KR20040069957A - 메실산 나파모스타트의 결정 다형 및 그 제조방법 - Google Patents

메실산 나파모스타트의 결정 다형 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

분말 X 선 회절 도형에서, 회절각 (2θ±0.1 도) 에서 17.0, 18.4, 19.3, 19.9, 20.9, 24.3 및 26.3 도에서 강한 회절 피크를 나타내는 메실산 나파모스타트의 결정 다형은, 매우 안정적인 결정으로, 장기 보존 시에도 품질이 변화되지 않아 의약품으로서의 품질을 고순도로 유지할 수 있고, 또한 분해산물에 의한 부작용의 우려도 회피할 수 있다.

Description

메실산 나파모스타트의 결정 다형 및 그 제조방법{CRYSTALLINE POLYMORPH OF NAFAMOSTAT MESILATE AND METHOD FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 의약품으로서 유용한 메실산 나파모스타트의 결정 다형에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 단백 분해 효소 저해 작용을 갖고, 혈액응고ㆍ선용계 (線溶系), 칼리크레인-퀴닌계, 및 트립신, 췌(膵) 칼리크레인 등에 대한 저해 작용을 갖고, 급성 췌염, 범발성 혈관내 혈액 응고증 (DIC), 혈액 체외순환시의 관류 혈액의 응고 방지 등에 대한 유용성을 갖고, 매우 안정되어 장기 보존 시에도 품질이 변화되지 않고 의약품으로서의 품질을 고순도로 유지할 수 있는 메실산 나파모스타트의 결정 다형에 관한것이다.
메실산 나파모스타트의 제조방법은 일본 공개공보 소61-1063호에 기재되어 있으나, 그 정제방법에 대한 상세한 검토는 이루어져 있지 않다. 메실산 나파모스타트의 정제방법에 관해서는 Chem. Pharm. Bull., 33 (4), 1470-1471 (1985) 에 물에서 재결정하여 융점 260 ℃ (분해) 의 무색 분말이 얻어지는 것이 기재되어 있다. 그러나 메실산 나파모스타트의 결정 다형에 대해 기재된 문헌은 전무하여 메실산 나파모스타트의 결정 다형에 대해서는 지금까지 알려지지 않았다.
본 발명자들은 메실산 나파모스타트에 대해 연구한 결과, 메실산 나파모스타트에는 여러 종류의 결정형이 존재하고, 제조방법이나 제조 조건에 따라서 얻어지는 결정형이 상이한 것을 알아내었다.
예를 들어 메실산 나파모스타트를 물에 용해시킨 후 냉각, 정석 (晶析) 하는 재결정 방법에서는, 정석 조건에 따라서 2 종류의 고체 (Ⅰ형, Ⅱ형) 가 발생하고, 특히 반 비결정질 형상의 Ⅱ형 결정이 수용액에서 분리되기 쉬우며, 통상의 방법에서는 분리된 고체의 여과가 곤란하고 또한 일정한 품질의 것이 얻어지기 힘들다.
다른 정석 방법으로서, 메실산 나파모스타트를 수성 용매에 용해시킨 후, 아세톤 등의 용매를 첨가하여 정석할 수도 있는데, 이 경우에도 정석 조건에 따라서 2 종류의 고체 (Ⅰ형, Ⅲ형) 를 발생시키고, 혼합물로서 석출하는 경우도 생각할 수 있다.
통상적으로 결정 다형이 존재하는 화합물은 결정형에 따라서 여러 성질이 상이하므로, 동일 화합물이라도 전혀 상이한 안정성을 나타내는 경우가 있다. 특히 의약품에서는 원약, 제약에 관계 없이 고순도이며 일정한 품질이 요구되고, 화합물로서 균일하고 안정성이 높은 결정형의 것을 안정적으로 제조하고 제공할 필요가 있다. 의약품으로서 요구되는 균일하고 안정된 품질을 확보하기 위해서는 단일한 결정성의 화합물을 항상 일정하게 제공하는 것이 절대적으로 필요하다.
현재 제제로서 사용되고 있는 동결 건조에 의해 얻어진 X 선 회절각을 갖지 않는 비정질의 메실산 나파모스타트는, 안정성이 낮고 장기 보존에 의해 함량 저하를 일으킨다. 그 결과, 메실산 나파모스타트의 부작용 중 하나인 고칼륨 혈증의 원인 물질로서의 가능성이 지적되고 있는 p-구아니디노벤조산 또는 6-아미디노-2-나프톨 등의 분해물을 생성시킨다는 문제점을 내포하고 있다. 제제, 원약에 관계 없이 장기 보존 시에 전혀 함량 저하를 일으키지 않고, 바람직하지 못한 불순물을 생성시키지 않는 안정된 결정형의 의약품이 바람직하다.
도 1 은, 본 발명의 메실산 나파모스타트의 결정 다형 (Ⅰ형) 의 분말 X 선 회절 데이터를 나타낸다. 이 데이터는 (주) 리가꾸 전기 제조의 RINT 2500 V 에 의해 Cu-Kα선을 이용하여 측정한 것이다. 종축은 X 선의 강도를 나타내고, 횡축은 회절각 (2θ) 을 나타낸다.
도 2 는, 메실산 나파모스타트의 결정 다형 (Ⅱ형) 의 분말 X 선 회절 데이터를 나타낸다. 이 데이터는 (주) 리가꾸 전기 제조의 RINT 2500 V 에 의해 Cu-Kα선을 이용하여 측정한 것이다. 종축은 X 선의 강도를 나타내고, 횡축은 회절각 (2θ) 을 나타낸다.
도 3 은, 메실산 나파모스타트의 결정 다형 (Ⅲ형) 의 분말 X 선 회절 데이터를 나타낸다. 이 데이터는 (주) 리가꾸 전기 제조의 RINT 2500 V 에 의해 Cu-Kα선을 사용하여 측정한 것이다. 종축은 X 선의 강도를 나타내고, 횡축은 회절각 (2θ) 을 나타낸다.
발명의 개시
본 발명자들은 급성 췌염, 범발성 혈관내 혈액 응고증 (DIC), 혈액 체외 순환 시의 관류 혈액의 응고 방지 등에 유용한 메실산 나파모스타트의 결정 다형에 대해 예의 검토한 결과, 메실산 나파모스타트에는 여러 종류의 다형이 존재하고, 그 중 어느 종류의 결정이 장기 안정성 시험에서 우수한 안정성을 갖는 것을 알아내고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은, 분말 X 선 회절 도형에서, 회절각 (2θ±0.1 도) 에서 17.0, 18.4, 19.3, 19.9, 20.9, 24.3 및 26.3 도에서 강한 회절 피크를 나타내는 메실산 나파모스타트의 결정 다형이다.
또한 본 발명은, 메실산 나파모스타트의 수용액을 아세톤 중에서 25 ~ 45 ℃ 에서 정석하는 것을 특징으로 하는 상기 결정 다형의 제조방법이다.
본 발명은, 분말 X 선 회절 도형에서, 회절각 (2θ±0.1 도) 에서 9.0, 13.0, 16.3, 17.1, 18.1, 19.3, 19.8, 20.2, 21.4, 22.4, 23.4 및 23.7 에서 강한 회절 피크 또는 특징적인 피크를 나타내는 메실산 나파모스타트를 알코올 중, 현탁 상태에서 상 전환시키는 것을 특징으로 하는 상기 결정 다형의 제조방법이다.
본 발명은, 분말 X 선 회절 도형에서, 회절각 (2θ±0.1 도) 에서 16.6, 17.0, 18.4, 19.3, 19.8, 20.2, 22.6, 23.4, 24.2 및 25.8 도에서 강한 회절 피크 또는 특징적인 피크를 나타내는 메실산 나파모스타트를 알코올 중, 현탁 상태에서 상 전환시키는 것을 특징으로 하는 상기 결정 다형의 제조방법이다.
또한 본 발명은, 분말 X 선 회절 도형에서 전혀 회절 피크를 나타내지 않는, 비정질의 메실산 나파모스타트를 알코올 중, 현탁 상태에서 상 전환시키는 것을 특징으로 하는 상기 결정 다형의 제조방법이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
메실산 나파모스타트는, 하기 구조식
으로 표시되는 6'-아미디노-2'-나프틸 4-구아니디노벤조에이트ㆍ2 메탄술폰산 염의 일반명으로, 급성 췌염, 범발성 혈관내 혈액 응고증 (DIC), 혈액 체외 순환 시의 관류 혈액의 응고 방지 등에 대해 사용되고 있는 의약품이다.
본 발명에서 제공되는 신규 메실산 나파모스타트의 결정 다형은, 분말 X 선 회절 도형에서, 회절각 (2θ±0.1 도) 에서 17.0, 18.4, 19.3, 19.9, 20.9, 24.3 및 26.3 도에서 강한 회절 피크를 나타내는 결정 다형 (Ⅰ형 결정) 이다. 본 발명의 결정 다형 (Ⅰ형 결정) 의 분말 X 선 회절 도형은 도 1 에 나타낸 바와 같다. 이 분말 X 선 회절 데이터는 (주) 리가꾸 전기 제조의 RINT 2500 V 에 의해 Cu-Kα선을 이용하여 측정한 것이다.
본 발명에서 제공되는 신규 메실산 나파모스타트의 결정 다형은 매우 안정적인 결정으로, 장기 보존 시에도 품질이 변화되지 않아 의약품으로서의 품질을 고순도로 유지할 수 있고, 또한 분해산물에 의한 부작용 우려도 회피할 수 있다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 메실산 나파모스타트의 결정 다형은 6 개월간의 가속 안정성 시험 (40 ℃, 습도 75 %) 에서, 동결 건조시킨 메실산 나파모스타트 제제가 1 % 가까운 함량 저하를 일으키는 것에 대해 전혀 분해를 일으키지 않고 매우 안정적이다.
또한 메실산 나파모스타트의 결정 다형 분말을 제제화함으로써, 현재 실시되고 있는 저온, 장시간에 걸친 비효율적인 동결 건조를 실시할 필요가 없어 제제화가 용이하다는 이점을 갖는다. 또한 유동성이 좋은 결정성의 분말때문에 취급이 용이하여 제제화에 매우 적합하다.
본 발명의 결정 다형은 아래와 같이 제조할 수 있다.
메실산 나파모스타트의 수용액을, 아세톤 중 25 ~ 45 ℃ 에서 정석함으로써 본 발명의 결정 다형을 얻을 수 있다.
또한 아세톤 중에서 정석할 때의 온도 조건을 변화시킴으로써 상이한 결정 다형을 얻을 수 있다. 즉, 메실산 나파모스타트의 수용액을, 아세톤 중 20 ℃ 이하에서 정석하면 분말 X 선 회절 도형에서, 회절각 (2θ±0.1 도) 에서 9.0, 13.0, 16.3, 17.1, 18.1, 19.3, 19.8, 20.2, 21.4, 22.4, 23.4 및 23.7 도에서 강한 회절 피크 또는 특징적인 피크를 나타내는 메실산 나파모스타트의 Ⅲ형 결정을 얻을 수 있다. 이 Ⅲ형 결정의 분말 X 선 회절 도형은 도 3 에 나타낸 바와 같다. 이 분말 X 선 회절 데이터는 (주) 리가꾸 전기 제조의 RINT 2500 V 에 의해 Cu-Kα선을 이용하여 측정한 것이다.
이 Ⅲ형 결정을 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올, 바람직하게는 이소프로필알코올 중에서 현탁함으로써 본 발명의 결정 다형으로 상 전환시켜 본 발명의 결정 다형을 얻을 수도 있다.
메실산 나파모스타트를 물에서 정제하여 분말 X 선 회절 도형에서 회절각 (2θ±0.1 도) 에 있어서 16.6, 17.0, 18.4, 19.3, 19.8, 20.2, 22.6, 23.4, 24.2 및 25.8 도에서 강한 회절 피크 또는 특징적인 피크를 나타내는 반비결정질 형상의 Ⅱ형 결정을 얻을 수 있다. 이 Ⅱ형 결정의 분말 X 선 회절 도형은 도 2 에 나타낸 바와 같다. 이 분말 X 선 회절 데이터는 (주) 리가꾸 전기 제조의 RINT 2500 V 에 의해 Cu-Kα선을 이용하여 측정한 것이다.
이 Ⅱ형 결정을 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올, 바람직하게는 이소프로필알코올 중에서 현탁함으로써 본 발명의 결정 다형으로 상 전환시켜 본 발명의 결정 다형을 얻을 수 있다.
나아가서는 분말 X 선 회절에서 회절각을 나타내지 않는 비정질의 메실산 나파모스타트를 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올, 바람직하게는 에탄올 중에서 현탁함으로써 본 발명의 결정 다형으로 상 전환시켜 본 발명의 결정 다형을 얻을 수도 있다. 비정질의 메실산 나파모스타트는 메실산 나파모스타트의 수용액을 동결 건조시켜 얻을 수 있다.
이하에서 본 발명을 참고예, 실시예 및 시험예에 의해 더욱 상세하게 설명하지만 본 발명은 이들 참고예, 실시예 및 시험예에 의해 조금도 한정되지 않는다.
[실시예]
참고예 1
메실산 나파모스타트 10 g 에 정제수 15 ㎖ 를 첨가하여 약 70 ℃ 에서 가온 용해시킨 후, 교반 하에서 냉각시켜 반결정 형상의 비결정질 고체를 얻었다.감압 하에서 건조시켜 메실산 나파모스타트의 Ⅱ형 결정 5.8 g 을 얻었다. 이 결정에서 도 2 에 나타내는 분말 X 선 회절 도형이 얻어졌다.
참고예 2
메실산 나파모스타트 10 g 에 정제수 30 ㎖ 를 첨가하여 약 50 ~ 60 ℃ 에서 가온 용해시킨 후, 20 ℃ 이하에서 아세톤 300 ㎖ 를 첨가하고 교반 하에서 정석하였다. 석출된 결정을 여과 후 감압 건조시켜 메실산 나파모스타트의 Ⅲ형 결정 7.4 g 을 얻었다. 이 결정에서 도 3 에 나타내는 분말 X 선 회절 도형이 얻어졌다.
실시예 1
참고예 1 의 방법에 의하여 얻어진 메실산 나파모스타트의 Ⅱ형 결정 5 g 에 이소프로필알코올 200 ㎖ 를 첨가하고 2 시간 교반 현탁하였다. 생성된 결정을 여과 후 45 ℃ 에서 감압 하에 건조시켜 목적하는 Ⅰ형 결정 4.8 g 을 얻었다. 이 결정으로부터 도 1 에 나타내는 분말 X 선 회절 도형이 얻어졌다.
실시예 2
메실산 나파모스타트 10 g 에 정제수 30 ㎖ 를 첨가하여 가온 용해시킨 후, 25 ~ 45 ℃ 에서 아세톤 300 g 을 첨가하고 교반 하에서 정석하였다. 석출된 결정을 여과 후 감압 건조시켜 목적하는 Ⅰ형 결정 8.1 g 을 얻었다. 이 결정으로부터 도 1 에 나타낸 것과 동일한 분말 X 선 회절 도형이 얻어졌다.
실시예 3
참고예 2 의 방법에 의하여 얻어진 메실산 나파모스타트의 Ⅲ형 결정 5 g 에이소프로필알코올 200 ㎖ 를 첨가하고 교반 현탁하였다. 생성된 결정을 여과 후 45 ℃ 에서 감압 하에 건조시켜 목적하는 Ⅰ형 결정 4.7 g 을 얻었다. 이 결정으로부터 도 1 에 나타낸 것과 동일한 분말 X 선 회절 도형이 얻어졌다.
실시예 4
메실산 나파모스타트의 수용액을 동결 건조시켜 얻어진 고체 5 g 에 무수 에탄올 100 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 현탁시킨 후 여과하고, 얻어진 결정을 45 ℃ 에서 감압 하에 건조시켜 목적하는 Ⅰ형 결정 4.8 g 을 얻었다. 이 결정으로부터 도 1 에 나타낸 것과 동일한 분말 X 선 회절 도형이 얻어졌다.
시험예 1
실시예 1 및 4 에서 얻어진 본 발명의 결정 다형 (Ⅰ형) 에 대해, 온도 40 ℃, 습도 75 % 에서의 6 개월 간의 가속 안정성 시험을 실시하였다. 또한 동시에 비교대조로서 동결 건조시켜 얻어진 비정질의 동결 건조품의 안정성 시험을 실시하였다.
메실산 나파모스타트의 시간 경과에 따른 함량 추이를 표 1 에, 부생된 분해생성물의 생성량 추이를 표 2 에 나타낸다. 표 1 및 표 2 에서는 결정 다형을 HPLC 를 사용하여 얻어진 차트로부터 메실산 나파모스타트, 6-아미디노-2-나프톨 및 p-구아니디노벤조산의 각 성분의 함량을 피크 면적의 백분율 (%) 로 표시하였다.
메실산 나파모스타트의 시간경과에 따른 함량 추이 (단위: 면적 백분율 (%))
보존기간 실시예 1 실시예 4 동결 건조품
0개월 99.96 99.96 99.88
2개월 99.96 99.96 99.53
4개월 99.95 99.95 99.26
6개월 99.95 99.96 99.06
부생된 분해 생성물의 생성량 추이 (단위: 면적 백분율 (%))
보존기간 실시예 1 실시예 4 동결 건조품
0개월 0.040.00 0.040.00 0.060.01
2개월 0.040.01 0.040.01 0.280.14
4개월 0.040.01 0.040.01 0.430.23
6개월 0.040.01 0.040.01 0.580.31
상단 : 6-아미디노-2-나프톨하단 : p-구아니디노벤조산
표 1 및 2 에서 확실한 바와 같이, 본 발명의 결정 다형 (Ⅰ형) 의 온도 40 ℃, 습도 75 % 에서의 6 개월 간의 가속 안정성 시험에서, 비교 대조로서 실시한 동결 건조품은 메실산 나파모스타트의 분해산물인 6-아미디노-2-나프톨 및 p-구아니시노벤조산의 생성량이 시간경과에 따라 증대되고, 6 개월 후의 메실산 나파모스타트 함량은 초기치와 비교하여 약 1 % 나 가까이 저하되었다.
이에 대해 본 발명의 결정 다형 (Ⅰ형) 은 전혀 함량 저하를 일으키지 않고, 분해산물인 6-아미디노-2-나프톨 및 p-구아니디노벤조산의 생성도 전혀 확인되지 않았다.
본 발명은 Ⅱ형 결정을 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올, 바람직하게는 이소프로필알코올 중에서 현탁함으로써 본 발명의 결정 다형으로 상 전환시켜 본 발명의 결정 다형을 얻을 수 있다.
나아가서는 분말 X 선 회절에서 회절각을 나타내지 않는 비정질의 메실산 나파모스타트를 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올, 바람직하게는 에탄올 중에서 현탁함으로써 본 발명의 결정 다형으로 상 전환시켜 본 발명의 결정 다형을 얻을 수도 있다. 비정질의 메실산 나파모스타트는 메실산 나파모스타트의 수용액을 동결 건조시켜 얻을 수 있다.

Claims (5)

  1. 분말 X 선 회절 도형에서, 회절각 (2θ±0.1 도) 에 있어서 17.0, 18.4, 19.3, 19.9, 20.9, 24.3 및 26.3 도에서 강한 회절 피크를 나타내는 메실산 나파모스타트의 결정 다형.
  2. 제 1 항에 있어서, 메실산 나파모스타트의 수용액을, 아세톤 중 25 ~ 45 ℃ 에서 정석하는 것을 특징으로 하는 결정 다형의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 분말 X 선 회절 도형에서, 회절각 (2θ±0.1 도) 에 있어서 9.0, 13.0, 16.3, 17.1, 18.1, 19.3, 19.8, 20.2, 21.4, 22.4, 23.4 및 23.7 에서 강한 회절 피크 또는 특징적인 피크를 나타내는 메실산 나파모스타트를 알코올 중, 현탁 상태에서 상 전환시키는 것을 특징으로 하는 결정 다형의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 분말 X 선 회절 도형에서, 회절각 (2θ±0.1 도) 에서 16.6, 17.0, 18.4, 19.3, 19.8, 20.2, 22.6, 23.4, 24.2 및 25.8 도에서 강한 회절 피크 또는 특징적인 피크를 나타내는 메실산 나파모스타트를 알코올 중, 현탁 상태에서 상 전환시키는 것을 특징으로 하는 결정 다형의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 분말 X 선 회절 도형에서, 전혀 회절 피크를 나타내지 않는, 비결정질의 메실산 나파모스타트를 알코올 중, 현탁 상태에서 상 전환시키는 것을 특징으로 하는 결정 다형의 제조방법.
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