
ルメチルエステル５．２８ｇを得る。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７９０，１７６０，１７４０，
１６６０，１６１０，１５９０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８９（３Ｈ，ｓ），６．
２１（１Ｈ，Ｓ），６．４１（１Ｈ，Ｓ），６．７０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．８２−７．４０
（２３Ｈ，ｍ），７．６９−７．８０（４Ｈ，ｍ），
８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ） ＭＳ（ｍ／ｚ）： ７２７（ＭＨ＋）
【０１１０】（２）本品を製造例１の（１）と同様に処
理して、２−アミノオキシ−２−（８−ジフェニルメチ
ルオキシ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−
５−イル）酢酸ジフェニルメチルエステルを得る。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３１０，３２４０，１７５０，
１６６０，１６１０，１５９０，１５６０ｃｍ−１
理して、２−アミノオキシ−２−（８−ジフェニルメチ
ルオキシ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−
５−イル）酢酸ジフェニルメチルエステルを得る。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３１０，３２４０，１７５０，
１６６０，１６１０，１５９０，１５６０ｃｍ−１
【０１１１】（３）本品を製造例１−（２）と同様処理
に処理して、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−〔（８−ジフェニルメチルオキシ−１−
メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（ジ
フェニルメチルオキシカルボニル）メチルオキシイミ
ノ〕酢酸を得る。 ｍ．ｐ．： １４０−１４５℃（分解）
に処理して、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−〔（８−ジフェニルメチルオキシ−１−
メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（ジ
フェニルメチルオキシカルボニル）メチルオキシイミ
ノ〕酢酸を得る。 ｍ．ｐ．： １４０−１４５℃（分解）
【０１１２】（４）本品を製造例１−（３）と同様処理
に処理して、７β−｛（Ｚ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ジフェニルメ
チルオキシ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノリン
−５−イル）（ジフェニルメチルオキシカルボニル）メ
チルオキシイミノ〕アセタミド｝セファロスポラン酸を
得る。 ｍ．ｐ．：１３９−１４１℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２４０（ｂｒ），１７９０，１
７４０，１６８０，１６６０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．００及び２．０３
（３Ｈ，Ｓ×２），３．００−３．６０（２Ｈ．ｍ），
３．８６（３Ｈ，ｓ），４．６５及び４．６８（１Ｈ，
ｄ×２，Ｊ＝１３Ｈｚ及び１３Ｈｚ），４．９０及び
４．９８（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１３Ｈｚ及び１３Ｈ
ｚ），４．９４及び５．０８（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．
９Ｈｚ及び４．９Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｍ），６．
１８（１Ｈ，ｓ），６．５０及び６．５１（１Ｈ，ｄ×
２，Ｊ＝９．８Ｈｚ及び９．８Ｈｚ），６．６７，６．
７５，６．７８，６．８０，及び６．８２（３Ｈ，ｅａ
ｃｈｓ），７．０３−７．５７（３７Ｈ，ｍ），８．０
８及び８．１０（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝９．８Ｈｚ及び
９．８Ｈｚ），８．８７及び８．９０（１Ｈ，Ｓ×
２），９．５９及び９．６３（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝７．
８Ｈｚ及び７．８Ｈｚ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２４７（ＭＨ＋）
に処理して、７β−｛（Ｚ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ジフェニルメ
チルオキシ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノリン
−５−イル）（ジフェニルメチルオキシカルボニル）メ
チルオキシイミノ〕アセタミド｝セファロスポラン酸を
得る。 ｍ．ｐ．：１３９−１４１℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２４０（ｂｒ），１７９０，１
７４０，１６８０，１６６０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．００及び２．０３
（３Ｈ，Ｓ×２），３．００−３．６０（２Ｈ．ｍ），
３．８６（３Ｈ，ｓ），４．６５及び４．６８（１Ｈ，
ｄ×２，Ｊ＝１３Ｈｚ及び１３Ｈｚ），４．９０及び
４．９８（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１３Ｈｚ及び１３Ｈ
ｚ），４．９４及び５．０８（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．
９Ｈｚ及び４．９Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｍ），６．
１８（１Ｈ，ｓ），６．５０及び６．５１（１Ｈ，ｄ×
２，Ｊ＝９．８Ｈｚ及び９．８Ｈｚ），６．６７，６．
７５，６．７８，６．８０，及び６．８２（３Ｈ，ｅａ
ｃｈｓ），７．０３−７．５７（３７Ｈ，ｍ），８．０
８及び８．１０（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝９．８Ｈｚ及び
９．８Ｈｚ），８．８７及び８．９０（１Ｈ，Ｓ×
２），９．５９及び９．６３（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝７．
８Ｈｚ及び７．８Ｈｚ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２４７（ＭＨ＋）
【０１１３】製造例４２ 製造例４１で得られた化合物を製造例２と同様に処理し
て、７β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−〔（８−ヒドロキシ−１−メチル−２−
オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（カルボキシ）メ
チルオキシイミノ〕アセタミド｝セファロスポラン酸を
得る。 ｍ．ｐ．：＞１７０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３００−３２００，１７８０，
１７４０，１６５０，１５９０ｃｍ−１
て、７β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−〔（８−ヒドロキシ−１−メチル−２−
オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（カルボキシ）メ
チルオキシイミノ〕アセタミド｝セファロスポラン酸を
得る。 ｍ．ｐ．：＞１７０℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３００−３２００，１７８０，
１７４０，１６５０，１５９０ｃｍ−１
【０１１４】本品のジナトリウム塩 ｍ．ｐ．：＞１４５℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３４０（ｂｒ），３２００，１
７７０，１６５０，１５９０ｃｍ−１ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．１３及び２．１４（３Ｈ，Ｓ
×２），２．８７及び２．９４（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１
８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），３．３７及び３．４０（１Ｈ，
ｄ×２，Ｊ＝１８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），３．９６及び
３．９９（３Ｈ，Ｓ×２），４．６９（１Ｈ，ｂｒｄ，
Ｊ＝１１Ｈｚ），４．７９−４．９３（１Ｈ，ｍ），
４．８７及び４．９１（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．９Ｈｚ
及び４．９Ｈｚ），５．５６及び５．６６（１Ｈ，ｄ×
２，Ｊ＝４．９Ｈｚ及び４．９Ｈｚ），５．９９（１
Ｈ，ｓ），６．７６及び６．７８（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝
９．８Ｈｚ及び９．８Ｈｚ），７．０２及び７．０３
（１Ｈ，Ｓ×２），７．１４及び７．１５（１Ｈ，ｄ×
２，Ｊ＝８．３Ｈｚ及び８．３Ｈｚ），７．２５及び
７．２８（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ及び８．３Ｈ
ｚ），８．１６及び８．２５（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝９．
８Ｈｚ及び９．８Ｈｚ）
７７０，１６５０，１５９０ｃｍ−１ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．１３及び２．１４（３Ｈ，Ｓ
×２），２．８７及び２．９４（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１
８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），３．３７及び３．４０（１Ｈ，
ｄ×２，Ｊ＝１８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），３．９６及び
３．９９（３Ｈ，Ｓ×２），４．６９（１Ｈ，ｂｒｄ，
Ｊ＝１１Ｈｚ），４．７９−４．９３（１Ｈ，ｍ），
４．８７及び４．９１（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝４．９Ｈｚ
及び４．９Ｈｚ），５．５６及び５．６６（１Ｈ，ｄ×
２，Ｊ＝４．９Ｈｚ及び４．９Ｈｚ），５．９９（１
Ｈ，ｓ），６．７６及び６．７８（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝
９．８Ｈｚ及び９．８Ｈｚ），７．０２及び７．０３
（１Ｈ，Ｓ×２），７．１４及び７．１５（１Ｈ，ｄ×
２，Ｊ＝８．３Ｈｚ及び８．３Ｈｚ），７．２５及び
７．２８（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ及び８．３Ｈ
ｚ），８．１６及び８．２５（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝９．
８Ｈｚ及び９．８Ｈｚ）
【０１１５】製造例４３〜４８ 対応化合物を製造例３と同様に処理して下記第６表記載
の化合物を得る。 第 ６ 表
の化合物を得る。 第 ６ 表
【０１１６】
【化１８】
【０１１７】
【表２２】
【０１１８】
【表２３】
【０１１９】
【表２４】
【０１２０】
【表２５】
【０１２１】製造例４９ 製造例３９で得られた化合物（ジナトリウム塩）及び１
−アリル−４−チオピリドンを製造例４と同様に処理
（但し、溶媒は、５０％含水アセトニトリルを使用）し
て、７β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−〔（８−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−
キノリン−５−イル）（カルボキシ）メチルオキシイミ
ノ〕アセタミド｝−３−（１−アリル−４−ピリジニオ
チオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリ
ウム塩を得る。
−アリル−４−チオピリドンを製造例４と同様に処理
（但し、溶媒は、５０％含水アセトニトリルを使用）し
て、７β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−〔（８−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−
キノリン−５−イル）（カルボキシ）メチルオキシイミ
ノ〕アセタミド｝−３−（１−アリル−４−ピリジニオ
チオ）−３−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリ
ウム塩を得る。
【０１２２】ｍ．ｐ．＞１７５℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３７０（ｂｒ），３２００（ｓ
ｈ），１７７０，１６６０，１６３０，１６１０ｃｍ
−１ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．９４及び２．９６（１Ｈ，ｄ
×２，Ｊ＝１８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），３．２８及び３．
３４（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），
４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．２３及び
４．３４（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１４Ｈｚ及び１４Ｈ
ｚ），４．９１−４．９８（３Ｈ，ｍ），５．３８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０Ｈｚ），５．５６及び５．６１（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝
４．９Ｈｚ及び４．９Ｈｚ），５．９２−６．１２（１
Ｈ，ｍ），５．９６及び５．９７（１Ｈ，ｓ×２），
６．７１及び６．７４（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝９．８Ｈｚ
及び９．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．０８及
び７．１３（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ及び８．３
Ｈｚ），７．２９及び７．３６（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝
８．３Ｈｚ及び８．３Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），８．２４−８．３９（３Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０８（ＭＮａ＋），７８６（Ｍ
Ｈ＋）．
ｈ），１７７０，１６６０，１６３０，１６１０ｃｍ
−１ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：２．９４及び２．９６（１Ｈ，ｄ
×２，Ｊ＝１８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），３．２８及び３．
３４（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１８Ｈｚ及び１８Ｈｚ），
４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．２３及び
４．３４（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝１４Ｈｚ及び１４Ｈ
ｚ），４．９１−４．９８（３Ｈ，ｍ），５．３８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０Ｈｚ），５．５６及び５．６１（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝
４．９Ｈｚ及び４．９Ｈｚ），５．９２−６．１２（１
Ｈ，ｍ），５．９６及び５．９７（１Ｈ，ｓ×２），
６．７１及び６．７４（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝９．８Ｈｚ
及び９．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．０８及
び７．１３（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３Ｈｚ及び８．３
Ｈｚ），７．２９及び７．３６（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝
８．３Ｈｚ及び８．３Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），８．２４−８．３９（３Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０８（ＭＮａ＋），７８６（Ｍ
Ｈ＋）．
【０１２３】製造例５０〜５２ ７β−アミノ−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピ
リジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト及び対応原料化合物を製造例２７と同様に処理して、
下記第７表記載の化合物を得る。 第 ７ 表
リジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト及び対応原料化合物を製造例２７と同様に処理して、
下記第７表記載の化合物を得る。 第 ７ 表
【０１２４】
【化１９】
【０１２５】
【表２６】
【０１２６】
【表２７】
【０１２７】
【表２８】
【０１２８】製造例５３ （１）２−（８−ジフェニルメチルオキシ−２−オキソ
−１Ｈ−キノリン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸ジ
フェニルメチルエステル５．０３ｇを１７％含水テトラ
ヒドロフラン９６ｍｌに溶解し、該溶液に氷冷撹拌下
２．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８．８ｍｌを滴下し、
室温で２時間撹拌する。氷冷下２．４Ｎ塩酸７．４ｍｌ
を滴下し、含水テトラヒドロフラン適量を加え均一層と
した後、テトラヒドロフランを留去する。析出物をろ取
して、水洗後ジエチルエーテルで洗浄し、６０℃で減圧
乾燥することにより、無色固体として２−（８−ジフェ
ニルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−
イル）−２−ヒドロキシ酢酸３．４２ｇを得る。 ｍ．ｐ．１８６〜１８８℃（分解）
−１Ｈ−キノリン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸ジ
フェニルメチルエステル５．０３ｇを１７％含水テトラ
ヒドロフラン９６ｍｌに溶解し、該溶液に氷冷撹拌下
２．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８．８ｍｌを滴下し、
室温で２時間撹拌する。氷冷下２．４Ｎ塩酸７．４ｍｌ
を滴下し、含水テトラヒドロフラン適量を加え均一層と
した後、テトラヒドロフランを留去する。析出物をろ取
して、水洗後ジエチルエーテルで洗浄し、６０℃で減圧
乾燥することにより、無色固体として２−（８−ジフェ
ニルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−
イル）−２−ヒドロキシ酢酸３．４２ｇを得る。 ｍ．ｐ．１８６〜１８８℃（分解）
【０１２９】（２）本品１４５．８ｇ及び（Ｒ）−２−
アミノ−３−メチル−１，１−ジフェニルブタン−１−
オール９２．８ｇより得られる塩をメタノールから２回
再結晶することにより、光学活性２−（８−ジフェニル
メチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イ
ル）−２−ヒドロキシ酢酸・（Ｒ）−２−アミノ−３−
メチル−１，１−ジフェニルブタン−１−オール塩４
７．７ｇを無色結晶として得る。 ｍ．ｐ．２０８．５〜２０９．５℃（分解） 〔α〕Ｄ ２０ −５３．６°（Ｃ＝１．００，メタノー
ル）
アミノ−３−メチル−１，１−ジフェニルブタン−１−
オール９２．８ｇより得られる塩をメタノールから２回
再結晶することにより、光学活性２−（８−ジフェニル
メチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イ
ル）−２−ヒドロキシ酢酸・（Ｒ）−２−アミノ−３−
メチル−１，１−ジフェニルブタン−１−オール塩４
７．７ｇを無色結晶として得る。 ｍ．ｐ．２０８．５〜２０９．５℃（分解） 〔α〕Ｄ ２０ −５３．６°（Ｃ＝１．００，メタノー
ル）
【０１３０】（３）本品１１１ｇのテトラヒドロフラン
３．３リットル懸濁液にジフェニルジアゾメタン４９．
２ｇを加え室温で２日間撹拌する。生じた暗赤紫色溶液
からテトラヒドロフランを留去し、ジエチルエーテル５
００ｍｌを加え共沸留去を２回行ない結晶化させる。ジ
イソプロピルエーテル１リットルを加え結晶を粉砕後ろ
取し、ジエチルエーテル１リットルで洗浄し、４５℃で
減圧乾燥することにより、光学活性２−（８−ジフェニ
ルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イ
ル）−２−ヒドロキシ酢酸ジフェニルメチルエステル９
４．６ｇを得る。 ｍ．ｐ．１９４〜１９６℃ 〔α〕Ｄ ２０ −６．２°（Ｃ＝１．００，クロロホル
ム） 光学純度：＞９８％ｅｅ〔高速液体クロマトグラフィー
（固定相：セルロース誘導体被覆型シリカ充填剤；商品
名：Ｏｐｔｉ−Ｐａｋ ＸＣ、移動相：ヘキサン−エタ
ノール＝３：２）により決定した。〕
３．３リットル懸濁液にジフェニルジアゾメタン４９．
２ｇを加え室温で２日間撹拌する。生じた暗赤紫色溶液
からテトラヒドロフランを留去し、ジエチルエーテル５
００ｍｌを加え共沸留去を２回行ない結晶化させる。ジ
イソプロピルエーテル１リットルを加え結晶を粉砕後ろ
取し、ジエチルエーテル１リットルで洗浄し、４５℃で
減圧乾燥することにより、光学活性２−（８−ジフェニ
ルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イ
ル）−２−ヒドロキシ酢酸ジフェニルメチルエステル９
４．６ｇを得る。 ｍ．ｐ．１９４〜１９６℃ 〔α〕Ｄ ２０ −６．２°（Ｃ＝１．００，クロロホル
ム） 光学純度：＞９８％ｅｅ〔高速液体クロマトグラフィー
（固定相：セルロース誘導体被覆型シリカ充填剤；商品
名：Ｏｐｔｉ−Ｐａｋ ＸＣ、移動相：ヘキサン−エタ
ノール＝３：２）により決定した。〕
【０１３１】（４）本品を製造例１の（１）と同様に処
理して光学活性２−（８−ジフェニルメチルオキシ−２
−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）−２−（フタル
イミドオキシ）酢酸ジフェニルメチルエステルを得る。 ｍ．ｐ．１９４〜１９６℃
理して光学活性２−（８−ジフェニルメチルオキシ−２
−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）−２−（フタル
イミドオキシ）酢酸ジフェニルメチルエステルを得る。 ｍ．ｐ．１９４〜１９６℃
【０１３２】（５）本品を製造例１−（２）と同様に処
理して、光学活性２−アミノオキシ−２−（８−ジフェ
ニルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−
イル）酢酸ジフェニルメチルエステルを得る。 ｍ．ｐ．１８２〜１８４℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３２０，３３００，３２２０，３
１６０，１７５０，１７３０，１６５０，１６００ｃｍ
−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３（ＭＨ＋）
理して、光学活性２−アミノオキシ−２−（８−ジフェ
ニルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−
イル）酢酸ジフェニルメチルエステルを得る。 ｍ．ｐ．１８２〜１８４℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３２０，３３００，３２２０，３
１６０，１７５０，１７３０，１６５０，１６００ｃｍ
−１ ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３（ＭＨ＋）
【０１３３】（６）本品を製造例１−（３）と同様に処
理して、光学活性２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−〔（８−ジフェニルメチルオキシ−
２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（ジフェニル
メチルオキシカルボニル）メチルオキシイミノ〕酢酸を
得る。 ｍ．ｐ．１５４〜１５６℃（分解）
理して、光学活性２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−〔（８−ジフェニルメチルオキシ−
２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（ジフェニル
メチルオキシカルボニル）メチルオキシイミノ〕酢酸を
得る。 ｍ．ｐ．１５４〜１５６℃（分解）
【０１３４】（７）本品を製造例１−（４）と同様に処
理して、光学活性７β−｛（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ジフェニ
ルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イ
ル）（ジフェニルメチルオキシカルボニル）メチルオキ
シイミノ〕アセタミド｝セファロスポラン酸を得る。
理して、光学活性７β−｛（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ジフェニ
ルメチルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イ
ル）（ジフェニルメチルオキシカルボニル）メチルオキ
シイミノ〕アセタミド｝セファロスポラン酸を得る。
【０１３５】ｍ．ｐ．１４２〜１４５℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４００，３２５０（ｂｒ），１７
９０，１７４０，１６７０，１６００ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９９（３Ｈ，ｓ），
３．０９，３．３５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），
４．６２，４．９１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．６２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），６．１３（１
Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），
６．７７−７．３８，７．７２−７．７６（４０Ｈ，
ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．９
０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ），１１．０（１Ｈ，ｂｒｓ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２３３（ＭＨ＋）
９０，１７４０，１６７０，１６００ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９９（３Ｈ，ｓ），
３．０９，３．３５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），
４．６２，４．９１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．６２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），６．１３（１
Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），
６．７７−７．３８，７．７２−７．７６（４０Ｈ，
ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．９
０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ），１１．０（１Ｈ，ｂｒｓ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２３３（ＭＨ＋）
【０１３６】製造例５４〜５５ 製造例５３−（７）で得られた光学活性セファロスポラ
ン酸化合物と対応原料化合物とを製造例３−（１）と同
様に処理して、下記第８表記載の化合物を得る。 第 ８ 表
ン酸化合物と対応原料化合物とを製造例３−（１）と同
様に処理して、下記第８表記載の化合物を得る。 第 ８ 表
【０１３７】
【表２９】
【０１３８】（５４）光学活性７β−｛（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）
（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセタミド｝−３
−（１−キノリニオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート・ナトリウム塩 本品の物理恒数は、製造例３−（２）で得られたβ−異
性体のそれに一致した。
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）
（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセタミド｝−３
−（１−キノリニオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート・ナトリウム塩 本品の物理恒数は、製造例３−（２）で得られたβ−異
性体のそれに一致した。
【０１３９】（５５）光学活性７β−｛（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）
（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセタミド｝−３
−（３−クロロ−１−ピリジニオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・ナトリウム塩 本品の物理恒数は、製造例２６で得られたβ−異性体の
それに一致した。
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）
（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセタミド｝−３
−（３−クロロ−１−ピリジニオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・ナトリウム塩 本品の物理恒数は、製造例２６で得られたβ−異性体の
それに一致した。
【０１４０】製造例５６ 製造例５３−（６）で得られた光学活性オキシイミノ酢
酸化合物と対応原料化合物とを製造例２７−（１）と同
様に処理して、光学活性７β−｛（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ヒドロキシ
−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（カルボキ
シ）メチルオキシイミノ〕アセタミド｝−３−（３−ア
ミノ−２−メチル−１−ピリジニオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート・ナトリウム塩を得る。本
品の物理恒数は、製造例２７−（２）で得られたβ−異
性体のそれに一致した。
酸化合物と対応原料化合物とを製造例２７−（１）と同
様に処理して、光学活性７β−｛（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ヒドロキシ
−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）（カルボキ
シ）メチルオキシイミノ〕アセタミド｝−３−（３−ア
ミノ−２−メチル−１−ピリジニオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート・ナトリウム塩を得る。本
品の物理恒数は、製造例２７−（２）で得られたβ−異
性体のそれに一致した。
【０１４１】製造例５７ （１）アルゴン気流下、製造例５３−（６）で得られた
化合物２．４５ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に
氷冷下１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４０５ｍｇ及
びジシクロヘキシルカルボジイミド５６７ｍｇを加え、
室温で３時間撹拌する（得られる懸濁液を”反応液Ａ”
と称する）。一方、７β−フェニルアセタミド−３−ク
ロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸４−メトキ
シベンジルエステル１．５８ｇのジクロロエタン４０ｍ
ｌ溶液をアルゴン気流下で氷冷し、ピリジン０．４９ｍ
ｌ、５塩化リン１．０１ｇを加え同温で１時間、室温で
３０分間撹拌する。該混合物に氷冷下、メタノール２４
ｍｌを滴下し、室温で１５分間反応させ、氷冷し、０．
５Ｎリン酸二水素カリウム水溶液４８ｍｌを加え室温で
１．５時間撹拌する。反応液をジクロロメタンで抽出
し、食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去し、残査１．８
７ｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解する（得られ
る溶液を”反応液Ｂ”と称する）。反応液Ａに反応液Ｂ
を滴下し、室温で１７時間撹拌後析出物をろ去し、ろ液
の溶媒を留去する。残査油をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製
し、光学活性７β−｛（Ｚ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ジフェニルメ
チルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）
（ジフェニルオキシメチルカルボニル）メチルオキシイ
ミノ〕アセタミド｝−３−（クロロメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボン酸４−メトキシベンジルエステル
２．１２ｇを得る。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３８０，３２８０，３２００，１
７９０，１７４０，１６６０，１６１０ｃｍ−１
化合物２．４５ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に
氷冷下１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４０５ｍｇ及
びジシクロヘキシルカルボジイミド５６７ｍｇを加え、
室温で３時間撹拌する（得られる懸濁液を”反応液Ａ”
と称する）。一方、７β−フェニルアセタミド−３−ク
ロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸４−メトキ
シベンジルエステル１．５８ｇのジクロロエタン４０ｍ
ｌ溶液をアルゴン気流下で氷冷し、ピリジン０．４９ｍ
ｌ、５塩化リン１．０１ｇを加え同温で１時間、室温で
３０分間撹拌する。該混合物に氷冷下、メタノール２４
ｍｌを滴下し、室温で１５分間反応させ、氷冷し、０．
５Ｎリン酸二水素カリウム水溶液４８ｍｌを加え室温で
１．５時間撹拌する。反応液をジクロロメタンで抽出
し、食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去し、残査１．８
７ｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解する（得られ
る溶液を”反応液Ｂ”と称する）。反応液Ａに反応液Ｂ
を滴下し、室温で１７時間撹拌後析出物をろ去し、ろ液
の溶媒を留去する。残査油をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製
し、光学活性７β−｛（Ｚ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ジフェニルメ
チルオキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）
（ジフェニルオキシメチルカルボニル）メチルオキシイ
ミノ〕アセタミド｝−３−（クロロメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボン酸４−メトキシベンジルエステル
２．１２ｇを得る。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３８０，３２８０，３２００，１
７９０，１７４０，１６６０，１６１０ｃｍ−１
【０１４２】（２）アルゴン気流下、本品８００ｍｇの
ジメチルアセトアミド８ｍｌ溶液に、氷冷下ヨウ化亜鉛
７７ｍｇ、１−アリル−４−チオピリドン２７２ｍｇを
順次加え同温で２２時間撹拌する。氷冷下、反応液に水
２０ｍｌ及び飽和食塩水２０ｍｌを加え、析出物をろ取
し、水洗後酢酸エチルで洗浄する。室温で一夜減圧乾燥
し、得られる固体８４０ｍｇを氷冷したトリフロロ酢酸
２．５ｍｌ−アニソール２．５ｍｌの混液中に加え室温
で２時間撹拌する。氷冷し、ジイソプロピルエーテル５
０ｍｌを加え１５分間撹拌後析出物をろ取しジイソプロ
ピルエーテルで洗浄する。室温で減圧乾燥し、得られる
固体５５５ｍｇを水５ｍｌに懸濁し飽和炭酸水素ナトリ
ウム水でｐＨ８．０とし、ＨＰ−２０のカラムクロマト
グラフィー（溶出液：水及び２０％メタノール）で精製
する。目的物を含有するフラクションを集め、濃縮後凍
結乾燥することにより光学活性７β−｛（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）
（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセタミド｝−３
−〔（１−アリル−４−ピリジニオ）チオメチル〕−３
−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリウム塩１０
４ｍｇを得る。 ｍ．ｐ．＞１６５℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３５０（ｄｒ），３１８０（ｂ
ｒ），１７７０，１６６０，１６３０，１６１０ｃｍ
−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９６，３．３４（２
Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．９０−４．９３（３Ｈ，ｍ），５．３３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．８Ｈｚ），５．９０−６．１０（１Ｈ，ｍ），５．
９７（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈ
ｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．２
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）
ジメチルアセトアミド８ｍｌ溶液に、氷冷下ヨウ化亜鉛
７７ｍｇ、１−アリル−４−チオピリドン２７２ｍｇを
順次加え同温で２２時間撹拌する。氷冷下、反応液に水
２０ｍｌ及び飽和食塩水２０ｍｌを加え、析出物をろ取
し、水洗後酢酸エチルで洗浄する。室温で一夜減圧乾燥
し、得られる固体８４０ｍｇを氷冷したトリフロロ酢酸
２．５ｍｌ−アニソール２．５ｍｌの混液中に加え室温
で２時間撹拌する。氷冷し、ジイソプロピルエーテル５
０ｍｌを加え１５分間撹拌後析出物をろ取しジイソプロ
ピルエーテルで洗浄する。室温で減圧乾燥し、得られる
固体５５５ｍｇを水５ｍｌに懸濁し飽和炭酸水素ナトリ
ウム水でｐＨ８．０とし、ＨＰ−２０のカラムクロマト
グラフィー（溶出液：水及び２０％メタノール）で精製
する。目的物を含有するフラクションを集め、濃縮後凍
結乾燥することにより光学活性７β−｛（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（８−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）
（カルボキシ）メチルオキシイミノ〕アセタミド｝−３
−〔（１−アリル−４−ピリジニオ）チオメチル〕−３
−セフェム−４−カルボキシレート・ナトリウム塩１０
４ｍｇを得る。 ｍ．ｐ．＞１６５℃（分解） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３５０（ｄｒ），３１８０（ｂ
ｒ），１７７０，１６６０，１６３０，１６１０ｃｍ
−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９６，３．３４（２
Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．９０−４．９３（３Ｈ，ｍ），５．３３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．８Ｈｚ），５．９０−６．１０（１Ｈ，ｍ），５．
９７（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈ
ｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．２
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）
【０１４３】製造例５８ アルゴン気流下、製造例５７−（１）で得られた化合物
１．３３ｇのアセトニトリル１３ｍｌ溶液に氷冷下ヨウ
化ナトリウム１６４ｍｇ、３−クロロピリジン４５４ｍ
ｇを加え、８℃で１４時間撹拌する。アセトニトリルを
減圧で留去し、残査に氷冷したトリフロロ酢酸８ｍｌ−
アニソール８ｍｌ混液を加え室温で２時間撹拌する。氷
冷し、ジイソプロピルエーテル１５０ｍｌを加え、１５
分間撹拌後析出物をろ取しジイソプロピルエーテルで洗
浄する。室温で減圧乾燥して得られる固体を水２０ｍｌ
に懸濁し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８．０と
し、ＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィー（溶出液：
水及び２０％メタノール）で精製する。目的物を含有す
るフラクションを集め濃縮後凍結乾燥することにより、
光学活性７β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−〔（８−ヒドロキシ−２−オキソ−
１Ｈ−キノリン−５−イル）（カルボキシ）メチルオキ
シイミノ〕アセタミド｝−３−（３−クロロ−１−ピリ
ジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボンキシレー
ト・ナトリウム塩２２０ｍｇを得る。本品の物理恒数
は、製造例２６で得たβ−異性体のそれに一致した。
１．３３ｇのアセトニトリル１３ｍｌ溶液に氷冷下ヨウ
化ナトリウム１６４ｍｇ、３−クロロピリジン４５４ｍ
ｇを加え、８℃で１４時間撹拌する。アセトニトリルを
減圧で留去し、残査に氷冷したトリフロロ酢酸８ｍｌ−
アニソール８ｍｌ混液を加え室温で２時間撹拌する。氷
冷し、ジイソプロピルエーテル１５０ｍｌを加え、１５
分間撹拌後析出物をろ取しジイソプロピルエーテルで洗
浄する。室温で減圧乾燥して得られる固体を水２０ｍｌ
に懸濁し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８．０と
し、ＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィー（溶出液：
水及び２０％メタノール）で精製する。目的物を含有す
るフラクションを集め濃縮後凍結乾燥することにより、
光学活性７β−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−〔（８−ヒドロキシ−２−オキソ−
１Ｈ−キノリン−５−イル）（カルボキシ）メチルオキ
シイミノ〕アセタミド｝−３−（３−クロロ−１−ピリ
ジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボンキシレー
ト・ナトリウム塩２２０ｍｇを得る。本品の物理恒数
は、製造例２６で得たβ−異性体のそれに一致した。
【０１４４】〔原料化合物の製造〕 参考例 （１）５−（２，２−ジヒドロキシアセチル）−８−
（ベンジルオキシ）カルボスチリル５８ｇをｔｅｒｔ−
ブタノール１０００ｍｌ及び５％リン酸二水素カリウム
水溶液６５０ｍｌに懸濁し、攪拌下、５〜７℃で過マン
ガン酸カリウム５６．３ｇの水９３０ｍｌ混液を滴下し
た後、５〜１０℃で７時間、更に室温で１７時間撹拌す
る。氷冷下、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液５３５ｍｌを
加え、濃塩酸でｐＨ１〜２とし、３０分間撹拌後、析出
物をろ取して、水洗し、乾燥することにより、５−オキ
サロ−８−（ベンジルオキシ）カルボスチリル３６．７
ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２１７〜２１９℃（分解）
（ベンジルオキシ）カルボスチリル５８ｇをｔｅｒｔ−
ブタノール１０００ｍｌ及び５％リン酸二水素カリウム
水溶液６５０ｍｌに懸濁し、攪拌下、５〜７℃で過マン
ガン酸カリウム５６．３ｇの水９３０ｍｌ混液を滴下し
た後、５〜１０℃で７時間、更に室温で１７時間撹拌す
る。氷冷下、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液５３５ｍｌを
加え、濃塩酸でｐＨ１〜２とし、３０分間撹拌後、析出
物をろ取して、水洗し、乾燥することにより、５−オキ
サロ−８−（ベンジルオキシ）カルボスチリル３６．７
ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２１７〜２１９℃（分解）
【０１４５】（２）本品７４ｇ、テトラヒドロフラン２
０００ｍｌ及び水１５００ｍｌの溶液に湿潤１０％パラ
ジウム−炭素３７ｇ（水分５０％）を加え、水素下で３
時間撹拌後、触媒をろ去する。触媒をテトラヒドロフラ
ン−水で洗浄し、ろ液と洗液を合わせて溶媒を留去後、
乾燥することにより、２−ヒドロキシ−２−（８−ヒド
ロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）酢酸
５４ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２５９〜２６１℃（分解）
０００ｍｌ及び水１５００ｍｌの溶液に湿潤１０％パラ
ジウム−炭素３７ｇ（水分５０％）を加え、水素下で３
時間撹拌後、触媒をろ去する。触媒をテトラヒドロフラ
ン−水で洗浄し、ろ液と洗液を合わせて溶媒を留去後、
乾燥することにより、２−ヒドロキシ−２−（８−ヒド
ロキシ−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）酢酸
５４ｇを得る。 ｍ．ｐ．：２５９〜２６１℃（分解）
【０１４６】（３）本品３９ｇをテトラヒドロフラン３
０００ｍｌ及び水６００ｍｌに加熱して溶かし、４０℃
に冷却して、ジフェニルジアゾメタン９６．６ｇを加
え、１時間撹拌し、５５℃で２０時間撹拌する。ジフェ
ニルジアゾメタン９６．６ｇを追加し、さらに２４時間
撹拌後、溶媒を留去し、エーテルを加えて結晶化し、析
出晶をろ取してエーテルで洗浄後、乾燥することによ
り、２−（８−ジフェニルメチルオキシ−２−オキソ−
１Ｈ−キノリン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸ジフ
ェニルメチルエステル５７．２ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１８３〜１８５℃（分解）
０００ｍｌ及び水６００ｍｌに加熱して溶かし、４０℃
に冷却して、ジフェニルジアゾメタン９６．６ｇを加
え、１時間撹拌し、５５℃で２０時間撹拌する。ジフェ
ニルジアゾメタン９６．６ｇを追加し、さらに２４時間
撹拌後、溶媒を留去し、エーテルを加えて結晶化し、析
出晶をろ取してエーテルで洗浄後、乾燥することによ
り、２−（８−ジフェニルメチルオキシ−２−オキソ−
１Ｈ−キノリン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸ジフ
ェニルメチルエステル５７．２ｇを得る。 ｍ．ｐ．：１８３〜１８５℃（分解）
【０１４７】
【発明の効果】本発明の有効成分である目的物（Ｉ）も
しくはその薬理的に許容しうる塩は、グラム陽性菌及び
グラム陰性菌を含む広範囲の各種微生物に対し優れた抗
菌活性を有し、更に、β−ラクタマーゼ産生細菌に対し
て高い安定性を示す。このため、本発明の抗菌剤は、例
えば前記微生物により惹起される各種感染症に対し、人
間を含む哺乳動物の化学療法剤として、あるいは動物飼
料の添加剤として用いることができる。
しくはその薬理的に許容しうる塩は、グラム陽性菌及び
グラム陰性菌を含む広範囲の各種微生物に対し優れた抗
菌活性を有し、更に、β−ラクタマーゼ産生細菌に対し
て高い安定性を示す。このため、本発明の抗菌剤は、例
えば前記微生物により惹起される各種感染症に対し、人
間を含む哺乳動物の化学療法剤として、あるいは動物飼
料の添加剤として用いることができる。
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （但し、Ｒ１はアミノ基又は保護されたアミノ基、Ｒ２
は水酸基、保護された水酸基又は低級アルコキシ基、Ｒ
３はカルボキシル基又は保護されたカルボキシル基、Ｒ
４は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基又は
式−ＣＨ２Ｒ４１で表される基、Ｒ４１は求核性化合物
残基、Ｒ５はカルボキシル基、保護されたカルボキシル
基又は−ＣＯＯ−で示される基、Ｒ６は水素原子又は低
級アルキル基、点線は二重結合の存在又は不存在を表
す。）で示されるセファロスポリン化合物又はその薬理
的に許容しうる塩を有効成分とする抗菌剤。 - 【請求項２】 Ｒ４１が低級アルカノイルオキシ基；置
換基を有していてもよい含窒素複素環式基又は置換基を
有していてもよい含窒素複素環式基置換チオ基である請
求項１記載の抗菌剤。 - 【請求項３】 Ｒ４１が低級アルカノイルオキシ基；ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級
アルコキシカルボニル基、アミノ基、カルバモイル基、
シアノ基、ホルミルアミノ基及びヒドロキシ低級アルキ
ル基から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよ
い、ピリジニオ基、キノリニオ基、イソキノリニオ基、
２，３−プロパノピリジニオ基、５，６，７，８−テト
ラヒドロキノリニオ基又は２，３−ペンタノピリジニオ
基；低級アルキル基で置換されていてもよい、チアジア
ゾリルチオ基又はテトラゾリルチオ基；又は低級アルケ
ニル基で置換されていてもよいピリジニオチオ基である
請求項２記載の抗菌剤。 - 【請求項４】 Ｒ４が水素原子、メチル基、ビニル基又
は式−ＣＨ２Ｒ４１で表される基、Ｒ４１がアセトキシ
基；ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、メトキシカ
ルボニル基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基、ホ
ルミルアミノ基及びヒドロキシメチル基から選ばれる１
〜２個の置換基を有していてもよい、ピリジニオ基、キ
ノリニオ基、イソキノリニオ基、２，３−プロパノピリ
ジニオ基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニオ基
又は２，３−ペンタノピリジニオ基；メチル基で置換さ
れていてもよい、（１，２，３−チアジアゾール−５−
イル）チオ基又は５−テトラゾリルチオ基；又は１−ア
リル−４−ピリジニオチオ基である請求項３記載の抗菌
剤。 - 【請求項５】 Ｒ１がアミノ基であり、Ｒ３がカルボキ
シル基であり、Ｒ５がカルボキシル基又は−ＣＯＯ−で
示される基、Ｒ６が水素原子又はメチル基である請求項
１、２、３または４記載の抗菌剤。 - 【請求項６】 Ｒ２が２−オキソ−１Ｈ−キノリン環又
は２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
環の８位に置換した水酸基又はメトキシ基である請求項
５記載の抗菌剤。 - 【請求項７】 Ｒ２が水酸基であり、Ｒ６が水素原子で
あり、点線が二重結合の存在を表す請求項６記載の抗菌
剤。 - 【請求項８】 Ｒ４が式−ＣＨ２Ｒ４１で表される基で
あり、Ｒ４１が３−メチルピリジニオ基、３−クロロピ
リジニオ基、３−アミノ−２−メチルピリジニオ基、３
−アミノ−５−メトキシピリジニオ基、３−ホルミルア
ミノ−２−メチルピリジニオ基、４−メチルキノリニオ
基、６−メチルキノリニオ基、６−フルオロキノリニオ
基又はキノリニオ基である請求項７記載の抗菌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4053045A JPH05202062A (ja) | 1992-01-27 | 1992-01-27 | 抗菌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4053045A JPH05202062A (ja) | 1992-01-27 | 1992-01-27 | 抗菌剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05202062A true JPH05202062A (ja) | 1993-08-10 |
Family
ID=12931912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4053045A Pending JPH05202062A (ja) | 1992-01-27 | 1992-01-27 | 抗菌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05202062A (ja) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS50138357U (ja) * | 1974-05-01 | 1975-11-14 | ||
| JPS5922726U (ja) * | 1982-07-31 | 1984-02-13 | 株式会社資生堂 | 収納容器 |
| JPS602440A (ja) * | 1983-06-13 | 1985-01-08 | 株式会社アイビ−化粧品 | 化粧品用容器 |
| JPS6278809U (ja) * | 1985-11-07 | 1987-05-20 | ||
| JPS6342538U (ja) * | 1986-09-08 | 1988-03-22 | ||
| JPS6342540U (ja) * | 1986-09-08 | 1988-03-22 | ||
| JPH02102390U (ja) * | 1989-01-31 | 1990-08-15 |
-
1992
- 1992-01-27 JP JP4053045A patent/JPH05202062A/ja active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS50138357U (ja) * | 1974-05-01 | 1975-11-14 | ||
| JPS5922726U (ja) * | 1982-07-31 | 1984-02-13 | 株式会社資生堂 | 収納容器 |
| JPS602440A (ja) * | 1983-06-13 | 1985-01-08 | 株式会社アイビ−化粧品 | 化粧品用容器 |
| JPS6278809U (ja) * | 1985-11-07 | 1987-05-20 | ||
| JPS6342538U (ja) * | 1986-09-08 | 1988-03-22 | ||
| JPS6342540U (ja) * | 1986-09-08 | 1988-03-22 | ||
| JPH02102390U (ja) * | 1989-01-31 | 1990-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2007023046A (ja) | 抗細菌セファロスポリン類 | |
| FI74972C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefull 7 -/(z)-2-(2-aminotiazol/-4-yl)-2-oxi- imino-acetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. | |
| JPH0269484A (ja) | 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤 | |
| JPS63107989A (ja) | セファロスポリン化合物 | |
| JPH0228185A (ja) | セファロスポリン化合物及びその合成中間体 | |
| JP2552818B2 (ja) | 新規セファロスポリン系抗生物質、その製造方法及び用途 | |
| US4988686A (en) | Cephem compounds and anti-bacterial agent | |
| JPH05202062A (ja) | 抗菌剤 | |
| JPH0686461B2 (ja) | セファロスポリン化合物及びその製法 | |
| EP0081971A2 (en) | Novel cephalosporin compound and process for preparing the same | |
| JP3243545B2 (ja) | セフェム化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬 | |
| JPH02275886A (ja) | セファロスポリン化合物及びその製法 | |
| JPH0633280B2 (ja) | 新規な１−オキサ−１−デチアセフアロスポリン化合物及びそれを含む抗菌剤 | |
| JPS61267587A (ja) | 新規セファロスポリン誘導体 | |
| EP0544958A1 (en) | Cephalosporin compounds and processes for preparing the same | |
| JPH04221388A (ja) | セファロスポリン化合物およびその製造法 | |
| EP0280521A2 (en) | Cephalosporin compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6277392A (ja) | セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 | |
| JPH0739421B2 (ja) | 新規な１−オキサ−１−デチアセフエム化合物 | |
| CA2057129A1 (en) | Cephalosporin compounds and processes for preparing the same | |
| HU201946B (en) | Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| IE914237A1 (en) | Cephalosporin compounds and processes for preparing the same | |
| JPS60163816A (ja) | 抗菌剤 | |
| JPH01146822A (ja) | 抗菌剤 | |
| KOYAMA et al. | Orally absorbable D-forphenicinol-cephalosporins |