KR102288679B1 - 메실산 나파모스타트의 공결정다형 및 그의 제조방법 - Google Patents

메실산 나파모스타트의 공결정다형 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다양한 공결정형 메실산 나파모스타트 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 메실산 나파모스타트 및 약제학적으로 허용 가능한 결정상으로 이루어진 것을 특징으로 한다. 본 발명의 메실산 나파모스타트 공결정화물은, 약제조성물의 활성성분으로서 요구되는 사항을 모두 만족하면서도, 의약품 제제 시에 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 제조공정이 간편하고 쉬워서 상업적인 대량생산이 가능하다.

Description

메실산 나파모스타트의 공결정다형 및 그의 제조방법{CO-CRYSTAL POLYMORPHS OF NAPAMOSTAT MESYLATE, AND METHOD FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 본 발명은 의약품으로서 유용한 메실산 나파모스타트의 다양한 공결정다형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
나파모스타트 메실레이트(Nafamostat mesilate, NM)는 세린 프로테아제 저해제로서, 속효성 항응고제이며, 췌장염 치료에도 사용될 뿐 아니라, 잠재적인 항바이러스 및 항암 효과도 있는 것으로 알려져 있다.
이러한 메실산 나파모스타트의 제조방법은 일본 공개공보 特開昭57-053454호(특허문헌 1)에 기재되어 있다.
또한, 메실산 나파모스타트 결정 다형 및 그 제조방법에 대해서는 대한민국 등록공보 제10-0536786(특허문헌 2)에 기재되어 있는데, 여기서 메실산 나파모스타트를 물에서 용해시킨 후, 냉각, 정석하는 재결정 방법으로 결정형과 비결정형을 확보할 수 있다고 설명하고 있다.
이로써, 상기 종래 기술 문헌들의 내용 전부는 본 발명의 명세서 상의 배경기술로서, 모두 인용·합체된다.
JPS57-53454 A (1982. 3. 30.) KR10-0536786 B1 (2005. 12. 08.)
통상적으로 결정 다형이 존재하는 화합물은 결정형에 따라서 여러 성질이 상이하므로, 동일 화합물이라도 전혀 상이한 안정성을 나타내는 경우가 있다.
특히, 의약품에서는 원약, 제약에 관계없이 고순도이며, 일정한 품질이 요구되고 화합물로서 균일하고 안정성이 높은 결정형의 것을 안정적으로 제조하고 제공해야 하는데, 이러한 의약품으로서 요구되는 균일하고 안정된 품질을 확보하기 위해서는 단일한 결정성의 화합물을 항상 일정하게 제공하는 것이 절대적으로 필요하다.
그런데, 현재 제제로서 사용되고 있는 동결 건조에 의해 얻어진 X선 회절각을 갖지 않는 비정질의 메실산 나파모스타트는, 안정성이 낮고 장기 보존에 의해 함량 저하를 일으키며, 그 결과, 메실산 나파모스타트의 부작용 중 하나인 고칼륨 혈증의 원인 물질로서의 가능성이 지적되고 있는 p-구아니디노벤조산 또는 6-아미디노-2-나프톨 등의 분해물을 생성시킨다는 문제점을 내포하고 있다.
따라서, 이렇게 메실산 나파모스타트는 물에만 용해되고, 동결건조를 해야만 하는 불안정한 상태의 약물이므로, 약학적 조성물의 활성성분으로서 이용하기 위해서는 메실산 나파모스타트의 안정한 결정성 물질로 전환하여 사용해야만 할 필요성이 있다.
이에, 본 발명은 장기 보존 시에 전혀 함량 저하를 일으키지 않고, 바람직하지 못한 불순물을 생성시키지 않는 메실산 나파모스타트의 안정화된 결정형을 제공하고자 한다.
본 발명은 상술한 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서,
메실산 나파모스타트 및 약제학적으로 허용 가능한 공형성체와 결정상으로 이루어진 것을 특징으로 하는 메실산 나파모스타트의 공결정화물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 공형성체는, 말론산, 살리실산, 우레아, Sodium 8-(salicyloylamino)octanoate, 8,8'-(1,2-phenylenebis(oxy))dioctanoic acid, 8-(3-Hydroxyphenoxy)octanoic acid, 및 8-(2-Acetylphenoxy)octanoic acid에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 메실산 나파모스타트의 공결정화물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 메실산 나파모스타트 및 말론산으로 이루어지고, 분말 XRD 스펙트럼상의 회절각(2θ)이, 17.7634, 18.7655, 19.3146, 19.4548, 23.1675, 23.6043, 23.7387, 24.3051, 및 25.0789인 것을 특징으로 하는 메실산 나파모스타트의 공결정화물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 메실산 나파모스타트 및 살리실산으로 이루어지고, 분말 XRD 스펙트럼상의 회절각(2θ)이, 10.9960, 17.2606, 25.2654, 및 28.7466인 것을 특징으로 하는 메실산 나파모스타트의 공결정화물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 메실산 나파모스타트 및 우레아로 이루어지고, 분말 XRD 스펙트럼상의 회절각(2θ)이, 14.4945, 18.7673, 21.8506, 21.9535, 24.3016, 24.4789, 28.9443, 29.2238, 31.4354, 35.3674, 및 36.9067 인 것을 특징으로 하는 메실산 나파모스타트의 공결정화물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 메실산 나파모스타트 및 살카프로제이트 나트륨으로 이루어지고, 분말 XRD 스펙트럼상의 회절각(2θ)이, 8.0482, 10.3752, 11.1282, 13.1192, 15.8940, 19.1922, 20.5375, 22.2442, 23.1802, 24.0937, 24.2615, 26.3702, 27.5722, 28.8781, 29.5039, 30.2543, 30.8095, 31.8359, 32.1419, 33.1267, 35.3295, 37.4428, 및 38.207인 것을 특징으로 하는 메실산 나파모스타트의 공결정화물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 메실산 나파모스타트 및 8,8'-(1,2-phenylenebis(oxy))dioctanoic acid 으로 이루어지고, 분말 XRD 스펙트럼상의 회절각(2θ)이, 6.6641, 10.0180, 10.2193, 11.1594, 12.8992, 13.2719, 15.6331, 16.5830, 18.3149, 18.8309, 20.3008, 20.6420, 21.5850, 22.9409, 23.7179, 25.2751, 27.7676, 및 30.4572인 것을 특징으로 하는 메실산 나파모스타트의 공결정화물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 메실산 나파모스타트 및 8-(3-Hydroxyphenoxy)octanoic acid 으로 이루어지고, 분말 XRD 스펙트럼상의 회절각(2θ)이, 16.3258, 17.0004, 18.3063, 18.4554, 19.2211, 19.7800, 20.6949, 20.8020, 21.4919, 21.6725, 22.5158, 23.9205, 24.2280, 및 24.6578인 것을 특징으로 하는 메실산 나파모스타트의 공결정화물을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 메실산 나파모스타트 및 8-(2-Acetylphenoxy)octanoic acid 으로 이루어지고, 분말 XRD 스펙트럼상의 회절각(2θ)이, 8.1346, 10.6646, 14.4656, 16.2151, 17.0262, 18.3268, 19.1647, 19.7697, 21.3883, 22.5523, 23.2923, 24.2402, 및 24.9447인 것을 특징으로 하는 메실산 나파모스타트의 공결정화물을 제공한다.
또한, 본 발명의 메실산 나파모스타트 공결정화물 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 메실산 나파모스타트 및 약제학적으로 허용 가능한 공형성체를 유기용매에 용해시켜 혼합용액을 제조하는 단계; 및
상기 혼합용액의 용매를 증발시키는 단계를 포함하는 메실산 나파모스타트 공결정화물의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명의 제조방법에 있어서,교반 또는 가온 공정을 더 포함하는 것임을 특징으로 하는 메실산 나파모스타트 공결정화물의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 유기용매는, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 메실산 나파모스타트 공결정화물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 메실산 나파모스타트 공결정화물은, 약제조성물의 활성성분으로서 요구되는 사항을 모두 만족하면서도, 의약품 제제 시에 안정하고 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 제조공정이 간편하고 쉬워서 상업적인 대량생산이 가능하다.
도 1은, 나파모스타트 메실산 분말 XRD 패턴이다.
도 2는, 나파모스타트 메실산과 말론산 공결정에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 3은, 나파모스타트 메실산과 살리실산 공결정에 대한 XRD 패턴이다.
도 4는, 나파모스타트 메실산과 우레아 공결정에 대한 XRD 패턴이다.
도 5는, 나파모스타트 메실산과 Sodium 8-(salicyloylamino)octanoate 공결정에 대한 XRD 패턴이다.
도 6은, 나파모스타트 메실산과 8,8'-(1,2-phenylenebis(oxy))dioctanoic acid 공결정에 대한 XRD 패턴이다.
도 7은, 나파모스타트 메실산과 8-(3-Hydroxyphenoxy)octanoic acid 공결정에 대한 XRD 패턴이다.
도 8은, 나파모스타트 메실산과 8-(2-Acetylphenoxy)octanoic acid 공결정에 대한 XRD 패턴이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명은, 메실산 나파모스타트 및 약제학적으로 허용 가능한 공형성체가 공결정상으로 이루어진 것을 특징으로 하는 메실산 나파모스타트의 공결정화물에 관한 것이다.
상기 공결정이란, 하나의 결정격자 안에 일정한 화학양론 비율(stoichiometric ratio)로 두 개 이상의 다른 분자가 결정 구조를 형성하고 있는 형태를 의미하며, 공결정 내 분자간 결합 형태는 염, 혼합물과 구별된다.
또한, 상기 공형성체(coformer)란, 공결정 의약품의 결정을 구성하는 분자 중 활성이 없는 분자를 지칭한다.
공결정화물에 대해서는 이미 알려진 내용이지만, 알반적인 유기화합물의 1%에도 미치지 못할 정도로 전체적인 연구가 미흡한 실정이며, 특히, 나파모스타트에 대한 공결정화물에 대한 연구는 전무한 실정이다.
본 발명자들은, 메실산 나파모스타트의 공결정은, 활성성분으로서 요구되는 물성은 만족하면서도, 안정한 새로운 결정형을 합성할 수 있다는 놀라운 발견 하에 본 발명을 완성하였다.
여기서, 상기 공형성체는, 약제학적으로 허용 가능한 공형성체를 사용할 수 있지만, 특히 구체적으로, 말론산, 살리실산, 우레아, Sodium 8-(salicyloylamino)octanoate, 8,8'-(1,2-phenylenebis(oxy))dioctanoic acid, 8-(3-Hydroxyphenoxy)octanoic acid , 및 8-(2-Acetylphenoxy)octanoic acid 에서 선택되는 1종 이상인 것을 사용할 수 있다.
상기 본 발명의 메실산 나파모스타트 공결정화물은, 실제 약제학적으로 제제 가능한 활성성분(API)으로 사용되어, 약학 조성물의 형태일 수 있다.
상기 본 발명의 약제 조성물은 활성성분으로 메실산 나파모스타트의 공결정과 함께 부형제로서 통상적으로 사용되는 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜 통상의 제제화 방법으로 제형화하여, 경구 투여, 또는 비경구 투여가 가능하며, 액체제제, 고체제제 또는 반고체제제의 어떠한 형태로도 가능하다.
상기 액체제제의 예는 용액제(참용액과 교질용액), 유제(O/W형, W/O형과 복합유), 혼탁액, 주사제(액체주사제와 분말주사제), 점안제, 점비제, 세제와 도찰제 등을 들 수 있고,
상기 고체제제의 예는 정제(보통정, 장용정, 함약정, 분산정, 저작정, 발포정, 구강붕해정), 캡슐(하드캡슐, 소프트캡슐과 장용캡슐), 과립제, 산제, 펠렛제, 환제, 좌약, 막제, 패치, 기무제, 분말제, 분무제 등을 들 수 있으며,
상기 반고체제제의 예는 연고제, 젤리제, 습포제 등을 들 수 있다.
상기 본 발명의 약제 조성물은, 기존에 잘 알려진 메실산 나파모스타트에 대한 적응증이나 유용성이 알려진 분야에 비제한적으로 사용할 수 있다.
예를 들어, 단백 분해 효소 저해 작용, 혈액응고ㆍ선용계 (線溶系), 칼리크레인-퀴닌계, 및 트립신, 췌(膵) 칼리크레인 등에 대한 저해 작용을 갖고, 급성 췌염, 범발성 혈관내 혈액 응고증 (DIC), 혈액 체외순환시의 관류 혈액의 응고 방지 등의 항응고제; 췌장염치료제; 단백질 분해 억제제(특히, 혈액 투석 시 섬유소원 이 섬유소 단백질 분해되는 것을 방지); 항바이러스; 및 항암제 등으로 사용될 수 있으며, 특히, 항바이러스 효과가 있기 때문에, 코로나 치료제로서의 잠재적 가능성도 있다.
이하 본 발명에 대하여 실시예를 들어 보다 더 상세히 설명한다. 다만, 이하의 실시예는 발명의 상세한 설명을 위한 것일 뿐, 이에 의해 권리범위를 제한하려는 의도가 아님을 분명히 해둔다.
실시예
실시예 1 - 메실산 나파모스타트와 말론산의 결정형 제조 (1:1비율)
메실산 나파모스타트(1g)을 상온에서 정제수(5mL)에 교반하여 용해시킨다. 이 반응액에 말론산(1g)을 첨가하여 1시간 교반 한 후, 동결건조를 통하여 용매를 제거하고, 짧은 시간 안에 메실산 나파모스타트와 말론산 결정형이 자발적으로 형성되었다. 진공 건조 하에 결정만 회수하여 수율 82%, 순도 99.5%를 획득하였다. 상기 실시예 1에서 제조된 메실산 나파모스타트와 말론산의 결정의 분말 XRD 스펙트럼상의 회절각(2θ)은 17.7634, 18.7655, 19.3146, 19.4548, 23.1675, 23.6043, 23.7387, 24.3051, 25.0789이며, 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum)은 도1에 첨부하였다.
실시예 2 - 메실산 나파모스타트와 살리실산의 결정형 제조 (1:1비율)
메실산 나파모스타트(1g)을 상온에서 메탄올(5mL)에 교반하여 용해시킨다. 이 반응액에 살리실산(1g)을 첨가하여 1시간 교반 한 후, 감압건조를 통하여 용매를 제거하고, 짧은 시간 안에 메실산 나파모스타트와 살리실산 결정형이 자발적으로 형성되었다. 진공 건조 하에 결정만 회수하여 수율 86%, 순도 99.6%를 획득하였다. 상기 실시예 2에서 제조된 메실산 나파모스타트와 살리실산의 결정의 분말 XRD 스펙트럼상의 회절각(2θ)은 10.9960, 17.2606, 25.2654, 28.7466이며, 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum)은 도2에 첨부하였다.
실시예 3 - 메실산 나파모스타트와 우레아의 결정형 제조 (1:1비율)
메실산 나파모스타트(1g)을 상온에서 정제수(5mL)에 교반하여 용해시킨다. 이 반응액에 우레아(1g)을 첨가하여 1시간 교반 한 후, 동결건조를 통하여 용매를 제거하고, 짧은 시간 안에 메실산 나파모스타트와 우레아 결정형이 자발적으로 형성되었다. 진공 건조 하에 결정만 회수하여 수율 81%, 순도 99.7%를 획득하였다. 상기 실시예 3에서 제조된 메실산 나파모스타트와 우레아의 결정의 분말 XRD 스펙트럼상의 회절각(2θ)은 14.4945, 18.7673, 21.8506, 21.9535, 24.3016, 24.4789, 28.9443, 29.2238, 31.4354, 35.3674, 36.9067 이며, 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum)은 도3에 첨부하였다.
실시예 4 - 메실산 나파모스타트와 Sodium 8-(salicyloylamino)octanoate 의 결정형 제조 (1:1비율)
메실산 나파모스타트(1g)을 상온에서 메탄올(5mL)에 교반하여 용해시킨다. 이 반응액에 살카프로제이트 나트륨 (1g)을 첨가하여 1시간 교반 한 후, 감압건조를 통하여 용매를 제거하고, 짧은 시간 안에 메실산 나파모스타트와 살카프로제이트 나트륨 결정형이 자발적으로 형성되었다. 진공 건조 하에 결정만 회수하여 수율 82%, 순도 99.6%를 획득하였다. 상기 실시예 5에서 제조된 메실산 나파모스타트와 살카프로제이트 나트륨의 결정의 분말 XRD 스펙트럼상의 회절각(2θ)은 8.0482, 10.3752, 11.1282, 13.1192, 15.8940, 19.1922, 20.5375, 22.2442, 23.1802, 24.0937, 24.2615, 26.3702, 27.5722, 28.8781, 29.5039, 30.2543, 30.8095, 31.8359, 32.1419, 33.1267, 35.3295, 37.4428, 38.2071이며, 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum)은 도4에 첨부하였다.
실시예 5 - 메실산 나파모스타트와 8,8'-(1,2-phenylenebis(oxy))dioctanoic acid의 결정형 제조 (1:1비율)
메실산 나파모스타트(1g)을 상온에서 메탄올(5mL)에 교반하여 용해시킨다. 이 반응액에 8,8'-(1,2-phenylenebis(oxy))dioctanoic acid (1g)을 첨가하여 1시간 교반 한 후, 감압건조를 통하여 용매를 제거하고, 짧은 시간 안에 메실산 나파모스타트와 8,8'-(1,2-phenylenebis(oxy))dioctanoic acid 결정형이 자발적으로 형성되었다. 진공 건조 하에 결정만 회수하여 수율 78%, 순도 99.4%를 획득하였다. 상기 실시예 5에서 제조된 메실산 나파모스타트와 8,8'-(1,2-phenylenebis(oxy))dioctanoic acid의 결정의 분말 XRD 스펙트럼상의 회절각(2θ)은 6.6641, 10.0180, 10.2193, 11.1594, 12.8992, 13.2719, 15.6331, 16.5830, 18.3149, 18.8309, 20.3008, 20.6420, 21.5850, 22.9409, 23.7179, 25.2751, 27.7676, 30.4572이며, 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum)은 도5에 첨부하였다.
실시예 6 - 메실산 나파모스타트와 8-(3-Hydroxyphenoxy)octanoic acid의 결정형 제조 (1:1비율)
메실산 나파모스타트(1g)을 상온에서 메탄올(5mL)에 교반하여 용해시킨다. 이 반응액에 8-(3-Hydroxyphenoxy)octanoic acid (1g)을 첨가하여 1시간 교반 한 후, 감압건조를 통하여 용매를 제거하고, 짧은 시간 안에 메실산 나파모스타트와 8-(3-Hydroxyphenoxy)octanoic acid 결정형이 자발적으로 형성되었다. 진공 건조 하에 결정만 회수하여 수율 80%, 순도 99.5%를 획득하였다. 상기 실시예 6에서 제조된 메실산 나파모스타트와 8-(3-Hydroxyphenoxy)octanoic acid의 결정의 분말 XRD 스펙트럼상의 회절각(2θ)은 16.3258, 17.0004, 18.3063, 18.4554, 19.2211, 19.7800, 20.6949, 20.8020, 21.4919, 21.6725, 22.5158, 23.9205, 24.2280, 24.6578이며, 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum)은 도6에 첨부하였다.
실시예 7 - 메실산 나파모스타트와 8-(2-Acetylphenoxy)octanoic acid의 공결정형의 제조 (1:1비율)
메실산 나파모스타트(1g)을 상온에서 메탄올(5mL)에 교반하여 용해시킨다. 이 반응액에 8-(2-Acetylphenoxy)octanoic acid(1g)을 첨가하여 1시간 교반 한 후, 감압건조를 통하여 용매를 제거하고, 짧은 시간 안에 메실산 나파모스타트와 8-(2-Acetylphenoxy)octanoic acid 결정형이 자발적으로 형성되었다. 진공 건조 하에 결정만 회수하여 수율 80%, 순도 99.5%를 획득하였다. 상기 실시예 7에서 제조된 메실산 나파모스타트와 8-(2-Acetylphenoxy)octanoic acid의 결정의 분말 XRD 스펙트럼상의 회절각(2θ)은 8.1346, 10.6646, 14.4656, 16.2151, 17.0262, 18.3268, 19.1647, 19.7697, 21.3883, 22.5523, 23.2923, 24.2402, 24.9447이며, 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum)은 도7에 첨부하였다.

Claims (13)

  1. 메실산 나파모스타트 및 약제학적으로 허용 가능한 공형성체와 결정상으로 이루어지고,
    상기 공형성체는, 말론산, 살리실산, 우레아, Sodium 8-(salicyloylamino)octanoate, 8,8'-(1,2-phenylenebis(oxy))dioctanoic acid, 8-(3-Hydroxyphenoxy)octanoic acid, 또는 8-(2-Acetylphenoxy)octanoic acid의 하나인 것을 특징으로 하는 메실산 나파모스타트의 공결정화물.
  2. 삭제
  3. 청구항 1에 있어서, 메실산 나파모스타트 및 말론산으로 이루어지고, 분말 XRD 스펙트럼상의 회절각(2θ)이, 17.7634, 18.7655, 19.3146, 19.4548, 23.1675, 23.6043, 23.7387, 24.3051, 및 25.0789인 것을 특징으로 하는 메실산 나파모스타트의 공결정화물.
  4. 청구항 1에 있어서, 메실산 나파모스타트 및 살리실산으로 이루어지고, 분말 XRD 스펙트럼상의 회절각(2θ)이, 10.9960, 17.2606, 25.2654, 및 28.7466인 것을 특징으로 하는 메실산 나파모스타트의 공결정화물.
  5. 청구항 1에 있어서, 메실산 나파모스타트 및 우레아로 이루어지고, 분말 XRD 스펙트럼상의 회절각(2θ)이, 14.4945, 18.7673, 21.8506, 21.9535, 24.3016, 24.4789, 28.9443, 29.2238, 31.4354, 35.3674, 및 36.9067인 것을 특징으로 하는 메실산 나파모스타트의 공결정화물.
  6. 청구항 1에 있어서, 메실산 나파모스타트 및 살카프로제이트 나트륨으로 이루어지고, 분말 XRD 스펙트럼상의 회절각(2θ)이, 8.0482, 10.3752, 11.1282, 13.1192, 15.8940, 19.1922, 20.5375, 22.2442, 23.1802, 24.0937, 24.2615, 26.3702, 27.5722, 28.8781, 29.5039, 30.2543, 30.8095, 31.8359, 32.1419, 33.1267, 35.3295, 37.4428, 및 38.207인 것을 특징으로 하는 메실산 나파모스타트의 공결정화물.
  7. 청구항 1에 있어서, 메실산 나파모스타트 및 8,8'-(1,2-phenylenebis(oxy))dioctanoic acid 으로 이루어지고, 분말 XRD 스펙트럼상의 회절각(2θ)이, 6.6641, 10.0180, 10.2193, 11.1594, 12.8992, 13.2719, 15.6331, 16.5830, 18.3149, 18.8309, 20.3008, 20.6420, 21.5850, 22.9409, 23.7179, 25.2751, 27.7676, 및 30.4572인 것을 특징으로 하는 메실산 나파모스타트의 공결정화물.
  8. 청구항 1에 있어서, 메실산 나파모스타트 및 8-(3-Hydroxyphenoxy)octanoic acid 으로 이루어지고, 분말 XRD 스펙트럼상의 회절각(2θ)이, 16.3258, 17.0004, 18.3063, 18.4554, 19.2211, 19.7800, 20.6949, 20.8020, 21.4919, 21.6725, 22.5158, 23.9205, 24.2280, 및 24.6578인 것을 특징으로 하는 메실산 나파모스타트의 공결정화물.
  9. 청구항 1에 있어서, 메실산 나파모스타트 및 8-(2-Acetylphenoxy)octanoic acid 으로 이루어지고, 분말 XRD 스펙트럼상의 회절각(2θ)이, 8.1346, 10.6646, 14.4656, 16.2151, 17.0262, 18.3268, 19.1647, 19.7697, 21.3883, 22.5523, 23.2923, 24.2402, 및 24.9447인 것을 특징으로 하는 메실산 나파모스타트의 공결정화물.
  10. 청구항 1, 및 청구항 3 내지 청구항 9 중 어느 한 청구항의 메실산 나파모스타트 공결정화물 유효성분으로 포함하는 약학 조성물로서,
    상기 약학 조성물의 용도는 췌장염치료제, 항혈액응고제, 단백질 분해 억제제, 항바이러스제, 또는 항암제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 메실산 나파모스타트 및 약제학적으로 허용 가능한 공형성체를 유기용매에 용해시켜 혼합용액을 제조하는 단계; 및
    상기 혼합용액의 용매를 증발시키는 단계를 포함하는 메실산 나파모스타트 공결정화물의 제조방법로서,
    상기 공형성체는, 말론산, 살리실산, 우레아, Sodium 8-(salicyloylamino)octanoate, 8,8'-(1,2-phenylenebis(oxy))dioctanoic acid, 8-(3-Hydroxyphenoxy)octanoic acid, 또는 8-(2-Acetylphenoxy)octanoic acid의 하나인 것을 특징으로 하는 메실산 나파모스타트 공결정화물의 제조방법.
  12. 청구항 11에 있어서,교반 또는 가온 공정을 더 포함하는 것임을 특징으로 하는 메실산 나파모스타트 공결정화물의 제조방법.
  13. 청구항 11에 있어서, 상기 유기용매는, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 메실산 나파모스타트 공결정화물의 제조방법.
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5753454A (en) 1980-09-16 1982-03-30 Torii Yakuhin Kk Guanidinobenzoate and anticomplementary agent
JP2004284982A (ja) * 2003-03-20 2004-10-14 Kanto Chem Co Inc ４−グアニジノ安息香酸またはその誘導体のエステル化方法
KR100536786B1 (ko) 2003-01-31 2005-12-14 가부시키가이샤 시즈오까 카페인 고교쇼 메실산 나파모스타트의 결정 다형 및 그 제조방법
KR20160017798A (ko) * 2014-08-05 2016-02-17 대화제약 주식회사 타달라필 공결정 및 이의 제조방법
KR101615399B1 (ko) * 2008-06-12 2016-04-25 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 리바록사반 및 말론산의 신규 공결정 화합물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1727520A2 (en) * 2003-12-09 2006-12-06 Medcrystalforms, Llc Method of preparation of mixed phase co-crystals with active agents
JP5649909B2 (ja) * 2010-10-21 2015-01-07 桂化学株式会社 ナファモスタットメシル酸塩の晶析方法
JP6252991B2 (ja) * 2012-07-04 2017-12-27 味の素株式会社 ナファモスタットメシル酸塩の製造方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5753454A (en) 1980-09-16 1982-03-30 Torii Yakuhin Kk Guanidinobenzoate and anticomplementary agent
KR100536786B1 (ko) 2003-01-31 2005-12-14 가부시키가이샤 시즈오까 카페인 고교쇼 메실산 나파모스타트의 결정 다형 및 그 제조방법
JP2004284982A (ja) * 2003-03-20 2004-10-14 Kanto Chem Co Inc ４−グアニジノ安息香酸またはその誘導体のエステル化方法
KR101615399B1 (ko) * 2008-06-12 2016-04-25 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 리바록사반 및 말론산의 신규 공결정 화합물
KR20160017798A (ko) * 2014-08-05 2016-02-17 대화제약 주식회사 타달라필 공결정 및 이의 제조방법

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