JP5858513B1 - ブドウ糖誘導体とプロリンの複合物、結晶体、その製造方法及び使用 - Google Patents
ブドウ糖誘導体とプロリンの複合物、結晶体、その製造方法及び使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
以下の実施例において実験条件が特定されないときは、普通の方法と条件に従い、或いは製品取扱説明書に記載されている条件と方法に従う。
化合物A(25.0mg)をアセトン(1 mL)に溶かし、30℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜(ナイロン膜)で濾過し、それから濾過した後の溶液を30℃の加熱台に置き、ゆっくりとマグネティック撹拌しながら、等モル比1mol/LのL-プロリンを含む95%エタノール水溶液(53.4 μL)をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、5分経過した後、溶液が濁り、白い固形物が析出し始めた。混合物を、撹拌下で10℃/時間の速度で温度を室温まで冷却し、その間に、多くの白い沈殿物が析出された。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで1回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た。
化合物A(25.0mg)をアセトン(1 mL)に溶かし、35℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜(ナイロン膜)で濾過し、それから濾過した後の溶液を35℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのL-プロリンを含む95%エタノール水溶液(106.8 μL)をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、10分経過した後、溶液が濁り、白い固形物が析出し始めた。混合物を、撹拌下で15℃/時間の速度で温度を室温まで冷却し、その間に、多くの白い沈殿物が析出された。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタン2回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た。
化合物A(25.0mg)をアセトニトリル(1 mL)に溶かし、30℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜(ナイロン膜)で濾過し、それから濾過した後の溶液を30℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、等モル比1mol/LのL-プロリンを含む95%エタノール水溶液(53.4 μL)をゆっくり加えた。続けてマグネティック撹拌し、10分経過した後、溶液が濁り、次に、撹拌して10℃/時間の速度で温度を室温まで冷却し、その間に、たくさんの白い沈殿物が析出された。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで1回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た。
化合物A(25.0mg)をアセトニトリル(1 mL)に溶かし、45℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜(ナイロン膜)で濾過し、それから濾過した後の溶液を45℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのL-プロリンを含む95%エタノール水溶液(106.8 μL)をゆっくり加えた。続けてマグネティック撹拌し、15分経過した後、溶液が濁り、次に、撹拌下で15℃/時間の速度で温度を室温まで冷却し、その間に、多くの白い沈殿物が析出された。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで2回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た。
化合物A(25.0mg)を酢酸エチル(1 mL)に溶かし、40℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜(ナイロン膜)で濾過し、それから濾過した後の溶液を35℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、等モル比の1mol/LのL-プロリンを含む95%エタノール水溶液(53.4 μL)をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、10分経過した後、溶液が濁り、次に、撹拌下で10℃/時間の速度で温度を室温まで冷却し、その間に、多くの白い沈殿物が析出された。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで1回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た。
化合物A(25.0mg)を酢酸エチル(1 mL)に溶かし、45℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜(ナイロン膜)で濾過し、それから濾過した後の溶液を45℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのL-プロリンを含む95%エタノール水溶液(106.8 μL)をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、15分経過した後、溶液が濁り、次に、撹拌下で溶液の温度を15℃/時間の速度で室温まで冷却し、その間に、たくさんの白い沈殿物が析出された。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで2回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た。
化合物A(100.4 mg)をアセトン(0.5 mL)に溶かし、55℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜(ナイロン膜)で濾過し、それから濾過した後の溶液を55℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのL-プロリンを含む95%エタノール水溶液(429 μL)をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、20分経過した後、溶液が濁り、白い固形物が析出し始めた。マグネティック撹拌し、溶液の温度を5℃/時間の速度で室温まで冷却し、白い沈殿物を析出した。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで3回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た(46.9 mg,収率31.3%)。
化合物A(250.4 mg)をアセトン(1 mL)に溶かし、55℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜(ナイロン膜)で濾過し、それから濾過した後の溶液を55℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのL-プロリンを含む95%エタノール水溶液(1088 μL)をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、15分経過した後、溶液が濁り、白い固形物が析出し始めた。マグネティック撹拌下で溶液の温度を5℃/時間の速度で室温まで冷却し、白い沈殿物を析出した。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで3回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た(331.8 mg,收率88.8%)。
化合物A(250.9 mg)をアセトン(1 mL)に溶かし、55℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜(ナイロン膜)で濾過し、それから濾過した後の溶液を55℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのL-プロリンを含む95%エタノール水溶液(1090 μL)をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、25分経過した後、溶液が濁り、白い固形物が析出し始めた。マグネティック撹拌下で溶液の温度を5℃/時間の速度で室温まで冷却し、白い沈殿物を析出した。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで3回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た(271.0 mg,収率72.5%)。
化合物A(250.9 mg)をアセトン(1 mL)に溶かし、55℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜(ナイロン膜)で濾過し、それから濾過した後の溶液を55℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのL-プロリンを含む95%エタノール水溶液(1090 μL)をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、25分経過した後、溶液が濁り、白い固形物が析出し始めた。マグネティック撹拌下で溶液の温度を5℃/時間の速度で室温まで冷却し、白い沈殿物を析出した。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで3回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た(271.0 mg,収率72.5%)。
化合物A(100.7 mg)をアセトン(0.5 mL)に溶かし、55℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜(ナイロン膜)で濾過し、それから濾過した後の溶液を55℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのL-プロリンを含む95%エタノール水溶液(433μL)をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、25分経過した後、溶液が濁り、白い固形物が析出し始めた。マグネティック撹拌下で溶液の温度を5℃/時間の速度で室温まで冷却し、白い沈殿物を析出した。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで3回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た(93.6 mg,收率64.4%)。
化合物A(100.8 mg)をアセトン(0.5 mL)に溶かし、55℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜(ナイロン膜)で濾過し、それから濾過した後の溶液を55℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのL-プロリンを含む95%エタノール水溶液(433μL)をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、25分経過した後、溶液が濁り、白い固形物が析出し始めた。マグネティック撹拌下で溶液の温度を5℃/時間の速度で室温まで冷却し、白い沈殿物を析出した。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで3回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た(107.8 mg,收率71.4%)。
化合物A(200.4 mg)をアセトン(1.2 mL)に溶かし、55℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜(ナイロン膜)で濾過し、それから濾過した後の溶液を55℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのL-プロリンを含む95%エタノール水溶液(856 μL)をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、25分経過した後、溶液が濁り、白い固形物が析出し始めた。次に、混合物を速やかに氷浴して10分冷却し、白い沈殿物を析出させた。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで3回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た。
化合物A(272.3 mg)をアセトン(3.6 mL)に溶かし、55℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜(ナイロン膜)で濾過し、それから濾過した後の溶液を55℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのL-プロリンを含む95%エタノール水溶液(1164 μL)をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、10分経過した後、溶液が濁り、白い固形物が析出し始めた。次に、撹拌下で混合物の温度を5℃/時間の速度で室温まで冷却し、白い沈殿物を析出させた。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで3回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た(327.3 mg,収率80.6%)。
化合物A(400.6 mg)をアセトン(4.8 mL)に溶かし、55℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜(ナイロン膜)で濾過し、それから濾過した後の溶液を55℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのL-プロリンを含む95%エタノール水溶液(1712 μL)をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、10分経過した後、溶液が濁り、更に0.5分後、白い固形物がたくさん析出し、次にマグネティック撹拌下で、溶液の温度を20℃/時間の速度で室温まで冷却した。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで3回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た(461 mg,収率77.1%)。
化合物A(589 mg)をアセトン(7.068 mL)に溶かし、55℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜(ナイロン膜)で濾過し、それから濾過した後の溶液を55℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのL-プロリンを含む95%エタノール水溶液(2977 μL)をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、1分経過した後、溶液が濁り、白い固形物がたくさん析出し、マグネティック撹拌下で混合物の温度を20℃/時間の速度で室温まで冷却した。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで3回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た。
化合物A(407.52 mg)をアセトン(4.8 mL)に溶かし、55℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜(ナイロン膜)で濾過し、それから濾過した後の溶液を55℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのL-プロリンを含む95%エタノール水溶液(1742μL)をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、1分経過した後、溶液が濁り、更に1分後、白い固形物がたくさん析出し、マグネティック撹拌下で混合物の温度を10℃/時間の速度で室温まで冷却した。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで3回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た(476.75 mg,収率78.4%)。
化合物A(410.5 mg)をアセトン(4.8 mL)に溶かし、55℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜(ナイロン膜)で濾過し、それから濾過した後の溶液を55℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのL-プロリンを含む95%エタノール水溶液(1754μL)をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、1分経過した後、溶液が濁り、更に1分後、白い固形物がたくさん析出し、次に、マグネティック撹拌下で混合物の温度を10℃/時間の速度で室温まで冷却した。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで3回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た(445.98 mg,収率72.8%)。
化合物A(404.52 mg)をアセトン(4.8 mL)に溶かし、55℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜(ナイロン膜)で濾過し、それから濾過した後の溶液を55℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのL-プロリンを含む95%エタノール水溶液(1729μL)をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、1分経過した後、溶液が濁り、白い固形物がたくさん析出し、次に、マグネティック撹拌下で混合物の温度を20℃/時間の速度で室温まで冷却した。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで3回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た(437.95 mg,収率72.6%)。
化合物A(102.0 mg)をアセトン(0.5 mL)に溶かし、80℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜(ナイロン膜)で濾過し、それから濾過した後の溶液を80℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのL-プロリンを含む95%エタノール水溶液(436 μL)をゆっくり加えた。1時間のマグネティック撹拌後、溶液は澄んでおり、次に10℃/時間の速度で室温まで冷却した。溶液は濁り、室温で12時間撹拌した後、少量の白い固形物が析出し始めた。しかし、撹拌を止めると混合物は澄み、少量の油が溶液の表面に浮かんでいることが観察された。混合物を4℃で12時間保存した後、固形物は見られなくなった。
1.サンプル:実施例1〜19に従って製造された化合物AとL-プロリンで形成される複合物の共晶体と、化合物A。
実施例1〜19に製造された化合物AとL-プロリンで形成される複合物の共晶体の粉末X線回析ダイアグラムを図1に示す。図1から、化合物AとL-プロリンで形成される複合物の粉末X線回析の回折ピーク値は、が以下の数値から選択されることがあるとわかった:回折角度2θ=4.339,11.499,12.835,13.921,15.294,16.212,16.804,17.154,18.335,19.274,19.982,22.710,23.218,24.885,27.940,29.612及び30.313。図1中に示される数値に対応するピークを表1に示す。
1.サンプル:実施例1〜19に従って製造された化合物AとL-プロリンで形成される複合物の共晶体と、化合物A。
実施例1〜19に従って製造された化合物AとL-プロリンで形成される複合物の共晶体の偏光顕微鏡像の写真を図3に示す。図3から、共晶体は、明らかに複屈折性を有し、不均一の粒状の晶相を示す。粒径は、10〜50μm範囲内に分布する。
1.サンプル:実施例1〜19に従って製造された化合物AとL-プロリンで形成される複合物の共晶体と、化合物A。
実施例1〜19に従って製造された化合物AとL-プロリンで形成される複合物の共晶体の動的水蒸気吸着等温線を図5に示す。図5では、初期質量10.2006 mg、相対湿度が0〜85%RHに上昇すると、L-プロリンの複合物の共晶体は、徐々に水分を吸収し、吸収された水分はわずか2.174%で、RHは95%であるが、最終的に重量は約9.967%増加することがわかった。これは、化合物AとL-プロリンで形成される複合物の共晶体は、通常の条件下で水分に対して敏感ではないことを示唆する。図5において、相対湿度は、空気中の水蒸気圧と飽和水蒸気圧の比と定義される。
1.サンプル:実施例1〜19に従って製造された化合物AとL-プロリンで形成される複合物の共晶体と、化合物A。
Claims (15)
- ブドウ糖誘導体とL-プロリンで形成される式I:
- 請求項1に記載のブドウ糖誘導体とL-プロリンで形成される複合物から晶出する共晶体であって、該共晶体の粉末X線回析は、その回折する角度が2θであり且つCu-Kα1放射下のとき、4.339±0.1、15.294±0.1、16.804±0.1、18.335±0.1、19.274±0.1、19.982±0.1、23.218±0.1及び24.885±0.1の位置に特徴的なピークを示す、共晶体。
- 請求項1に記載のブドウブドウ糖誘導体とL-プロリンで形成される複合物から晶出する共晶体であって、該共晶体の粉末X線回析は、その回折する角度が2θであり且つCu-Kα1放射下のとき、4.339±0.1,11.499±0.1,12.835±0.1,13.921±0.1,15.294±0.1,16.212±0.1,16.804±0.1,17.154±0.1,18.335±0.1,19.274±0.1,19.982±0.1,22.710±0.1,23.218±0.1,24.885±0.1,27.940±0.1,29.612±0.1及び30.313±0.1の位置に特徴的なピークを示す、共晶体。
- 請求項2又は3に記載の共晶体の製造方法であって、化合物A:
- 化合物Aを含む溶液をミリポアフィルターで更に濾過し、該濾液とL-プロリンを含む溶液を混合することを含み、前記ミリポアフィルターは孔径0.45μmのナイロン膜である、請求項4に記載の製造方法。
- 前記化合物Aを含む溶液とL-プロリンを含む溶液を、30℃〜80℃の温度で混合する、請求項4に記載の製造方法。
- 前記化合物Aを含む溶液とL-プロリンを含む溶液を、55℃〜65℃の温度で混合する、請求項6に記載の製造方法。
- 前記化合物Aを含む溶液は、25mg/mL〜400mg/mLの濃度であり、前記95%エタノール水溶液の量は、L-プロリンの体積質量に対して90mg/mL〜120mg/mLである、請求項4に記載の製造方法。
- L-プロリンは化合物Aのモル重量の1〜2倍とし;前記混合はボルテックス混合、マグネティック混合又はタービュランス混合であり;前記混合時間は1〜30分であり;前記温度を室温まで冷却し;室温は10℃〜30℃である、請求項4に記載の製造方法。
- 前記化合物Aを含む溶液の溶媒は、アセトン、エチルアセテート、エタノール、水及びアセトニトリルからなる群から選択される、請求項4に記載の製造方法。
- 前記冷却速度は1〜20℃/時間である、請求項4に記載の製造方法。
- 前記冷却速度は5〜10℃/時間である、請求項11に記載の製造方法。
- 前記冷却と晶析は、攪拌条件下で行われる、請求項4に記載の製造方法。
- ナトリウム依存ブドウ糖輸送体SGLTによる疾患及び/若しくは症状を治療及び/若しくは予防するための薬物、又は代謝障害を治療及び/若しくは予防するための薬物の製造における、請求項2に記載の共晶体の使用。
- 膵β-細胞の退行を予防するための薬物、又は膵β-細胞の機能を改善及び/若しくは回復させるための薬物の製造における、請求項2に記載の共晶体の使用。
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