JPH0649708B2 - β‐ラクタム化合物 - Google Patents

β‐ラクタム化合物

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JPH0649708B2
JPH0649708B2 JP61048721A JP4872186A JPH0649708B2 JP H0649708 B2 JPH0649708 B2 JP H0649708B2 JP 61048721 A JP61048721 A JP 61048721A JP 4872186 A JP4872186 A JP 4872186A JP H0649708 B2 JPH0649708 B2 JP H0649708B2
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ハンス‐ヨアヒム・ツアイラー
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バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はβ−ラクタム抗生物質、その製造方法並びに薬
剤として及び薬剤において、殊に抗バクテリア性(antib
acterial)の経口的に有効な抗生物質としてのその用途
に関する。
分子の３−位置に種々の置換基を有する７−α−アミノ
アシルセフアロスポリン類の種々の典型的なもの、例え
ばセフアレキシン〔７−（Ｄ−α−フエニルグリシルア
ミノ）−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸〕、セフアクロール〔７−（Ｄ−α−フエニルグリシ
ルアミノ）−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボン
酸〕は抗生作用(antibiotic actions)を有することが開
示されている（英国特許第1,１７4,３３５号；ドイツ国
特許出願公開明細書第2,４０8,６９８号及び同第2,７２
8,５７８号参照〕。
更に、多くの抗生物質的に有効なα−アミノペニシラン
酸、例えばアムピシリン（英国特許第９３8,３２１号）
及びアモキシシリン（英国特許第1,３３9,６０５号）が
開示されている。
本発明は一般式(I) 式中、 Ｘは式 の基を表わし、ここに、 Ｒ5は水素を表わすか、ハロゲンまたはアジドを表わす
か、炭素原子７個までを有し且つ随時ハロゲン、Ｃ1〜
Ｃ5−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルチオ、−ＯＣＯ
ＮＨ2もしくはＣ2〜Ｃ10−アシルオキシで、または１個
もしくは数個の置換基を有していてもよいピリジニウム
基で、または式 の基で置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環
式の飽和または不飽和アルキルを表わすか、或いはＣ1
〜Ｃ5−アルコキシもしくはＣ1〜Ｃ5−アルキルチオを
表わし、 Ｒ1は基 を表わし、 ＹはＮもしくはＣＲ9を表わすか、またはＹ−Ｒ7は＝
Ｏもしくは＝Ｎ−Ｒ7を表わし、 ＺはＯ、ＳまたはＮＲ10を表わし、 Ｒ6は水素を表わすか、ヒドロキシルもしくはアミノを
表わすか、炭素原子１０個までを有し且つ随時ハロゲ
ン、随時置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシル、
シアノもしくはＣ6〜Ｃ10−アリールで置換されていて
もよい直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和
アルキルを表わすか、或いは随時置換されていてもよい
Ｃ6〜Ｃ10アリールを表わし、 Ｒ7は水素を表わすか、炭素原子１０個までを有し且つ
随時ハロゲン、ヒドロキシル、各々炭素原子１〜６飼を
有するアルコキシもしくはアルコキシカルボニル、シア
ノ、カルボキシル、随時置換されていてもよいアリー
ル、ＳＯ3Ｈで、または随時置換されていてもよいアミ
ノ基で置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環
式の飽和または不飽和アルキルを表わすか、または随時
置換されていてもよいアリールを表わし、或いは Ｒ6及びＲ7は一緒になつて二重結合を完成し、Ｒ8は水
素を表わすか、各々炭素原子１〜８個を有するアルキ
ル、アルコキシ、アルキルチオを表わすか、トリフルオ
ロメチルもしくはトリフルオロメトキシを表わすか、ヒ
ドロキシ、メルカプト、ニトロもしくはシアノを表わす
か、ハロゲンを表わすか、または随時置換されていても
よいアミノ基を表わし、 Ｒ9はＲ7と同一の意味を有し、そして追加的にハロゲン
を表わすか、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシもしくはＣ1〜Ｃ8−
アルキルチオを表わすか、随時置換されていてもよいア
ミノ基を表わすか、ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルまたは
−ＰＯ（ＯＨ）2を表わすか、ＳＯ3ＨまたはＳＯ2ＮＨ2
を表わすか、ＳＨ、ＯＨ、Ｓ−フエニルまたはＯ−フエ
ニルを表わすか、グアニジノ、アミジノ、−ＮＨＮＨ2
またはＮＨＯＨを表わすか、随時置換されていてもよい
複素環式基を表わすか、或いはＯ−複素環式基またはＳ
−複素環式基を表わし、 Ｒ10はＲ6と同一の意味を有するが、但し、Ｒ7と共に二
重結合を完成することがなく、或いは Ｒ9及びＲ10は一緒になつて随時酸素または硫黄が介在
していてもよいＣ2〜Ｃ4−メチレン鎖を表わし、 Ｒ2は水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わ
し、 Ｒ3は水素を表わすか、各々炭素原子５個までを有する
アルコキシまたはアルキルチオを表わすか、随時置換さ
れていてもよいアミノ基を表わすか、或いはＮＨＣＨＯ
を表わし、 Ｒ4は水素を表わすか、カルボキシル−保護基を表わす
か、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｃ(CH3)3を表わすか、−ＣＨ2
−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3または−ＣＨ(CH3)−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−
Ｃ2Ｈ5を表わすか、式 の基を表わすか、或いはアルカリ金属またはアンモニウ
ムイオンを表わす、 のβ−ラクタム化合物に関する。
式(I)の好ましい化合物は、 Ｘが式 の基を表わし、ここに、 Ｒ5は水素を表わすか、フツ素、塩素または臭素を表わ
すか、炭素原子５個までを有し且つ随時１個またはそれ
以上のフツ素、塩素、臭素，各々炭素原子１〜３個を有
するアルコキシ、アルキルチオ、カルバモイルオキシ、
アセチルオキシ、ベンゾイルオキシで、または式 の基で置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の飽
和または不飽和アルキルを表わすか、或いはＣ1〜Ｃ3−
アルコキシまたはＣ1〜Ｃ3−アルキルチオを表わし、 Ｒ1が式 または の基を表わし、 Ｒ6は水素を表わすか、ヒドロキシルまたはアミノを表
わすか、炭素原子８個までを有し且つ随時１個またはそ
れ以上のフツ素、塩素、臭素、随時置換されていてもよ
いアミノ、ヒドロキシルまたはフエニルで置換されても
よい直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和ア
ルキルを表わすか、或いは随時置換されていてもよいア
リールを表わし、 Ｒ7は水素を表わすか、炭素原子８個までを有し且つ随
時１個またはそれ以上のフツ素、塩素、臭素、Ｃ1〜Ｃ4
−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、フエニ
ル、ＳＯ3Ｈまたは随時置換されていてもよいアミノ基
で置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環式の
飽和または不飽和アルキルを表わすか、或いは随時置換
されていてもよいアリールを表わし、 Ｒ8は水素を表わすか、各々炭素原子１〜６個を有する
アルコキシまたはアルキルチオを表わすか、トリフルオ
ロメチルまたはトリフルオロメトキシを表わすか、ヒド
ロキシル、メルカプト、ニトロまたはシアノを表わす
か、フツ素、塩素または臭素を表わすか、或いは随時置
換されていてもよいアミノ基を表わし、Ｒ9はＲ7と同一
の意味を有し、そして追加的にフツ素、塩素または臭素
を表わすか、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ6−ア
ルキルチオを表わすか、随時置換されていてもよいアミ
ノ基を表わすか、−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたは
−ＰＯ(OH)2を表わすか、−ＳＯ3Ｈまたは−ＳＯ2ＮＨ2
を表わすか、ＳＨ、ＯＨ、Ｓ−フエニルまたはＯ−フエ
ニルを表わすか、グアニジノ、−ＮＨＮＨ2または−Ｎ
ＨＯＨを表わすか、随時置換されていてもよい複素環式
基を表わすか、或いはＯ−複素環式基またはＳ−複素環
式基を表わし、 Ｒ10はＲ6と同一の意味を有するが、但し、 Ｒ7と一緒になつて二重結合を完成することがなく、或
いは Ｒ9及びＲ10は一緒になつて随時硫黄を介在していても
よいＣ2〜Ｃ4−メチレン鎖を表わし、 Ｒ2が水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わ
し、 Ｒ3が水素を表わすか、各々炭素原子１〜３個を有する
アルコキシまたはアルキルチオを表わすか、随時置換さ
れていてもよいアミノ基を表わすか、或いはＮＨＣＨＯ
を表わし、 Ｒ4が水素を表わすか、カルボキシル−保護基を表わす
か、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｃ(CH3)3を表わすか、−ＣＨ
(CH3)−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ2Ｈ5または−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ
−ＣＨ3を表わすか、式 の基を表わすか、或いはＮａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋またはＮ
Ｈ4 ＋を表わす、 化合物である。
上記の定義において、随時置換されていてもよいアリー
ルは同一もしくは相異なる１〜３個、好ましくは１〜２
個の置換基で置換されるフエニルを表わし、適当な置換
基は各々炭素原子１〜４個、好ましくは１〜２個を有す
るアルキル、アルキルチオまたはアルコキシ、ハロゲ
ン、好ましくはフツ素、塩素または臭素、ニトロ、シア
ノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメチルチオまたはトリフルオロメトキシであ
る。
上記の定義において、随時置換されていてもよいアミノ
基は基 式中、Ｒ11及びＲ12は同一もしくは相異なるものでゆ
り、、水素を表わすか、アリール、好ましくはフエニル
を表わすか、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ5
−アルキルを表わすか、Ｃ7〜Ｃ14−アラルキル、好ま
しくはベンジルを表わすか、またはＣ2〜Ｃ10−アシ
ル、好ましくはアセチルもしくはベンゾイルを表わす、 を表わす。
Ｒ2がアミノ保護基を表わす場合、該基は好ましくは容
易に除去し得るアミノ−保護基、例えばtert.−ブトキ
シカルボニル(Boc)、トリチル(Trt)、ベンジルオキシカ
ルボニル(Z)、ホルミル、クロロアセチルまたは１−メ
チル−２−エトキシカルボニルビニルを表わす。
Ｒ4がカルボキシル−保護基である場合、該基は好まし
くはβ−ラクタム化学において普通の保護基、好ましく
はtert.−ブチル、デシル、２，２，２−トリクロロエ
チル、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベ
ンジル、トリフエニルメチルもしくはジフエニルメチ
ル、アセトキシメチル、アリルまたはトリメチルシリル
である。
複素環式基なる用語は１〜４個の窒素及び／または酸素
及び／または硫黄原子を有する飽和及び不飽和複素環式
基を表わし、そして好ましくはピロリル、ピロリジニ
ル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジル、ピラジニル、キノリル、イソキノリ
ル、インドリル、キノキサリル、キナゾリル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニ
ル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イ
ソキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルまたはテ
トラゾリルを表わす。
複素環式基が置換される場合、該基は各々炭素原子１〜
４個、好ましくは１個または２個を有するアルキル、ア
ルキルチオもしくはアルコキシ、ハロゲン（好ましくは
フツ素、塩素もしくは臭素）、ニトロ、シアノ、ヒドロ
キシル、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシまたはトリフルオロメチルチオによる１〜３個、
好ましくは１個または２個の同一もしくは相異なる置換
基で置換される。
一般式(I)の殊に好ましい化合物は、 Ｘが式 の基を表わし、ここに、 Ｒ5が水素を表わすか、塩素またはフツ素を表わすか、
メチル、メトキシまたはメチルチオを表わすか、トリフ
ルオロメチル、ビニル、シス−プロペニル、３−クロロ
−１−プロペニル、３−ヨード−１−プロペニル、３−
ピリジニオ−１−プロペニル、３−（１−メチル−ピロ
リジノ）−１−プロペニル、３−（１Ｈ−１，２，３−
トリアゾル−５−イル）−チオ−１−プロペニル、３−
（４−メチルチアゾル−５−イル）−１−プロペニルま
たはメトキシメチルを表わすか、カルバモイルオキシメ
チルを表わすか、アセチルオキシメチルを表わすか、或
いは式 の基を表わし、 Ｒ1は式 または の基を 表わし、 Ｒ6が水素を表わすか、随時１個またはそれ以上のフツ
素、アミノ、ヒドロキシルまたはフエニルによつて置換
されていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和ま
たは不飽和アルキル（炭素原子６個まで）を表わすか、
或いは随時置換されていてもよいアリールを表わし、 Ｒ8は水素を表わすか、各々炭素原子１〜４個を有する
アルキル、アルコキシまたはアルキルチオを表わすか、
トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表わ
すか、ヒドロキシル、ニトロまたはシアノを表わすか、
フツ素または塩素を表わすか、或いはアミノ、フエニル
アミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノを表わ
し、 Ｒ9は水素を表わすか、炭素原子６個までを有し且つ随
時１個またはそれ以上のフツ素、塩素、Ｃ1〜Ｃ2−アル
コキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、フエニル、ＳＯ
3Ｈ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルアミノもしくは各々
炭素原子１〜３個を有するジアルキルアミノ、フエニル
アミノ、ベンジルアミノまたはアセチルアミノで置換さ
れていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和また
は不飽和アルキルを表わすか、フツ素、塩素または臭素
を表わすか、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−ア
ルキルチオを表わすか、随時置換されていてもよいアリ
ールを表わすか、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルアミノも
しくは各々炭素原子１〜３個を有するジアルキルアミ
ノ、フエニルアミノ、ベンジルアミノまたはアセチルア
ミノを表わすか、−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表わ
すか、ＳＯ3ＨまたはＳＯ2ＮＨ2を表わすか、ＯＨ、Ｓ
Ｈ、Ｏ−フエニルまたはＳ−フエニルを表わすか、グア
ニジノ、−ＮＨＮＨ2または−ＮＨＯＨを表わすか、各
々随時フツ素、塩素、メチル、ニトロ、シアノ、ヒドロ
キシル、トリフルオロメチル、メトキシまたはアミノで
置換されていてもよいピロリル、ピロリジニル、ピラゾ
リル、イミダゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリ
ル、フリル、チエニル、モルホリニル、ピペリジニル、
ピペラジニルまたはピリミジルを表わすか、或いはＳ−
ピリジルまたはＯ−ピリジルを表わし、 Ｒ10はＲ6と同一の意味を有し、 Ｒ2が水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わ
し、 Ｒ3が水素を表わすか、メトキシまたはメチルチオを表
わすか、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルアミノもしくは各
々炭素原子１〜３個を有するジアルキルアミノ、フエニ
ルアミノ、ベンジルアミノまたはアセチルアミノを表わ
すか、或いはＮＨＣＨＯを表わし、そして Ｒ4が水素を表わすか、カルボキシル−保護基を表わす
か、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｃ(CH3)3を表わすか、−ＣＨ
(CH3)−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ2Ｈ5を表わすか、式 の基を表わすか、或いはＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＮ
Ｈ4 ＋を表わす、 化合物である。
アミノ−保護基及びカルボキシル−保護基なる用語はす
でに上に示した意味を有する。
式Ｉの化合物は遊離酸型、エステル型、分子内塩型或い
は酸カルボキシル基の無毒性の製剤上許容し得る塩型、
例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウ
ム、アルミニウムまたはアンモニウム塩型並びにアミ
ン、例えばジ−またはトリ−低級アルキルアミン、プロ
カイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチ
レンジアミン、Ｎ−ベンジル−β−フエニルエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン及びＮ−エチルモルホリン、
１−エフエナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，
Ｎ′−ビス−デヒドロアビエチルエチレンジアミン、Ｎ
−低級アルキルピペリジン、並びにペニシリン及びセフ
アロスポリンの塩生成に使用し得る他のアミンによる無
毒性の置換されたアンモニウム塩型であることができ
る。
★によつて示した不斉炭素原子が存在するために、式
(I)の新規なβ−ラクタム抗生物質にはＤ−、Ｌ−及び
Ｄ，Ｌ−型が含まれる。本発明による一般式(I)の化合
物のＤ−型が好ましい。
本発明による化合物のジアステレオマーの混合物並びに
Ｄ−型及びＬ−型の双方をバクテリア感染病の処置に用
いることができる。
一般式(I)の化合物は一般式(IIa) 式中、Ｒ1は上記の意味を有し、そして Ｒ2はアミノ−保護基を表わす、 の化合物を、例えばピバロイルクロライド、クロロギ酸
エチルもしくはイソブチルを用いて混合無水物に転化す
ることによりカルボキシル基を活性化した後、メタンス
ルホニルクロライドを用いてメシレートに転化した後、
或いは例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びジ
シクロヘキシルカルボジイミドを用いて活性化エステル
に転化した後、一般式(III) 式中、Ｒ3、Ｒ4及びＸは上記の意味を有する、 の化合物と反応させ、次に適当ならば保護基を除去し、
そして所望の塩を製造するか、或いは該塩から遊離酸を
製造する場合に得られる。
式(II)のアミノ酸と式(III)のβ−ラクタムとのカツプ
リングに対して、セフアロスポリン及びペニシリン化学
から公知の多くの方法を用いることができる。
一般式(III)のアミノ酸を活性化し、次にアミンによる
塩として溶解させた一般式(III)のβ−ラクタムと反応
させることが有利であることがわかつた。
ピバロイルクロライドまたは式IVのスルホン酸誘導体で
活性化して式Va及びVbの無水物を生成させることが殊に
有利である。
または 式中、 Ｒ1は上記の意味を有し、 Ｒ2はアミノ−保護基を表わし、 Ｔは基Ｒ13−ＳＯ2−Ｏまたはハロゲンを表わし、そし
て Ｒ13は随時フツ素、塩素、シアノ、フエニル、Ｃ1〜Ｃ4
−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−ア
ルキルチオで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10−アルキ
ルを表わすか、或いは随時フツ素、塩素、臭素、シア
ノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1
〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニ
ル、ニトロまたはトリフルオロメチルで置換されていて
もよいフエニルを表わす、 Ｒ13が置換される場合、好ましくは上記の１〜３個の置
換が存在する。
殊に極めて好ましくはＲ13はメチルまたはｐ−トリル基
を表わす。
式(Va)の混成無水物は式(II)の酸及びアミン１〜1.４当
量を溶媒に溶解し、このものを式(IV)のスルホン酸誘導
体１〜1.２当量と反応させることによつて製造される。
適当な溶媒は反応条件下で安定である任意の溶媒、例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル、アセトン、塩化メチレン、クロロホルムまたはジ
メチルホルムアミドである。
アミンとして第三アミン、例えばトリエチルアミンまた
はトリブチルアミン、並びに立体障害された第二アミ
ン、例えばジイソプロピルアミンが適当である。
この反応を−８０℃乃至室温間、好ましくは−６０℃乃
至０℃間の温度で行うことができる。Ｃｌ−ＳＯ2−Ｃ
Ｈ3による活性化を好ましくはジメチルホルムアミド中
にて−４０℃乃至−６０℃で0.２〜２４時間、好ましく
は0.５〜５時間以内に行う。
式(III)の化合物を溶解するために式(V)の化合物の製造
に対して述べた溶媒を用いることができ、そして塩基と
してこれに述べたアミンを用いることができる。
また一般式(II)の酸を例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド及びジシクロへキシルカルボジイミドまたは１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール及びジシクロヘキシルカル
ボジイミドによつて活性化されたエステルに活性化する
ことが殊に有利である。
適当な溶媒はまた式(V)の無水物の製造に適する全ての
溶媒である。
この反応を−３０℃乃至＋１００℃間の温度で行うこと
ができる。活性化はジメチルホルムアミド中の１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール及びジシクロヘキシルカルボ
ジイミドを用いて室温で２〜６時間で有利に行われ、次
に沈殿したジシクロヘキシルウレアを吸引別し、その
アミン塩の溶液状態における式(III)の化合物との反応
は２〜２４時間以内に行われる。式(III)の化合物を溶
解させるために、式(V)の化合物の製造に対して述べた
溶媒を用いることができ、そして塩基としてこれに述べ
たアミンを用いることができる。
アミノ及びカルボキシル保護並びにカルボキシル活性化
に対する文献は次のものである：エム・ボダンツキー
(M.Bodanszky)、ペプチド合成の原理(Principles of Pe
ptide Synthe-sis)、スプリンガー(Springer)発行、198
4。イー・グロス(E.Gross)、ジエイ・メイエンホツフア
ー(J.Meienhofer)、ザ・ペプチド(The Peptides)、第２
巻、アカデミツク・プレス(Academic Press)、１９８
０。
本発明による式(I)の化合物の立体化学的に均一なＤ−
またはＬ−型はジアステレオマーの混合物は例えばメル
ク(Merck)、デユポン(Dupont)、ワツトマン(Whatman)製
ＨＰＬＣカラムで分離した際に得られる。
一方、純粋なＤ−またはＬ−型（好ましくはＤ−型）
は、式(II)のラセミ性アミノ酸の段階でも、例えばデヒ
ドロアビエチルアミン、フエニルエチルアミンまたはカ
ンフアースルホン酸による化学的ラセミ体分割、或いは
例えばサブチリシン、ペニシリンアシラーゼまたはブタ
腎アシラーゼによる、例えばＮ−アセチルアミノ酸誘導
体を介して、ラセミ体分割を行い、次に式(II)の化合物
の立体化学的に均一なＤ−またはＬ−型を指示した方法
で反応させる際に得られる。
一般式(II)の化合物の一部のみが公知のものである。式
(II)の化合物を、次の反応式１に示した如く、文献から
公知の方法によつて合成することができ、式(VI)の化合
物は式(II)の新規なアミノ酸に対する最も重要な化合物
である。
反応式１ 式中、Ｒ1は上記の意味を有し、そして Ｒ14はＣ1〜Ｃ4−アルキルを表わす。
水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)及び水素化ナ
トリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム(R
ed-Al)を用いてエステルの還元によるアルコールの生成
（工程１）は次の文献に記載されている；イ−・ウイン
ターフエルド(E.winterfeld)、シンセシス(Synthesis)
１９７５、６１７；エイ・イー・ジー・ミラー(A.E.G.M
iller)等、ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミスト
リー(J.Org.Chem.)２４、６２７（１９５９）。酸化マ
ンガン(IV)またはクロム酸ピリジニウムを用いて第一ア
ルコールの酸化によるアルデヒドの生成（工程２）は次
の文献により公知である：有機化学の方法(Me-thods of
Organic Chemistry)、ホーベン−ウエイル(Houben-Wey
l)、第４／１ｂ巻；ジー・ピアンカテリ(G.Piancatell
i)等、Synthesis１９８２、２４５。
式（IIb）の新規なアミノ酸はアルデヒドを文献から公
知の方法によつてシアン化ナトリウム及び炭酸アンモニ
ウムと反応させ〔イー・ウエア(E.Ware)、ケミカル・レ
ビユーズ(Chemical Reviews)、４６、４０３（１９５
０）〕（工程３）、次に１０％水酸化ナトリウム溶液、
４８％臭化水素酸、水酸化バリウムまたは水酸化リチウ
ム溶液によつて加水分解した際に得られる。
一般式(II)の域る新規なアミノ酸及びその前駆物質の製
造を次に例として述べる；Ｒ9〜Ｒ14は上記の意味を有
する： １）ベンゾチアゾリルグリシン： 置換さたベンゾチアゾリルグリシン誘導体の合成に対す
る出発物質はｏ−、ｍ−またはｐ−アミノ安息香酸エス
テルである。ベンゾチアゾールカルボン酸誘導体を例え
ば次の合成反応式によつて製造する： 反応式２ 文献：ジエイ・エル・ウツド(J.L.Wood)、チオシアノー
ゲの置換及び付加反応(Substitution and Addition Rea
ctions of Thiocyano-gen)、オーガニツク・リアクシヨ
ンズ(Orga-nic Reactions)、第II巻、２４０（１９４
６）；エム・テイー・ボゲート(M.T.Bogert)等、ジヤー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ(J.Am.
Chem.Soc.)４７、３０７８（１９２５）；M.T.Bogert、
J.Am.Chem.Soc．５７、１５２９（１９３５）：ジエイ
・エム・スプラーク(J.M.Spraque)等、チアゾール類、
ベンゾチアゾール類及び複素環式化合物(Thi-azoles an
d Benzothiazoles,Hetero-cyclic Compounds、第５巻、
４８４（１９５７）、ジエイ・ウイレイ・アンド・サン
ズ(J.Wiley&Sons)。また置換されたベンゾチアゾリルグ
リシン誘導体の合成に対する出発物質はα−アミノ−α
−（ｐ−アミノフエニル）酢酸エステルである： 反応式３ ２）ベンズイミダゾリルグリシン 置換されたベンズイミダゾリルグリシン誘導体の合成に
対する出発物質は例えば３，４−ジアミノ安息香酸であ
る。置換されたベンズイミダゾールカルボン酸エステル
を例えば次の合成反応式によつて製造する： 反応式４ 文献：ピー・エヌ・プレストン(P.N.Preston)、Chemica
l Reviews７４、２７９（１９７４）；アール・ラスト
ギー(R.Rastogi)等、 Synthesis１９８３、８６１；P.N.Preston、ベンズイミ
ダゾール類及び同類三還式化合物、複素環式化合物(Ben
zimidazoles and Conge-neric Tricyclic Compounds，H
etero-cyclic Compounds、第４０、Ｉ及びII巻、J.Wile
y＆Sons（１９８０、１９８１）。
３）ベンズオキサゾリルグリシン 置換されたベンズオキサゾリルグリシン誘導体の合成に
用いる出発物質は３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香
酸、３−ヒドロキシ−４−アミノ安息香酸及びＤ−α−
アミノ−（３−アミノ−４−ヒドロキシフエニル）酢酸
メチルエステルである。融合した(anellated)フエニル
グリシン誘導体及び置換されたベンズオキサゾールカル
ボン酸誘導体を次の合成反応式によつて製造する。： 反応式５ 文献：ジエイ・ダブリユ・コーンフオース(J.W.Cornfor
th)、ベンズオキサゾール類及び関連系、複素環式化合
物(Benzoxazoles and Related Systems、Heterocyclic
Compounds)、第５巻、４１８、J.Wiley＆Sons（１９５
７）；アール・ラクハム(R.La-kham)等、オキサゾール
化学における進歩、複素環化学における進歩(Advances
in Oxazole Chemistry，Advances in Heterocyclic Che
mistry、第１７巻、９９、Academic Press（１９７
４）。
４）ベンゾトリアゾリルグリシン及びベンゾチアジアゾ
リルグリシン 置換されたベンゾトリアゾリルグリシン及びベンゾチア
ジアゾリルグリシンの合成に対する出発物質として、
３，４−ジアミノ安息香酸及びｐ−アミノ安息香酸エチ
ルを用いる。新規なベンゾ−縮合したカルボン酸及びエ
ステル類を例えば次の合成反応式によつて製造する： 反応式６ 文献：ジエイ・ビー・カル(J.B.Carr)、ジヤーナル・オ
ブヘテロサイクリツク・ケミストリー(J.Heterocyclic
Chem.9、１１４９（１９７２）。
本発明による式(I)の化合物を製造するために、次の式
(III)のペニシリン及びセフアロスポリンの親物質(pare
nt substances)を用いる。（Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記の
意味を有する）。
１）セフアロスポリン親物質(IIIa) ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー(J.Me
d.Chem.)１２、３１０〔シー・ダブリユ・ライアン(C.
W.Ryan)等、１９６９）、米国特許第3,９９4,８８４号
及びドイツ国特許出願公開明細書第2,６０6,１９６号に
記載されている７−アミノ−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸（７−ＡＤＣＡ）、７−アミノ−３−
クロロ−３−セフエム−４−カルボン酸（７−ＡＣＣ
Ａ）及び７−アミノ−３−メトキシ−３−セフエム−４
−カルボン酸からの誘導体の用いるセフアロスポリン親
物質は次の式によつて表わされる： ２）ペニシリン親物質(IIIb) ６−アミノペニシラン酸及びその典型的な改変体に加え
て、６−β−アミノビスノルペニシラン酸（英国特許第
1,５４6,６２２）及び６−α−ホルムアミドペニシリン
〔ピー・エイチ・ミルナー(P.H.Milner)等、ジヤーナル
・オブ・ケミカル・ソサエテイ・ケミカル・コミユニケ
ーシヨンズ(J.Chem.Soc.Chem.Commum.)、１９８４、１
３３５）を式Ｉの新規な化合物の製造に用いる： 本発明による式(I)の殊に極めて好ましい化合物を製造
実施例及び次の表中に示す： ａ）セフアロスポリン（第１表及び第２表） ｂ）ペニシリン（第３表及び第４表） 本発明による式(I)の化合物は低毒性を有し且つグラム
陽性及びグラム陰性細菌に対して、殊にブドウ球菌属(S
taphylococci)、連鎖球菌属(Streptococci)、腸内球菌
属(Enteroco-cci)及びインフルエンザ菌(Haemophilus i
nfluenzae)に対して広い抗バクテリアスペクトルを有し
ている。
非経口または、殊に経口投与した際、新規化合物は微生
物、例えばブドウ球菌属、例えば黄色ブドウ球菌(Stap
h.aureus)、表皮ブドウ球菌(Staph.epidermidis)；連鎖
球菌属、例えば化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogene
s)、大便連鎖球菌(Streptococcus faecalis)、腸内菌科
(Enterobacteriaceae)、大腸菌(Escherichia coli)、ク
レブシエラ属(Klebsiella)、サルモネラ属(Salmonell
a)、赤痢菌属(Shigella)及びプロテウス属(Proteus)、
例えば奇怪変形菌(Proteus mirabilis)に対して極めて
活性である。
これらの特性が医薬及び獣医薬における化学療法用の活
性化合物としての用途を可能にする。
次の第５表において、本発明による式(I)の化合物に対
する最少抑制濃度(MIC値、μｇ／ｍ）をセフアクロー
ル〔エム・ゴルマン(M.Gorman)等、Cefaclor、薬剤発見
の歴史(Chronicles of Drug Discovery)、第２巻、４９
（１９８３）、J.Wiley＆Sons〕のＭＩＣ値と比較し
た。多点接種器を用いて寒天希釈試験によつてＭＩＣ値
を測定し、検査を３７℃で１８〜２４時間培養後に行つ
た。用いた増殖媒質はアイソセンシテスト(Isosensites
t)寒天であつた。
例えば上記の病原体またはその複合病原体に起因する局
部的及び／または全身的病気を処置及び／または予防す
ることができる。本発明の化合物によつて予防、軽減及
び／または治療し得る疾患の例として次のものを挙げる
ことができる： 気道及び咽頭空洞の病気；耳炎；咽頭炎；肺炎； 腹膜炎；腎盂腎炎；膀胱炎；心内膜炎；全身感染； 気管支炎；関節炎；局所感染。
本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤に
加えて、１種またはそれ以上の本発明による化合物を含
有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明による化
合物からなる製薬学的調製物及び該調製物の製造方法が
含まれる。
また、本発明には投与単位における製薬学的調製物が含
まれる。これは調製物が個々の部分の形態、例えば錠
剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、坐薬及びアンプル剤で
あることを意味し、その活性化合物の含有量は個々の投
薬量の分数または倍数に対応する。投与単位は例えば個
々の投薬量の１、２、３または４倍或いは個々の投薬量
の1/2、1/3、または1/4を含有することができる。個々
の投薬量は好ましくは１回に投与する活性化合物の量、
そして通常１日当りの投薬量の全部、半分、1/3または1
/4に対応する量を含有する。
無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
調製物用補助剤であると理解されたい。
好ましい製薬学的調製物として錠剤、糖衣丸、カプセル
剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液、塗布
剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローシヨン、粉剤並びにス
プレーを挙げることができる。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には活性化合
物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含ませるこ
とができる：例えば(a)充填剤及び伸展剤、例えば澱
粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトー
ル及びシリカ、(b)バインダー、例えばカルボキシメチ
ルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニル
ピロリドン、(c)ヒユーメクタント、例えばグリセリ
ン、(d)崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び炭酸
ナトリウム、(e)溶解遅延剤、例えばパラフイン、(f)吸
収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、(g)湿潤
剤、例えばエチルアルコールまたはグリセリンモノステ
アレート、(h)吸着剤、例えばカオリン及びベントナイ
ト並びに(i)潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カル
シウムもしくはステアリン酸マグネシウム及び固体のポ
リエチレングリコール、或いは(a)〜(i)に示した物質の
混合物。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤及び粒剤には随時不透
明化剤を含む普通のコーテイング及び殻を与えることが
でき、また活性化合物またはその複数のみを、或いは主
に腸管の或る部分に随時徐放性として放出するような組
成物であることができ、使用し得る埋め込み組成物は重
合体状物質及びロウである。
また活性化合物またはその複数の随時上記の１種または
それ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくるこ
とができる。
坐薬には、活性化合物の１種または複数種に加えて、普
通の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレン
グリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エステ
ル（例えばＣ16−脂肪酸によるＣ14−アルコール）、ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。
軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには、活性化合物の１
種または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動物及
び植物脂肪、ロウ、パラフイン、澱粉、トラガカント、
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコー
ン、ベントナイト、シリカ、タルク並びに酸化亜鉛、ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。
粉剤及びスプレーには、活性化合物の１種または複数種
に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、タルク、
シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポ
リアミド粉末、これはこれらの物質の混合物を含ませる
ことができる。スプレーには追加的に普通の噴射基剤例
えばクロロフルオロ炭化水素を含ませることができる。
溶液及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤、
例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安
息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチ
レングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実
油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマ
シ油及びゴマ油、グリセリン、グリセリン−ホルマー
ル、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレン
グリコール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、または
これらの物質の混合物を含ませることができる。
非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。
懸濁液には、活性化合物の１種または複数種に加えて、
普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはプロピレングリコール、懸濁剤、例
えばエトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビトールエステル及びソルビタン
エステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウ
ム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。
また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ
油、並びに甘味料、例えばサツカリンを含ませることも
できる。
治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物中
に全混合物の約0.１〜９9.５重量％、好ましくは約0.５
〜９５重量％の濃度で存在すべきである。
また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化合
物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。
上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の１
種または複数種と混合することによつて製造される。
活性化合物または薬剤調製物を局部的、経口的、非経口
的、腹腔内及び／または肛門部、好ましくは経口的また
は非経口的、例えば静脈内または筋肉内に投与すること
ができる。
一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、活性化合物の１種または複数種を場合によつ
ては数回に分けて２４時間当り約５〜１０００mg／kg体
重、好ましくは１０〜２００mg／kg体重の量を投与する
ことが有利であることがわかつた。個々の投与物は好ま
しくは約１〜約２５０、特に３〜６０mg／kg体重の量で
活性化合物またはその複数を含有する。しかしながら、
上記の投薬量からはずれる必要があり、特にそのことは
処理を受ける患者の性質及び体重、病気の性質及び重
さ、調製物及び薬剤の投与の特質並びに投与を行う時点
または間隔を依存するであろう。かくして或る場合には
活性化合物の上記の最少投薬量より少ない量を用いて十
分であり、一方他の場合には活性化合物の上記量を超え
なければならないこともある。特定の必要な最適投薬量
及び活性化合物の投与タイプは当該分野に精通せる者に
とつてはその専門知識に基づき容易に決定することがで
きる。
飼料添加物として使用する場合、新規化合物を飼料、飼
料調製物または飲料水と共に普通の濃厚物及び調製物と
して投与することができる。これによつてグラム陰性ま
たはグラム陽性バクテリアによる感染を予防、回復及び
／または治癒することができ、そして生長促進及び飼料
利用における改善を達成することができる。
新規化合物は生体内及び試験管内における試験により有
効な抗バクテリア作用を有すること及び経口的被吸収性
を有することに特色がある。
作用スペクトルを広げ且つ作用を強めるために、本発明
による化合物を他の抗微生物的(antimi-crobial)活性化
合物及びラクタマーゼ阻害剤、例えばクラブラン酸及び
殊にペニシリナーゼ−耐性ペニシリンと、またはアミノ
グルコシド抗生物質、例えばゲンタマイシン、シソマイ
シン、カナマイシン、アミカシンもしくはトプラマイシ
ンと配合することができる。
本発明を以下の実施例によつて更に立証する： 実施例１ ＤＬ−７−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イルグリ
シルアミド）−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボ
ン酸 ａ）２−アミノ−６−ヒドロキシメチルベンゾチアゾー
ル（１ａ） ２−アミノベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチル５
０ｇ（0.２２５モル）を−７０℃に冷却したＴＨＦ１０
００ｍに懸濁させ、水素化ジイソブチルアルミニウム
（ＤＩＢＡＬ、トルエン中２０％、1.２モル）５６2.５
ｍ（0.６７５モル）を窒素下で徐々に滴下した。反応
溶液を−７０℃乃至−４０℃で一夜、次に冷却せずに更
に３時間攪拌した。次いでこのものを−７０℃い冷却
し、水６1.５ｍを滴下し（はげしい発熱反応）、混合
物を室温にした。飽和塩化ナトリウム溶液３０５ｍを
加え、混合物を２０℃で１時間攪拌した。沈殿した水酸
化アルミニウムを吸引別し、ＴＨＦで洗浄し、液を
蒸発乾固させた（３６ｇ）。残渣を沸騰エタノールに溶
解し、不溶性物質を別し、液を蒸発乾固させた。
収量：２5.５ｇ（６３％） Ｃ8Ｈ8Ｎ2ＯＳ（１８0.２） NMR(DMSO)：δ−4.５（ｄ、２Ｈ）、5.１３（ｔ、１
Ｈ）、7.１８（ｄ、１Ｈ）、7.３（ｄ、１Ｈ）、7.４
（ｓ、２Ｈ）、7.５９（ｓ、１Ｈ）ppm. ｂ）２−アミノベンゾチアゾール−６−カルボキシアル
デヒド（１ｂ） １ａの生成物１１0.５ｇ（0.６１３モル）をＴＨＦ２０
０ｍ中にて酸化マンガン(IV)３１9.８ｇ（3.６７８モ
ル）と共に室温で３日間攪拌した。反応混合物を過
し、フイルター上の残渣をTHFで洗浄し、液を真空下
で蒸発させた。
収量：７４ｇ（６８％） Ｃ5Ｈ6Ｎ2ＯＳ（１７8.１） NMR(DMSO)：δ＝7.４８（ｄ、Ｊ＝7.5Hz、１Ｈ）、7.８
（ｄ、Ｊ＝7.5Hz、１Ｈ）、8.０８（ｓ、２Ｈ）、8.２
６（ｓ、１Ｈ）、9.９２（ｓ、１Ｈ）ppm。
ｃ）５−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イル）−
２，４−イミダゾリジンジオン（１ｃ） メタノール４００ｍ中に溶解した１ｂの生成物２2.５
ｇ（0.１２６モル）を水４００ｍ中の炭酸アンモニウ
ム５0.９ｇ（0.５３１モル）及びシアン化ナトリウム9.
６ｇ（0.１９６モル）の溶液に滴下し、混合物を６０℃
で２０時間攪拌した。メタノールを真空下で留去し、残
つた溶液を０℃に２ＮHClでpH値２の酸性にし、次にpH
値を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で４にもどし、沈殿した
生成物を吸引別した。
収量：２0.５ｇ（６５％） Ｃ10Ｈ8Ｎ4Ｏ2Ｓ（２４8.３） 計算値：Ｃ４8.３８ Ｈ3.２５ Ｎ２2.５６ Ｓ１2.９
１ 実測値：Ｃ４8.４ Ｈ3.５ Ｎ２1.２ Ｓ１2.３
NMR(DMSO)：δ＝5.１７（ｓ、１Ｈ）、7.１７（ｑ、１
Ｈ）、7.３５（ｄ、１Ｈ）、7.５７（ｓ、１Ｈ）、7.６
２（ｓ、１Ｈ）、8.４（ｓ、１Ｈ）、１0.６〜１0.８２
（巾広いｓ、１Ｈ）ppm。
ｄ）ＤＬ−α−アミノ−α−（２−アミノベンゾチアゾ
ル−６−イル）酢酸（ＤＬ−６−アミノベンゾチアゾリ
ルグリシン、１ｄ） １ｃの生成物２０ｇ（0.０８１）を水４００ｍ中にて
水酸化リチウム１9.４ｇ（0.８１モル）と共に攪拌しな
がら１００℃に２４時間加熱した。溶液を熱時過し、
フイルター上の残渣を熱水で洗浄し、液を冷却しなが
がら濃HClでpH値２の酸性にした。この混合物を０℃で
１５分間攪拌した。沈殿した生成物を含む溶液のpH値を
4.５にもどした。沈殿物を吸引別し、水／アセトンで
洗浄し、真空下で乾燥した。
収量：１0.４ｇ（５６％） Ｃ9Ｈ9Ｎ3Ｏ2Ｓ．1/2Ｈ2Ｏ（２３2.３） 計算値：Ｃ４5.０５ Ｈ4.２０ Ｎ１7.５１ Ｓ１3.３
６ 実測値：Ｃ４5.３ Ｈ4.６ Ｎ１5.５ Ｓ１3.４
NMR(DCOOD)：δ＝5.１１（ｓ、１Ｈ）、7.８（ｓ、２
Ｈ）、8.１１（ｓ、１Ｈ）ppm。
ｅ）ＤＬ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α
−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノベンゾチア
ゾル−６−イル）酢酸（ジ−Boc誘導体）及びＤＬ−α
−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α−（２−アミ
ノベンゾチアゾル−６−イル）酢酸（モノ−Boc誘導
体）（１ｅ） １ｄの生成物２０ｇ（0.０８９６モル）を水１００ｍ
及びジオキサン１３０ｍに懸濁させ、そして２Ｎ水酸
化ナトリウム溶液１４０ｍで溶解させた。次に重炭酸
ジ−ｔ−ブチル７8.１ｇ （0.３５８モル）を３０分以内に滴下し、そして一夜攪
拌した。ジオキサンを留去し、残つている溶液をＨ2Ｏ
で希釈し、酢酸エチル／石油エーテルで希釈した。水相
を氷で冷却しながら、２ＮHClでpH値２の酸性にし、酢
酸エチル／ＴＨＦ（１：１）で２回抽出した。塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、有機相を
蒸発させた後、モノ−及びジ−Boc誘導体の混合物が得
られた。
収量：２4.７ｇ 次に順序で溶離しながら、シリカゲル（メルク、0.０４
〜0.０６３mm）上でクロマトグラフイーにかけた。
１．2,０００ｍCH2Cl2 ２．4,０００ｍ CH2Cl2／メタノール（１０：0.５） ３．CH2Cl2／メタ
ノール（１０：１） ４．CH2Cl2／メタノール（１：
１） ジ−Boc誘導体(1e)： 収量：8.７ｇ（２６％） Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ6Ｓ（４２3.５） NMR(DMSO)：δ＝1.３７（ｓ、９Ｈ）、1.５２（ｓ、９
Ｈ）、5.１２（ｄ、１Ｈ）、7.４５（ｄ、２Ｈ）、7.６
５（ｄ、Ｊ＝7.5Hz、１Ｈ）、7.９６（ｓ、１Ｈ）ppm。
モノ−Boc誘導体 収量：9.２ｇ（３２％） Ｃ14Ｈ17Ｎ3Ｏ4Ｓ（３２3.４） NMR(DMSO)：δ＝1.３６（ｓ、９Ｈ）、4.９８（ｄ、１
Ｈ）、7.２−7.３（ｑ、２Ｈ）、7.４８（ｓ、２Ｈ）、
7.５４（ｓ、１Ｈ）ppm。
ｆ）ＤＬ−７−〔２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノ）−２−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
ベンゾチアゾル−６−イル）アセトアミド〕−３−クロ
ロ−３−セフエム−４−カルボン酸（１ｆ） 酸前駆物質の活性化： １ｅの生成物5.１ｇ（１２ミリモル）をＤＭＦ４０ｍ
に溶解し、トリエチルアミン1.６９ｍ（１２ミリモ
ル）を加え、−４０℃でピバロイルクロライド1.４８ｍ
（１２ミリモル）を滴として注入し、この混合物を−
３０℃乃至−１５℃で３時間攪拌した。
アミン成分の製造： ７−アミノ−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボン
酸（７−ＡＣＣＡ）2.８３ｇ（１２ミリモル）をＴＨＦ
２０ｍ及び水１０ｍに懸濁させ、濃トリエチルアミ
ン（pH値8.３）によつて溶解させた。次に一相にするた
めにＤＭＦ５ｍを加えた。
カツプリング及び単離： ７−ＡＣＣＡ溶液を、生成した無水物中に−４０℃で注
入し、冷却浴中で攪拌した。１時間後、Ｈ2Ｏ１０〜２
０ｍを加え、１０％トリエチルアミン／ＴＨＦでpH値
を7.３に調節した。更に２時間後、Ｈ2Ｏ２００ｍを
加え、攪拌しながら酢酸エチル／ＴＨＦ（２：１）を加
え、この混合物を０℃でpH値1.７の酸性にした。有機層
を分離し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、３０
ｍまでに蒸発させ、このものを石油エーテル中で攪拌
し、沈殿した生成物を吸引別し、そして乾燥した。
収量：6.２ｇ（８１％）、純度：ＨＰＬＣにより６６
％。
Ｃ26Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ8Ｓ2（６４0.１） NMR(DMSO)：δ＝1.３９（ｓ、９Ｈ）、1.５２（ｓ、９
Ｈ）、3.５−4.０２（巾広いｍ、２Ｈ）、5.１−5.２４
（dd、１Ｈ）、5.３８（ｄ、１Ｈ）、5.６２−5.８（d
d、１Ｈ）、7.４２−7.５３（ｍ、１Ｈ）、 7.６８（ｄ、１Ｈ）、7.９８（ｓ、１Ｈ）ppm。
ｇ）ＤＬ−７−（２−アミノベンゾチアゾル）−６−イ
ルグリシルアミド）−３−クロロ−３−セフエム−４−
カルボン酸（１ｇ） １ｆの生成物8.４ｇ（１3.１ミリモル）を塩化メチレン
５０ｍに溶解し、０℃でアニソール0.５ｍ及びトリ
フルオロ酢酸（ＴＦＡ）５０ｍを加え、この混合物を
冷却せずに１５分間攪拌した。次にトリフルオロ酢酸／
塩化メチレン混合物を真空下で留去し、油状残渣にエー
テルを加えた。トリフルオロアセテートを吸引別し、
エーテルで洗浄し、そして乾燥した。
収量：6.５ｇ（８９％） Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ4Ｓ2・ＣＦ3ＣＯＯＨ（５５3.９） ＨＰＬＣ純度：〔ハイバー(Hibar)２５０〜４、ＲＰ
８、１０μｍ、２５４nm、３ｍ／分、 溶離剤：Ｈ2Ｏ１０００ｍ−アセトニトリル４０ｍ
−ＴＦＡ１ｍ〕 保持時間：1.１０（1d、１0.８％）、3.０８（Ｌ−型、
４6.５％）、3.８２（Ｄ−型、３8.５％）。
実施例２ Ｄ−７−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イルグリシ
ルアミド）−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボン
酸及びＬ−型 Ａ）クロマトグラフ的分離 １ｇの生成物2.３ｇを溶離剤（Ｈ2Ｏ１０００ｍ−ア
セトニトリル５０ｍ−ＴＦＡ１ｍ）５０ｍ及びＴＦ
Ａ４滴に溶解し、この混合物を２０分間攪拌し、不溶性
物質を吸引別し、液を注射器〔ミレツクス−ＧＳ(M
illex−ＧＳ）、0.２２μｍ、ミリポア(millipore)〕を
用いて更に１回過し、１０ｍ（４６０mg）を１０〜
１５分間で徐々に分取型カラム(Hibar２５０−２５、Ｒ
Ｐ１８、７μｍ、流速１５ｍ／分）にポンプ注入し
た。
Ｄ−型（ピークII）： 収量：トリフルオロアセテート３５０mg 合計4.３ｇのトリフルオロアセテートを水５００ｍに
溶解し、アンバーライト(Amberlite) ＩＲＡ−６８（アセテート型）２５ｍを含むカラムに
加え、水（蒸留したもの）1.５で溶離を行つた。溶離
液を１０００ｍまでに蒸発させ、0.４５μｍミリポア
・フイルターを通して吸引過し、生成物を凍結乾燥し
た。
収量：3.０ｇ（７５％） Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ4Ｓ2・３Ｈ2Ｏ．0.５ＣＨ3ＣＯＯＨ
（５２3.９） 計算値：Ｃ３8.９７ Ｈ4.２３ Ｎ１3.３６ Ｓ１2.２
４ Ｃ１6.７６ 実測値：Ｃ３8.９ Ｈ4.０ Ｎ１3.６ Ｓ１2.０
Ｃ１6.８ ＨＰＬＣ純度：９7.４％(Hibar２５０−４、ＲＰ８、１
０μｍ、２５４nm、３ｍ／分、0.５mg／ｍ、 溶離剤：1,０００ｍＨ2０−３０ｍＣＨ3ＣＯＯ
Ｈ）。
NMR(DCOOD)：δ＝3.５８（ｄ，Ｊ＝１８Hz、１Ｈ）、3.
９４（ｄ、Ｊ＝１８Hz、１Ｈ）、5.３２（ｄ、Ｊ＝５H
z、１Ｈ）、5.７５（ｓ、１Ｈ）、5.９４（ｄ、Ｊ＝５H
z、１Ｈ）、7.８４（ｓ、２Ｈ）、8.１２（ｓ、１Ｈ）p
pm。
Ｌ−型（ピークＩ） 収量：トリフルオロアセテート４００mg 合計2.０１ｇのトリフルオロアセテートを水５００ｍ
に溶解し、アンバーライトＩＲＡ−６８（アセテート
型）３０ｍを含むカラムに加え、Ｈ2Ｏ（蒸留したも
の）1.５で溶離を行つた。溶離を１０００ｍまでに
蒸発させ、生成物を凍結乾燥した。
収量：1.０８ｇ（６０％） Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ4Ｓ2３Ｈ2Ｏ（４９3.９） 計算値：Ｃ３8.９０ Ｈ4.０８ Ｎ１4.１７ 実測値：Ｃ３8.６ Ｈ3.７ Ｎ１3.３ ＨＰＬＣ純度：９4.５％(Hibar２５０−４、ＲＰ８、１
０μｍ、２５４nm、1.８ｍ／分、溶離剤：Ｈ2Ｏ９３
０ｍ−pH値７の緩衝剤２０ｍ−アセトニトリル５０ｍ
）。
NMR(DCOOD)：δ＝3.７８（ｄ／Ｊ＝１7.５Hz、１Ｈ）、
4.０３（ｄ、Ｊ＝１7.５Hz、１Ｈ）、5.４（ｄ、Ｊ＝５
Hz、１Ｈ）、5.８（ｓ、１Ｈ）、5.９２（ｄ、Ｊ＝５H
z、１Ｈ）、7.８７（ｓ、２Ｈ）、8.２（ｓ、１Ｈ）pp
m。
Ｂ）Ｄ−７−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イルグ
リシルアミド）−３−クロロ３−セフエム−４−カルボ
ン酸に対する出発物質としてＤ−フエニルグリシン ａ）Ｄ−α−アセトアミド−α−フエニル酢酸（２ａ） Ｄ−α−アミノ−α−フエニル酢酸５００ｇ（3.３１モ
ル）を水６中に懸濁させ、この懸濁液を１０℃に冷却
し、水１０００ｍに溶解したNaOH１３２ｇ（3.３１モ
ル）を加えた。１５分後、無水酢酸６７５ｇ（6.６２モ
ル）、そして次に水１０００ｍに溶解したＮａＯＨ３
９７ｇ（9.９３モル）を上記の透明な溶液に０℃ではげ
しく攪拌しながら注入した。この間に温度が０℃から３
０℃に上昇した。この溶液を氷／塩化ナトリウム浴中に
てpH値９〜１０で更に２０分間攪拌し、次に濃塩酸（約
１）でpH値１の酸性にした。次にこの懸濁液を１０分
間攪拌し、１０℃に冷却し、吸引過し、水１０で洗
浄した。生成物を真空下にてＫＯＨ上で乾燥した。
収量：５５３ｇ（８７％） Ｃ10Ｈ11ＮＯ3（１９3.２） 融点１９０〜１９１℃ 〔α〕▲20゜ 589▼＝−２１8.６°（ｃ＝１、Ｃ2Ｈ5Ｏ
Ｈ） ｂ）異性体の混合物としてのＤ−α−アセトアミド−α
−（４−ニトロフエニル）酢酸及びＤ−α−アセトアミ
ド−α−（３−ニトロフエニル）酢酸（２ｂ） ２ａの生成物２２７ｇ（1.１７モル）を濃硫酸５７０ｍ
に４０〜５０℃で徐々に加えた。添加後、混合物を４
０℃で更に５分間攪拌し、次に０℃に冷却した。９５％
硝酸（ｄ＝1.５）１１1.５ｍ（2.３９モル）を−５℃
〜０°で３０〜４５分間以内に徐々に加えた。次に混合
物を−５℃乃至−１０℃で３０分間攪拌し、反応溶液を
氷８上でデカンテーシヨンし、沈殿した生成物を吸引
別し、多量の水で洗浄した。
収量：２７6.１ｇ（９８％） Ｃ10Ｈ10Ｎ2Ｏ5（２３9.２） 〔α〕▲20゜ 589▼＝−１９3.９°（Ｃ＝１、Ｃ2Ｈ5Ｏ
Ｈ） ｃ）Ｄ−α−アセトアミド−α−（４−アミノフエニ
ル）酢酸（２ｃ） ２ｂの異性体混合物２４０ｇ（1.０モル）を９５％エタ
ノール３に溶解し、活性炭に担持させたパラジウム
（１０％）１０ｇの存在下において、２３℃及び１０気
圧で水素添加を２時間行つた。生じた懸濁液に水2.４
を加え、これを還流温度に加熱し、次にケイソウ土を通
して吸引別した。液から一夜で沈殿した黄色の微結
晶性の塊を吸引別し、少量のエタノール／水（３：
１）で洗浄し、そして乾燥した。
収量：６7.２ｇ Ｃ10Ｈ12Ｎ2Ｏ3（２０8.２） 融点２０８〜２１１℃ 〔α〕▲20 589▼＝−１８6.１°（Ｃ＝１、１Ｎ ＨＣ
ｌ） NMR(DMSO)：δ＝1.８（ｓ、３Ｈ）；5.０５（ｄ、１
Ｈ）、6.５２（ｄ、Ｊ＝8.５Hz、２Ｈ）、7.０２（ｄ、
Ｊ＝8.５Hz、２Ｈ）；8.３５（ｄ、１Ｈ）ppm。
ｄ）Ｄ−α−アセトアミド−α−（４−アミノフエニ
ル）酢酸メチル（２ｄ） ２ｃの生成物６7.７ｇ（0.３３モル）をメタノール４０
０ｍに懸濁させ、−１０℃乃至−５℃で攪拌しなが
ら、チオニルクロライド３4.９ｍ（0.４８７モル）を
滴下し、透明な橙色の溶液を生じた。溶液の温度を一夜
２５℃に上昇させ、次にこのものを真空下で蒸発乾固さ
せた。残渣を酢酸エチル１０００ｍ及び１０％NaHCO
溶液８００ｍ間に分配させ、pH値を２Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液で7.５に調節した。酢酸エチル相を分離し、水
相を酢酸エチルで２回抽出し、合液した抽出液を塩化ナ
トリウム溶液で洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発除去した
後、生成物４8.１ｇ（６７％）が得られた。
Ｃ11Ｈ14Ｎ2Ｏ3（２２2.２） 〔α〕▲20 589▼＝−２２2.２°（Ｃ＝１、Ｃ2Ｈ5Ｏ
Ｈ） NMR(DMSO)：δ＝1.８５（ｓ、３Ｈ）；3.５５（ｓ、３
Ｈ）、5.１（ｄ、１Ｈ）、5.１５（ｓ、２Ｈ）：6.５２
（ｄ、Ｊ＝９Hz、２Ｈ）、6.９７（ｄ、Ｊ＝９Hz、２
Ｈ）；8.４５（ｄ、１Ｈ）ppm。
ｅ）Ｄ−α−アセトアミド−α−（２−アミノベンゾチ
アゾル−６−イル）酢酸メチル（２ｅ） ２ｄの生成物４7.８ｇ（0.２０６モル）を氷酢酸６２０
ｍに懸濁させ、固体のＫＳＣＮ８０ｇ（0.８２３モ
ル）を加えた。室温で４５分間攪拌した後、透明な溶液
を生じ、この溶液を１０℃に冷却し、氷酢酸１００ｍ
に溶解した臭素１1.６ｍ（0.２２６モル）を１５分間
以内に滴下した。次に混合物を１０〜１５℃で１時間攪
拌した。生じた結晶性の塊から氷酢酸を真空下で留去
し、残渣を水１０００ｍに懸濁させ、pH値をＮａ2Ｃ
Ｏ3で6.３に調節した。次に混合物を７０〜８０℃で２
時間攪拌し、酢酸エチルで数回抽出し、合液した酢酸エ
チル相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、 Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。
収量：３3.８ｇ（５９％） Ｃ12Ｈ13Ｎ3Ｏ3Ｓ（２７9.３） 計算値：Ｃ５1.５ Ｈ4.７ Ｎ１5.０ Ｓ１1.５ 実測値：Ｃ５2.０ Ｈ5.５ Ｎ１4.２ Ｓ１1.０ 〔α〕▲20 589▼＝−１２6.０°（Ｃ＝１、Ｃ2Ｈ5Ｏ
Ｈ） NMR(DMSO)：δ＝2.１９（ｓ、３Ｈ）；3.６２（ｓ、３
Ｈ）、5.３５（ｄ、１Ｈ）、7.２（ｄ、１Ｈ）：7.３３
（ｄ、１Ｈ）、7.５４（ｓ、２Ｈ）、7.６５（ｄ、１
Ｈ）、8.６７（ｄ、１Ｈ）ppm。
ｆ）Ｄ−α−アミノ−α−（２−アミノベンゾチアゾル
−６−イル）酢酸二塩酸塩（２ｆ） ２ｅの生成物７０ｇ（0.２５１モル）を６Ｎ塩酸７００
ｍ中にて４０℃で４０分間攪拌した。かくして生じた
透明な溶液を１１０℃で更に１1/2時間攪拌し、次に０
℃に冷却し、２００ｍまでに蒸発させた。生じた結晶
の塊にアセトン１０００ｍを加え、沈殿物を吸引別
し、アセトンで洗浄し、Ｐ4Ｏ10上で乾燥した。
収量：３4.９ｇ（４７％） Ｃ9Ｈ9Ｎ3Ｏ2Ｓ２ ＨＣｌ（２９6.２） 計算値：Ｃ３6.４ Ｈ3.７５ Ｎ１4.１ Ｓ１0.８ Ｃ
１２3.９ 実測値：Ｃ３5.５ Ｈ4.１ Ｎ１3.５ Ｓ１0.９ Ｃ
１２3.５ 〔α〕▲20 589▼＝−８4.４°（Ｃ＝１、１Ｎ ＨＣ
ｌ） NMR(D2O)：5.２５（ｓ、１Ｈ）；7.５８（ｔ、２Ｈ）、
7.８８（ｓ、１Ｈ）ppm。
母液を蒸発させ、生じた結晶の塊をアセトンと共に砕解
して更に或る純度の生成物を得ることができた。
収量：２０ｇ（２７％） 〔α〕▲20 589▼＝−７8.７°（Ｃ＝１、１Ｎ ＨＣ
ｌ） ｇ）Ｄ−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−α−（２
−アミノベンゾチアゾル−６−イル）酢酸（２ｇ） 重炭酸ジ−ｔ−ブチル３6.３ｇ（0.１６６モル、2.４５
当量）を１０％水酸化リチウム溶液３１０ｍ及びジオ
キサン２１０ｍ中の２ｆの生成物２０ｇ（0.０６７５
モル）に加え、次のこの混合物をpH値１０で一夜攪拌し
た。沈殿した炭酸リチウムを吸引別し、温水（３００
ｍ）で洗浄した。液を１５０ｍまで蒸発させ、２
Ｎ ＨＣｌでpH値3.５の酸性にし、酢酸エチル／ＴＨＦ
（１０：１）で２回抽出した。合液した抽出液を塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶液を１０
０ｍまでに蒸発させ、ｎ−ヘキサン５００ｍを加え
た。沈殿した生成物を吸引別し、ｎ−へキサンで洗浄
し、真空下にてＫＯＨ上で乾燥した。
収量：１5.９ｇ Ｃ14Ｈ17Ｎ3Ｏ4Ｓ．Ｈ2Ｏ（３４1.３） 計算値：Ｃ４9.３ Ｈ5.６ Ｎ１2.３ Ｓ9.４ 実測値：Ｃ４8.２ Ｈ5.３ Ｎ１1.３ Ｓ１0.０ 〔α〕▲20 589▼＝−１３0.９°（Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ） NMR(DMSO)：δ＝1.４（ｓ、９Ｈ））；5.１（ｄ、１
Ｈ）；7.２５−7.３４（dd、２Ｈ）、7.５３（ｄ、１
Ｈ）、7.７１（ｓ、１Ｈ）、7.９８（ｓ、１Ｈ）ppm。
ｈ）Ｄ−７−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イルグ
リシルアミド）−３−クロロ−３−セフエム−４−カル
ボン酸（２ｈ） 実施例１ｆと同様にして、ＤＭＦ２２０ｍ中の２ｇの
生成物１5.５ｇ（0.０４７９モル）をトリエチルアミン
6.７８ｍ（0.０４７９モル）及びピバロイルクロライ
ド5.８９ｍ（0.０４７９モル）と反応させた。この混
成無水物を１５分間以内に、ＴＨＦ１１０ｍ及びＨ2
Ｏ１１０ｍ中の７−ＡＣＣＡ１1.２４ｇ（0.０４７９
モル）をはげしく攪拌し、−１０℃でトリエチルアミン
を滴して製造した７−ＡＣＣＡのトリエチルアンモニウ
ム塩溶液に滴下した。混成無水物の添加中、水／ＴＨＦ
（１：１）に溶解したトリエチルアミンの同時滴下によ
つて、pH値を7.５に一定に保持した。Boc−保護された
セフアロスポリンの単離及び脱ブロツキングを実施例１
ｆと同様にして行つた。
収量：１3.４ｇ（５１％、粗製の生成物） Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ4Ｓ2．ＣＦ3ＣＯＯＨ（５５3.９） ワツトマン・カラム〔マグナム(Magnum) Ｍ４０、５００×４０、パーテイシル(Partisil)ＯＤＳ
−３、５０μｍ〕で、溶離剤として２％酢酸を用いて粗
製の生成物を分取型ＨＰＬＣで分離した後、生成物4.３
ｇが得られた。
Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ4Ｓ2．２Ｈ2Ｏ．1/3ＣＨ3ＣＯＯＨ
（４９5.９） 計算値：Ｃ４0.３６ Ｈ3.９３ Ｎ１4.１２ Ｓ１2.９ 実測値：Ｃ４0.５ Ｈ3.９ Ｎ１2.９ Ｓ１2.０ NMR(DCOOD)：δ＝3.５８（ｄ，Ｊ＝１８Hz、１Ｈ）；3.
９４（ｄ、Ｊ＝５Hz、１Ｈ）；5.７５（ｓ、１Ｈ）、5.
９４（ｄ、Ｊ＝５Hz、１Ｈ）、7.８４（ｓ、２Ｈ）、8.
１２（ｓ、１Ｈ）ppm 実施例３ ＤＬ−７−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イルグリ
シルアミド）−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸 ＤＭＦ３０ｍ／ＴＨＦ３０ｍ中の１ｅの生成物（モ
ノ−Boc誘導体）4.０ｇ（１2.４ミリモル）の−５０℃
に冷却した溶液に、順次、エチルジイソプロピルアミン
2.１６ｍ（１2.４ミリモル）及びメタンスルホニルク
ロライド0.９６ｍ（１2.４ミリモル）を徐々に注入し
た。この混合物を−５０℃で４５分間攪拌し、ＴＨＦ２
５ｍ及び塩化メチル２５ｍ中の７−アミノ−３−メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ｔ−ブチル3.３５
ｇ及びエチルジイソプロピルアミン2.１６ｍ（１2.４
ミリモル）の溶液（０℃）を滴下した。次に混合物を−
５０℃で１５分間、そして冷却せずに、更に４５〜６０
分間攪拌した。溶媒を真空下で留去し、残渣を酢酸エチ
ル３００ｍに溶解し、この溶液を0.１Ｎ塩酸、塩化ナ
トリウム溶液、NaHCO3溶液及び水で洗浄した。乾燥し、
溶媒を留去した後、生成物3.２ｇ（４５％）が得られ
た。
Boc−保護されたセフアロスポリン1.５ｇ（2.６ミリモ
ル）をＣＨ2Ｃｌ2３０ｍに溶解し、アニソール0.５ｍ
及びＴＦＡ３０ｍを０℃で加え、混合物を室温で１
時間攪拌した。次にＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2混合物を真空下
で留去し、油状残渣にエーテルを加えた。トリフルオロ
アセテートを吸引別し、エーテルで洗浄し、乾燥し、
水２００ｍに採り入れ、アンバーライトＩＲＡ−６８
（アセテート型）のカラムに加えた。カラムを水２００
ｍで洗浄し、溶離液を凍結乾燥した。
収量：７６４mg Ｃ17Ｈ17Ｎ5Ｏ4Ｓ2（４１9.５） NMR(DCOOD)：δ＝2.１６（ｄ、３Ｈ）、3.２−3.６４
（mm、２Ｈ）、5.１８−5.２６（dd、１Ｈ）、5.７２−
5.８５（ｍ及びｄ、２Ｈ）、7.３２（ｍ、２Ｈ）、8.１
６（ｄ、１Ｈ）ppm。
実施例４ Ｄ−７−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イルグリシ
ルアミド）−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸（４ａ）及びＬ−型（４ｂ） 分取型ゾルバツクス・カラム（デユポン２５０−２１、
ＯＤＳ、８μｍ、２３０nm、溶離剤：Ｈ2Ｏ中の0.１％
ＴＦＡ９３％−メタノール７％）によつて、実施例３の
生成物４００mgをＤ−及びＬ−型に分離した。
Ｌ−型（ピークＩ）： 溶離後、Ｌ−型が最初にピークＩとして得られた。
収量：１１０mg このトリフルオロアセテートをＨ2Ｏ５０ｍに溶解
し、アンバライトＩＲＡ−６８（アセテート型）のカラ
ムに加え、Ｈ2Ｏ２００ｍで溶離し、そして凍結乾燥
した。
収量：５５mg Ｃ17Ｈ17Ｎ5Ｏ4Ｓ2（４１9.５） NMR(DCOOD)：δ＝2.２６（ｓ、３Ｈ）、3.４８（ｄ、Ｊ
＝１８Hz、１Ｈ）、3.６２（ｄ、Ｊ＝１８Hz、１Ｈ）、
5.２６（ｄ、Ｊ＝５Hz、１Ｈ）、5.７８（ｓ、１Ｈ）、
5.８２（ｄ、Ｊ＝５Hz、１Ｈ）、7.８４（ｑ、２Ｈ）、
8.１８（ｓ、１Ｈ）ppm。
Ｄ−型（ピークII）： 0.１％トリフルオロ酢酸／メタノールで更に溶離し、ピ
ークIIとしてＤ−型が得られた。
収量：７１mg。
このトリフルオロアセテートをアンバーライトＩＲＡ−
６８（アセテート型）を用いて、ベタインに転化した。
収量：４7.３mg。
NMR(DCOOD)：δ＝2.１９（ｓ、３Ｈ）、3.３（ｄ、Ｊ＝
１８Hz、１Ｈ）、3.５（ｄ、Ｊ＝１８Hz、１Ｈ）、5.２
（ｄ、Ｊ＝５Hz、１Ｈ）、7.８４（ｓ、２Ｈ）、8.１６
（ｓ、１Ｈ）ppm。
実施例５ Ｄ−７−（２−アミノ−６−メチルベンゾチアゾル−４
−イルグリシルアミド）−３−クロロ−３−セフエム−
４−カルボン酸 ａ）２−アミノ−６−メチルベンゾチアゾール−４−カ
ルボン酸メチル（５ａ） ２−アミノ−５−メチル安息香酸メチル５０ｇ（0.３０
３モル）を氷酢酸３００ｍに溶解し、氷酢酸２００ｍ
に溶解したチオシアン酸カリウム１２0.６ｇ（1.２４
モル）を加えた。臭素１7.４２ｍ（0.３３５モル）を
滴下し、次にこの混合物を冷却せずに２時間攪拌した。
この懸濁液を攪拌しながら氷水３中に注ぎ、沈殿した
生成物を吸引別し、希釈炭酸ナトリウム溶液及び水で
洗浄した。フイルターケーキをＨ2Ｏに懸濁させ、この
懸濁液を１００℃で一夜攪拌した。冷却後、生成物を吸
引別し、真空下にて４０℃で乾燥した。
収量：６０ｇ（８９％） Ｃ10Ｈ10Ｎ2Ｏ2Ｓ（２２2.２） NMR(DMSO)：δ＝2.３５（ｓ、３Ｈ）、3.８（ｓ、３
Ｈ）、7.５（ｓ、１Ｈ）、7.７１（ｓ、１Ｈ）、7.８１
（ｓ、２Ｈ）ppm。
ｂ）２−アミノ−４−ヒドロキシメチル−６−メチルベ
ンゾチアゾール（５ｂ） ５ａの生成物３０ｇ（0.１３５モル）を実施例１ａと同
様にしてＤＩＢＡＬ（トルエン中の２０％溶液）３３7.
７ｍ（0.４０５モル）で還元した。
収量：２1.２ｇ（８１％） Ｃ9Ｈ10Ｎ2ＯＳ（１９4.２） NMR(DMSO)：＝2.３５（ｓ、３Ｈ）、4.７２（ｄ、１
Ｈ）、5.０５（ｔ、２Ｈ）、7.１２（ｓ、１Ｈ）、7.３
４（ｓ、１Ｈ）7.４１（ｓ、２Ｈ）ppm。
ｃ）２−アミノ−６−メチルベンゾチアゾール−４−カ
ルボキシアルデヒド（５ｃ） ５ｂの生成物６7.６ｇ（0.３４８モル）を実施例１ｂと
同様にして酸化マンガン(IV)２４１ｇ（2.７７モル）で
処理した。
収量：３3.６ｇ（５０％） Ｃ9Ｈ8Ｎ2ＯＳ（１９2.２） NMR(DMSO)：δ＝2.３９（ｓ、３Ｈ）、7.４５（ｓ、１
Ｈ）、7.７９（ｓ、１Ｈ）、8.０１（ｓ、２Ｈ）、１0.
６（ｓ、１Ｈ）ppm。
ｄ）５−（２−アミノ−６−メチルベンゾチアゾル−４
−イル）−２，４−イミダゾリジンジオン（５ｄ） ５ｃの生成物３6.２ｇ（0.１８８モル）を実施例１ｃと
同様にして、炭酸アンモニウム７5.９ｇ（0.７９１モ
ル）及びシアン化ナトリウム１4.３ｇ（0.２９２モル）
で処理した。
収量：２5.５ｇ（５２％） Ｃ11Ｈ10Ｎ4Ｏ2Ｓ（２６2.３） 計算値：Ｃ５0.３７ Ｈ3.８４ Ｎ２1.３６ Ｓ１2.２
２ 実測値：Ｃ５1.２ Ｈ5.０ Ｎ２1.０ Ｓ１1.２ NMR(DCOOD)：δ＝2.２８（ｓ、３Ｈ）、5.８７（ｓ、１
Ｈ）、7.４３（ｓ、１Ｈ）、7.４８（ｓ、１Ｈ）、7.６
４（ｓ、２Ｈ）ppm。
ｅ）ＤＬ−α−アミノ−α−（２−アミノ−６−メチル
ベンゾチアゾル−４−イル）酢酸（５ｅ）臭化水素酸
（４８％）５００ｍ中の５ｄの生成物２5.５ｇ（９7.
２ミリモル）を還流下で２４時間攪拌した。次に反応溶
液を蒸発乾固させ、残渣をＨ2Ｏに採り入れ、水相を酢
酸エチルで２回洗浄し、真空下で蒸発乾固させた。
収量：３8.１ｇ Ｃ10Ｈ11Ｎ3Ｏ2Ｓ．２ＨＢｒ．２Ｈ2Ｏ（４３5.１） 計算値：Ｃ２7.６０ Ｈ3.９４ Ｎ9.６５ Ｓ7.３６ Ｂｒ３6.７３ 実測値：Ｃ２6.９ Ｈ3.９ Ｎ１0.２ Ｓ6.５ Ｂｒ４0.８ ｆ）ＤＬ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α
−（２−アミノ−６−メチルベンゾチアゾル−４−イ
ル）酢酸（５ｆ） ５ｅの生成物３4.７ｇ（0.０９モル）を実施例１ｅと同
様にして、重炭酸ジ−ｔ−ブチル９8.２ｇ（0.４５モ
ル）と共に室温で４日間攪拌した。
粗収量：１9.８ｇ（５０％）、メタノールから再結晶
後、６ｇ。
Ｃ15Ｈ19Ｎ3Ｏ4Ｓ（３３7.４） NMR(DMSO)：δ＝1.３７（ｓ、３Ｈ）、5.５７（ｄ、１
Ｈ）、7.０（ｓ、１Ｈ）、7.２５（ｄ、１Ｈ）、7.３５
（ｓ、１Ｈ）、7.５２（ｓ、２Ｈ）ppm。
ｇ）ＤＬ−７−（２−アミノ−６−メチルベンゾチアゾ
ル−４−イルグリシルアミド）−３−クロロ−３−セフ
エム−４−カルボン酸（５ｇ） ５ｆの生成物3.３７ｇ（0.０１モル）を実施例１ｆと同
様にして、トリエチルアミン1.４ｍ（0.０１モル）、
ピバロイルクロライド1.２３ｍ（0.０１モル）及び７
−ＡＣＣＡ2.３４ｇ（0.０１モル）と反応させた。
Boc−保護されたセフアロスポリンを実施例１ｇと同様
にして脱ブロツキングした。この物質をアンバーライト
ＩＲＡ−６８（アセテート型）で処理してＴＦＡを除去
し、そして凍結乾燥した。
収量：８３０mg（１６％） Ｃ17Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ2．３Ｈ2Ｏ（５０7.９） NMR(DCOOD)：δ＝2.４９（ｄ、３Ｈ）、3.５８−4.０２
（mm、２Ｈ）、5.３６（dd、１Ｈ）5.８３−5.９４
（ｍ、２Ｈ）、7.５６（ｍ、１Ｈ）、7.８４（ｍ、１
Ｈ）ppm。
実施例６ ＤＬ−６−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イルグリ
シルアミド）−ペニシラン酸 ａ）ＤＬ−α−ベンジルオキシカルボニルアミノ−α−
（２−アミノベンゾチアゾル−６−イル）酢酸（６ａ） １ｄの塩酸塩５ｇ（１6.９ミリモル）を水１００ｍ中
に懸濁させ、重炭酸ナトリウム4.２５ｇ（５0.７ミリモ
ル）と共に１００℃に加熱した。次に、２Ｎ水酸化ナト
リウム溶液をpH値９になるまで加えた。ジオキサン１０
０ｍに溶解した炭酸ベンジルｐ−ニトロフエニル4.８
ｇ（１7.７ミリモル）を加え、この混合物を１００℃で
３時間攪拌した。この溶液を熱時過し、真空下で液
からジオキサンを除去し、この溶液を酢酸エチルで２回
洗浄した。水相を１０℃にて２Ｎ ＨＣｌでpH値3.８の
酸性にし、沈殿した生成物を吸引別し、４０℃で乾燥
し、次に沸騰アセトン中で砕解し、２０℃でエーテルを
加え、生成物を吸引別した。
収量：３ｇ（５０％） Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ4Ｓ（３５7.４） NMR(DMSO)：δ＝5.０７（ｓ、２Ｈ）、5.１８（ｄ、Ｊ
＝7.５Hz、１Ｈ）、7.３６（ｍ、７Ｈ）、7.７３（ｓ、
１Ｈ）、7.９６（ｓ、２Ｈ）、8.０８（ｄ、１Ｈ）pp
m。
ｂ）ＤＬ−６−〔α−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−α−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イルグリシル
アミド）〕ペニシラン酸アリル（６ｂ） ＴＨＦ３２ｍ中の６ａの生成物2.０ｇ（5.６ミリモ
ル）の−５０℃に冷却した溶液中に順次、エチルジイソ
プロピルアミン0.９８ｍ（5.６ミリモル）及び0.４４
ｍ（5.６ミリモル）を徐々に注入した。この混合物を
−５０℃で４５分間攪拌し、次にＴＨＦ３２ｍ中の６
−アミノぺニシラン酸アリルのｐ−トルエンスルホン酸
温2.５２ｇ（5.８８ミリモル）及びエチルジイソプロピ
ルアミン1.０２ｍ（5.８８ミリモル）の溶液を滴下し
た。この混合物を−５０℃で１５分間、次に冷却せずに
更に４５〜６０分間攪拌した。次に溶媒を真空下で留去
し、残渣を酢酸エチル３００ｍに採り入れ、溶液を0.
１Ｎ ＨＣｌ、塩化ナトリウム溶液、ＮａＨＣＯ3溶液
及び水で洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発除去した後、４
ｂの生成物2.２ｇ（６６％）を得た。
Ｃ28Ｈ29Ｎ5Ｏ6Ｓ2（５９5.７） NMR(DMSO)：δ＝1.３２−1.６０（mm、６Ｈ）、4.４
（ｄ、１Ｈ）、4.６７（ｄ、２Ｈ）、5.０５（ｄ、２
Ｈ）、5.３（dd、１Ｈ）、5.３９−5.５７（mm、４
Ｈ）、5.９５（mm、１Ｈ）、7.３（ｍ、７Ｈ）、7.５
（ｄ、２Ｈ）、7.７（ｄ、１Ｈ）7.９８（ｍ、１Ｈ）、
9.０３（ｑ、１Ｈ）ppm。
ｃ）ＤＬ−６−〔α−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−α−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イルグリシル
アミド）〕ペニシラン酸（６ｃ） ＣＨ2Ｃｌ2 １２ｍ中の６ｂの生成物2.１ｇ（3.５３
ミリモル）の溶液に室素下で、順次、酢酸エチル中のカ
プリル酸ナトリウムの0.５Ｍ溶液１0.６ｍ（5.３ミリ
モル）を注入し、トリフエニルホスフイン９2.６ｍ
（0.３５３ミリモル、0.１当量）を加えた。２分後、テ
トラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウム（Ｏ）
９3.６mg （0.０８１ミリモル、２ｂの2.３モル％）を加え、この
混合物を室温で２０分間攪拌し、ナトリウム塩が晶出し
た。アセトンを加え、生成物を吸引別し、アセトン及
びエーテルで洗浄した。
収量：1.８ｇ（８７％） Ｃ25Ｈ24ＮａＮ5Ｏ6Ｓ2（５７7.６） NMR(DMSO)：δ＝1.４２−1.６（ｑ、６Ｈ）、3.８８
（ｄ、１Ｈ）、5.０８（ｓ、２Ｈ）、5.３２（ｄ、１
Ｈ）、5.４２（ｄ、１Ｈ）、5.５４（ｄ、１Ｈ）、7.４
（ｍ、７Ｈ）、7.５７（ｓ、２Ｈ）、7.７５（ｓ、１
Ｈ）ppm。
ｄ）ＤＬ−６−〔２−アミノベンゾチアゾル−６−イル
グリシルアミド）ペニシラン酸ナトリウム（６ｄ） ６ｃの生成物5.４ｇ（9.３５ミリモル）をｎ−ブタノー
ル１５ｍの添加によつてＨ2Ｏ２００ｍに溶解し、
白金黒３０ｇ上で６０分間予備水素添加した水溶液中で
加水分解することによつて、脱アシル化を行つた。触媒
を除去し、ｎ−ブタノールを留去した後、水性液を凍
結乾燥した。
収量：3.４ｇ（８３％） Ｃ17Ｈ18ＮａＮ5Ｏ4Ｓ2（４４3.５） NMR(DMSO)：δ＝1.４７−1.６２（ｑ、６Ｈ）、3.９７
（ｄ、１Ｈ）、5.０（巾広いｄ、１Ｈ）、5.４（ｄ、１
Ｈ）、5.４８（ｄ、１Ｈ）、7.２８（ｓ、２Ｈ）、7.５
１（ｓ、２Ｈ）、7.６８（ｓ、１Ｈ）ppm。
実施例７ Ｄ−６−（２−アミノベンゾチアゾル−６−イルグリシ
ルアミノ）ペニシラン酸 ６ｄの生成物3.４ｇを分取型ゾルバツクス・カラム（デ
ユポン２５０−２１、ＯＤＳ、８μｍ、２４０nm）によ
つてＤ−及びＬ−型に分離した。用いた移動相は水／メ
タノール（８６：１４）１０００ｍ中のＮａＨ2ＰＯ4
６ｇであつた。メタノールを溶離液（ピークII）から留
去し、塩を除去するために、残つている溶液をローバー
(Lobar)カラム（サイズＢ、ＲＰ−８）に加え、溶離を
最初に水で行つた。次にカラムを１８０度回転させ、ア
セトニトリルで洗浄し、溶離液を真空下で蒸発乾固させ
た。
収量：１２０mg NMR(DMSO)：δ＝1.３８（ｓ、３Ｈ）、1.４８（ｓ、３
Ｈ）、4.２２（ｓ、１Ｈ）、5.０１（ｓ、１Ｈ）、5.３
１（ｄ、Ｊ＝５Hz、１Ｈ）、5.４（ｄ、Ｊ＝５Hz、１
Ｈ）、7.３（ｍ、２Ｈ）、7.６４（ｓ、２Ｈ）、7.７２
（ｓ、１Ｈ）ppm。
実施例８ ＤＬ−７−（ベンズイミダゾル−５(6)−イルグリシル
アミド）−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボン酸 ａ）５(6)−ヒドロキシルメチルベンズイミダゾール
（８ａ） ＤＩＢＡＬ〔トルエン中の２０％溶液、シエーリング(S
chering)〕１１５0.３ｍ（1.３８モル）を実施例１ａ
と同様にして、ＴＨＦ中のベンズイミダゾール−５(6)
−カルボン酸メチル４０ｇ （0.２２７モル）に０℃で加え、室温で一夜攪拌した。
収量：２2.５ｇ（６７％） Ｃ8Ｈ8Ｎ2Ｏ（１４8.２） NMR(DMSO)：δ＝4.６１（ｓ、２Ｈ）、5.２２(broad
ｓ、１Ｈ）、7.１８（ｄ、１Ｈ）、7.５６（ｄ、２
Ｈ）、8.２（ｓ、１Ｈ）、１2.４２（ｓ、１Ｈ）ppm。
ｂ）ベンズイミダゾール−５(6)−カルボキシアルデヒ
ド（８ｂ） ＴＨＦ１３０ｍ及びＤＭＦ１３００ｍ中の８ａの生
成物４2.３ｇ（0.２８５モル）を酸化マンガン(IV)１７
５ｇ（2.０１モル）と共に室温で４８時間攪拌し、次に
酸化マンガンを、セイツ(Seitz)フイルターを通して、
吸引過によつて除去し、液を蒸発乾固させた。残渣
を石油エーテル中ではげしく攪拌し、吸引過し、石油
エーテルで洗浄し、真空下にて６０℃で乾燥した。
収量：３7.３ｇ（８９％） Ｃ8Ｈ6Ｎ2Ｏ（１４6.１） NMR(DMSO)：δ＝7.７８（ｄ、２Ｈ）、8.２２(s、1H)、
8.５２（ｓ、１Ｈ）、１0.０５（ｓ、１Ｈ）ppm。
ｃ）５−（ベンズイミダゾル−５(6)−イル）−２，４
−イミダゾリジンジオン（８ｃ） エタノール／水中の８ｂの生成物４5.８ｇ（0.３１３モ
ル）を実施例１ｃと同様にして、シアン化ナトリウム２
3.０３ｇ（0.４７モル）及び炭酸アンモニウム１２0.３
ｇ（1.２５モル）と共に６０℃で２０時間攪拌した。
収量：３6.４ｇ（５４％） Ｃ10Ｈ8Ｎ4Ｏ2（２１6.２） NMR(DMSO)：δ＝5.４４（ｓ、１Ｈ）、7.５３（ｄ、Ｊ
＝９Hz、１Ｈ）、7.８３（ｓ、１Ｈ）、7.８８（ｄ、Ｊ
＝９Hz、１Ｈ）、8.６３（ｓ、１Ｈ）、9.６３（ｓ、１
Ｈ）、１0.９３（ｓ、１Ｈ）ppm。
ｄ）ＤＬ−α−アミノ−α−（ベンズイミダゾール−５
(6)−酢酸（ＤＬ−ベンズイミダゾル−５(6)−イルグリ
シン（８ｄ）） 水１０００ｍ中の８ｃの生成物２０ｇ（0.０９３モ
ル）及び水酸化バリウム１０5.７ｇ（0.３３５モル、3.
６当量）を１００℃で２４時間攪拌した。次にこの懸濁
液をＨ2Ｏ５００ｍで希釈し、１００℃でＣＯ2を２時
間通し、沈殿した炭酸バリウムを熱時吸引別し、沸騰
水で洗浄した。液を蒸発乾固させた。
収量：２0.１ｇ（８０％） Ｃ9Ｈ9Ｎ3Ｏ2．２Ｈ2Ｏ．1/3ＢａＣＯ3（２９3.０） 計算値：Ｃ３8.２６ Ｈ3.１０ Ｎ１4.３４ Ba１5.６
２ 実測値：Ｃ４0.６ Ｈ3.９ Ｎ１5.５ Ba１4.７ NMR(DCOOD)：δ＝5.７１（ｓ、１Ｈ）、7.９４（ｄ、１
Ｈ）、8.１６（ｄ、１Ｈ）、8.８６（ｓ、１Ｈ）、9.５
（ｓ、１Ｈ）ppm。
ｅ）ＤＬ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α
−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルベンズイミダゾル
−５(6)−イル）酢酸（８ｅ） ８ｄの生成物１２ｇ（0.０４４モル）を実施例１ｅと同
様にして重炭酸ジ−ｔ−ブチル３8.４ｇ（0.１７６モ
ル）と共に室温で一夜攪拌した。粗製の生成物を酢酸エ
チル８０ｍに溶解し、石油エーテル６００ｍ中で攪
拌した。
収量：１4.６ｇ（８４％） Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ6（３９1.４） 計算値：Ｃ５8.３０ Ｈ6.４４ Ｎ１0.７３ 実測値：Ｃ５6.８ Ｈ6.６ Ｎ9.８ NMR(NaOD)：δ＝1.２４（ｓ、９Ｈ）、1.４（ｓ、９
Ｈ）、5.０５（ｓ、１Ｈ）、7.２（ｄ、１Ｈ）、7.６５
（ｓ及びｄ、２Ｈ）、8.０６（ｓ、１Ｈ）ppm。
ｆ） ８ｅの生成物2.０ｇ（5.１ミリモル）を実施例１ｆと同
様にして、トリエチルアミン0.７１ｍ（5.１ミリモ
ル）、ピバロイルクロライド0.６２８ｍ（0.５１ミリ
モル）及び７−ＡＣＣＡ1.３２ｇ（5.６１ミリモル）と
反応させた。Boc−保護されたセフアロスポリン2.３ｇ
（3.７８ミリモル）を実施例１ｇと同様にして脱ブロツ
キングした。このトリフルオロアセテートをＨ2Ｏに溶
解し、水相を酢酸エチル／エーテル（１：１）で２回洗
浄し、そして凍結乾燥した。
収量：1.５ｇ（７６％） Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ4Ｓ．ＣＦ3ＣＯＯＨ（５２1.９） NMR(DCOOD)：δ＝3.５−4.０３（mm、２Ｈ）、5.２９−
5.３８（dd、１Ｈ）、5.８８−5.９６（dd及びｓ、２
Ｈ）、7.９３−8.０（ｔ、１Ｈ）、8.１６−8.２２
（ｔ、１Ｈ）、8.３（ｓ、１Ｈ）、9.５２（ｍ、１Ｈ）
ppm。
実施例９ Ｄ−７−（ベンズイミダゾル−５(6)−イルグリシルア
ミド）−３−クロロ−セフエム−４−カルボン酸（９
ａ）及びＬ−型（９ｂ） 分取型ＨＰＬＣカラム（ハイバー２５０−２５、ＲＰ−
１８、７μｍ、２２０nm、溶離剤：Ｈ2Ｏ１０００ｍ
−アセトニトリル５ｍ−酢酸１ｍ）によつて、８ｆ
の生成物７００ｍをＤ−及びＬ−型に分離した。８ｆ
のＤＬ混合物３０mgを溶離系２ｍに溶解し、カラムに
加え、溶離剤１０ｍ／分の流速で２つのフラクシヨン
（ピーク１及びピークIIに分離した。
ａ）Ｄ−型（ピークII） 収量：１８mg 分析ＨＰＬＣ：Ｌ−型参照 保持時間：8.１４ ｂ）Ｌ−型（ピークＩ）： 収量：４２mg 分析ＨＰＬＣ：（ハイバー２５０−４、ＲＰ−８、１０
μｍ、２５５nm、移動相：pH値７のメルクリン酸塩緩衝
剤９７５ｍ／アセトニトリル２５ｍ、流速：1.５ｍ
／分） 保持時間：6.９０ NMR(DCOOD)：δ＝3.７４（ｄ、Ｊ＝１8.５Hz、１Ｈ）、
3.９８（ｄ、Ｊ＝１8.５Hz、１Ｈ））5.３５（ｄ、Ｊ＝
５Hz、１Ｈ）、5.８６（ｓ及びｄ、２Ｈ）7.９６（ｄ、
１Ｈ）、8.１６（ｄ、１Ｈ）、9.５（ｓ、１Ｈ）ppm。
実施例１０ ＤＬ−７−（ベンズイミダゾル−５(6)−イルグリシル
アミド）−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸 ８ｅの生成物3.５ｇ（8.９ミリモル）及び１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール1.３６ｇ（8.９ミリモル）を窒素
下でＴＨＦ１５ｍに溶解した。
ＴＨＦ１０ｍに溶解したＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）1.８４ｇ（8.９ミリモル）を
１０℃で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。ＣＨ2
Ｃｌ2１０ｍに溶解した７−アミノ−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ｔ−ブチル2.４１ｇ（8.９
ミリモル）の添加後、混合物を冷却せずに一夜攪拌し
た。沈殿したウレアを吸引別し、ＴＨＦで洗浄し、
液を蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、この
溶液をＮａＨＣＯ3溶液／水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で
乾燥し、液を真空下にて蒸発乾固させた（収量3.７
ｇ）。シリカゲル上で、石油エーテル／酢酸エチル
（３：１）及び石油エーテル／酢酸エチル（１：１）を
用いてクロマトグラフイーにかけた後、純粋な生成物1.
３ｇ（２３％）が得られた。
Boc−保護されたセフアロスポリン1.０ｇ （1.５５ミリモル）を実施例３と同様にして脱ブロツキ
ングし、アンバライトＩＲＡ−６８（アセテート型）上
でＴＦＡを除去し、溶液を凍結乾燥した。
収量：２６０mg（４３％） Ｃ17Ｈ17Ｎ5Ｏ4Ｓ（３８7.４） NMR(DCOOD)：δ＝2.１８（ｓ、３Ｈ）、3.２−3.６５
（mm−２Ｈ）、5.１８−5.２６（dd、１Ｈ）、5.７８−
5.８８（dd、２Ｈ）、7.９８（ｄ、１Ｈ）、8.１８
（ｔ、１Ｈ）、9.５（ｄ、１Ｈ）ppm。
実施例１１ ＤＬ−７−（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５
(6)−イルグリシルアミド−３−クロロ−３−セフエム
−４−カルボン酸 ａ）２−アミノ−５(6)−ヒドロキシメチルベンズイミ
ダゾール（１１ａ） ２−アミノ−５(6)−ベンズイミダゾールカルボン酸メ
チル１３２ｇ（0.７４５モル）を窒素下でＴＨＦ２２０
０ｍに懸濁させた。やや冷却しながら（氷浴）、ＴＨ
Ｆ１０００ｍに溶解した水素化ナトリウムビス（２−
メトキシエトキシ）アルミニウム(Red−Ａｌ、トルエン
中の3.５Ｍ溶液）５９６ｍ（2.０８モル）を２５〜３
１℃で２時間以内に滴下した。次にこの溶液を冷却せず
に１時間攪拌し、還流下で一夜攪拌した。窒素気流下に
て水１６０ｍの添加によつて過剰量のRed−Ａｌを注
意して分解し、この混合物を１時間攪拌し、水酸化アル
ミニウムを吸引別し、ＴＨＦ２で洗浄し、液を蒸
発させて暗色油を得た。残渣を酢酸エチル５００ｍに
採り入れ、この溶液を水５００ｍで３回洗浄した。合
液した水相を酢酸エチル各２００ｍで３回洗浄し、水
相を過し、そして凍結乾燥した。
収量：７４ｇ（６１％） Ｃ8Ｈ9Ｎ3Ｏ（１６3.２） NMR(DMSO)：δ＝4.４６（ｓ、２Ｈ）、6.２４（ｓ、２
Ｈ）、6.８２（ｄ、１Ｈ）、7.０３（ｄ、１Ｈ）、7.０
９（ｓ、１Ｈ）ppm。
ｂ）２−アミノベンズイミダゾル−５(6)−カルボキシ
アルデヒド（１１ｂ） 氷酢酸２０００ｍ中の１１ａの生成物７４ｇ（0.４５
３モル）をＭｎＯ2２４8.４ｇ（2.８５７モル、3.６倍
過剰量）と共に室温で３日間攪拌した。酸化マンガンを
吸引別し、液をシリカゲルを通して更に１回過
し、酢酸溶液を蒸発させた。残つた油を酢酸エチル1.５
中で砕解し、その際、結晶化が起こつた。結晶を吸引
別し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。
収量：１１9.７ｇ（９６％） Ｃ10Ｈ11Ｎ3Ｏ3．３Ｈ2Ｏ．ＣＨ3ＣＯＯＨ（２７5.３） 計算値：Ｃ４3.６ Ｈ6.２２ Ｎ１5.２６ 実測値：Ｃ４4.２ Ｈ4.９ Ｎ１1.０ ｃ）５−（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−
イル）−２，４−イミダゾリジンジオン（１１ｃ） エタノール９００ｍ中の１１ｂの生成物１１9.７ｇ
（0.４３５モル）を実施例１ｃと同様にして、水９００
ｍ中の炭酸アンモニウム２１９ｇ（2.２８モル）及び
シアン化ナトリウム４1.４ｇ（0.８４５モル）と共に６
０℃で２０時間攪拌した。エタノールを留去した後、懸
濁液で０℃でpH値２の酸性にし、次にpH値を6.０にもど
し、その際、油状生成物を生じ、このものは徐々に固化
した。
収量：５7.６（５８％） Ｃ10Ｈ8Ｎ5Ｏ2（２３1.２） 計算値：Ｃ５1.９４ Ｈ3.９２ Ｎ３0.２８ 実測値：Ｃ５1.４ Ｈ4.１ Ｎ２9.１ ｄ）ＤＬ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α
−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾル−５−イル）酢酸（１１ｄ） １１ｃの生成物４1.２ｇ（0.１７８モル）を実施例１ｄ
と同様にして、Ｈ2Ｏ１０００ｍ中の水酸化リチウム
４2.６ｇ（1.７８１モル）と共に１００℃で２日間攪拌
した。この溶液を熱時過し、液を０℃でpH値２の酸
性にし、水相を酢酸エチルで抽出した。水相を真空下で
蒸発乾固させた。
収量：６2.４ｇ NMR(NaOD、DMSO)：δ＝4.１２（ｓ、１Ｈ）、6.７１
（ｄ、１Ｈ）、6.９７（ｄ、１Ｈ）、7.０１（ｓ、１
Ｈ）ppm。
残渣をＮａＨＣＯ3２5.４ｇ（0.３０３モル）と共に水
３００ｍに溶解させ、重炭酸ジ−ｔ−ブチル６6.１ｇ
（0.３０３モル）を滴下した。混合物を室温で２日間攪
拌した。ジオキサンを留去し、残つた溶液をＨ2Ｏで希
釈し、石油エーテルで洗浄した。水相を氷中で冷却しな
がら、２ＮＨＣｌでpH値2.５の酸性にし、酢酸エチルで
抽出した。塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上
で乾燥し、有機相を蒸発させた後、粗製の生成物１7.９
ｇが得られ、このものをＴＨＦ／石油エーテルから再沈
殿させた。
収量：7.０ｇ Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ6（４０6.４） NMR(NaOD)：δ＝1.４２（ｓ、９Ｈ）、1.４６（ｓ、９
Ｈ）、6.９８（ｄ、１Ｈ）、7.２８（ｄ、２Ｈ）ppm。
ｅ）ＤＬ−７−（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル
−５−イルグリシルアミド）−３−クロロ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（１１ｅ） １１ｄの生成物4.９ｇ（１2.１ミリモル）を実施例１ｆ
と同様にして、トリエチルアミン1.６９ｍ（１2.１ミ
リモル）、ピバロイルクロライド1.４９ｍ（１2.１ミ
リモル）及び７−ＡＣＣＡ2.９８ｇ（１2.７ミリモル）
と反応させた。
収量：3.０ｇ（４０％；ＴＨＦ／石油エーテル） Boc−保護されたセフアロスポリンを実施例１ｇと同様
にしてＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）で処理した。
収量：2.３５ｇ（９１％） Ｃ16Ｈ15ＣｌＮ6Ｏ4Ｓ．ＣＦ3ＣＯＯＨ（５３6.９） NMR(DCOOD)：δ＝3.５２−4.０（mm、２Ｈ）、5.２８−
5.３６（dd、１Ｈ）、5.７０（ｄ、１Ｈ）、5.８４−5.
９２（dd、１Ｈ）、7.５８−7.６６（ｍ、２Ｈ）、7.７
６（ｄ、１Ｈ）ppm。
実施例１２ Ｄ−７−（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−
イルグリシルアミド）−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボン酸（１２ａ）及びＬ−型（１２ｂ） １１ｅの分取型ＨＰＬＣ分離 カラム：ハイバー２５０−２５（ＲＰ−１８、７μｍ、
２５４nm） 溶離剤：Ｈ2Ｏ １０００ｍ−アセトニトリル６０ｍ
−ＴＦＡ１ｍ 加えた量：2.３ｇ；各カラム通過に対して溶離剤２〜３
ｍ中に２００mgを溶解。
収量：ピークＩ（Ｌ−型）：４３０mg ピークII（Ｄ−型）：２２０mg ピークII２２０mgをＨ2Ｏ１５ｍに溶解し、この溶液
をアンバーライトＩＲＡ−６８（アセテート型）に加
え、これをＨ2Ｏ２００ｍで洗浄した。液を注射器
によつてミレツクス−ＧＳ（0.２２μｍ）に通して過
し、次に凍結乾燥した。
収量：１５５mg NMR(DCOOD)：δ＝3.５４（ｄ、Ｊ＝１８Hz、１Ｈ）、3.
８６（ｄ、Ｊ＝１８Hz、１Ｈ）、5.２８（ｄ、Ｊ＝５H
z、１Ｈ）、5.６８（ｓ、１Ｈ）、5.９２（ｄ、Ｊ＝５H
z、１Ｈ）、7.５８（ｄ、１Ｈ）、7.６６（ｄ、１
Ｈ）、7.７６（ｓ、１Ｈ）ppm。
実施例１３ ＤＬ−７−（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５
−イルグリシルアミド）−３−メチル−３−セフエム−
４−カルボン酸 １１ｄの生成物4.０ｇ（9.８４ミリモル）を実施例３と
同様にして、エチルジイソプロピルアミン1.７１ｍ、
メタンスルホニルクロライド0.７６ｍ（9.８４ミリモ
ル）及び７−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ブチル2.７ｇ（9.８４ミリモル）と反応させ
た。生成物3.０ｇが得られ、このものをシリカゲル上で
クロマトグラフイーによつて精製した（溶離剤：石油エ
ーテル／酢酸エチル１：１）。
収量：0.９ｇ Boc−保護されたセフアロスポリン0.８ｇを実施例３と
同様にして、ＴＦＡ、次にアンバーライトＩＲＡ−６８
（アセテート型）で処理した。
収量：４２０mg Ｃ17Ｈ18Ｎ6Ｏ4Ｓ．２1/2Ｈ2Ｏ（４４7.５） 計算値：Ｃ４5.６３ Ｈ5.１８ Ｎ１8.７８ Ｓ7.１６ 実測値：Ｃ４5.５ Ｈ5.０ Ｎ１6.９ Ｓ6.６ NMR(DCOOD)：δ＝2.２（ｓ、３Ｈ）、3.２８−3.６９
（mm−２Ｈ）、5.２１−5.３（dd、１Ｈ）、5.７５
（ｄ、１Ｈ）、5.８２−5.８９（dd、１Ｈ）、7.６２−
7.７４（ｍ、２Ｈ）、7.８２（ｓ、１Ｈ）ppm。
実施例１４ ＤＬ−７−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾル−５−イルグリシルアミド）−３−クロロ−３
−セフエム−４−カルボン酸 ａ）２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−５−カルボン酸（１４ａ） ４ＮＨＣｌ３００ｍに溶解した３，４−ジアミノ安息
香酸５０ｇ（0.３２９モル）をＴＦＡ４0.５ｇ（0.３５
５モル）と共に還流下で５時間加熱した。この溶液を０
℃に冷却し、沈殿した生成物を吸引別し、水で洗浄
し、真空下にて４０℃で乾燥した。
収量：５9.７ｇ（７３％） Ｃ9Ｈ5Ｎ2Ｏ2．Ｈ2Ｏ（２４8.２） 計算値：Ｃ４3.５６ Ｈ2.８４ Ｎ１1.２８ Ｆ２2.９
８ 実測値：Ｃ４2.６ Ｈ2.８ Ｎ１0.９ Ｆ２2.０ ｂ）２−トリルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−カルボン酸メチル（１４ｂ） メタノール１０００ｍ中の１４ａの生成物５9.７ｇ
（0.２４１モル）の溶液にガス状塩化水素を通し、同時
に還流下で沸騰させた。次にメタノールを留去し、残渣
を酢酸エチル／水に溶解し、pH値を２Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液によつて７に調節した。酢酸エチル相を分離し、
水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発さ
せた。
収量：５4.２ｇ（９２％） Ｃ10Ｈ7Ｎ2Ｏ2Ｆ3（２４4.２） 計算値：Ｃ４9.１９ Ｈ2.８９ Ｎ１1.４７ Ｆ２3.３
４ 実測値：Ｃ４9.６ Ｈ3.１ Ｎ１1.３ Ｆ２2.４ NMR(DMSO)：δ＝4.９（ｓ、３Ｈ）、7.８２（ｄ、１
Ｈ）、8.０（dd、１Ｈ）、8.３０（ｓ、１Ｈ）ppm。
ｃ）２−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシメチル−
１Ｈ−ベンズイミダゾール（１４ｃ） ＴＨＦ６００ｍ中の１４ｂの生成物５3.４ｇ（0.２１
９モル）を実施例１ａと同様にして、ＤＩＢＡ１（トル
エン中の２０％溶液）７２8.９ｍ（0.８７５モル）と
共に−７０℃で一夜攪拌した。
粗収量：４5.４ｇ Ｃ9Ｈ7Ｆ3Ｎ2Ｏ（２１6.２） 計算値：Ｃ５0.０ Ｈ3.２６ Ｎ１2.９６ Ｆ２6.３７ 実測値：Ｃ４9.７ Ｈ3.７ Ｎ１1.７ Ｆ２6.０ 溶離剤、トルエン／酢酸エチル（３：１）、トルエン／
酢酸エチル（１：１）、トルエン／酢酸エチル（１：
３）及び酢酸エチルを用いて、シリカゲル上でクロマト
グラフイーにかけた後、ベンズイミダゾールアルコール
２9.３ｇ（６２％）が得られた。
NMR(DMSO)：δ＝4.６４（ｓ、２Ｈ）、5.３２（巾広い
ｓ、１Ｈ）、7.３６（ｄ、１Ｈ）、7.６６（ｓ、１
Ｈ）、7.７１（ｄ、１Ｈ）ppm。
ｄ）２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−５−カルボキシアルデヒド（１４ｄ） ＴＨＦ１０００ｍ中の１４ｃの生成物２9.３ｇ（0.１
３６モル）を実施例１ｂと同様にして、酸化マンガン(I
V)７1.４ｇ（0.８２１モル）と共に室温で４８時間攪拌
した。
収量：２3.８ｇ（８２％） Ｃ9Ｈ5Ｆ3Ｎ2Ｏ（２１4.２） NMR(DMSO)：δ＝7.８７（ｑ、２Ｈ）、8.３２（ｓ、１
Ｈ）、１0.１１（ｓ、１Ｈ）ppm。
ｅ）５−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾル−５−イル）−２，４−イミダゾリンジオン（１
４ｅ） エタノール／水中の１４ｄの生成物２9.２ｇ（0.１３６
モル）を実施例１ｃと同様にして、炭酸アンモニウム５
５ｇ（0.５７３モル）及びシアン化ナトリウム１0.４ｇ
（0.２１２モル）と反応させた。エタノールを留去した
後、溶液を０℃で２ＮＨＣｌによつてpH値２の酸性に
し、次にpH値を4.５にもどし、溶液を酢酸エチルで数回
抽出した。合液した酢酸エチル相を塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。
収量：３1.２ｇ（８0.６％） Ｃ11Ｈ7Ｆ3Ｎ4Ｏ2（２８4.２） NMR(DMSO)：δ＝5.８５（ｓ、１Ｈ）、7.３４（ｄ、１
Ｈ）、7.６９（ｓ、１Ｈ）、7.７７（ｄ、１Ｈ）、8.５
（ｓ、１Ｈ）１0.８３（ｓ、１Ｈ）ppm。
ｆ）ＤＬ−α−アミノ−α−（２−トリフルオロメチル
−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）酢酸（１４
ｆ） １４ｅの生成物３5.７ｇ（0.１２６モル）を実施例５ｅ
と同様にして、臭化水素酸（４８％）５００ｍで開裂
させた。
収量：１8.１ｇ（４２％） Ｃ10Ｈ8Ｆ3Ｎ3Ｏ2・ＨＢｒ（３４0.０） NMR(DCOOD)：δ＝5.８８（ｓ、１Ｈ）、8.１（ｄ、１
Ｈ）、8.２８（ｄ、１Ｈ）、8.４６（ｓ、１Ｈ）ppm。
ｇ）ＤＬ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α
−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル
−５−イル）酢酸（１４ｇ） １４ｆの生成物２3.６ｇ（0.０６９モル）を１０％Ｎａ
ＨＣＯ3１５０ｍ及びジオキサン１５０ｍに溶解
し、重炭酸ジ−ｔ−ブチル４8.２ｇ（0.２２１モル）を
加え、この混合物を室温で一夜攪拌した。ジオキサンを
留去し、水相を石油エーテルで抽出し、酢酸エチルの存
在下において０℃で２ＮＨＣｌによつてpH値２の酸性に
した。酢酸エチル相を分離し、塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発させた。粗製
の生成物をエーテルに溶解し、不溶性物質を別し、こ
の溶液を石油エーテル中で攪拌し、生成物を吸引別し
た。
収量：１0.８ｇ（４３％） Ｃ15Ｈ16Ｆ3Ｎ3Ｏ4（３５9.３） 計算値：Ｃ５0.１４ Ｈ4.４９ Ｎ１1.６９ Ｆ１5.８
６ 実測値：Ｃ５0.１ Ｈ4.８ Ｎ１2.４ Ｆ１5.１ ｈ）ＤＬ−７−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベン
ズイミダゾル−５−イルグリシルアミド）−３−クロロ
−３−セフエム−４−カルボン酸（１４ｈ） １４ｇの生成物4.０ｇ（１1.１ミリモル）を実施例１ｆ
と同様にして、トリエチルアミン1.５６ｍ（１1.１ミ
リモル）ピバロイルクロライド1.４ｍ（１1.１ミリモ
ル）及び７−ＡＣＣＡ2.９２ｇ（１2.４ミリモル）と反
応させた。
収量：5.１ｇ（８９％） 実施例１ｇと同様にして、Boc−保護されたセフアロス
ポリンを脱ブロツキングし、そしてベタインに転化し
た。
収量：2.０ｇ（３６％） Ｃ17Ｈ13ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ4Ｓ．１1/2Ｈ2Ｏ（５０2.９） 計算値：Ｃ４0.６１ Ｈ3.２０ Ｎ１3.９３ Ｓ6.３７ Ｆ１1.３４ 実測値：Ｃ４0.２ Ｈ3.６ Ｎ１3.６ Ｓ4.８ Ｆ１2.２ 実施例１５ Ｄ−７−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾル−５−イルグリシルアミド）−３−クロロ−３−
セフエム−４−カルボン酸（１５ａ）及びＬ−型（１５
ｂ） １４ｈの生成物の分取型ＨＰＬＣ分離 カラム：ハイバー２５０−２５（ＲＰ−１８、７μｍ、
２５４nm） 溶離剤：Ｈ2Ｏ２５００ｍ−アセトニトリル２５０ｍ
−ＴＦＡ2.５ｍ 流速：１０ｍ／分。
Ｌ−型（ピークＩ）： １４ｈの生成物1.４ｇを溶離剤２０ｍに懸濁させ、こ
れによつて純粋なＬ−型として不溶性物質４００mgが後
に残つた。
NMR(DCOOD)：δ＝3.７（ｄ、１Ｈ）、3.９３（ｄ、１
Ｈ）、5.３（ｄ、１Ｈ）、5.７８（ｓ及びｄ、２Ｈ）、
7.８（ｄ、１Ｈ）、8.０５（ｄ、１Ｈ）、8.２３（ｓ、
１Ｈ）ppm。
Ｄ−型（ピークII）： 液を注射器によつてミレツクス(Millex)フイルターに
通して過し、カラムに流速0.５ｍ／分で計量導入し
た。溶離液を凍結乾燥した。
収量：３００mg NMR(DCOOD)：δ＝3.５（ｄ、Ｊ＝１8.５Hz、１Ｈ、１
Ｈ）、3.８５（ｄ、Ｊ＝１8.５Hz、１Ｈ）、5.２５
（ｄ、Ｊ＝５Hz、１Ｈ）、5.７８（ｓ、１Ｈ）、5.９
（ｄ、Ｊ＝５Hz、１Ｈ）、7.７８（ｄ、１Ｈ）、8.０６
（ｄ、１Ｈ）、8.２１（ｓ、１Ｈ）ppm。
実施例１６ ＤＬ−６−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾル−５−イルグリシルアミド）ペニシラン酸 ａ）ＤＬ−α−ベンジルオキシカルボニルアミノ−α−
（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−
５−イル）酢酸（１６ａ） １４ｆの生成物9.２ｇ（２7.１ミリモル）を水５０ｍ
に溶解し、pH値を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で９に調節
した。この透明な溶液を０〜５℃に冷却し、クロロギ酸
ベンジル8.１ｍ（0.０５６９モル）を３０分以内に滴
下し、同時に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加した（pH
値範囲８〜１０）。室温で５０分間攪拌した後、混合物
をエーテル／酢酸エチル（１：１）で１回抽出し、水相
を２ＮＨＣｌでpH値２の酸性にし、酢酸エチルで抽出し
た。水で洗浄し、ＮａＳＯ4上で乾燥した後、残渣を酢
酸エチル／石油エーテルから再結晶させた。
収量：2.８ｇ（２６％） Ｃ18Ｈ14Ｆ3Ｎ3Ｏ4（３９3.３） NMR(DMSO)：δ＝5.０９（ｔ、２Ｈ）5.３８（ｄ、１
Ｈ）、7.３４（ｍ、５Ｈ）、7.４７（ｄ、１Ｈ）、7.７
３（ｄ、１Ｈ）、7.７８（ｓ、１Ｈ）、8.２３（ｄ，１
Ｈ）ppm。
ｂ）ＤＬ−６−（α−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−α−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾル−５−イルグリシルアミド〕ペニシラン酸アリル
（１６ｂ） １６ａの生成物2.６ｇ（6.６１ミリモル）を実施例６ｂ
と同様にして、エチルジイソプロピルアミン1.１５ｍ
（6.６１モル）メタンスルホニルクロライド0.５１２ｍ
（6.６１ミリモル）並びにＴＨＦ／ＤＭＦ中の６−ア
ミノペニシラン酸アリルのｐ−トルエンスルホン酸塩3.
０ｇ（6.９５ミリモル）及びエチルジイソプロピルアミ
ン1.２１ｍ（6.９５ミリモル）の溶液と反応させた。
収量：3.５ｇ（８３％） Ｃ20Ｈ28Ｆ3Ｎ5Ｏ6Ｓ（６３1.６） ｃ）ＤＬ−６−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベン
ズイミダゾル−５−イルグリシルアミド）ペニシラン酸
ナトリウム（１６ｃ） １６ｂの生成物3.５ｇ（5.５４ミリモル）を実施例６ｄ
と同様にして、水添分解によつて脱アシル化した。アリ
ルエステル1.８ｇ（3.６２ミリモル）を実施例４ｃと同
様にして、窒素下でＴＨＦ中の0.５Ｍカプリル酸ナトリ
ウム１0.７ｍ（5.４３ミリモル）、トリフエニルホス
フイン９５mg（0.３６３ミリモル）及びテトラキス（ト
リフエニルホスフイン）パラジウム（Ｏ）９6.２mg（0.
０８３ミリモル）と反応させた。
収量：1.１ｇ（６５％） Ｃ18Ｈ17Ｆ3Ｎ5Ｏ4ＳＮａ（４７9.４） NMR(DMSO)：δ＝1.４３−1.５８（ｍ、６Ｈ）、3.９１
（ｄ、１Ｈ）、4.５３（ｄ、１Ｈ）、5.３３−5.４４
（ｍ、２Ｈ）、7.０５（ｍ、１Ｈ）、7.３８（ｄ、１
Ｈ）、7.５（ｓ、１Ｈ）ppm。
実施例１７ Ｄ−６−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾル−５−イルグリシルアミド）ペニシラン酸（１７
ａ）及びＬ−型（１７ｂ） １６ｃの生成物７００mgを分取型ハイバー・カラム（メ
ルク２５０−２５、７μｍ、２５４nm、溶離剤：水２２
５０ｍ−アセトニトリル１２５ｍ−酢酸１２５ｍ
）における溶離剤１０ｍに溶解し、カラムにポンプ
注入し、Ｄ−及びＬ−型に分離した。
Ｌ−型（ピークＩ）： 収量：１１０mg Ｃ18Ｈ18Ｆ3Ｎ5Ｏ4Ｓ．２Ｈ2Ｏ．1/3ＣＨ3ＣＯＯＨ（５
１3.５） 計算値：Ｃ４2.１０ Ｈ4.５８ Ｎ１3.６４ 実測値：Ｃ４1.２ Ｈ4.７ Ｎ１2.１ NMR(DMSO)：δ＝1.４７（ｓ、３Ｈ）、１5.８（ｓ、３
Ｈ）、4.１４（ｓ、１Ｈ）、4.９（ｓ、１Ｈ）、5.４８
（ｔ，２Ｈ）、7.４７（ｄ、１Ｈ）、7.７４（ｄ、１
Ｈ）、7.８２（ｓ、１Ｈ）ppm。
分析ＨＰＬＣ：ハイバー２５０−４、ＲＰ−８、１０μ
ｍ、２５４nm、溶離剤：Ｈ2Ｏ９００ｍ−アセトニト
リル５０ｍ−酢酸５０ｍ、流速：３ｍ／分、１mg
／ｍ、保持：6.２（純度：８6.６％）。
Ｄ−型（ピークII）： 収量：１２９mg NMR(DMSO)：δ＝1.３８（ｓ、３Ｈ）、1.５（ｓ、３
Ｈ）、4.１（ｓ、１Ｈ）、4.９５（ｓ、１Ｈ）、5.３９
（ｄ、Ｊ＝４Hz、１Ｈ）、5.５（ｓ、１Ｈ）、7.４８
（ｄ、１Ｈ）、7.７４（ｄ、１Ｈ）、7.８２（ｓ、１
Ｈ）ppm。
分析ＨＰＬＣ：Ｌ−型参照 保持時間：9.１１（純度：９3.５％） 実施例１８ ＤＬ−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
５−イルグリシルアミド）−３−クロロ−３−セフエム
−４−カルボン酸 ａ）２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カル
ボン酸（１８ａ） ３，４−ジアミノ安息香酸１００ｇ（0.６５７モル）を
実施例１４ａと同様にして、氷酢酸４7.３ｇ（0.７８８
モル）及び４ＮＨＣｌ６００ｍと共に還流下で沸騰さ
せた。
収量：１０8.５ｇ（７２％） Ｃ9Ｈ8Ｎ2Ｏ2．３Ｈ2Ｏ（２３0.２） 計算値：Ｃ４6.５９ Ｈ6.１３ Ｎ１2.１７ 実測値：Ｃ４6.７ Ｈ4.０ Ｎ１2.２ ｂ）２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カル
ボン酸メチル（１８ｂ） １８ａの生成物４6.６ｇ（0.２０２モル）を実施例１４
ｂと同様にして、メタノール及びガス状塩化水素と反応
させた。
収量：３1.２ｇ（８１％） Ｃ10Ｈ10Ｎ2Ｏ2（１９0.２） 計算値：Ｃ６3.１８ Ｈ5.３０ Ｎ１4.７３ 実測値：Ｃ６3.１ Ｈ5.３ Ｎ１4.６ ｃ）２−メチル−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール（１８ｃ） ＴＨＦ５００ｍ中の１８ｂの生成物２7.８ｇ（0.１４
６モル）を実施例１ａと同様にして、−７０℃にてＤＩ
ＢＡＬ（トルエン中の２０％溶液）３６5.４ｍ（0.４
３８モル）で処理した。粗製の生成物を沸騰酢酸エチル
中ではげしく攪拌し、２０℃に処理した後、出発物質を
吸引別した。
収量：１0.２ｇ（４３％） Ｃ9Ｈ10Ｎ2Ｏ（１６2.２） NMR(DMSO)：δ＝2.５１（ｓ、３Ｈ）、4.５５（ｓ、２
Ｈ）、7.０６（ｄ、１Ｈ）、7.３８（ｓ及びｄ、２Ｈ）
ppm。
ｄ）２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カル
ボキシルアルデヒド（１８ｄ） ＤＭＦ４００ｍ中の１８ｃの生成物２4.４ｇ（0.１５
モル）を実施例８ｂと同様にして、酸化マンガン(IV)８
4.８ｇ（0.９７５モル）と共に室温で３日間攪拌した。
収量：１3.９ｇ（５８％） Ｃ9Ｈ8Ｎ2Ｏ（１６0.２） NMR(DMSO)：δ＝2.５６（ｓ、３Ｈ）、7.６１（ｄ、１
Ｈ）、7.７１（ｄ、１Ｈ）、8.０６（ｓ、１Ｈ）、１0.
０２（ｓ、１Ｈ）ppm。
ｅ）ＤＬ−α−アミノ−α−（２−メチル−１Ｈ−ベン
ズイミダゾル−５−イル）酢酸（１８ｅ） １８ｄの生成物２2.７ｇ（0.１４２モル）を実施例１ｃ
と同様にして、エタノール／水中にて６０℃で２０時
間、炭酸アンモニウム５7.２ｇ（0.５９６モル）及びシ
アン化ナトリウム１0.８ｇ（0.２２モル）と反応させ
た。
エタノールを留去した後、この溶液を２ＮＨＣｌでpH値
２の酸性にし、次に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でpH値を
4.５にもどした。透明な溶液を酢酸エチルで２回抽出
し、水相を真空下で蒸発乾固された。
収量：４9.０ｇ（ＮａＣｌ含有） 全ての物質を実施例３ｃと同様にして、臭化水素酸（４
８％）５００ｍで開裂させた。
収量：５6.８ｇ Ｃ10Ｈ11Ｎ3Ｏ2．２ＨＢｒ（３６7.１） NMR(DCOOD)：δ＝5.８２（ｓ、１Ｈ）、7.８８（ｄ、１
Ｈ）、8.０５（ｄ、１Ｈ）、8.２２（ｓ、１Ｈ）ppm。
ｆ）ＤＬ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α
−（１−ブチルオキシカルボニル−２−メチルベンズイ
ミダゾル−５−イル）酢酸（１８ｆ） ＮａＨＣＯ3溶液及びジオキサン中の１８ｅの生成物６
3.１ｇ（0.１７２モル）を実施例１４ｇと同様にして、
重炭酸ジ−ｔ−ブチル１１2.６ｇ（0.５１６モル）と反
応させた。
収量：１2.６ｇ Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ6（４０5.４） NMR(DMSO)：δ＝１3.５（ｄ、９Ｈ）、1.６５（ｄ、９
Ｈ）、5.２２（ｑ、１Ｈ）、7.３６（ｍ、１Ｈ）7.６５
（ｍ、１Ｈ）、7.９６（ｄ、１Ｈ）ppm。
ｇ）ＤＬ−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル
−５−イルグリシルアミド）−３−クロロ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（１８ｇ） １８ｆの生成物4.２ｇ（１0.３ミリモル）を実施例１ｆ
と同様にして、トリエチルアミン1.４４ｍ（１0.３ミ
リモル）、ピバロイルクロライド1.２７ｍ（１0.３ミ
リモル）及び７−ＡＣＣＡ2.６５ｇ（１1.４ミリモル）
と反応させた。
収量：4.６ｇ（７２％） Ｃ27Ｈ32ＣｌＮ5Ｏ8Ｓ（６２2.１） Boc−保護されたセフアロスポリン4.０ｇ（6.４３ミリ
モル）を実施例１ｇと同様にして、脱アシル化した。
収量：2.９ｇ（８５％） Ｃ17Ｈ16Ｎ5Ｏ4Ｓ．ＣＦ3ＣＯＯＨ（５３5.９） NMR(DCOOD)：δ＝１3.０２（ｓ、３Ｈ）、3.４８−4.０
（mm、２Ｈ）、5.２７−5.３６（dd、１Ｈ）、5.８２
（ｓ、１Ｈ）、5.８４−5.９４（dd、１Ｈ）、7.８６
（ｄ、１Ｈ）、8.０２（ｄ、１Ｈ）、8.１６（ｓ、１
Ｈ）ppm。
実施例１９ Ｄ−７−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−
イルグリシルアミド）−３−クロロ−３−セフエム−４
−カルボン酸（１９ａ）及びＬ−型（１９ｂ） １８ｇの生成物の分取型ＨＰＬＣ分離： カラム：ワツトマン・パーテイシル−１０、５００×２
２mm、１０μｍ（マグナム２０ＣＣＳ−ＲＰ−８）、２
５４nm 溶離剤：Ｈ2Ｏ２５００ｍ−ＴＦＡ2.５ｍ 流速：１５ｍ／分（チヤートスピード５cm／分） 加えた量：ミレツクスＧＳ、0.２２μｍ、で過した溶
離剤９ｍ中の１８ｇの生成物１１００mg。
Ｌ−型（ピークＩ）： 収量：３５５mg（トリフルオロアセテート） NMR(DCOOD)：δ＝3.０６（ｓ、３Ｈ）、3.７５（ｄ、Ｊ
＝１８Hz、１Ｈ）、3.９８（ｄ、Ｊ＝１８Hz、１Ｈ）、
5.３７（ｄ、Ｊ＝５Hz、１Ｈ）、5.８４（ｓ、１Ｈ）、
5.８８（ｄ、Ｊ＝５Hz、１Ｈ）、7.８８（ｄ、Ｊ＝９H
z、１Ｈ）、8.０４（ｄ、Ｊ＝９Hz、１Ｈ）、8.１８
（ｓ、１Ｈ）ppm。
Ｄ−型（ピークII）： 収量：１１４mg NMR(OCOOD)：δ＝3.０４（ｓ、３Ｈ）、3.５４（ｄ、Ｊ
＝１８Hz、１Ｈ）、3.８７（ｄ、Ｊ＝１８Hz、１Ｈ）、
5.２９（ｄ、Ｊ＝５Hz、１Ｈ）、5.８２（ｓ、１Ｈ）、
5.９４（ｄ、Ｊ＝５Hz、１Ｈ）、7.８６（dd、１Ｈ）、
8.０４（ｄ、１Ｈ）、8.１６（ｓ、１Ｈ）ppm。
実施例２０ ＤＬ−７−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾル−５−イルグリシルアミド）−３−クロ
ロ−３−セフエム−４−カルボン酸 ａ）２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−５−カルボン酸メチル（２０ａ） ＤＭＦ１８０ｍ中の３，４−ジアミノ安息香酸メチル
２０ｇ（0.１２モル）及びＮ，Ｎ′−ジカルボメトキシ
−Ｓ−メチルイソチオウレア２4.８ｇ（0.１２モル）を
還流下で４時間加熱した。次にＤＭＦを留去し、残渣を
水と共にはげしく攪拌し、分離した結晶を吸引別し、
水で洗浄した。この物質を真空下にて４０℃で乾燥した
後、生成物をアセトンに懸濁させ、次に吸引別した。
収量：２1.９ｇ（９５％） Ｃ9Ｈ5Ｎ2Ｏ3（１９2.２） NMR(DMSO)：δ＝3.８（ｓ、３Ｈ）、7.０１（ｄ、１
Ｈ）、7.４８（ｓ、１Ｈ）、7.６４（ｄ、１Ｈ）、１0.
９（ｓ、１Ｈ）、１1.０８（ｓ、１Ｈ）、ppm。
ｂ）２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−ヒドロキシメ
チル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２０ｂ） ２０ａの生成物２4.６ｇ（0.１２８モル）をＴＨＦに懸
濁させ、実施例１ａと同様にして、ＤＩＢＡＬ（トルエ
ン中の２０％溶液）６２4.８ｍ（0.７６８モル）と共
に−７０℃で一夜攪拌した。
収量：１6.２ｇ（７７％） NMR(DMSO)：δ＝4.４８（ｓ、２Ｈ）、5.１２（巾広い
ｓ、１Ｈ）、6.９１（ｓ、２Ｈ）、6.９８（ｓ、１
Ｈ）、１0.６１（巾広いｓ、２Ｈ）ppm。
ｃ）２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−５−カルボキシアルデヒド（２０ｃ） ＤＭＦ中の２０ｂの生成物２5.７ｇ（0.１５７モル）を
実施例８ｂと同様にして、酸化マンガン(IV)８1.７ｇ
（0.９３８モル）と共に２日間攪拌した。
収量：１8.５ｇ（７３％） Ｃ8Ｈ6Ｎ2Ｏ2（１６2.１） NMR(DMSO)：δ＝7.１（ｄ、Ｊ＝7.５Hz、１Ｈ）、7.４
１（ｓ、１Ｈ）、7.５９（ｄ、Ｊ＝7.５Hz、１Ｈ）、9.
４４（ｓ、１Ｈ）、１1.０２（ｓ、１Ｈ）１1.２０
（ｓ、１Ｈ）ppm。
ｄ）５−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベン
ズイミダゾル−５−イル）−２，４−イミダゾリジンジ
オン（２０ｄ） メタノール／水中の２０ｃの生成物１0.７ｇ（0.０６５
９モル）を実施例１ｃと同様にして、炭酸アンモニウム
２7.８ｇ（0.２８９モル）及びシアン化ナトリウム5.２
ｇ（0.１０７モル）と反応させた。
収量：１０ｇ（６５％） Ｃ10Ｈ8Ｎ4Ｏ3（２３2.２） NMR(DMSO)：δ＝5.１１（ｓ、１Ｈ）、6.８５（ｓ、１
Ｈ）、6.９（弱いｄ、２Ｈ）、8.３６（ｓ、１Ｈ）、１
0.６８（ｓ、３Ｈ）ppm。
ｅ）ＤＬ−α−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）
−α−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズ
イミダゾル−５−イル酢酸（２０ｅ） ２０ｄの生成物8.８ｇ（0.０３７９を実施例５ｅと同様
にして、臭化水素酸（４８％）１００ｍで開裂させ
た。
収量：１０ｇ（７９％） Ｃ9Ｈ9Ｎ3Ｏ3．ＨＢｒ（３３6.１） アミノ酸臭化水素酸塩１０ｇ（２9.７ミリモル）を実施
例１ｅと同様にして、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０ｍ
、Ｈ2Ｏ５０ｍ及びジオキサン１００ｍ中で重炭
酸ジ−ｔ−ブチル１9.４ｇ（８9.１モル）と反応させ
た。
収量：5.４ｇ（５９％） Ｃ14Ｈ17Ｎ3Ｏ5（３０7.３） NMR(DMSO)：δ＝1.４（ｓ、９Ｈ）、5.０８（ｄ、１
Ｈ）、6.９（ｄ、１Ｈ）、6.９９（ｓ及びｄ、２Ｈ）、
7.５（ｄ、１Ｈ）、１0.６７（ｄ、２Ｈ）ppm。
ｆ）ＤＬ−７−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ
−ベンズイミダゾル−５−イルグリシルアミド）３−ク
ロロ−３−セフエム−４−カルボン酸（２０ｆ） ２０ｅの生成物1.０ｇ（3.２５モル）を実施例１ｆと同
様にして、トリエチルアミン0.４５５ｍ（3.２５ミリ
モル）ピバロイルクロライド0.４ｍ（3.２５ミリモ
ル）及び７−ＡＣＣＡ0.８４ｇ（3.５８ミリモル）と反
応させた。
収量：1.２ｇ（７１％） Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ7Ｓ（５２3.９） Boc−保護されたセフアロスポリン1.１ｇ（2.１ミリモ
ル）をＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2中ではげしく攪拌し、実施例
１ｇと同様にして、アンバーライトＩＲＡ−６８（アセ
テート型）によつてベタインに転化した。
収量：３４０mg（３５％） Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ5Ｓ．２Ｈ2Ｏ（４５9.９） NMR(DCOOD)：δ＝3.５２−4.０１（mm、２Ｈ）、5.２５
−5.３３（dd、１Ｈ）、5.６１（ｓ、１Ｈ）、5.８−5.
９（dd、１Ｈ）、7.３９（ｄ、２Ｈ）、7.５１（ｓ、１
Ｈ）ppm。
実施例２１ Ｄ−７−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベン
ズイミダゾル−５−イルグリシルアミド）−３−クロロ
−３−セフエム−４−カルボン酸（２１ａ）及びＬ−型
（２１ｂ） ２０ｆの生成物の分取型ＨＰＬＣ分離 カラム：ハイバー２５０−２５、ＲＰ−１８、７μｍ、
２５４nm 溶離剤：Ｈ2Ｏ９２５ｍ−アセトニトリル７５ｍ−
ＴＦＡ１ｍ 加えた量：３１０mg Ｌ−型（ピークＩ）： 収量：８６mg（トリフルオロアセテート） NMR(DCOOD)：δ＝3.７１（ｄ、Ｊ＝１８Hz、１Ｈ）、3.
９５（ｄ、Ｊ＝１８Hz、１Ｈ）、5.３１（ｄ、１Ｈ）、
5.６１（ｓ、１Ｈ）、5.８２（ｄ、１Ｈ）、7.３８
（ｓ、２Ｈ）、7.５（ｓ、１Ｈ）ppm。
分析ＨＰＬＣ：ハイバー２５０−４、ＲＰ−８、１０μ
ｍ、２５４nm、 溶離剤：Ｈ2Ｏ９２５ｍ−アセトニトリル７５ｍ−
ＴＦＡ１ｍ、 流速：1.５ｍ／分、0.５mg／ｍ。
保持時間：4.５（純度９８％）。
Ｄ−型（ピークII）： 収量：１４４mg（トリフルオロアセテート） 分析ＨＰＬＣ：Ｌ−型参照 保持時間：5.３４（純度９4.５％） NMR(DCOOD)：δ＝3.５７（ｄ、１Ｈ）、3.９１（ｄ、１
Ｈ）、5.３（巾広いｓ、１Ｈ）、5.６３（巾広いｓ、１
Ｈ）、5.９２（巾広いｓ、１Ｈ）、7.４１（ｓ、２
Ｈ）、7.５５（ｄ、１Ｈ）ppm。
実施例２２ Ｄ−７−（２−アミノベンズオキサゾル−５−イルグリ
ルシルアミド）−３−クロロ−３−セフエム−４−カル
ボン酸 ａ）Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α−
（３−アミノ−４−ヒドロキシフエニル）酢酸（２２
ａ） ＣＨ3ＯＨ３００ｍ中のＤ−α−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−α−（３−ニトロ−４−ヒドロキシフエニ
ル）酢酸２9.１ｇ（９3.２ミリモル）を活性炭に担持さ
せたパラジウム（Ｐｄ１０％）２ｇの存在下において加
圧下で３時間水素添加した。水素添加混合物を過し、
溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムによ
り、次の溶媒系、塩化メチレン／メタノール（１０：
１）、塩化メチレン／メタノール（１：１）及びメタノ
ールを用いてクロマトグラフイーにかけた。
収量：9.８ｇ（３７％） Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏ5（２８2.３） NMR(DMSO)：δ＝1.３６（ｓ、９Ｈ）、4.６９（ｄ、１
Ｈ）、6.３８（ｄ、１Ｈ）、6.５３−6.５８（ｓ及び
ｄ、２Ｈ）ppm。
ｂ）Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α−
（２−アミノベンズオキサゾル−５−イル）酢酸臭化水
素酸塩（２２ｂ） ２２ａの生成物5.５ｇ（１9.５ミリモル）をメタノール
４０ｍに溶解し、攪拌しながら、メタノール２０ｍ
に溶解した臭化シアン2.２ｇ（２0.５ミリモル）を室温
で滴下し、この混合物を一夜攪拌した。反応混合物を真
空下で蒸発乾固させた。残渣をＴＨＦに溶解し、この溶
液を過し、石油エーテル中で攪拌し、沈殿した生成物
を吸引別し、真空下で乾燥した。
収量：4.５ｇ（５７％） Ｃ14Ｈ17Ｎ3Ｏ5．ＨＢｒ．Ｈ2Ｏ（４０6.２） NMR(DMSO)：δ＝1.３６（ｓ、９Ｈ）、5.１８（ｄ、１
Ｈ）、7.１９（ｄ、１Ｈ）、7.３４（ｓ、１Ｈ）、7.４
７（ｄ、１Ｈ）、7.６６（ｄ、１Ｈ）、8.９８（巾広い
ｓ、１Ｈ）ppm。
ｃ）Ｄ−７−（２−アミノベンズオキサゾル−５−イル
グリシルアミド）−３−クロロ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（２２ｃ） ２２ｂの生成物4.５ｇ（１１ミリモル）を実施例１ｆと
同様にして、トリエチルアミン3.１ｍ（２２ミリモ
ル）、ピバロイルクロライド1.３５ｍ（１１ミリモ
ル）及びＴＨＦ中の１０％トリエチルアミン溶液の添加
によつてＴＨＦ３０ｍ及びＨ2Ｏ１２ｍに溶解させ
た７−ＡＣＣＡ2.８４ｇ（１2.１ミリモル）と反応させ
た。
収量：2.２ｇ（３８％） 実施例１ｇと同様にして、Boc−保護されたセフアロス
ポリンを脱ブロツキングし、アンバーライトＩＲＡ−６
８を用いてベタインに転化した。
収量：２９０mg Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ5Ｓ．２Ｈ2Ｏ（４５9.９） 粗製の生成物を分取型ＨＰＬＣカラム（ハイバー２５０
−２５、ＲＰ−１８、７μｍ、溶離剤：Ｈ2Ｏ１０００
ｍ−酢酸５ｍ）で精製した。
収量：８３mg（純度：９９％） NMR(DCOOD)：δ＝3.５８（ｄ、Ｊ＝１８Hz、１Ｈ）、3.
９１（ｄ、Ｊ＝１８Hz、１Ｈ）、5.３１（ｄ、Ｊ＝５H
z、１Ｈ）、5.７６（ｓ、１Ｈ）、5.９３（ｄ、Ｊ＝５H
z、１Ｈ）、7.７６（ｄ、Ｊ＝7.５Hz、１Ｈ）、7.８３
−7.８８（ｓ及びｄ、２Ｈ）ppm。
実施例２３ ＤＬ−７−（ベンゾトリアゾル−５(6)−イルグリシル
アミド）−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボン酸 ａ）５(6)−ヒドロキシメチルベンゾトリアゾール（２
３ａ） ＴＨＦ１３００ｍ中のベンゾトリアゾール−５(6)−
カルボン酸メチル５5.３ｇ（0.３１２モル）を実施例１
ｇと同様にして、ＤＩＢＡＬ（トルエン中の２０％溶
液）８００ｍ（0.９３６モル）と反応させた。
収量：３7.２ｇ（８０％） Ｃ7Ｈ7Ｎ3Ｏ（１４9.２） NMR(DMSO)：δ＝4.７１（ｓ、２Ｈ）、7.４４（ｄ、１
Ｈ）、7.８３（ｓ、１Ｈ）、7.９２（ｄ、１Ｈ）ppm。
ｂ）ベンゾトリアゾール−５(6)−カルボキシアルデヒ
ド（２３ｂ） ＴＨＦ１００ｍ中の２３ａの生成物2.１ｇ（１4.１ミ
リモル）を実施例１ｂと同様にして、酸化マンガン(IV)
8.４ｇ（９6.６ミリモル）と共に室温で４日間攪拌し
た。
収量：1.４ｇ（６８％） Ｃ7Ｈ5Ｎ3Ｏ（１４7.１） NMR(DMSO)：δ＝8.０−8.１−（dd、２Ｈ）、8.７
（ｓ、１Ｈ）、１0.１２（ｓ、１Ｈ）、１2.０３（巾広
いｓ、１Ｈ）ppm。
ｃ）５−（ベンゾトリアゾル−５(6)−イル）−２，４
−イミダゾリジンジオン（２３ｃ） エタノール及び水中の２３ｂの生成物３0.９ｇ（0.２１
モル）を実施例１ｃと同様にして、シアン化ナトリウム
１5.９ｇ（0.３２５モル）及び炭酸アンモニウム８4.７
ｇ（0.８８２モル）と反応させた。
収量：３０ｇ（６６％） Ｃ9Ｈ7Ｎ5Ｏ2（２１7.２） 計算値：Ｃ４9.７７ Ｈ3.２５ Ｎ３2.２４ 実測値：Ｃ４9.０ Ｈ3.６ Ｎ３1.２ ｄ）ＤＬ−α−アミノ−α−（ベンゾトリアゾル−５
(6)−イル）酢酸（２３ｄ） 実施例８ｄと同様にして、Ｈ2Ｏ ９８０ｍ中の２３
ｃの生成物３０ｇ（0.１３８モル）及び水酸化バリウム
１６1.７ｇ（0.５０８モル）を還流下で３０時間沸騰さ
せた。
収量：１6.８ｇ（６３％） Ｃ8Ｈ8Ｎ4Ｏ2（１９2.２） NMR(DCOOD)：δ＝5.７６（ｓ、１Ｈ）、7.８６（dd、１
Ｈ）、8.２１（ｄ、１Ｈ）、8.４（ｓ、１Ｈ）ppm。
ｅ）ＤＬ−α−ｔ−ブチルオキシルカルボニルアミノ−
α−（ベンゾトリアゾル５(6)−イル）酢酸（２３ｅ） 実施例１ｅと同様にシテ、２３ｄの生成物１２ｇ（６2.
５ミリモル）をジオキサン及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶
液中で重炭酸ジ−ｔ−ブチル３４ｇ（１５６ミリモル）
と共に一夜攪拌した。酢酸エチル／エーテル／石油エー
テルから結晶化。
収量：１1.９ｇ（６５％） Ｃ13Ｈ16Ｎ4Ｏ4（２９2.３） NMR(DMSO)：δ＝1.４０（ｓ、９Ｈ）、5.３７（ｄ、１
Ｈ）、7.５３（ｄ、１Ｈ）、7.７６（ｄ、１Ｈ）、7.９
４（巾広いｓ、２Ｈ）ppm。
ｆ）ＤＬ−７−（ベンゾトリアゾル−５(6)−イルグリ
シルアミド）−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（２３ｆ） ＴＨＦ中の２３ｅの生成物4.０ｇ（１3.７ミリモル）を
実施例１０と同様にして、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール1.８５ｇ（１3.７ミリモル）、ＤＣＣ2.８２ｇ
（１3.７ミリモル）及び、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミドによつてＴＨＦ中の溶液にした７−
ＡＣＣＡ3.２２ｇ（１3.７ミリモル）と反応させた。ジ
シクロヘキシルウレアを吸引別した後、液を蒸発乾
固させ、残渣をpH値７で水に溶解した。酢酸エチルで抽
出した後、水溶液を２ＮＨＣｌによつてpH値2.５に調節
し酢酸エチルで２回抽出した。有機相を洗浄して中性に
し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣を
酢酸エチル／石油エーテルから再沈殿させた。
収量：3.８ｇ（５５％） Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ6Ｏ6Ｓ（５０8.９） 実施例１ｇと同様にして、Boc−保護されたセフアロス
ポリン0.８ｇ（1.５７ミリモル）を脱ブロツキングし、
ベタインに転化した。
収量：２５０mg（３６％） Ｃ15Ｈ13ＣｌＮ6Ｏ4Ｓ．Ｈ2Ｏ（４４4.８） NMR(DCOOD)：δ＝3.４６−3.８２（mm、２Ｈ）、5.２５
−5.３２（dd、１Ｈ）、5.７６−5.９２（dd及びｓ、２
Ｈ）、7.８７（ｄ、１Ｈ）、8.２２（ｄ、１Ｈ）、8.９
２（ｓ、１Ｈ）ppm。
実施例２４ Ｄ−７−（２−アミノベンゾチアゾル−５−イルグリシ
ルアミド）−３−クロロ−３−セフエム−４−カルボン
酸 ａ）ＤＬ−α−アミノ−α−（２−アミノベンゾチアゾ
ル−５−イル）酢酸（２４ａ） ５−（２−アミノベンゾチアゾル−５−イル）−２，４
−イミダゾリジンジオン２3.６ｇ（0.０９５モル）を実
施例１ｄと同様にして、水１０００ｍに溶解したLiOH
２2.７ｇ（0.９モル）によつて開裂させた。
収量：１1.３ｇ（４６％） Ｃ9Ｈ9Ｎ3Ｏ2Ｓ．２Ｈ2Ｏ（２５9.３） NMR(DMSO)：δ＝5.７１（ｓ、１Ｈ）；7.９６−8.１（d
d、２Ｈ）；8.２（ｓ、１Ｈ）ppm。
ｂ）ＤＬ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α
−（２−アミノベンゾチアゾル−５−イル）酢酸（２４
ｂ） ２４ａの生成物１1.３ｇ（0.０４３６モル）を実施例１
ｅと同様にして、重炭酸ジ−ｔ−ブチル１4.３ｇ（0.０
６５４モル、1.５当量）と共に室温で一夜攪拌した。粗
製の生成物をＴＨＦ／石油エーテルから再結晶させた。
収量：6.５ｇ（４５％） Ｃ14Ｈ17Ｎ3Ｏ4Ｓ．1/2Ｈ2Ｏ（３３2.４） 計算値：Ｃ５0.５８ Ｈ5.５ Ｎ１2.６ Ｓ9.６４ 実測値：Ｃ５0.０ Ｈ5.２ Ｎ１1.２ Ｓ9.２ NMR(DMSO)：δ＝1.３７（ｓ、９Ｈ）、5.１１（ｄ、１
Ｈ）；7.０４（ｄ、１Ｈ）；7.３６（ｄ、１Ｈ）、7.５
９（ｓ、２Ｈ）；7.６３（ｄ、１Ｈ）、ppm。
ｃ）Ｄ−７−（２−アミノベンゾチアゾル−５−イルグ
リシルアミド）−３−クロロ−３−セフエム−４−カル
ボン酸（２４ｃ） 実施例１ｆと同様にして、２４ｂの生成物1.０ｇ（3.０
９ミリモル）をＤＭＦ１０ｍ中のトリエチルアミン0.
４３３ｍ（3.０９ミリモル）及びピバロイルクロライ
ド0.３８ｍ（3.０９ミリモル）で活性化し、次にトリ
エチルアミンを用いてＴＨＦ７ｍ、水3.５ｍ及びＤ
ＭＦ２ｍにあらかじめ溶解させた７−ＡＣＣＡ0.７２
６ｇ（3.０９ミリモル）と反応させた。
Boc−保護されたセフアロスポリンを実施例１ｇと同様
にして脱アシル化した。
収量：９７０mg（５７％） Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ4Ｓ2．ＣＦ3ＣＯＯＨ（５５3.９） このトリフルオロアセテートを溶離系、水１０００ｍ
−アセトニトリル４０ｍ−ＴＦＡ１ｍに採り入れ、
少量のＨＰ−２０ＧＡ吸着樹脂〔３０〜６０メツシユ、
ダイアイオン(Diaion)、三菱（株）製〕を加え、混合物
を真空下で蒸発させて結晶の塊りにした。残渣をＨＰ−
２０を充填したカラムに加え、上記の溶離系で溶離し
た。
収量：ピークＩ（Ｌ−型）：１１５mg ピークＩ／II：３８３mg 溶離剤として水中の0.１％ＴＦＡ／１％アセトニトリル
を用いて、混成フラクシヨン（ピークＩ／II）をワツト
マン・カラム（マグナム２０、５００×２２、１０μ
ｍ、ＣＳＳ−ＲＰ−８）でＨＰＬＣにかけた後、純粋な
Ｄ−物質（ピークII）が得られ、次にこのものをアンバ
ーライトＩＲＡ−６８（アセテート型）を用いてベタイ
ンに転化した。
収量：４８mg（ＨＰＬＣ純度：９４％） Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ4Ｓ2．３Ｈ2Ｏ（４９3.９） NMR(DCOOD)：δ＝3.５７（ｄ、Ｊ＝１８Hz、１Ｈ）、3.
９（ｄ、Ｊ＝１８Hz、１Ｈ）；5.３（ｄ、Ｊ＝５Hz、１
Ｈ）；5.７３（ｓ、１Ｈ）、5.９１（ｄ、Ｊ＝５Hz、１
Ｈ）、7.７（ｄ、１Ｈ）、7.９（ｓ、１Ｈ）、8.０４
（ｄ、１Ｈ）ppm。

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 式中、 Ｒ5は水素を表わすか、ハロゲンまたはアジドを表わす
    か、炭素原子７個までを有し且つ随時ハロゲン、Ｃ1〜
    Ｃ5−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルチオ、−ＯＣＯ
    ＮＨ2もしくはＣ2〜Ｃ10−アシルオキシで、または１個
    もしくは数個の置換基を有していてもよいピリジニウム
    基で、または式 の基で置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環
    式の飽和または不飽和アルキルを表わすか、或いはアル
    コキシもしくはアルキルチオ（炭素原子５個まで）を表
    わし、 Ｒ1は基 を表わし、 ＹはＮもしくはＣＲ9を表わすか、またはＹ−Ｒ7はＣ
    ＝ＯもしくはＣ＝Ｎ−Ｒ7を表わし、 ＺはＯ、ＳまたはＮＲ10を表わし、 Ｒ6は水素を表わすか、ヒドロキシルもしくはアミノを
    表わすか、炭素原子１０個までを有し且つ随時ハロゲ
    ン、随時置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシル、
    シアノもしくはＣ6〜Ｃ10−アリールで置換されていて
    もよい直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和
    のアルキルを表わすか、或いは随時置換されていてもよ
    いＣ6〜Ｃ10−アリールを表わし、 Ｒ7は水素を表わすか、炭素原子１０個までを有し且つ
    随時ハロゲン、ヒドロキシル、各々炭素原子１〜６個を
    有するアルコキシもしくはアルコキシカルボニル、シア
    ノ、カルボキシル、随時置換されていてもよいアリー
    ル、ＳＯ3Ｈで、または随時置換されていてもよいアミ
    ノ基で置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環
    式の飽和または不飽和アルキルを表わすか、または随時
    置換されていてもよいアリールを表わし、或いは Ｒ6及びＲ7は一緒になつて二重結合を完成し、Ｒ8は水
    素を表わすか、各々炭素原子１〜８個を有するアルキ
    ル、アルコキシ、アルキルチオを表わすか、トリフルオ
    ロメチルもしくはトリフルオロメトキシを表わすか、ヒ
    ドロキシ、メルカプト、ニトロもしくはシアノを表わす
    か、ハロゲンを表わすか、または随時置換されていても
    よいアミノ基を表わし、 Ｒ9はＲ7と同一の意味を有し、そして追加的にハロゲン
    を表わすか、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシもしくはＣ1〜Ｃ8−
    アルキルチオを表わすか、随時置換されていてもよいア
    ミノ基を表わすか、ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルまたは
    −ＰＯ（ＯＨ）2を表わすか、ＳＯ3ＨまたはＳＯ2ＮＨ2
    を表わすか、ＳＨ、ＯＨ、Ｓ−フエニルまたはＯ−フエ
    ニルを表わすか、グアニジノ、アミジノ、−ＮＨＮＨ2
    またはＮＨＯＨを表わすか、随時置換されていてもよい
    複素環式基を表わすか、或いはＯ−複素環式基またはＳ
    −複素環式基を表わし、 Ｒ10はＲ6と同一の意味を有するが、但し、Ｒ7と共に二
    重結合を完成することがなく、 或いは Ｒ9及びＲ10は一緒になつて随時酸素または硫黄が介在
    していてもよいＣ2〜Ｃ4−メチレン鎖を表わし、 Ｒ2は水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わ
    し、 Ｒ3は水素を表わすか、各々炭素原子５個までを有する
    アルコキシまたはアルキルチオを表わすか、随時置換さ
    れていてもよいアミノ基を表わすか、或いはＮＨＣＨＯ
    を表わし、そして Ｒ4は水素を表わすか、カルボキシル−保護基を表わす
    か、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｃ(CH3)3を表わすか、−ＣＨ2
    −Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3または−ＣＨ(CH3)−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−
    Ｃ2Ｈ5を表わすか、 式 の基を表わすか、或いはアルカリ金属またはアンモニウ
    ムイオンを表わす、 のβ−ラクタム化合物並びにそのＤ、Ｌ及びＤ，Ｌ型。
  2. 【請求項２】Ｒ5は水素を表わすか、フツ素、塩素また
    は臭素を表わすか、炭素原子５個までを有し且つ随時１
    個またはそれ以上のフツ素、塩素、臭素、各々炭素原子
    １〜３個を有するアルコキシ、アルキルチオ、カルバモ
    イルオキシ、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシで、ま
    たは式 の基で置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状の飽
    和または不飽和アルキルを表わすか、或いはＣ1〜Ｃ3−
    アルコキシまたはＣ1〜Ｃ3−アルキルチオを表わし、 Ｒ1が式 の基を表わし、 Ｒ6は水素を表わすか、ヒドロキシルまたはアミノを表
    わすか、炭素原子８個までを有し且つ随時１個またはそ
    れ以上のフツ素、塩素、臭素、随時置換されていてもよ
    いアミノ、ヒドロキシルまたはフエニルで置換されてい
    てもよい直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽
    和アルキルを表わすか、或いは随時置換されていてもよ
    いアリールを表わし、 Ｒ7は水素を表わすか、炭素原子８個までを有し且つ随
    時１個またはそれ以上のフツ素、塩素、臭素、Ｃ1〜Ｃ4
    −アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、フエニ
    ル、ＳＯ3Ｈまたは随時置換されていてもよいアミノ基
    で置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環式の
    飽和または不飽和アルキルを表わすか、或いは随時置換
    されていてもよいアリールを表わし、 Ｒ8は水素を表わすか、各々炭素原子１〜６個を有する
    アルコキシまたはアルキルチオを表わすか、トリフルオ
    ロメチルまたはトリフルオロメトキシを表わすか、ヒド
    ロキシル、メルカプト、ニトロまたはシアノを表わす
    か、フツ素、塩素または臭素を表わすか、或いは随時置
    換されていてもよいアミノ基を表わし、Ｒ9はＲ7と同一
    の意味を有し、そして追加的にフツ素、塩素または臭素
    を表わすか、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ6−ア
    ルキルチオを表わすか、随時置換されていてもよいアミ
    ノ基を表わすか、−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたは
    −ＰＯ（ＯＨ）2を表わすか、−ＳＯ3Ｈまたは−ＳＯ2
    ＮＨ2を表わすか、ＳＨ、ＯＨ、Ｓ−フエニルまたはＯ
    −フエニルを表わすか、グアニジノ、−ＮＨＮＨ2また
    は−ＮＨＯＨを表わすか、随時置換されていてもよい複
    素環式基を表わすか、或いはＯ−複素環式基またはＳ−
    複素環式基を表わし、Ｒ10はＲ6と同一の意味を有する
    が、但し、Ｒ7と一緒になつて二重結合を完成すること
    がなく、或いは Ｒ9及びＲ10は一緒になつて随時硫黄を介在していても
    よいＣ2〜Ｃ4−メチレン鎖を表わし、 Ｒ2が水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わ
    し、 Ｒ3が水素を表わすか、各々炭素原子１〜３個を有する
    アルコキシまたはアルキルチオを表わすか、随時置換さ
    れていてもよいアミノ基を表わすか、或いはＮＨＣＨＯ
    を表わし、Ｒ4が水素を表わすか、カルボキシル−保護
    基を表わすか、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｃ(CH3)3を表わす
    か、−ＣＨ(CH3)−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ2Ｈ5または−ＣＨ2
    −Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3を表わすか、 式 の基を表わすか、或いはＮａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋またはＮ
    Ｈ4 ＋を表わす、 特許請求の範囲第１項記載のβ−ラクタム化合物。
  3. 【請求項３】随時置換されていてもよいアリールが、同
    一もしくは相異なる１〜３個、好ましくは１〜２個の置
    換基で置換されているフエニルを表わし、適当な置換基
    が各々炭素原子１〜４個、好ましくは炭素原子１〜２個
    を有するアルキル、アルキルチオ及びアルコキシ、ハロ
    ゲン（好ましくはフツ素または塩素）、ニトロ、シア
    ノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチル、トリ
    フルオロメチルチオまたはトリフルオロメトキシである
    特許請求の範囲第１〜２項のいずれかに記載のβ−ラク
    タム化合物。
  4. 【請求項４】随時置換されていてもよいアミノ基が基 式中、Ｒ11及びＲ12は同一もしくは相異なるものであ
    り、水素を表わすか、アリール、好ましくはフエニルを
    表わすか、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ5−
    アルキルを表わすか、Ｃ7〜Ｃ14−アラルキル、好まし
    くはベンジルを表わすか、またはＣ2〜Ｃ10−アシル、
    好ましくはアセチルもしくはベンゾイルを表わす、 を表わす特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の
    β−ラクタム化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ2がアミノ−保護基を表わす場合、Ｒ2は
    容易に除去し得る且つtert.−ブトキシカルボニル(Bo
    c)、トリチル(Trt)、ベンジルオキシカルボニル(Z)、ホ
    ルミル、クロロアセチルまたは１−メチル−２−エトキ
    シカルボニルビニルよりなる群からのアミノ−保護基を
    表わす特許請求の範囲第１項記載のβ−ラクタム化合
    物。
  6. 【請求項６】Ｒ4がカルボキシル−保護基である場合、
    Ｒ4はβ−ラクタム化学において普通の且つtert.−ブチ
    ル、デシル、2,2,2−トリクロロエチル、ベンジル、４
    −メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、トリフエニ
    ルメチルもしくはジフエニルメチル、アセトキシメチ
    ル、アリルまたはトリメチルシリルよりなる群からの保
    護基を表わす特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記
    載のβ−ラクタム化合物。
  7. 【請求項７】複素環式基が１〜４個の窒素及び／または
    酸素及び／または硫黄原子を有する飽和または不飽和の
    複素環式基を表わす特許請求の範囲第１〜６項のいずれ
    かに記載のβ−ラクタム化合物。
  8. 【請求項８】複素環式基がピロリル、ピロリジニル、ピ
    ラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピ
    リミジル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、イン
    ドリル、キノキサリル、キナゾリル、ピペリジニル、モ
    ルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、フリ
    ル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾ
    リル、チアジアゾリルまたはトリアゾリルを表わす特許
    請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載のβ−ラクタム
    化合物。
  9. 【請求項９】複素環式基が各々炭素原子１〜４個、好ま
    しくは１〜２個を有するアルキル、アルキルチオもしく
    はアルコキシ、ハロゲン、好ましくはフツ素、塩素もし
    くは臭素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ト
    リフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはトリフ
    ルオロメチルチオから選ばれる同一もしくは相異なる置
    換基の１〜３個、好ましくは１〜２個で置換されている
    特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載のβ−ラク
    タム化合物。
  10. 【請求項１０】Ｒ5が水素を表わすか、塩素またはフツ
    素を表わすか、メチル、メトキシまたはメチルチオを表
    わすか、トリフルオロメチル、ビニル、シス−プロペニ
    ル、３−クロロ−１−プロペニル、３−ヨード−１−プ
    ロペニル、３−ピリジニオ−１−プロペニル、３−（１
    −メチル−ピロリジノ）−１−プロペニル、３−（１Ｈ
    −1,2,3−トリアゾル−５−イル）−チオ−１−プロペ
    ニル、３−（４−メチルチアゾル−５−イル）−１−プ
    ロペニルまたはメトキシメチルを表わすか、カルバモイ
    ルオキシメチルを表わすか、アセチルオキシメチルを表
    わすか、或いは式 の基を表わし、 Ｒ1は式 の基を表わし、 Ｒ6が水素を表わすか、随時１個またはそれ以上のフツ
    素、アミノ、ヒドロキシルまたはフエニルによつて置換
    されていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和ま
    たは不飽和アルキル（炭素原子６個まで）を表わすか、
    或いは随時置換されていてもよいアリールを表わし、 Ｒ8は水素を表わすか、各々炭素原子１〜４個を有する
    アルキル、アルコキシまたはアルキルチオを表わすか、
    トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表わ
    すか、ヒドロキシル、ニトロまたはシアノを表わすか、
    フツ素または塩素を表わすか、或いはアミノ、フエニル
    アミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノを表わ
    し、 Ｒ9は水素を表わすか、炭素原子６個までを有し且つ随
    時１個またはそれ以上のフツ素、塩素、炭素原子２個ま
    でを有するアルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、
    フエニル、ＳＯ3Ｈ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルアミ
    ノもしくは各々炭素原子１〜３個を有するジアルキルア
    ミノ、フエニルアミノ、ベンジルアミノまたはアセチル
    アミノで置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状または
    環式の飽和または不飽和アルキルを表わすか、フツ素、
    塩素または臭素を表わすか、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまた
    はＣ1〜Ｃ4−アルキルチオを表わすか、随時置換されて
    いてもよいアリールを表わすか、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−ア
    ルキルアミノもしくは各々炭素原子１〜３個を有するジ
    アルキルアミノ、フエニルアミノ、ベンジルアミノまた
    はアセチルアミノを表わすか、−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−ア
    ルキルを表わすか、ＳＯ3ＨまたはＳＯ2ＮＨ2を表わす
    か、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−フエニルまたはＳ−フエニルを表
    わすか、グアニジノ、−ＮＨＮＨ2または−ＮＨＯＨを
    表わすか、各々随時フツ素、塩素、メチル、ニトロ、シ
    アノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、メトキシま
    たはアミノで置換されていてもよいピロリル、ピロリジ
    ニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、キノリ
    ル、イソキノリル、フリル、チエニル、モルホリニル、
    ピペリジニル、ピペラジニルまたはピリミジルを表わす
    か、或いはＳ−ピリジルまたはＯ−ピリジルを表わし、 Ｒ10はＲ6と同一の意味を有し、 Ｒ2が水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わ
    し、 Ｒ3が水素を表わすか、メトキシまたはメチルチオを表
    わすか、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルアミノもしくは各
    々炭素原子１〜３個を有するジアルキルアミノ、フエニ
    ルアミノ、ベンジルアミノまたはアセチルアミノを表わ
    すか、或いはＮＨＣＨＯを表わし、そしてＲ4が水素を
    表わすか、カルボキシル−保護基を表わすか、−ＣＨ2
    −Ｏ−ＣＯ−Ｃ(CH3)3を表わすか、−ＣＨ(CH3)−Ｏ−
    ＣＯ−Ｏ−Ｃ2Ｈ5を表わすか、式 の基を表わすか、或いはＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＮ
    Ｈ4 ＋を表わす、 特許請求の範囲第１項記載のβ−ラクタム化合物。
  11. 【請求項１１】一般式（Ｉ） 式中、 Ｒ5は水素を表わすか、ハロゲンまたはアジドを表わす
    か、炭素原子７個までを有し且つ随時ハロゲン、Ｃ1〜
    Ｃ5−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルチオ、−ＯＣＯ
    ＮＨ2もしくはＣ2〜Ｃ10−アシルオキシで、または１個
    もしくは数個の置換基を有していてもよいピリジニウム
    基で、または式 の基で置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環
    式の飽和または不飽和アルキルを表わすか、或いはアル
    コキシもしくはアルキルチオ（炭素原子５個まで）を表
    わし、 Ｒ1は基 を表わし、 ＹはＮもしくはＣＲ9を表わすか、またはＹ−Ｒ7はＣ
    ＝ＯもしくはＣ＝Ｎ−Ｒ7を表わし、 ＺはＯ、ＳまたはＮＲ10を表わし、 Ｒ6は水素を表わすか、ヒドロキシルもしくはアミノを
    表わすか、炭素原子１０個までを有し且つ随時ハロゲ
    ン、随時置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシル、
    シアノもしくはアリールで置換されていてもよい直鎖
    状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和アルキルを
    表わすか、或いは随時置換されていてもよいアリールを
    表わし、 Ｒ7は水素を表わすか、炭素原子１０個までを有し且つ
    随時ハロゲン、ヒドロキシル、各々炭素原子１〜６個を
    有するアルコキシもしくはアルコキシカルボニル、シア
    ノ、カルボキシル、随時置換されていてもよいアリー
    ル、ＳＯ3Ｈで、または随時置換されていてもよいアミ
    ノ基で置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環
    式の飽和または不飽和アルキルを表わすか、または随時
    置換されていてもよいアリールを表わし、或いは Ｒ6及びＲ7は一緒になつて二重結合を完成し、Ｒ8は水
    素を表わすか、各々炭素原子１〜８個を有するアルキ
    ル、アルコキシ、アルキルチオを表わすか、トリフルオ
    ロメチルもしくはトリフルオロメトキシを表わすか、ヒ
    ドロキシ、メルカプト、ニトロもしくはシアノを表わす
    か、ハロゲンを表わすか、または随時置換されていても
    よいアミノ基を表わし、 Ｒ9はＲ7と同一の意味を有し、そして追加的にハロゲン
    を表わすか、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシもしくはＣ1〜Ｃ8−
    アルキルチオを表わすか、随時置換されていてもよいア
    ミノ基を表わすか、ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルまたは
    −ＰＯ（ＯＨ）2を表わすか、ＳＯ3ＨまたはＳＯ2ＮＨ2
    を表わすか、ＳＨ、ＯＨ、Ｓ−フエニルまたはＯ−フエ
    ニルを表わすか、グアニジノ、アミジノ、−ＮＨＮＨ2
    またはＮＨＯＨを表わすか、随時置換されていてもよい
    複素環式基を表わすか、或いはＯ−複素環式基またはＳ
    −複素環式基を表わし、 Ｒ10はＲ6と同一の意味を有するが、但し、Ｒ7と共に二
    重結合を完成することがなく、或いは Ｒ9及びＲ10は一緒になつて随時酸素または硫黄が介在
    していてもよいＣ2〜Ｃ4−メチレン鎖を表わし、 Ｒ2は水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わ
    し、 Ｒ3は水素を表わすか、各々炭素原子５個までを有する
    アルコキシまたはアルキルチオを表わすか、随時置換さ
    れていてもよいアミノ基を表わすか、或いはＮＨＣＨＯ
    を表わし、そして Ｒ4は水素を表わすか、カルボキシル−保護基を表わす
    か、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｃ(CH3)3を表わすか、−ＣＨ2
    −Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3または−ＣＨ(CH3)−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−
    Ｃ2Ｈ5を表わすか、 式 の基を表わすか、或いはアルカリ金属またはアンモニウ
    ムイオンを表わす、 のβ−ラクタム化合物を製造するにあたり、一般式（I
    I） 式中、Ｒ1は上記の意味を有し、そして Ｒ2はアミノ保護基を表わす、 の化合物を、混合無水物への転化によつてカルボキシル
    基を活性化した後、メシレートに転化した後、或いは活
    性化エステルに転化した後、一般式（III） 式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記の意味を有する、 の化合物と反応させ、次に適当ならば保護基を除去し、
    そして所望の塩を製造するか、或いは遊離酸を塩から製
    造することを特徴とする上記一般式（Ｉ）のβ−ラクタ
    ム化合物の製造方法。
  12. 【請求項１２】式（II）のアミノ酸の式（III）のβ−
    ラクタムへのカツプリングに対してセフアロスポリン化
    学における既知の方法を用いることを特徴とする特許請
    求の範囲第１１項記載の方法。
  13. 【請求項１３】一般式（II）のアミノ酸を活性化し、次
    にアミンとの塩として溶解させた一般式（III）のβ−
    ラクタムとカツプリングさせることを特徴とする特許請
    求の範囲第１１項または第１２項記載の方法。
  14. 【請求項１４】反応式 式中、 Ｒ1は特許請求の範囲第１０項記載の意味を有し、 Ｒ2はアミノ−保護基を表わし、 Ｔは基Ｒ13−ＳＯ2−Ｏまたはハロゲンを表わし、そし
    て Ｒ13は随時フツ素、塩素、シアノ、フエニル、Ｃ1〜Ｃ4
    −アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−ア
    ルキルチオで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10−アルキ
    ルを表わすか、或いは随時フツ素、塩素、臭素、シア
    ノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1
    〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニ
    ル、ニトロまたはトリフルオロメチルで置換されていて
    もよいフエニルを表わす、 に従つて、ピバロイルクロライドまたは式（IV）のスル
    ホン酸誘導体を用いて活性化を行い、式（Ｖ）の無水物
    を生成させることを特徴とする特許請求の範囲第１１項
    記載の方法。
  15. 【請求項１５】反応を−８０℃乃至室温間で行うことを
    特徴とする特許請求の範囲第１１〜１４項のいずれかに
    記載の方法。
  16. 【請求項１６】一般式（Ｉ） 式中、 Ｒ5は水素を表わすか、ハロゲンまたはアジドを表わす
    か、炭素原子７個までを有し且つ随時ハロゲン、Ｃ1〜
    Ｃ5−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルチオ、−ＯＣＯ
    ＮＨ2、Ｃ2〜Ｃ10−アシルオキシで、または１個もしく
    は数個の置換基を有していてもよいピリジニウム基で、
    または式 の基で置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環
    式の飽和または不飽和アルキルを表わすか、或いはアル
    コキシもしくはアルキルチオ（炭素原子５個まで）を表
    わし、 Ｒ1は基 を表わし、 ＹはＮもしくはＣＲ9を表わすか、またはＹ−Ｒ7はＣ
    ＝ＯもしくはＣ＝Ｎ−Ｒ7を表わし、 ＺはＯ、ＳまたはＮＲ10を表わし、 Ｒ6は水素を表わすか、ヒドロキシルもしくはアミノを
    表わすか、炭素原子１０個までを有し且つ随時ハロゲ
    ン、随時置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシル、
    シアノもしくはアリールで置換されていてもよい直鎖
    状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和アルキルを
    表わすか、或いは随時置換されていてもよいアリールを
    表わし、 Ｒ7は水素を表わすか、炭素原子１０個までを有し且つ
    随時ハロゲン、ヒドロキシル、各々炭素原子１〜６個を
    有するアルコキシもしくはアルコキシカルボニル、シア
    ノ、カルボキシル、随時置換されていてもよいアリー
    ル、ＳＯ3Ｈで、または随時置換されていてもよいアミ
    ノ基で置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環
    式の飽和または不飽和アルキルを表わすか、または随時
    置換されていてもよいアリールを表わし、或いは Ｒ6及びＲ7は一緒になつて二重結合を完成し、Ｒ8は水
    素を表わすか、各々炭素原子１〜８個を有するアルキ
    ル、アルコキシ、アルキルチオを表わすか、トリフルオ
    ロメチルもしくはトリフルオロメトキシを表わすか、ヒ
    ドロキシ、メルカプト、ニトロもしくはシアノを表わす
    か、ハロゲンを表わすか、または随時置換されていても
    よいアミノ基を表わし、 Ｒ9はＲ7と同一の意味を有し、そして追加的にハロゲン
    を表わすか、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシもしくはＣ1〜Ｃ8−
    アルキルチオを表わすか、随時置換されていてもよいア
    ミノ基を表わすか、ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルまたは
    −ＰＯ（ＯＨ）2を表わすか、ＳＯ3ＨまたはＳＯ2ＮＨ2
    を表わすか、ＳＨ、ＯＨ、Ｓ−フエニルまたはＯ−フエ
    ニルを表わすか、グアニジノ、アミジノ、−ＮＨＮＨ2
    またはＮＨＯＨを表わすか、随時置換されていてもよい
    複素環式基を表わすか、或いはＯ−複素環式基またはＳ
    −複素環式基を表わし、 Ｒ10はＲ6と同一の意味を有するが、但し、Ｒ7と共に二
    重結合を完成することがなく、或いは Ｒ9及びＲ10は一緒になつて随時酸素または硫黄が介在
    していてもよいＣ2〜Ｃ4−メチレン鎖を表わし、 Ｒ2は水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わ
    し、 Ｒ3は水素を表わすか、各々炭素原子５個までを有する
    アルコキシまたはアルキルチオを表わすか、随時置換さ
    れていてもよいアミノ基を表わすか、或いはＮＨＣＨＯ
    を表わし、 Ｒ4は水素を表わすか、カルボキシル−保護基を表わす
    か、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｃ(CH3)3を表わすか、−ＣＨ2
    −Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3または−ＣＨ(CH3)−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−
    Ｃ2Ｈ5を表わすか、 式 の基を表わすか、或いはアルカリ金属またはアンモニウ
    ムイオンを表わす、 のβ−ラクタム化合物並びにそのＤ、Ｌ及びＤ，Ｌ型を
    含有する抗菌剤。
  17. 【請求項１７】一般式（Ｉ） 式中、 Ｒ5は水素を表わすか、ハロゲンまたはアジドを表わす
    か、炭素原子７個までを有し且つ随時ハロゲン、Ｃ1〜
    Ｃ5−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルチオ、−ＯＣＯ
    ＮＨ2、Ｃ2〜Ｃ10−アシルオキシで、または１個もしく
    は数個の置換基を有していてもよいピリジニウム基で、
    または式 の基で置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環
    式の飽和または不飽和アルキルを表わすか、或いはアル
    コキシもしくはアルキルチオ（炭素原子５個まで）を表
    わし、 Ｒ1は基 を表わし、 ＹはＮもしくはＣＲ9を表わすか、またはＹ−Ｒ7はＣ
    ＝ＯもしくはＣ＝Ｎ−Ｒ7を表わし、 ＺはＯ、ＳまたはＮＲ10を表わし、 Ｒ6は水素を表わすか、ヒドロキシルもしくはアミノを
    表わすか、炭素原子１０個までを有し且つ随時ハロゲ
    ン、随時置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシル、
    シアノもしくはアリールで置換されていてもよい直鎖
    状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和アルキルを
    表わすか、或いは随時置換されていてもよいアリールを
    表わし、 Ｒ7は水素を表わすか、炭素原子１０個までを有し且つ
    随時ハロゲン、ヒドロキシル、各々炭素原子１〜６個を
    有するアルコキシもしくはアルコキシカルボニル、シア
    ノ、カルボキシル、随時置換されていてもよいアリー
    ル、ＳＯ3Ｈで、または随時置換されていてもよいアミ
    ノ基で置換されていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環
    式の飽和または不飽和アルキルを表わすか、または随時
    置換されていてもよいアリールを表わし、或いは Ｒ6及びＲ7は一緒になつて二重結合を完成し、Ｒ8は水
    素を表わすか、各々炭素原子１〜８個を有するアルキ
    ル、アルコキシ、アルキルチオを表わすか、トリフルオ
    ロメチルもしくはトリフルオロメトキシを表わすか、ヒ
    ドロキシ、メルカプト、ニトロもしくはシアノを表わす
    か、ハロゲンを表わすか、または随時置換されていても
    よいアミノ基を表わし、 Ｒ9はＲ7と同一の意味を有し、そして追加的にハロゲン
    を表わすか、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシもしくはＣ1〜Ｃ8−
    アルキルチオを表わすか、随時置換されていてもよいア
    ミノ基を表わすか、ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルまたは
    −ＰＯ（ＯＨ）2を表わすか、ＳＯ3ＨまたはＳＯ2ＮＨ2
    を表わすか、ＳＨ、ＯＨ、Ｓ−フエニルまたはＯ−フエ
    ニルを表わすか、グアニジノ、アミジノ、−ＮＨＮＨ2
    またはＮＨＯＨを表わすか、随時置換されていてもよい
    複素環式基を表わすか、或いはＯ−複素環式基またはＳ
    −複素環式基を表わし、 Ｒ10はＲ6と同一の意味を有するが、但し、Ｒ7と共に二
    重結合を完成することがなく、或いは Ｒ9及びＲ10は一緒になつて随時酸素または硫黄が介在
    していてもよいＣ2〜Ｃ4−メチレン鎖を表わし、 Ｒ2は水素を表わすか、またはアミノ−保護基を表わ
    し、 Ｒ3は水素を表わすか、各々炭素原子５個までを有する
    アルコキシまたはアルキルチオを表わすか、随時置換さ
    れていてもよいアミノ基を表わすか、或いはＮＨＣＨＯ
    を表わし、 Ｒ4は水素を表わすか、カルボキシル−保護基を表わす
    か、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｃ(CH3)3を表わすか、−ＣＨ2
    −Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3または−ＣＨ(CH3)−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−
    Ｃ2Ｈ5を表わすか、 式 の基を表わすか、或いはアルカリ金属またはアンモニウ
    ムイオンを表わす、 のβ−ラクタム化合物並びにそのＤ、Ｌ及びＤ，Ｌ型を
    含有する動物飼料または動物飼料用予備混合物。
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